LU87681A1 - Compositions pharmaceutiques - Google Patents
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Description
Compositions pharmaceutiques
La présente invention concerne une composition phar¬maceutique contenant à titre d'ingrédient actif une rani¬tidine antagoniste à l'histamine et, en particulier,une composition pour administration orale.
La ranitidine, c'est à dire la N~(2-(((5-(diméthyï-ami no)méthyl-2-furany1)méthyl )-thio)éthyl)-N'-méthyl-2-nitro-l.l-éthènediamine, et ses sels physiologiquement ac¬ceptables sont décrits dans le brevet GB 1.565-966 et uneforme cristalline particulière du chlorhydrate de raniti¬dine est décrite dans le brevet GB 2 0845 SO B - Dans ces deuxbrevets, on se réfère à des compositions variées, notam¬ment des préparations pour administration par voie orale,locale, parentérale ou rectale. Des types particuliers d'une composition aqueuse pour utilisation par voie oralesont encore décrits dans les brevets GB 2142820A et 2198352A.
L'administration par voie orale constitue la voiepréférée d'administration de la ranitidine ; les compri¬més et les gélules sont des types particuliers de composi¬tions à usage oral. De façon classique, les gélulescomprennent une enveloppe extérieure dont le principal in¬grédient est la gélatine et, en général, les gélules peu¬vent être sous forme de gélules en gélatine dure et engélatine molle.
Les gélules en gélatine constituent un moyen ef¬ficace et avantageux de formuler des substances médica¬menteuses et permettent notamment l'incorporation de l'in¬grédient actif sous forme semi-solide, liquide ou pâteuse.Les enveloppes extérieures des gélules en gélatine contien¬nent de la gélatine et de l'eau comme ingrédients de base.Cependant, la présence d'une certaine quantité d'humiditédans l'enveloppe de la gélule constitue un inconvénientquand on cherche à préparer des médicaments tels que laranitidine et certains de ses sels physiologiquement ac¬ceptables, en particulier le chlorhydrate de ranitidine,qui sont solubles dans l’eau à un degré notable.
On a maintenant trouvé une matrice de remplissagenon aqueuse qui permet de formuler dans des conditions sa¬tisfaisantes la ranitidine en gélules de gélatine. La ma¬trice de remplissage est essentiellement de caractère hydro¬phobe, mais est aussi suffisamment hydrophile pour permet¬tre la dispersion et la dissolution du remplissage de lagélule dans l'appareil gastrointestinal , de sorte que lasubstance médicamenteuse est absorbée de façon satisfaisan¬te dans le corps. Les gélules de gélatine résultantesconstituent une composition stable et la nature non aqueuserelativement hydrophobe de la matrice de remplissage réduitau minimum la diffusion de la ranitidine dans l'enveloppede la gélule et la migration d'eau de l'enveloppe dans lamatri ce.
Ainsi, selon un aspect de la présente invention,cette dernière fournit une composition pharmaceutique sousforme de gélules de gélatine consistant en un remplissagecontenant de la ranitidine ou un sel physiologiquement ac¬ceptable de celle-ci, à titre d'ingrédient actif entourépar une enveloppe de gélatine. La composition est caracté¬risée en ce que le remplissage est à base d'une matricenon aqueuse consistant en au moins un glycéride d'acidegras et/ou une huile minérale ou une paraffine.
La composition contient de préférence au moins un agent tensio-actif. Celui-ci peut être un agent tensio-actif classique telqu'un dérivé de sorbitanne (par exemple le polysorbiate80) ou, plus particulièrement, la lécithine. En variante,et de façon plus avantageuse, au moins l'un des glycéridesd'acides gras peut posséder des propriétés tension-actives.
Selon un mode de réalisation préféré de l'inven¬tion, la matrice est un mélange de glycérides d'acides graset/ou d'huiles minérales, dans lequel au moins un compo¬sant du mélange (par exemple au moins l'un des glycéridesd'acides gras) possède des propriétés tensio-actives.
Les gélules selon l'invention peuvent être duresou, de façon préférée, elles sont molles ; et on englobeégalement dans le cadre de l'invention des gélules de gé¬latine molle du type masticable.
La matrice non aqueuse de remplissage constitueun autre aspect de l'invention.
Dans un mode de réalisation particulièrement pré¬féré, la matrice de remplissage contient deux excipientshuileux dont le premier est un mélange de glycérides (parexemple de triglycérides) d'acides gras d'une longueur dechaîne moyenne (par exemple en Cg_·^), comme par exempledes acides gras fractionnés de coprah en Cg_jg.
Ce composant constitue un excipient huileux neutre et unehuile neutre particulièrement appropriée de ce type estcelle qu'on trouve sous la marque déposée Miglyol 812 (dis¬ponible chez Dynamit Nobel Co.).
Le second excipient huileux dans la matrice parti¬culièrement préférée de remplissage est un mélange de g T y-cérides (par exemple de mono-, di- et/ou triglycérides)d'acides gras à chaîne longue (par exemple en
On choisit de préférence ce composant parmi lesproduits vendus sous la marque déposée Gelucire (disponiblechez Gattefosse Corporation). En général, de tels mélangespossèdent des propriétés tensio-actives et, en particulier,les Gelucire existent avec des caractéristiques physiquesvariées et on les identifie par leur point de fusion/valeur "HLBoù le HLB (Hydrophile-Lipophile Balance) est une mesure ducaractère hydrophobe ou hydrophile de la substance. Plussa valeur est faible, plus la matière est hydrophobe etles Gelucire 33/01, 35/10 et 37/02 représentent les pro¬duits préférés pour utilisation selon l'invention et parmiceux-ci, on préfère particulièrement la Gelucire 33/01.Outre ses propriétés hydrophobes, Gelucire 33/01 est decaractère non polaire et possède des propriétéstensio-actives.
D'autres, exemples d'excipients huileux non aqueuxqu'on peut utiliser dans la matrice de remplissage selonl'invention sont notamment les huiles minérales telles quela paraffine liquide, les paraffines solides telles quela vaseline et les triglycérides vendus sous la marque dé¬posée Wecobee.
Outre les excipients non aqueux et quand cela estapproprié, un autre agent tensio-actif peut être présent et le. rem¬plissage de la gélule peut également contenir des ingré¬dients supplémentaires tels que des conservateurs, desagents de saveur et/ou édulcorants.
Outre son incorporation dans les gélules de géla¬tine, on peut formuler la matrice non aqueuse contenantla ranitidine ou un sel physiologiquement acceptable decelle-ci sous forme d'une composition non aqueuse, parexemple une suspension à base d'huile pour administrationpar voie orale sous forme d'un liquide, en utilisant unvéhicule non aqueux pharmaceutiquement acceptable tel quel'huile de coprah. De telles compositions non aqueusessont également comprises dans le cadre de l'invention.
La ranitidine peut être utilisée dans la composi¬tion selon l'invention sous forme d'une base libre ou, depréférence, sous forme, d'un sel physiologiquement ac¬ceptable. De tels sels sont notamment les sels avec desacides minéraux ou organiques tels que les c h 1orhydrates,les bromhydrates, les sulfates, les acétates,les succinates, les fumarates et les ascorbates. Un selparticulièrement préféré selon l'invention est lec h 1orhydrate.
La quantité de ranitidine, de préférenced'un sel physiologiquement acceptable, dans la compos i ti onselon l'invention, est avantageusement comprise entre 50et 800 mg et, mieux encore, entre 150 et 600 mg par unitéde dosage, qu'on exprime comme poids de la base libre.
La quantité de ranitidine, de préférence sous forme d'unsel physiologiquement acceptable peut être par exemple de50 à 500 mg, et une proportion de 150 à 300 mg par unitéde dosage (exprimée par le poids de la base libre) consti¬tue une quantité particulièrement préférée.
La teneur en ranitidine dans le remplissage (sousforme d'une base libre ou d'un sel physiologiquement ac¬ceptable) peut être par exemple de 30 à 70%,de 45 à 55% en poids.
Quand on incorpore un agent tensio-actif dans la matrice,celui-ci peut constituer par exemple de 0,1 â 8% en poidsde glycerides d'acides gras et/ou d'un mélange d'huilesminérales ou de paraffines.
Dans un mode de réalisation préféré de l'invention,la matrice de remplissage contient deux excipients huileuxdont le premier (par exemple Miglyol 812) peut représenterde 20 à 60% et, mieux encore, de 30 à 40% en poids du rem¬plissage. Le second excipient huileux (par exempleGelucire 33/01) possédant des propriétés surfactives peutconstituer par exemple de 5 à 35% et, mieux encore, de 10à 25% en poids du remplissage.
Une matrice de remplissage préférée selon l'inven¬tion comprend du chlorhydrate de ranitidine, du Miglyol812 .et de la Gelucire 33/01..
Les enveloppes extérieures entourant le remplis¬sage sont d'un type usuel qu'on utilise pour la fabrica¬tion des gélules de gélatine. Les gélules de gélatinemolle contiennent non seulement de la gélatine et de l'eaumais aussi un plastifiant (par exemple la glycérine et/oule sorbitol). On peut aussi inclure des ingrédients sup¬plémentaires tels que des agents colorants et d'opacifica¬tion.
Les compositions selon l'invention sont destinéesaux médecines humaine et vétérinaire. On peut les adminis¬trer de 1 à 4 fois par jour, de préférence une ou deuxfois. On conçoit qu'il peut être nécessaire d'effectuerdes variations de routine du dosage selon l'âge et lepoids du patient, ainsi que la nature et la sévérité de1 'état traité.
La composition selon l'invention peut éventuel¬lement être réalisée pour permettre une libération ralentiede la ranitidine.
On peut préparer les compositions selon l'inven¬tion par des techniques classiques connues dans l'in¬dustrie pharmaceutique pour la fabrication des gélules engélatine. Ainsi, par exemple,'on peut préparer la matricede remplissage en ajoutant la ranitidine ou le sel de ra¬nitidine à un mélange homogène fondu de glycéride(s) d'acides gras et/ou d'huile(s) minérale(s) ou de paraf-fine(s), ainsi que l'éventuel agent tensio-actif-^qu'on fait suivre d'un mélange intime et d'un broyage. Des ingrédients sup¬plémentaires tels que les conservateurs, des agents de sa¬veur et/ou des édulcorants peuvent être incorporés quandcela est nécessaire. La préparation de la masse de géla¬tine pour les enveloppes et l'enrobage ultérieur peuventse faire par des techniques normalisées.
Les exemples suivants servent à illustrer les gé¬lules en gélatine molle selon l'invention, dans lesquellesl'ingrédient actif est le chlorhydrate de ranitidine. Onpourrait formuler de façon identique la ranitidine sousforme de base libre ou d'autres sels physiologiquement ac¬ceptables .
Exemple 1 mg par gélule pour gélule de pour gélule de150 mg 300 mg
Chlorhydrate de rani¬tidine 168,0* 336,0**
Mi g 1 y o 1 812 125,0 250,0
Gelucire 33/01 57,0 114,0
Poids du remplissage par gélule 350,0 mg 700,0 mg * Equivalent à 150 mg de base libre de ranitidine** Equivalent à 300 mg de base libre de ranitidine.
On introduit dans un récipient chauffé les quanti¬tés requises de Miglyol 812 et de Gelucire 33/01 et onagite le contenu jusqu'à fusion de la Gelucire et limpiditédu mélange. On transfère ensuite le mélange dans un réci¬pient mélangeur et on ajoute le chlorhydrate de raniti¬dine. On introduit un agitateur à grande vitesse dansle récipient et on malaxe le contenu pendant 15 minutesenviron. On broie le mélange résultant en utilisant un ap¬pareil de broyage approprié pour assurer que la poudreest mouillée de façon adéquate et qu'aucun agrégat ne de¬meure.
On enrobe ensuite le remplissage avec une massede gélatine appropriée pour obtenir des gélules en gélatinemolle contenant respectivement 150 mg ou 300 mg de raniti¬dine par gélule.
Eventuellement, on peut enrober le remplissage pré¬paré comme ci-dessus dans des enveloppes de gélules de gé¬latine dure.
Exemple 2 mg/gélule
Chlorhydrate de ranitidine 672,0*
Miglyol 812 435,0 Lécithine 21,0_
Poids du remplissage par gélule 1128,0 mg * Equivalent à 600 mg de base libre de ranitidine
On mélange le Miglyol 812 et la lécithine pour ob¬tenir un mélange homogène. Pendant qu'on l'agite, on ajoutelentement le chlorhydrate de ranitidine. On broie le mé¬lange homogène résultant dans un appareil convenable eton enrobe ensuite avec une masse gélatineuse appropriéepour obtenir des gélules de gélatine molle contenant 600 mgde ranitidine par gélule.
Eventuellement, on peut enrober le remplissage pré¬paré comme ci-dessus dans des enveloppes de gélule en gé¬latine dure.
Claims (13)
1. Composition pharmaceutique sous forme de gélu¬les de gélatine comprenant un remplissage qui contient,à titre d'ingrédient actif, de la ranitidine ou un selphysiologiquement acceptable de cette dernière entouré d'une enveloppe de gélatine, caractérisée en ce que le rem¬plissage est à base d'une matrice non aqueuse consistanten au moins un glyceride d'acides gras et/ou une huile miné¬rale ou paraffine.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractéri¬sée en ce que la matrice contient au moins un agent tensio-actif.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, .caractérisée en ce que la matrice comprend un mélange deglycérides d'acides gras et/ou d'huiles minérales ou paraf¬fines, dans lequel au moins un composant du mélange pos¬sède des propriétés tensio-actives .
4. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractéri¬sée en ce que l'agent tensio-actif est la lécithine.
5. Composition pharmaceutique sous forme de gélules de gélatine comprenant un remplissage qui contient, à ti¬tre d'ingrédient actif, de la ranitidine ou un sel physio¬logiquement acceptable de celle-ci, entouré d'une enveloppede gélatine, caractérisée en ce que le remplissage est àbase d'une matrice non aqueuse, comprenant un premier ex¬cipient huileux qui est un mélange de glycérides d'acidesgras d'une longueur de chaîne moyenne et un second excipienthuileux qui est un mélange de glycérides d'acides gras àchaîne longue.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caracté¬risée en ce que le premier excipient huileux est un mélangede triglycérides d'acides gras en C 8-10 et le second ex¬cipient huileux est un mélange de mono-, di-, et/ou tri¬glycérides d'acides gras en C^.^g-
7. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 ou 6, ca¬ractérisée en ce que le premier excipient huileux consti¬tue de 20 à 60% en poids du remplissage et le second ex¬cipient huileux constitue de 5 à 35% en poids du remplis¬sage .
8. Composition pharmaceutique selon Tune quelconque des reven¬dications 1 à 7, caractérisée en ce que l'enveloppe de gé¬latine est une enveloppe en gélatine molle.
9. Composition pharmaceutique selon Tune quelconque des revendi¬cations 1 à 8, caractérisée en ce que la teneur en rani¬tidine dans le remplissage (sous forme d'une base libreou d'un sel physiologiquement acceptable) est compriseentre 30 et 70% en poids.
10. Composition pharmaceutique selon Tune .quelconque des reven¬dications 1 à 9, caractérisée en ce que la ranitidine estutilisée sous forme de chlorhydrate de ranitidine.
11. Composition pharmaceutique sous forme degélules de gélatine comprenant un remplissage qui contient,à titre d'ingrédient actif, un chlorhydrate de ranitidine,caractérisée en ce que le chlorhydrate de ranitidine consti¬tue de 45 à 55% en poids du remplissage et en ce que leremplissage est à base d'une matrice non aqueuse consis¬tant en un premier excipient huileux qui est un mélange de triglycérides d'acides gras en Cg et il représentede 30 à 40% en poids du remplissage, et en un second exci¬pient huileux qui est un mélange de mono-, di- et/ou tri¬glycérides d'acides gras en c^2-18 et const1'tue de ^ à25% en poids du remplissage.
12. Composition qui convient pour remplissage degélules en gélatine, caractérisée en ce qu'elle comprendla ranitidine ou un sel physiologiquement acceptable decelle-ci et une matrice non aqueuse consistant en au moinsun glycéride d'acides gras et/ou une huile minérale oupara ffi ne.
13. Composition pharmaceutique non aqueuse, ca¬ractérisée en ce qu'elle comprend la ranitidine ou son selphysiologiquement acceptable et une matrice non aqueusecomprenant au moins un glycéride d'acides gras et/ou unehuile minérale ou paraffine mélange avec un véhicule nonaqueux pharmaceutiquement acceptable.
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