JPS60204799A - カルボキシアルキルジペプチド誘導体およびそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ−４６９５３号においては
カルボキシアルキルジペプチド誘導体がアンギオテンシ
ン変換酵素の抑制物質として記載されている。今、驚＜
べきことに、そこに一般的に記載されている化合物の系
列のうちのある種の化合物が特に好ましい性質を有する
ことが判曲した。

それゆえ本発明は式Ｉ （式中Ｒは水素または０１〜Ｃ６アルキルを意味する）
を有する化合物およびそれらの生理学的に受容しうる塩
に関する。

Ｒが水素またはエチルであるのが好ましい。

塩としては特にアルカリおよびアルカリ土類金属塩、生
理学的に受容しうるアミンとの塩および例えば塩酸、美
化水素ば、硫酸、マレイン　□酸またはツマ／ｌ／酸の
ような無機または有機酸との塩が適当である。

本発明による化合物は分子中に存在する５個すべての不
斉中心において好ましくはＳ配置を有する。

本発明はさらに ａ）式■ リ （式中Ｒ１は水素添加分解的にまたは加水分解的に容易
に除去されうる基例えばベンジルまたは第三ブチル基を
意味する）を有する化合物を式（式中Ｒ２はウレタン保
護基を意味しそして好ましくはＯＲ１の定義と同様であ
りそしてその除ＯＲ１と同一であるかまたはそれと異な
ることができ、そしてＲ５はベンジルまたは０１〜Ｃ６
アルキル例えばエチルまたは第三ブチルを意味する）を
有する化合物とはプチド化学に慣用の方法例えばジシク
ひヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールまたはＮ−プロピルホスホン酸無水物を用いて
反応させるか、または ｂ）式■ １ （式中Ｒ１およびＲ２は前記式■および弐■に定義され
たとおりである）を有する化合物をトリエチルアミンの
ような塩基の存在下に式■（式中Ｒ６は弐■に定義され
たとおりである）を有する化合物と反応させ、場合によ
り形成された異性体混合物から所−ｌの異性体好ましく
はすべてが８−配置を有する化合物を分離し、保護基Ｒ
１およびＲ２を除去しそしてＲ６を場合により除去しこ
れは一段階または数段階で遂行でき、得られた式Ｉの化
合物を場合によりエステル化しそして場合により生理学
的に受容しうる塩に変換し、その際数段階における保護
基の除去に際してエステル化は比較的早期の段階でも遂
行されうる、 ことを特徴とする式Ｉを有する化付物の製法にも関する
。

式１の化合物を調製するための式■の化合物と式■の化
合物との反応ははゾチド化学において知られた縮合反応
の一種に従って遂行され、その際縮合剤として例えばジ
シクロへキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（不活性溶媒例えばＤＭＦ中、塩基例
えばＮ−エテルモルホリンを添加、反応温度−２０℃〜
溶媒の沸点好ましくは０〜＋５０℃）またはＮ−アルキ
ルホスホン酸無水物（不活性溶媒例えばメチレンクロラ
イド中、場合により塩基例えばＮ−エチルモルホリン添
加、反応温度−１０℃〜＋５０℃好ましくは０℃〜室温
）が添加される。

式Ｉの化合物を調製するための式■の化合物と式Ｖの化
合物との反応は好都合には不活性溶媒例えばメチレンク
ロライド中鍍捕果剤例えばトリエチルアミンまたはＮａ
２００３の存在下に−８０℃〜＋１５０℃好ましくは一
２０℃〜＋８０℃で遂行される。

保護基の下記水素添加分解的除去においては触媒として
好ましくはパラジウムが使用されるが、一方保護基の酸
性除去においては酸として好ましくはトリフルオロ酢酸
または塩化水素が使用される。

式Ｉ（式中Ｒ’？Ｈである）を肩する化合物を調製する
ためのエステル化は例え（ｆ相当するカルボン酸を酸、
触媒（例えばＨ２ＳＯ４のような鉱酸、アリールスルホ
ン酸または酸性陽イオン交換体）の存在下に過剰のアル
コールと０℃〜反応反応物の沸点の間の温度で反応させ
ろことにより遂行されうる。

式■の化合物は例えばＢＰ−Ａ　−４６９５３号から知
られている。式■の化合物を得るにをま、３−シクロヘ
キシルプロノぐノールを好ましくはオキサリルクロ之イ
ド／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン〔「シン
セシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉθ）」１９８１年第１６５頁
〕を用いて相当するアルデヒドに酸化し、このものを重
亜硫酸塩付加物を経てシアンヒドリンに変換しそしてけ
ん化して弐Ｍ　（Ｒ５＝Ｈ） Ｈ を有す′るヒドロキシ酸となす。このものを相当するア
ルコールを用いてエステル化して式■（Ｒ５＊Ｈ）を有
するエステルとなし、これをピリジンの存在下にトリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物と反応させると式■のト
リフレートが生成する。このものから適当に保護された
リジン誘導体好ましくはそのＮ６−ベンジルオキシカル
ボニル−第三ブチルエステルと反応させそして次に好ま
しくはトリフルオロ酢酸を用いてエステル基を除去する
と式■の化合物が得られる。

弐■の化合物の製法は例えばヨーロツ／ξ特許出願明細
書ＢＩ’−Ａ−４６９５３号から知られている。二環系
の２−位Ｃ−原子がＳ−配置でありそしてこの環系がシ
ス、エンド配置で存在する式■または■を有する化合物
が好ましい。

式Ｉを有する本発明化合物は分子内塩として存在する。

両性化合物としてこれらは酸および塩基との塩を形成し
つる。これらの塩は常法により１または２当量の酸また
は塩基と反りもさせることにより調製される。

本発明による式Ｉの化合物はアンギオテンシン１の血圧
降下作用性のアンギオテンシン■への変換を触媒するア
ンギオテンシン変ＩＫ’　２７素（以下Ａ［Ｊと略記す
る）の抑制剤である。例えば式１　（Ｒ＝Ｈ）を有する
化合物は生体外検定〔「バイオクム・バイオフイズ・ア
クタ（Ｂｉｒｃｈθｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ）Ｊ第２０６巻第１６６頁
（１９７０年）参照〕においてＡＯｍを工０５０３．４
Ｘ１０　Ｍを以って抑制する。麻酔したラットに十二指
腸内投与すると３１０ｎりのアンギオテンクンの静脈投
与により惹起された血圧尤進反応に対する強い抑制作用
が観察される。その際特に重要なことは徐々に作用発現
することおよび作用持続が長いことである。すなわち０
．３〜／Ｋｇの十二指腸内投与で１０分後に約１５係抑
制、２０分後に６０％抑制、３０分後に６０％抑制そし
て４５分後に７０チ抑制が観察された。作用は６時間以
上持続した。

式１を有する化合物およびそれらの塩は長期持続性の強
い血圧降下作用を有する。これらは種々の原因による高
血圧の治療に使用されうる。

他の血圧降下性、血管拡張性または利尿作用性化合物と
それらとの組み合せも可能である。それら作用物質の代
我的なものは例えばエルハル）　（Ｅｒｈａｒｃｌｔ）
−ラシヒ（Ｒｕｓｃｈｉｇ）氏の［アルツナイミツテル
（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ）　Ｊ　＠　２版、ワイン
ハイム（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）　１９７２年、にｆｉｅ載
されている。

使用は静脈、皮下または経口で行われうる。

薬用量は経口投与で一日当り０．０１〜７　ｔｎｇ　７
Ｋｇ特に０，０７〜０．５■／に９である。これは重症
の場合には増量することもできる、何故なら毒性作用は
これまで観察されてないからである。薬用量の減少も可
能でありそしてなかんずく同時に利尿剤が投与される場
合には適切である。

本発明による化合物は経口または非経口にて相当する医
薬製剤中において投薬されうる。経口使用形態には活性
化合物をそれに慣用の添加物質例えば担体物質、安定剤
または不活性希釈剤と混合しそして常法により適当な投
与形態例えば錠剤、糖衣錠、棒状カプセル、水性、アル
コール性または油性の懸濁液または水性、アルコール性
または油性の溶液となす。不活性担体としては例えばア
ラビアゴム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、乳糖、
グルコースまたは殿粉特にコーンスターチが適当である
。その場合調製は乾式あるいはまた湿式顆粒として遂行
されうる。油性の担体物質または溶媒としては例えばヒ
マワリ油または肝油のような植物性または動物性油状物
が適当である。

皮下または静脈投与には活性化合物またはそれらの生理
学的に受容しうる塙を所望の場合はそれに慣用の物質例
えば溶解補助剤または他の助剤と一緒にして溶液、懸濁
液または乳濁液となす。

新規活性化合物およびそれらの塩のための溶媒としては
例えは水、プロパンジオールまたはグリセリン、それら
と並んでまたグルコースまたはマンニット溶液のよりな
御粘溶液あるいはまたこれら溶媒の混合物もあげられる
。

以下の実施例により本発明を説明する。

実施例　１ Ｎ−（１−ｓ−カルボキシ−３−シクロヘキシルプロピ
ル）−ｓ−リジ／ｌ／　−２８，３ａＳ、７ａＳ−オク
タヒドロインドール−２−カルボン酸 ａ）６−シクロヘキジループロパナール性たに蒸留した
オキサリルクロライド１４．８ｄをメチレンクロライド
３７０−中に溶解させそして一７８℃に冷却する。メチ
レンクロライド７４０−中のジメチルスルホキシド２５
．２ｍ／！（０，３３モル）を滴下しそして５分後にこ
れにメチレンクロライ）’１５０ｍ７！中の６−シクロ
ヘキシルプロピルール２１　ｆ　（０，１４８モル）を
加える。さらに３０分後これにトリエチルアミン１ｏ＆
６−を滴下し、さらに１０分間攪拌しそして°次に室温
まで加温する。水を添加したのち相を分離し、水相をも
う　、−回メチレンクロライドで抽出し、合一した有機
相を飽和食塩溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥しそし
て濃縮する。粗生成物をシリカゲル上溶媒として酢酸エ
ステル／シクロヘキサン（１：２）を用いて沖過する。

無色油状物１Ｃ１７１が得られる。

ＩＨ−ＮｎＲ（ａＤｃＡｓ）　：　＝　９．５５（巾広
＋ｓ＋ＩＨ）、２．３７（ｔ、２Ｈ）、 ２．０〜０．８（ｍ、１３Ｈ）　ｐｐｍ。、。

ｂ）４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−ブチロニト
リル ３−　シフｏ　ヘキシルプロパｆ　−ｖ　１９．７　Ｆ
（０，１５モル）に攪拌下に飽和重亜硫酸ナトリウム溶
液を最早や何ら沈殿が生成しなくなるまで（約１００−
）加える。１０分後エタノー＃５０−で希釈しそして３
０分間撹拌し、沈殿を吸引濾過しそしてエタノールおよ
びエーテルテ洗う。粗製重亜硫酸塩付加物（４３，２ｓ
ｒ）を水６００−中に４０℃で溶解させ、水３ｏ−中の
シアン化カリウムＺｓ　ｙ　＜　ｏ、　１２モ）Ｌ／）
を加える。４５分後エーテルで抽出し、硫酸ナトリウム
で乾燥しそして濃縮する。粗生成物は直接さらに使用す
る。

リ　４−シクロヘキシｆｉ／−２−ヒドロキシ酪酸実施
例１１））で得られた二）　ＩＪルを濃塩酸１００−と
−緒に２時間生還流加熱し、この溶液を水６００−で希
釈し、エーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥しそし
て濃縮する。ワックス様残留物を石油エーテルですりつ
ぶしそして吸引濾過する。生成物６．９１が得られる。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＯら）　＝　４．２６（ｔ、ＩＨ
）、２．１〜Ｑ、＄（ｍ、　１５Ｈ）　ｐｐｍ。

ｄ）４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸エチルエ
ステル ４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸６．９・ｆ：
（［１，０３７モル）を無水エタノール６００７中に溶
解させ゛る。濃硫酸０．６−添加後５時間生還流加熱し
、次に濃縮し、エーテル中にとり、水および１０チ炭酸
ナトリウム溶液で１回ずつ洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
しそして濃縮する。無色油状物７．７　ｆ。

ＩＨ−ｎＭＲ（ａＤＣ込３）：δ−４，２３（ｑ＋２Ｈ
）　１４．１７　（ｔ、ＩＨ）、 ２．４５　（巾広、ｓ、ＩＨ）、 ２．０〜０．９　（ｍ、１５Ｈ）、 １．５　（ｔ、３Ｈ）ｐｐｍ。

ｅ）４−シクロヘキシル−２−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ酪酸エチルエステル乾燥メチレンクロライ
ド４０ｍ７！中のピリジン０．６ｍ７！（７５ミリモル
）オよび４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸エチ
ルエステ／Ｌ／１，４５ｆ（７，１ミリモル）の溶液中
に一１０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物２．
１２（１，２５−，７，５ミリモル）を滴下する。１０
分後室温まで加温しそして３０分間撹拌する。濃縮後溶
媒としてｎ−ヘキサンを用い少量のシリカゲルで濾過す
る。無色油状物２Ｆが得られる。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＯＤＯλ３ン　：　δ　＝　５．０７　
（ｔ、ＩＨ）　、４．３０　（（１，２Ｈ）、 ２．２〜０．９　（ｍ、１５Ｈ）、 １．３２　（’ｅ　＋　３Ｈ）　ｐｐｍ。

？）　Ｎ“−（６−シクロヘキジルー１−エトキシカル
ボニル）−フロピルーＮｌニーヘンシルオキシカルボニ
ル−８−リジン第三ブチルエステル Ｎ　ｌｌ＋　ベンジルオキシカルボニル−１３−リジン
第三ブチルエステル４．８４ｆ（１４，４ミリモル）お
よびトリエチルアミン１．９９−を無水メチレンクロラ
イド５〇−中に溶解させる。これに室温でメチレンクロ
ライド２〇−中の４−シクロヘキシル−２−）　！Ｊフ
ルオロメタンスルホニルオキシ酪酸エチルエステル４ｆ
の溶液を滴下する。室温で２０時間攪拌後水洗し、Ｑ酸
ナトリウムで乾燥しそして濃縮する。粗生成物（９，３
Ｆ　）を溶媒トしてｈａミニステル／シクロヘキサン１
：２）を用いてシリカゲル２２０１上クロマトグラフイ
ーすると２種類の異性体が分離される。

異性体１　（Ｒ，Ｓ−配Ｉｔ）：　３．６　ｆ　［α〕
ゎ＝−１，７５゜（ｃ＝０．４メタノール） １Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯμ３）：δ＝’７．３４　（ｓ、
５Ｈ）、５、１０　（８，２Ｈ）、 ５．０〜４．６　（ｍ、ＩＨハ ４．１７　（ｑ、２Ｈ）、 ５．４〜５．０　（ｍ＋４Ｈ）、 ２．０〜０．９　（ｍ、１８Ｈ）、 １．４３　（ｓ、９Ｈ）、 １．２７　（ｔ、３Ｈ）ｐｐｍ０ 異性体２　（ｓ、ｓ−配置）：３．８ｆ［α］、＝−１
０．５゜（ｃ＝０．４、メタノール） １ａ−ＮＭＲ（ｃｎｃＡ３）　：δ−７，５５（ｓ、５
Ｈ）、５．０７（θ、２Ｈ）、 ５．１〜４．７　（ｍｔＩＨ）、 ４．１７　（ｑ、２Ｈ）、 ３．４〜ｘｏ　（ｍ＋４ａ）、 １．４６　（８，９Ｈ）、 １．２７　（ｔ、３Ｈ）、 ２．０〜０．９　（ｍ、１８Ｈ）ｐｐｍ０ｇ）　Ｎ“−
（６−シクロヘキジルー１−ｓ−エトキシカルボニ／ｖ
）−）”ロピルーＮＥ−ベンジルオキシカルボニル−８
＋　ＩＪジン 実施例ｉｆ）で得られた異性体２６．８２をトリフルオ
ロ酢敵２　Ｏｎｕｌ中２時間攪拌する。酸を真空下に除
去し、残留物をトルエンと共に６回濃縮する。残留物を
水／メタノール中にとりそしてｊＷ拌下にｐＨ４，２と
なるまでアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌ−１ｔｅ）　（
登録商標）工ＲＡ　９３　（アセテート型）を加え、Ｐ
退しそして濃縮する。粗生成物をシリカゲル３０ｖ上溶
媒としてメタ）−ル／メチレンクロライド（１：４）を
用いて精製する。

無色樹脂２．７Ｆが得られる。

１ａ−ＮＭＲ（ｃ　Ｄｃｌｓ）　二　δ　＝　７．３　
（Ｓ１５Ｈ）　、６．１（巾広ｓ、３Ｈ）、 ５．０７　（日、２Ｈ）、 ４．２５（ｑ、　２Ｈ）、 ３．５〜３．０　（Ｉｎ、　４Ｈ）、 ２．０〜０．９　（ｍ　、　１ａＨ）、ｔ２７（ｔ、　
３Ｈ）ｐｐｍ。

ｈ）　Ｎ”−（３−シクロヘキシ）ＩＬ／−１−５−ｒ
−）キシカルボニル）プロピル−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−８−リジｌ　−２８，３ａＳ。

７ａ１９−オクタヒドロインドール−２−カルホン酸ヘ
ンシルエステル ２８　、２ａＳ　、　７ａＳ−オクタヒドロインドール
−２−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩１．５２　ｔ
からＮａＯＨを用いて塩基を遊離させそして実施例１ｇ
）で得られた化合物１．３５Ｆ、、１−ヒドロキシベン
ゾトリアシー／１１０．３４ＦおよびＮ−エチルモルホ
リン０．６８−と−緒にＤＭＦ　２　Ｏｒｄ中に溶解さ
せる。

０℃でジシクロへキシルカルボジイミド０．６５ｆを加
え、２時間半室温で撹拌し、酢酸エステルで希釈し、ｐ
過しそしてｐ液を１０多クエン酸、１Ｎ重炭酸ナトリウ
ム溶液、水および飽和食塩溶液で１回ずつ洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥しそして濃縮する。溶媒として酢酸エス
テル／シクロヘキサン（１：２）を用いシリカゲルでク
ロマトグラフィーすると生成物１．３２が無色油状物と
して得られる。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｃ！ＤＯｊｌ、）　：δ＝　７．３　（
ｓ、１０Ｈ）、５．０６（ｓ、４Ｈ）、 ４．１８　（ｑ　、　２Ｈ入 ５．０〜３．６　（ｍ　、　４　Ｈ）、５．６〜３．０
　（ｍ　、　４　Ｈ）、’１５〜０．９（ｍ、３２Ｈ）
、 １．２７（ｔ）３Ｈ）ｐｌ”。

１）Ｎ−（３−シクロヘキシル−１−ｓ−エトキシカル
ボニ）Ｖ）プロピル−８−リジル−２８、３ａＳ　、　
７　ａｓ−オクタヒドロインド−ｙｖ−２−カルボン酸 実施例１ｈ）で得られた化合物１．６１をエタノール５
〇−中炭素上のパラジウム（１０チ）０，４１を用い１
バールの水素圧の下水素添加する（約１時間）。触媒な
ｐ去後濃縮する。無色泡状物７５０キが得られる。

１ａ−ＮＭｕ（ｃＤａＪ！３）　：　δ　＝　４．２　
（ｑ＋２Ｈ）、５．０〜２．６　（ｍ１８Ｈ）、 ２．５〜０．９　（ｍ、３２Ｈ）、 １．２５（ｔ、３Ｈ）ｐｐｍ。

ｊ）Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−シクロヘキシル）
プロピル−８−リジル−２８、５ａＦ３　。

７ａｓ−オクタヒドロインドール−２−カルボ／酸 実施例１１）で得られた化合物４１０■（０，８３ミ！
ｊモル）を水５ｒｎｌ中にｍＷ４させ、４Ｎ　ＫＯＨＤ
、６２−を添加しそして室温で５時間攪拌する。濃塩酸
を用いてｐＨ５に調整し、この溶液をアンバーライトエ
Ｒ１２０を充填したカラム（ａ＋−型）に加え、中性と
なるまで水洗しそして水中の２チビリジンを用いて溶離
する。溶媒を除去し、残留物をトルエンと６回濃縮しそ
してメチレンクロライド／イソプロピルエーテルとすり
つぶす。融点１７１℃（分解）を有する生成物２８５り
が得られる。

実施例　２ Ｎ“−（１−８−カルボキシ−６−シクロヘキシルプロ
ビル）−Ｈ６−ベンジルオキシカルボニル−〇−リジル
ー２８　、３ａＳ　、　７ａ８　−オクタヒトロイ／ド
ール−２−カルボン酸ヘンシルエステルａ）　Ｎ“−第
三ブトキシカルボニル−Ｎ５−ベンジルオキシカルボニ
ル−８−リジル−２８，３ａ８　。

７ａＳ−オクタヒドロインド−／ｌ／−２−カルボン酸
ヘンシルエステル ２８．３ａＳ、７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−
カルボン酸ベンジルエステル２．８ミリモルからＮａＯ
Ｈを用いて塩基を遊離させセしてＮ（Ｘ−第三ブトキシ
カルボニル−Ｎ６−ペンジルオキジカルボ二／Ｌ／　−
８−リシン２．７ミリモル、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール２．７ミリモルおよびＮ−エチルモルホリン２
．７ミリそルと共に無水ＤＭＦ（２０ｍ）中に溶解させ
る。０℃でジシクロへキシルカルボジイミド２．７ミリ
モルを加え、室温で２時間半撹拌し、酢酸エステルで希
釈し、沖過しそしてｐ液を１０多クエン酸溶液、１１１
重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和食塩溶液で１回ず
つ洗い、硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮する。粗生
成物を短いシリカケ゛ルカラム上溶媒として酢酸エステ
ル／シクロヘキサン（１：２）を用いて沖過することに
より精製する。

無色の粘稠な油状物。

１ａ−ＮｕＲ（ｃＤｃｆｌ、３）　：δ＝　７．３＋７
．２（２θ＊１Ｏａ）、５−０　（２ｇ　＋　４　Ｈ）
、 ５．０〜１６（ｍ、５Ｈ）、 ３．６〜３，０（ｍ、２Ｈ）、 ２．５間、９　（ｍ　、　１７　Ｈ）、１゜４３（ｓ、
９Ｈ）ｐｐｍ０ ｂ）Ｎａ−ペンジルオキジカルボ二／ｌ／−８−リジル
−２８，３ａＳ、７ａＢ−オクタヒドロインドール−２
−カルボン酸ベンジルエステル 実施例２ａ）で得られた化合物１．４Ｆをトリフルオロ
酢酸１０−と室温で３時間撹拌する。過剰の酸をトルエ
ンと共に真空下に共沸除去し、残留物を水／メタノール
中にとりそして攪拌下にアンパーライトエＲＡ　９３（
アセテート型）を用（・Ｉ）Ｈ４，４に調整し、ｐ過し
そして濃縮する。無色樹脂１．１ｆ０ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣｊＤＣｎ５）　二　δ　＝　７．３＋
７．２（２ｓ、１０Ｈ）、５．１（２θ、４Ｈ）、 ５．１〜３．５　（ｍ　、　３Ｈ）、 ３．４〜２．８（ｍ、２Ｈ）、 ２．５〜０．９　（ｍ　、　１７Ｈ）。

すＮ−（１−８−カルボキシ−６−シクロヘキシルプロ
ビル）−Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニル−８−リジＡ
／　−２ｓ、３ａＳ、７ａＳ−オクタヒドロインドール
−２−カルボン酸ベンジルエステル 乾燥メチレンクロライド１ｏ−中の４−シクロヘキシル
−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ酪酸エチル
エステル２１（１１ミリモル）の溶液をメチレンクロラ
イド６０７！中の実施例２１））で得られた化合物７．
　Ｏミ！Ｊモルおよびトリエチルアミン０．９５ｒｎｌ
の混合物中に滴下する。

室温で１２時間攪拌後水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し
そして濃縮する。実施例１ｈ）におけると同様にしてク
ロマトグラフィーすると生成物３．２１が無色油袂物と
して得られる。ＩＨ−ＮＭＲデータは実施例１ｈ）に記
載されたものと一致する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式Ｉ （式中Ｒは水素または０１〜Ｃ６アルキルを意味する）
   を有する化合物およびそれらの生理学的に受容しうる塩
   。 ２）５個すべての不斉中心がＳ−配ｔｔＶ有することを
   特徴とする特許 記載の式■を有する化合物。 ３）　Ｒがエチルである前記特許請求の範囲第１または
   ２項記載の式■を有する化合物。 ４）　Ｒが水素である前記特Ｗ−ｆ請求の範囲第１また
   は２項記献の式Ｉを有する化合物。 ５）　Ｎ”−（　５　−　’／クロヘ＃シに−　ｊ　−
   　８　−−１−　｝キシカルボニル）プロビル−８−リ
   ジルー２Ｂ，３ａＳ，７ａＳ−オクタヒドロ〔１Ｈ〕イ
   ンドールー２−カルボン酸およびその生理学的に受答し
   うる塩。 ６ン　Ｎ”−（１−Ｓ−カルボキシ−３−シクロヘキシ
   ル）プロピル−Ｓ−リジルー２Ｂ，５ａＢ，７ａＢ　−
   オクタヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２−カルボン酸およ
   びその生理学的に受容しうる塩。 ７Ｘａ）　式■ （式中Ｒ１は水素添加分解的にまたは加水分解的に容易
   に除去されうる基を意味する）を有する化合物を弐■ ・す （式中Ｒ２はウレタン保護基でありそしてＲ３ｐベンジ
   ルまたは０１〜Ｃ６アルキルを意味する）を有する化合
   物とペプチド化学に慣用の方法により反応させるか、ま
   たは （ｂ）　式■ Ｉ （式中Ｒ１およびＲ２は前記式■および式■に定義され
   たとおりである）を有する化合物を塩基の存在下に式■ ｏｓｏ２ｃＦ５ （式中Ｒ３は式■に定義されたとおりである）を有する
   化合物と反応させ、場合により形成された異性体混合物
   から所望の異性体を分離し、保論基Ｒ１およびＲ２を除
   去しそして場合によりＲ３を除去し、これは一段階また
   は数段階で遂行しうるものとし、得られた式Ｉの化合物
   を場合によりエステル化しそして場合により生理学的に
   受容しうる塩に変換しその除数段階における保護基の除
   去に除してエステル化は比較的早期の段階でも遂行され
   うる前記特許請求の範囲第１項記載の式Ｉを有す、　る
   化合物の製法。 ８）治療薬としての使用するだめの前記特許請求の範囲
   第１〜６項のいずれか１項記載の化金物。 ９）前記特許請求の範囲第１〜６項のいずれか１項記載
   の化合物および生理学的に受容しうる担体を含有する薬
   剤。 １０）前記特許請求の範囲第１〜６項のいずれか１項記
   載の化合物または前記特許請求の範囲第９項記載の薬剤
   の治療薬としての使用。