PL168526B1 - Method of obtaining 1 beta-ethyl-1 alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b alpha-octahydroindolo [2,3-a] quinolysine - Google Patents

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzanie 1--etylo-1 a-hydroksymetylo-l,2,3,4,6,7,12.12o!,-kktahydroindolo[2,3-a]chinolizyny. Dokładniej, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania /-/-1--etylo-1 a-hydroksymeey-o-l ,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizyny o wzorze III

168 526

Związek o wzorze HJ, mający działanie rozszerzające naczynia obwodowe, jest dobrze znany. Jego wytwarzanie i działanie lecznicze ujawniono w brytyjskim opisie patentowym nr 2 174 701.

Racemiczne pochodne 1 -etylo-1 -acyloksymetylo-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizyny, stosowane jako substancje wyjściowe w sposobie opisanym w brytyjskim opisie patentowym nr 2 174 701, można wytworzyć metodą ujawnioną w brytyjskim opisie patentowym nr 1 499 546 drogą reakcji l-etylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizyny o wzorze HU

z formaldehydem użytym w wysokim nadmiarze. W tym przypadku otrzymuje się racemiczną postać związku o wzorze HJ.

Jak ujawniono w brytyjskim opisie patentowym nr 2 174 701, terapeutycznie skuteczną β-etylo-pochodną o wzorze HJ można wytworzyć przez acylowanie powyższego związku racemicznego, rozdzielenie tak otrzymanego zacytowanego związku i następnie odacylowanie oddzielonej β-etylo-postaci w czterech etapach reakcji. Wydajność farmakologicznie nieskutecznej o-etylo-pochodnej oddzielonej w etapie rozdzielania wynosi tylko około 25%, w przeliczeniu na wyjściową heksahydroindolo[2,3-a]chinolizynę o wzorze HU, biorąc pod uwagę wartości wydajności podane w przykładach 1 i 2 brytyjskiego opisu patentowego nr 1 499 546 oraz przykładach 1 i 2 brytyjskiego opisu patentowego nr 2 174 701.

Opisany w brytyjskim opisie patentowym nr 2 174 701 sposób rozdzielania racemicznego związku jest skomplikowany. Ponieważ racemiczny produkt nie daje się rozdzielić w zwykły sposób, najpierw przekształca się go w ester, dopiero ester rozdziela się na estry optycznie czynne i ten dopiero przekształca się w docelowy związek przez hydrolizę.

Celem wynalazku jest opracowanie racjonalnej drogi syntezy, dzięki której wyjściową 1-etyloheksahydroindolo[2,3-a]chinolizynę o wzorze HU można przeprowadzić w odpowiednią β-βtylo-pochodną w prostszy sposób z dobrą wydajnością i ewentualnie ooetylo-pochodną traconą w poprzednim procesie można zawrócić do początkowego etapu drogi syntezy.

W trakcie naszych eksperymentów dla opracowania tej racjonalnej drogi syntezy nieoczekiwanie stwierdziliśmy, że w reakcji 1-etyloheksahydroindolo[2,3-a]chinolizyny o wzorze /Π7 z około równomolową ilością formaldehydu lub z jego spolimeryzowaną postacią otrzymuje się racemiczną l-hydroksymetylo-1,2,3,4,6,7-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizynę o wzorze /III/,

168 526

/111/ nowy związek, z którego można wytworzyć związek docelowy, dwiema różnymi drogami i w prosty sposób, przez redukcję tak otrzymanej nowej soli indolochinolizyniowej o wzorze /IV/

w którym X' oznacza resztę kwasu optycznie czynnego, albo a/ po działaniu środkiem rozdzielającym w ilości mniejszej niż ilość równomolowa, albo b/ po działaniu środkiem rozdzielającym w ilości wyższej niż ilość równomolowa. Środek rozdzielający jest kwasem optycznie czynnym. Takie kwasy są dobrze znane.

Tak więc, w przeciwieństwie do sposobu opisanego w brytyjskim opisie patentowym nr 2174 701, wbrew temu, czego fachowiec mógłby oczekiwać na podstawie dotychczasowego stanu techniki, rozdzielanie w sposobie według wynalazku na izomery optycznie czynne prowadzi się poprzez asymetryczną transformację przy użyciu optycznie czynnego kwasu.

Niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania /-/- Ιβ-etylo-la-hydroksymetylol,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizyny o wzorze /I/. Sposób ten polega na tym, że

1/ l-etylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizynę o wzorze /II/ poddaje się reakcji z około równomolową ilością formaldehydu lub z jego spolimeryzowaną postacią i, po wyodrębnieniu w razie potrzeby, na otrzymaną nową racemiczną 1-etylo-1-hydroksymetylol,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizynę o wzorze /TTI/ a/ działa się środkiem rozdzielającym w ilości mniejszej niż ilość równomolowa i otrzymaną nową sól 1 β-etylo-1 α-yydroksymetylo-1,2,3,4,6,7-eeksahydro-12H-iddolo[2,3]a]cninolizyniową-5 redukuje się, albo b/ działa się środkiem rozdzielającym w ilości wyższej niż ilość równomolowa, po czym rozdziela się parę diastereoizomerycznych soli o wzorach /IV/ i /V/

/V/

168 526 w którym X' ma wyżej podane znaczenie i otrzymaną nową sól 1P-etylo-1ii-hydroksymetylcil,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizyniową-5 o wzorze /IV/ redukuje się do związku o wzorze /I/ i w razie potrzeby otrzymaną nową sól 1a-etylo^1p-hydroksymet^;^(^1,:2,3,,4,6,7-heksahydro^1H-indolo[2,3-a]chinoli^yniową-5 przeprowadza się w związek wyjściowy o wzorze /II/, działając wodorotlenkiem metalu alkalicznego, i tak otrzymany związek o wzorze /II/ przekształca się w związek o wzorze /I/, powtarzając reakcję z formaldehydem lub jego spolimeryzowaną postacią i działając na otrzymany związek o wzorze /ΤΠ/ środkiem rozdzielającym, a następnie redukując powstały związek o wzorze /IV/, albo

2/ l-etylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizynę o wzorze /II/ poddaje się reakcji z około równomolową ilością formaldehydu lub z jego spolimeryzowaną postacią i ze środkiem rozdzielającym w ilości mniejszej niż ilość równomolową, po czym nową sól 1P-etylo-1a-hydroksymetylo-l,2₎3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizyniową-5 o wzorze /IV/ redukuje się do związku o wzorze /I/, albo

3/ sól l-etylo-l,2,3,4,6,7-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizyniową-5 o wzorze /IIa/

w którym X ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z około równomolową ilością formaldehydu w obecności zasady i redukuje się tak otrzymaną nową sól 1 β-etylo-1 a-yy<oroksyme-rlo-l ,2₎3,4,6,7-heksahyyro-12H-indolo[2,3-a]chinolizyniową-5 o wzorze /IV/, w którym X ma wyżej podane znaczenie, i ewentualnie uwalnia się zasadę o wzorze fU.

Realizując sposób według wynalazku, jako związek pośredni otrzymuje się nowy związek o wzorze /III/

to jest l-etylo-l-hydroksymetylo-lASAóU-heksahydro-UH-indololUJ-ajchinolizynę. Otrzymuje się również nowy związek o wzorze /IV/

/IV/

168 526 w którym X ma wyżej podane znaczenie.

Otrzymuje się też nowy związek o wzorze /V/

/V/ w którym X ma wyżej podane znaczenie.

Związek wyjściowy o wzorze IW poddaje się reakcji z około równomolową ilością, korzystnie 0,9 do 1,1 mola, formaldehydu lub z jego spolimeryzowaną postacią, np. paraformaldehydem, w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Paraformaldehyd dodaje się do roztworu związku wyjściowego o wzorze /II/ w protonowym lub dipolowym aprotonowym rozpuszczalniku albo ich mieszaninie. Nowy tak otrzymany racemiczny związek o wzorze /III/ poddaje się reakcji po wyodrębnieniu, albo korzystnie bez wyodrębniania, ze środkiem rozdzielającym wziętym w ilości mniejszej niż ilość równomolową zgodnie z wariantem sposobu 1 a/ i otrzymuje się sól nowej 1β-etylo-1α-yydroktymetylo-l,2,3,4₎6,0-heksahddro-12H-iddolo[2₎3-a]chmolizyny o wzorze /IV/ ze wspomnianym środkiem rozdzielającym, z której przez redukcję i następnie ewentualnie po uwolnieniu zasady otrzymuje się związek docelowy.

Powyższą reakcję z formaldehydem i działanie środkiem rozdzielającym prowadzi się w temperaturze w zbliżonej do pokojowej w dipolowym aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak aceton, keton metylowoetylowy, keton metylowoizopropylowy, acetonitryl, dwumetyloformamid, korzystnie aceton, lub protonowym rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, korzystnie izopropanol, albo w mieszaninie tych dwóch rodzajów rozpuszczalników, korzystnie w acetonie zawierającym etanol lub izopropanol.

Rozdzielanie nowego związku o wzorze /III/ prowadzi się za pomocą kwasu optycznie czynnego, koezystnie kwasu /-/-L-dwubenzoilowinowego.

Redukcję nowego związku o wzorze /IV/ można prowadzić w znany sposób za pomocą chemicznego środka redukującego, takiego jak borowodorek sodowy, względnie drogą uwodorniania z użyciem katalizatora, korzystnie palladu na węglu. Gdy redukcję prowadzi się za pomocą chemicznego środka redukującego w mieszającym się z wodą rozpuszczalniku, takim jak metanol lub etanol, docelowy związek o w/or/e /V ulega wytrąceniu z mieszaniny reaksyjnej po dodaniu wody. Gdy redukcję prowadzi się drogą uwodorniania katalitycznego, docelowy związek wyodrębnia się po uwolnieniu zasady. Uwalnianie zasady prowadzi się w znany sposób, dodając zasadę nieorganiczną, taką jak wodorotlenek metalu alkalicznego lub wodorotlenek amonowy.

Realizując powyższy sposób, związek o wzorze /W/otrzymuje się z wyjściowego związku o wzorze /III/ z bardzo dobrą wydajnością zbliżoną do 90%, z którego przez redukcję opisaną powyżej otrzymuje się docelowy β-e-ylo-/wiązek. Tą drogą związek wyjściowy o wzorze /II/ można przeprowadzić w docelowy związek o wzor— /I/ z wydajnością wyższą niż 80% /obliczoną np. wa podstawie wartości wydajności w przykładach 13 i 8/, co wskazuje, w porównaniu z liczbą etapów reakcji i wydajności w sposobie według brytyjskiego opisu patentowego nr 2 174 701, na wyjątkowe korzyści wynikające ze sposobu według niniejs/ego wynalazku.

Zgodnie z wariantem sposobu 1b/, nowy racemiczny /wiązea o wzorze UW otrzymany w wyjściowej reakcji rozdziela się za pomocą środka rozdzielającego użytego w ilości wyższej niż ilość równomolow u. W tym przypadku rozd/ielamo prowaćb^e się w odpowiednio dobrenym układzie rozd/iela/ącym , ta^kimjak kwas D-winowy w wodzie lub kwas L-dwubenzoilowinow^k w aprotonowym dipolowym ro/puszczalniau, takim jak aceton, w temperaturze zbliżonej do

168 526 pokojowej. Stosując ten ostatni układ, kosztowny kwas L-dwubenzoilowinowy można korzystnie zastąpić tańszym kwasem, takim jak kwas octowy, w ilości równomolowej około 0,5.

Związek o wzorze /Π/ można odzyskać z nowej soli 1a -etylod--yydrkk-ymtyyly-1,2,3,4,6,7aeksthydro-12H-indolo[2,3-a]cainolizyniowej-5 o wzorze /V/, otrzymanej po rozdzieleniu, działając odpowiednią dobraną zasadą, jakkolwiek przez redukcję tej soli można byłoby otrzymać terapeutycznie nieskuteczny stereoizomer związku docelowego. Traktowanie zasadą można przeprowadzić zużyciem zasady organicznej, takiej jak trójetyloamina lub dwualkiloanilina, albo zasady nieorganicznej, takiej jak amoniak lub wodorotlenek metalu alkalicznego, korzystnie w układzie heterofazowym, zawierającym wodny roztwór zasady i niemieszający się z wodą rozpuszczalnik organiczny, taki jak chlorowane węglowodory alifatyczne i aromatyczne, np. dwuchlorometan, chloroform, dwuchioroetan i chlorobenzen, albo węglowodory aromatyczne, np. benzen, toluen i ksylen; jako wodny roztwór zasady można stosować roztwór wodorotlenku sodowego. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze nie przekraczającej 40°C, w ciągu 30 do 60 minut.

W razie potrzeby otrzymany związek o wzorze /H/ wyodrębnia się w postaci soli addycyjnej z kwasem, takiej jak nadchloran, szczawian lub /-/-L-dwubenzoilowinian, i ponownie stosuje jako substancję wyjściową do wytwarzania terapeutycznie skutecznej (-otylo-pochodnej.

Znaczenie wariantu sposobu 1b/, w porównaniu z ujawnieniem z brytyjskiego zgłoszenia patentowego nr 2 174 701, polega na tym, że w ogóle nie wytwarza się odpadkowego, terapeutycznie nieskutecznego stereoizomeru, ponieważ odpowiedni niekorzystny stereoizomer o wzorze V/, otrzymany w syntezie jako produkt uboczny, przeprowadza się w związek wyjściowy o wzorze HU.

Tak więc wykorzystanie wyjściowej heksahydroindolo[k,3-a]cainolizyny o wzorze HU wynosi około 60 do 70%, w przeliczeniu na produkt końcowy.

Zgodnie z wariantem sposobu 2/, związek wyjściowy o wzorze /II/ poddaje się reakcji z prawie równomolową ilością paraformaldehydu w odpowiednio dobranym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników w obecności środka rozdzielającego użytego w ilości mniejszej niż ilość równomolową, w przeliczeniu na ilość związku wyjściowego o wzorze /II/, korzystnie kwasu t-tlL-dwubenzoilowinowego, przy czym związek o wzorze /IV/ krystalizuje z mieszaniny reakcyjnej w jednym etapie reakcji, w czasie reakcji rzędu kilku godzin, z bardzo dobrą wydajnością wynoszącą prawie 80%, mając czystość optyczną prawie 100%>.

Zgodnie z wariantem sposobu 3/, można również postępować tak, że sól związku wyjściowego o wzorze /II/ z kwasem optycznie czynnym, korzystnie /-/-L-dwubenzoilowinian /1-ety]o-l.2,3,4,6,7-hek.saaydro-lHiindolok2,3-a]chinol-zyniowy-5/2, to jest związek o wzorze /IIa/, w odpowiednio dobranym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, poddaje się reakcji z prawie równomolową ilością formaldehydu w obecności 0,01 do 0,1 ilości równomolowej odpowiednio dobranej zasady, takiej jak sam związek wyjściowy o wzorze /II/ lub trójetyloamina, korzystnie związek o wzorze HU, w celu otrzymania związku o wzorze /IV/ w postaci krystalicznej, po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez kilka godzin, z wydajnością i o czystości jak podane powyżej.

Zgodnie z tym wariantem sposobu środek rozdzielający wprowadza się do reakcji w postaci soli związku wyjściowego o wzorze /II/.

Rozpuszczalniki lub mieszaniny rozpuszczalników stosowane w wariantach sposobu 2/ i 3/ mogą być takie same jak rozpuszczalniki określone dla wariantu sposobu 1/.

Działanie środkiem rozdzielającym, jak to opisano dla wariantów procesu 1a/, 2 i 3/ prowadzi do asymetrycznej transformacji opartej na tym co następuje: gdy związek o wzorze HU poddaje się reakcji z równomolową ilością formaldehydu, to powstaje racemiczny addukt o wzox^,ze HIU. Racemiczny addukt o wzor^^ze /III/jest w równowadze dynamicznej ze związkiem o wzorze HU. Jeżeli do tej mieszaniny w stanie równowagi dodaje się mniej niż ilość r^^,wn^m<^^ lową środka rozdzielającego, to w korzystnym przypadku jedna z diastereoizomerycznyca soli racemicznego adduktu o wzorze /III/ krystalizuje, a druga sól diastereoizomeryczna pozostała w roztworze staje się racemiczna wskutek wyżej opisanego procesu równowagi dynamicznej. Ta równowaga istnieje tylko w postaci zasadowej, toteż potrzebny jest niewielki nadmiar zasady w stosunku do użytego kwasu rozdzielającego.

168 526

Podsumowując korzyści z wariantów sposobu 1/, 2/ i 3/ według niniejszego wynalazku, w porównaniu ze sposobem ujawnionym w brytyjskim opisie patentowym nr 2 174 701, można stwierdzić, że związek docelowy można wytworzyć w dwóch etapach reakcji zamiast w czterech i ze znacząco lepszą wydajnością. Jeżeli realizuje się lb^, to otrzymuje się terapeutycznie skuteczny β-etylo-związek z bardzo dobrą wydajnością, a także można wykorzystać terapeutycznie nieskuteczną antypodę, poprzednio traconą jako odpad.

Związki wyjściowe o wzorach /II/ i /Da/ są znane z publikacji E. Wenherta i wsp.,

J.Am.Che. Soc., 87, 1580/1965/.

Wynalazek ilustrują bardziej szczegółowo następujące przykłady.

Przykład I. Wytwarzanie /±/-l-Etylo-1-hydroksyetylo-1,2,3,4,6,7-heksahydrOindolo[2,3-a]chinolizyna /III/.

W 100 ml acetonu rozpuszcza się 37,8 g /0,15 mola/ 1-etslo-2,3,4,6,7,12-heksahydromdolo[2,3-a]chinolizyny, do roztworu dodaje się 5 g paraformaldehydu i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Następnie do mieszaniny dodaje się w ciągu 15 minut 30 ml wody destylowanej i mieszanie kontynuuje się przez jeszcze 1 godzinę w temperaturze 0°C. Wytrącony związek tytułowy, otrzymany w postaci kryształów o barwie pomarańczowej, odsącza się i przemywa 20 ml acetonu w dwóch porcjach w temperaturze 0°C. Waga: 34,13 g /80,7%/, temperatura topnienia: 111 - 113°C.

Przykład II.

a/ Wytwarzanie /+/-D-Winianu /-/-1 α-etylo-1β-hydroksymetylo-1,2,3,4,6,7-heksahsdrr12H-indolo[2,3-a]chinolizyniowego-5 /V/.

W 160 ml wody destylowanej rozpuszcza się 8,6 g /0,0573 mola/ kwasu /+/-D-winowego i do roztworu dodaje się 16,1 g /0,057/ mol©/±/-1-etsΊo-1-hs'drrksymetylo-1,2,3,4,6,7-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizsny wytworzonej jak w przykładzie I. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 10 minut i otrzymuje się homogeniczny roztwór. Ten roztwór przesącza się, w razie potrzeby, przez Celite, i pozostawia na 2 godziny. Wytrącony krystaliczny produkt tytułowy odsącza się i przemywa 10 ml acetonu w dwóch porcjach. Waga: 10,2 g, temperatura topnienia: 103 - 105°C, wydajność: 82,7%. [α]ϋ^2θ: -81,7°/c = 1, metanol/.

b/Wytwarzanie /+/-D-Winianu /+/-1 β-etslo-1c--Sydroksymetylo-122,3,4,7,7-heksiyiydro12H-indoło[2,3-a]chinolizyniowego-5

Wodny roztwór macierzysty, otrzymany jak opisano wyżej w punkcie a/, chłodzi się do temperatury 10°C i pozostawia na 24 godziny. Wytrącony związek, otrzymany w postaci kryształów, odsącza się i przemywa 10 ml acetonu w dwóch porcjach. Waga: 7,2 g, temperatura topnienia: 136 - 139°C, wydajność: 58,4%, [α^: +117°/c = 1, metanol/.

Przykład III. Wytwarzanie /-/-L-Dwubenzoilowinianu Λ/©^^!^! α-hddroksy metylo-l,2,3,4,6,7-hekshtydro22,3-a]chinoiizyniowego-522 /IV/.

W 50 ml acetonu dysperguje się 14,1 g /0,05 mola/±/-1-etylo-1-hydroksymetylo-1,2,3,4,6,7heksshyDroinDolo[2,3-a]chinrlizyny wytworzonej jak w przykładzie I. Następnie do roztworu, w trakcie mieszania, dodaje się roztwór 2 g kwasu octowego i 8,5 g /0,0226 mola/jeDnowΌDzianu kwasu /-/-L-dwubenzoilowinowego w metanolu. Mieszaninę miesza się przez 3 godziny i odsącza produkt w temperaturze 20°C, po czym przemywa go acetonem. Tytułowy związek otrzymuje się w postaci kryształów. Waga: 10 g, temperatura topnienia: 172 - 174°C, [0^0 -83,2° /c = 1, DMF/, zawartość zasady: 59,3%, oznaczona przez miareczkowanie za pomocą HCIO4. Wydajność wynosi 84,1%, w przeliczeniu na zawartość zasady.

Przykład IV. Wytwarzanie /-/-L-Dwubenzoilowinianu /-/-/1β-etylo-1α-hyDroksymetylo-1,2,3,4,6,7-heksshydroindolo[2,3-a]chinolizyniowego-5/2/ΓV/.

W 100 ml acetonu rozpuszcza się 37,8 g /0,15 mola/ 1-etylo-2,3,4,6,7,12-heksshydroindolo[2,3-a] chinolizyny, do roztworu dodaje się 5,2 g paraformaldehydu i mieszaninę miesza się przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie Do mieszaniny dodaje się 50 ml acetonu i roztwór 6 g kwasu octowego i 28 g /0,0745 mola/ jednowodzianu kwasu /-/-L-dwubenzoilowinowego w 100 ml metanolu. Mieszaninę miesza się przez 3 godziny i wytrącony krystaliczny produkt tytułowy odsącza się w temperaturze 20°C i przemywa acetonem. Waga: 28 g, temperatura topnienia: 171 - 173°C, [α]ϋ^2θ: -82,7° /c = 1, dMf/, zawartość zasady: 59,2%, oznaczona

168 526 przez miareczkowanie za pomocą HCIO4. Wydajność wynosi 78,37%, w przeliczeniu na zawartość zasady.

Przykład V. Wytwarzanie nadchloranu 1-etylo-1,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo[2,3-a]ahinolizyniowego-5 /II, sól/.

W mieszaninie 100 ml wody i 100 ml dwuchlorometanu dysperguje się 21,6 /+/-D-winianu /-/-1a-etylo-1 β-hydroksymetylo-1,2,3,4,6,7-heksal-ydro-12H-inyolo[2,3-a]chinolizyniowego-5 wytworzonego jak w przykładzie IIa. Do mieszaniny, w trakcie intensywnego mieszania, dodaje się 12 ml stężonego wodnego roztworu amoniaku i mieszanie kontynuuje się przez 15 minut. Następnie dodaje się 10 ml 25% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i intensywne mieszanie kontynuuje się jeszcze przez 15 minut. Fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną ekstahuje się 30 ml dwuchlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezowym i odparowuje się po odsączeniu środka suszącego. Pozostałość rozpuszcza się w 40 ml metanolu i roztwór zakwasza do pH 1 - 2 za pomocą 60% wodnego roztworu kwasu nadchlorowego. Wytrącony związek tytułowy, otrzymany w postaci kryształów, przemywa się 10 ml zimnego metanolu w dwóch porcjach. Waga: 14,95 g /85%/. Temperatura topnienia: 178 - 180°C.

Przykład VI. Wytwarzanie /-/-L-dwubenzoilowinianu /--etylo--[2,3,4,6[7-heksαhydro-12I2-inyolo[2,3-a]chmolizyniowego-5/l /II, sól/.

Postępuje się tak jak opisano w przykładzie V z tą różnicą, że wolną od rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w 60 ml acetonu, do roztworu dodaje się 9,45 g jednowodzianu kwasu /-/-L-dwubenzoilowinowego i całość miesza się przez 15 minut w warunkach refluksowania. Tytułowy związek, otrzymany w postaci kryształów, odsącza się w temperaturze 10°C i przemywa 10 ml acetonu w dwóch porcjach. Waga: 17,3 g/80%/, temperatura topnienia: 128- 132°C.

Przykład VII. Wytwarzanie nadchloranu --etylo-1,2,3,4[6,7-heksahydro--2H-indolo^^-afchinolizyniowego^ /II, sól/.

Roztwór macierzysty, zawierający aceton i metanol, otrzymany w przykładzie XI, odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości, w trakcie mieszania, dodaje się 70 mg dwuchlorometan u w 100 ml wody oraz 10 ml stężonego wodnego roztworu amoniaku i 8 ml 25% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po mieszaniu przez pół godziny fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną ekstrahuje się 30 ml dwuchlorometanu w dwóch porcjach. Połączone ekstrakty odparowuje się, do pozostałości dodaje się 20 ml metanolu i uzyskany roztwór zakwasza się do pH 1- 2 dodając 60% wodny roztwór kwasu nadchlorowego. Wytrącony produkt tytułowy odsącza się w temperaturze 0°C i przemywa 10 ml zimnego metanolu w dwóch porcjach. Waga: 12,33 g /87%/, temperatura topnienia: 178 - 180°C.

Z otrzymanej soli można łatwo wytworzyć odpowiednią wolną zasadę, to jest 1-i^1:s'1o2,3,4,6,7,-2-heksαhydroinyolo[2,3-a]chinolizynę, w postaci roztworu w rozpuszczalniku organicznym poprzez rozdział fazowy pomiędzy niemieszający się z wodą rozpuszczalnik organiczny, taki jak dwuchlorometan lub chloroform, i wodę, za pomocą mocnej zasady.

Metoda opisana w tym przykładzie jest również odpowiednia dla obróbki roztworów macierzystych otrzymanych w przykładach II, III, IV, X i XII.

Przykład vIiI. Wytwarzanie /-/--β-etylo--α-hyyroksymety]o-l,2,3,4,6,7,12,12αoktahydroinyolo[2[2-a]ahinolizyny /I/.

W 800 ml metanolu dysperguje się 47,63 g /-/-L-dwubenzoilowinianu /-/-/^-etylo-1ahydroksymetylo-l ,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo12,3-a]chinoiizyniowego-51l wytworzonego jak w przykładzie XIII, o zawartości zasady 59,2%. Następnie do zawiesiny, w trakcie mieszania, dodaje się 6,5 g borowodorku sodowego w małych porcjach aż stanie się ona bezbarwna. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do jednej trzeciej objętości pierwotnej i dodaje się do niej 800 ml wody. Wytrąconą białą substancję odsącza się, przemywa wodą do odczynu obojętnego i suszy pod próżnią w eksykatorze. Waga: 27,8 g /98%/, temperatura topnienia: 228- 230°C, [c-]20^D: -108,4° /c = 1, DmP/.

Przykład XC Wytwarzanie /-/-1 β-etylo-1 C]-Sydroksymetylo- ił >2,3,4,6,7,22,22ba-oktahyyroinyolo[2,3-a]chinolizyns /I/.

W 70 ml metanolu dysperguje się 4,3 g /+/-D-winianu /+/-1 β-etylo--a-hydroksymetylol,2,3,4,6,7-heksahydro--2H-inyolo[2,3-α]ahinolizsniowego-5 wytworzonego jak w przykła14

168 526 dzie IIb. Do zawiesiny, w trakcie mieszania, dodaje się 0,7 g borowodorku sodowego w małych porcjach w temperaturze 20°C aż roztwór stanie się bezbarwny. Następnie do mieszaniny dodaje się 300 ml wody, a wytrąconą substancję odsącza się i przemywa wodą do odczynu obojętnego. Waga: 2,74 g /97%/, temperatura topnienia: 228 - 230°C. [<α]ο^2θ: -108,7° /c = 1, DMF/.

Przykład X. Wytwarzanie I-I- 1ch-etylo-lβ-yydrektymetyl7-l,2,3,4,6,7,12,lαb a-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizyny fU.

W mieszaninie 40 ml dwumetyloformamidu i 40 ml metanolu dysperguje się 10 g /-/7L7ywubenzoilowinianu /-/-/1 β-etylo-1 c--yydrektymetyl7-1,2,3,4,6,7-heks-hdrlro- 12-1^00lo[2,3-a]chinolizyniowego-5/2, do zawiesiny dodaje się 1 ml lodowatego kwasu octowego i 0,5 g 10% palladu na węglu i mieszaninę uwodornia się za pomocą wodoru cząsteczkowego aż do ustania poboru wodoru. Katalizator odsącza się, a przesącz dwukrotnie przemywa się stosując łącznie 10 ml metanolu. Metanol usuwa się z przesączu przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym, a pozostałość powoli wlewa się do mieszaniny 3 ml stężonego wodnego roztworu amoniaku i 120 ml wody, w trakcie intensywnego mieszania. Wytrąconą substancję ważącą 5,75 g /97%/ odsącza się i przemywa woda do odczynu obojętnego. Otrzymany produkt poddaje się krystalizacji z dwumetyloformamidu. Jego temperatura topnienia wynosi 228 230°C, [cc]d²0 -108,4°% = 1,DMF/.

Przykład XI. Wytwarzanie /-f-L-dwubenzoilowinianu /-/-/1 p -etylo-1 c--yddroktymetylo-l ,2,3,4,6,7-heksahydro- 12H-indolo[2,3-a]chinolizyniowego-522 /IV/.

W 50 ml acetonu dysperguje się 14,1 g /05 mola/ /±/-l-etylo-l-hydrokkymetylo-l,2,3,4,6,7heekahydroindolo[2,3-a]chinolizyny wytworzonej jak w przykładzie I i do zawiesiny, w trakcie mieszania, dodaje się 8,5 g /0,0226 mola/jednowodzianu kwasu /-I-L-winowego. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 10 godzin, produkt odsącza się w temperaturze 20°C, wytrącony związek tytułowy otrzymany w postaci kryształów przemywa się 20 ml mieszaniny 5 : 2 acetonu i metanolu w dwóch porcjach i suszy. Waga: 18,7 g, temperatura topnienia: 170 - 172°C, [a]d20 -60,4° /c = 1, DMF/. Zawartość zasady wnosi 59,2%, jak oznaczono przez miareczkowanie za pomocą HCIO4. Wydajność wynosi 78,5%, w przeliczeniu na zawartość zasady.

Roztwór macierzysty można poddać obróbce tak jak ujawniono w przykładzie VII.

Przykład XII. Wytwarzanie /-/-L-dwubenzoilowinianu l-l-l\§-βtylo-1α-hydrokkymetylo-l,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo[2,3-a]chmolizyniowego-5/2fIV/.

W 100 ml acetonu rozpuszcza się 37,8 g /0,15 mola/ l-etylo-2,3,4,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizyny, do roztworu dodaje się 5,2 g /0,173 mola/ paraformaldehydu i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Następnie do roztworu dodaje się 50ml acetonu i roztwór 26 g /0,069 mola/ jeynowodzianu kwasu /-f-L-dwubenzoilowinowego. Potem mieszaninę miesza się przez 10 godzin i produkt tytułowy otrzymany w postaci kryształów odsącza się w temperaturze 20°C i przemywa się 60 ml mieszaniny 5 : 2 acetonu i metanolu w dwóch porcjach i suszy. Waga: 52,5 g, temperatura topnienia: 170 - 172°C, [a]d20 -79,7° /c = 1, DMF/. Zawartość zasady wynosi 58%, jak oznaczono przez miareczkowanie za pomocą HCIO4. Wydajność wynosi 73%, w przeliczeniu na zawartość zasady.

Przykład XIII. Wytwarzanie /-/-L-ywubenzoilowinianu /-/-/Ιβ-etylo- 1α-hyyroksyetylo-1,2,3/4,6,7-^^^s^^^<^^<^^ 12H-indolo[2,3-a]chindlizyniowego-5/2 /IV/.

37,8 g/0,15 mola/ 1-etylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizyny poddaje się w temperaturze 20°C reakcji z 5,4 g /0,18 mola/ paraformaldehydu w 100 ml acetonu przez 1 godzinę, po czym do mieszaniny dodaje się roztwór 26 g /0,069 mola/ jednowodzianu kwasu /-/-L-dwubenzoilowinowego w 100 ml etanolu i mieszaninę miesza się przez 10 godzin w 20°C. Wytrącony produkt tytułowy odsącza się i przemywa 50 ml etanolu w dwóch porcjach. Waga: 61 g, temperatura topnienia: 170 - 172°C. [a]d20 -74,1° /c = 1, DMF/. Zawartość zasady wynosi 57,6%, a wydajność wynosi 89%, w przeliczeniu na zawartość zasady.

Przykład XIV. Wytwarzanie /-/-L-dwubenzoilowinianu /-/-/lβ-etylo-1α-hydrokkymetylo- 1,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indd]o[2,3-a]chinolizyniowego-5/2 /IV/.

Postępuje się tak jak opisano w przykładzie XII, z tą różnicą, że do 150 ml acetonitrylu równocześnie dodaje się jednakowe ilości wyjściowej l-etylo-2,3,4,6,7,12-hekkahydroinyolo[2,3-a]chinolizyny, paraformaldehydu i kwasu /-/-L-winowego i uzyskaną mieszaninę miesza

168 526 się w temperaturze 20°C przez 24 godziny. Po przeprowadzeniu obróbki opisanej w przykładzie XIII otrzymuje się związek tytułowy w ilości 54,8 g. Wydajność: 80%.

Przykład XV. Wytwarzanie /-/-L-ywubenzoilowinianu /-/-/1β-etelo-1α-hydroksymetylo-l ,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo[2,3-a]chinoiizyniowego-5/2 TV/.

W mieszaninie 160 ml acetonitrylu i 10 ml metanolu dysperguje się 17,3 g /-/-L-dwubenzoilowinianu/1-etylo-1,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizyniowego-5/2 i 1,35 g paraformaldehydu, do zawiesiny dodaje się 0,4 g trójetyloaminy i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Z mieszaniny reakcyjnej odsącza się w temperaturze 0°C produkt tytułowy w postaci kryształów, przemywa go 10 ml metanolu w dwóch porcjach i suszy. Waga: 14,4 g, wydajność 78%.

Claims (13)

1. Sposób wytw arzania /-Λ Ιβ-etyło-la-hydroksymotylo-1,2,3,4,6,7,12,12ba-okteaydroindolo[2,3-a]chinolizyny o wzorze tIt znamienny tym, że l-etylo-2,3,4,6,7,12-he0sah;^<^i^c^ii^c^c^li^[[^,-^-a](^]^i^i^olizynę o wzorze /II/ poddaje się reakcji z około równomolową ilością formaldehydu lub z jego spolimeryzowaną postacią i, po wyodrębnieniu w razie potrzeby, na otrzymaną nową racemiczną 1 -etylo-1 -hydroksymetylOll,2,3,4,6,7-heks/hlydro-12H-indolo[2l3l/]chinolizynę o wzorze tlllt działa się środkiem rozdzielającym w ilości mniejszej niż ilość równomolową i tak otrzymaną nową sól 1 - -etylo-1 α-yddroksymttylo-1,2,3,4,7,7-hoktayydro-12H-indolo[3,a]e]chinolizyoiową-5 o wzorze /IV/

168 526 w którym X oznacza resztę kwasu optycznie czynnego, redukuje się i w razie potrzeby uwalnia się zasadę o wzorze UJ.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że l-etylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3a]chinolizynę o wzorze IW lub jej sól z kwasem optycznie czynnym poddaje się reakcji z paraformaldehydem w obecności co najwyżej 0,1 równomolowej ilości zasady, w temperaturze zbliżonej do pokojowej, w rozpuszczalniku protonowym lub dipolowym rozpuszczalniku aprotonowym albo w mieszaninie tych rozpuszczalników.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcję soli 1 --etylo1 la-dydroksymetylo-l,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizyniowej-5 o wzorze /IV/ prowadzi się za pomocą chemicznego środka redukującego, korzystnie za pomocą borowodorku sodowego, względnie drogą uwodorniania katalitycznego, ewentualnie w obecności palladu na węglu jako katalizatora.

4. Sposób wytwarzania /-/-- β-etylo-1α-hydroktymetylo-l,2,3,4,6,7,12,lbbol-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizyny o wzorze /I/ znamienny tym, że l-etylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizynę o wzorze /II/ poddaje się reakcji z około równomolową ilością formaldehydu lub z jego spolimeryzowaną postacią i, po wyodrębnieniu w razie potrzeby, na otrzymaną nową racemiczną 1-etylo-1-hydroksymetylo-1,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizynę o wzorze /III/

168 526 działa się środkiem rozdzielającym w ilości wyższej niż ilość równomolową, po czym rozdziela się parę diastereoizomerycznych soli o wzorach /IV/ i /V/

Θ /V/ w których X oznacza resztę kwasu optycznie czynnego i otrzymaną nową sól 1 β-etylo- la-hydroksymetylo-l,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizyniową-5 o wzorze /IV/ redukuje się do związku o wzorze /I/ i w razie potrzeby otrzymaną nową sól 1o--etylo-lβ-dydroksymylylol,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizyniową-5 o wzorze/V/pizeprowadza się w związek wyjściowy o wzorze /II/, działając wodorotlenkiem metalu alkalicznego, i tak otrzymany związek o wzorze /II/ przekształca się w związek o wzorze /I/, powtarzając reakcję z formaldehydem lub jego spolimeryzowaną postacią i działając na otrzymany związek o wzorze /III/ środkiem rozdzielającym, a następnie redukując powstały związek o wzorze /IV/.

5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że l-etylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3a]chinolizynę o wzorze HU lub jej sól z kwasem optycznie czynnym poddaje się reakcji z paraformaldehydem w obecności co najwyżej 0,1 równomolowej ilości zasady, w temperaturze zbliżonej do pokojowej, w rozpuszczalniku protonowym lub dipolowym rozpuszczalniku aprotonowym albo w mieszaninie tych rozpuszczalników.

6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że redukcję soli ^-etylo-1a-hydroksymetylo-l,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizyniowej-5 o wzorze /IV/ prowadzi się za pomocą chemicznego środka redukującego, korzystnie za pomocą borowodorku sodowego, względnie drogą uwodorniania katalitycznego, ewentualnie w obecności palladu na węglu jako katalizatora.

7. Sposób wytwarzania /-/1 β-etylo-1α-hydroksymetylo-l,2,3,4,6,7,12,12bα-okeahydroindolo[2,3-a]chinolizyny o wzorze /I/

168 526 znamienny tym, że l-etylo-2,3,4,6,7,12-heksahydrOindolo[2,3-a]chinolizynę o wzorze /II/ poddaje się reakcji z około równomolową ilością formaldehydu lub z jego spolimeryzowaną postacią i ze środkiem rozdzielającym w ilości mniejszej niż ilość równomolową, redukuje się tak otrzymaną nową sól 1P-etylo-1a-hydroksymetylo-l,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo[2,3a]chinolizyniową-5 o wzorze /IV/ /IV/ w którym X oznacza resztę kwasu optycznie czynnego i w razie potrzeby uwalnia się zasadę o wzorze HJ.

8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że 1-etylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3ajchinolizynę o wzorze HU lub jej sól z kwasem optycznie czynnym poddaje się reakcji z paraformaldehydem w obecności co najwyżej 0,1 równomolowej ilości zasady, w temperaturze zbliżonej do pokojowej, w rozpuszczalniku protonowym lub dipolowym rozpuszczalniku aprotonowym albo w mieszaninie tych rozpuszczalników.

9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że redukcję soli 1 -^tylo! α-yddroksymety lo-l,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizyniowej-5 o wzorze /IV/ prowadzi się za pomocą chemicznego środka redukującego, korzystnie za pomocą borowodorku sodowego, względnie drogą uwodorniania katalitycznego, ewentualnie w obecności palladu na węglu jako katalizatora.

10. Sposób wytwarzania /-/-1β-etylo-1α-hydroksymetslo-1,2,3,4,6,7,12,12bα-oOtahydroindrlo[2,3-a]chinolizyny o wzorze H /1/

168 526 znamienny tym, że sól 1-etylo-1,2,3,4,6,7-heksahydroindolo[2,3-α]cainolizyniową-5 o wzorze /Ha/ w którym X' oznacza resztę kwasu optycznie czynnego, poddaje się reakcji z około równomolową ilością formaldehydu lub z jego spolimeryzowaną postacią, w obecności zasady, redukuje się tak otrzymaną nową sól 10-etylo-la-^!^;^^i^<^l^!^s^^,^^l^'^)^l'^^1,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizyniową-5 o wzorze /IV/ w którym X oznacza resztę kwasu optycznie czynnego i w razie potrzeby uwalnia się zasadę o wzorze /I/.

11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że 1-etylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindo]o[2,3ajchinolizynę o wzorze ΖΠ/ lub jej sól z kwasem optycznie czynnym poddaje się reakcji z paraformaldehydem w obecności co najwyżej 0,1 równomolowej ilości zasady, w temperaturze zbliżonej do pokojowej, w rozpuszczalniku protonowym lub dipolowym rozpuszczalniku aprotonowym albo w mieszaninie tych rozpuszczalników.

12. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że redukcję soli 1--etylo-1 a-hydroksymetylo-l,2,3,4,6,7-heksahlydrcy12H-indolo[2,3-a]chinolizymowej-5 o wzorze/IV/ prowadzi się za pomocą chemicznego środka redukującego, korzystnie za pomocą borowodorku sodowego, względnie drogą uwodorniania katalitycznego, ewentualnie w obecności palladu na węglu jako katalizatora.

13. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się sam związek wyjściowy, l-etylo-2,3,4,6,7,1k-heksahydroindolo[k,3-α]chinoIizynę o wzorze /II/.