LU86383A1 - Solutions a base de phenytoine,leur procede de preparation et leur application pharmaceutique - Google Patents
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Description
SOLUTIONS A BASE DE PHENYTOINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION PHARMACEUTIQUE
La présente Invention a pour objet une solution d'un principe 5 actif à base de phênytoTne, les produits lyophilisés obtenus à partir d'une telle solution, les préparations pharmaceutiques contenant une telle solution et le procédé de préparations de telles solutions.
La phénytofne est la 5,5-d1phényl-2,4-1m1dazol1d1ned1one. C'est un principe actif pharmaceutique bien connu, doué d'activités anticonvul-10 si vantes et ant1-épileptiques. Sa préparation est décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 2 409 754.
A cause de la faible solubilité dans l'eau de la phênytoTne, la phênytoTne sodium de formule empirique Vil" gNaûg, qui est plus soluble, est utilisée dans la préparation de solutions Injectables du 15 médicament. De manière à stabiliser les solutions de phênytoTne sodium, 11 est habituel d'utiliser des systèmes de solvants aqueux alcooliques. Un composant classique de tels systèmes, le propylêne glycol est responsable d'effets secondaires dangereux.
Le besoin s'est fait sentir de préparations aqueuses stables â r 20 base de phênytoTne qui ne contiennent pas de solvants représentant un danger potentiel, comme par exemple le propylêne glycol.
On a découvert que certains dérivés du composé sodé de la phény-toTne, C^H^N^NaO^, donnent des solutions stables aqueuses en l'absence de solvant alcoolique tel que le propylêne glycol. Ces dérivés sont des 25 complexes obtenus par mise en contact de la phênytoTne sodium avec une ou plusieurs amines ou sels d'amines solubles dans l'eau. Les complexes résultants ont des solubilités dans l'eau de 70 mg/ml ou davantage. Ainsi, la teneur en phênytoTne utilisable dans les formulations parentérales la contenant peut atteindre aisément et dépasser les doses ,30 requises. La concentration normale de phênytoTne dans les solutions ί. ϊ 2 classiques est généralement de l'ordre de 50 mg/ml, des dosages de 100 à environ 300 mg par dose étant typiques.
Dans une mise en oeuvre préférée, une solution d'hydroxyde de chollne ou une solution éthylëned1am1ne/hydroxyde de sodium est mise en 5 réaction avec la phénytolne sodium. Après dissolution réalisée par addition supplémentaire d'eau, en utilisant par exemple les ultrasons ou 1'agitation, on dilue avec davantage d'eau et on filtre.
La solution résultante peut être lyophilisée. Le produit lyophilisé est aisément reconstitué avec de l'eau. De telles solutions recons-10 tltuëes qui ont un pH de l'ordre de 11,4, peuvent être diluées avec une solution saline normale ou du dextrose â 5% sans qu'il ne se forme de précipités.
L'Invention a pour objet de fournir des complexes de phénytolne sodium hautement solubles dans l'eau et de fournir des préparations 15 pharmaceutiques les contenant.
L'1nvent1on a pour autre objet de fournir un procédé de préparation de complexes de sels de phénytolne hautement solubles.
Un autre objet encore de 1'Invention est de fournir des produits stabilisés, par exemple lyophilisés, contenant les complexes de l'inven-20 t1on et d'employer de tels produits dans des préparations pharmaceutiques.
Les complexes préparés selon la présente Invention présentent dans les préparations de médicaments des avantages que ne présentent pas la phénytolne et la phénytolne sodium. La phénytolne en raison de sa faible 25 solubilité ne peut pas être efficacement utilisée dans les solutions Injectables. Il est extrêmement difficile d'assurer des dosages uniformes quand elle est utilisée seule en solution aqueuse.
La phénytolne sodium, par ailleurs, est plus soluble dans l'eau mais elle se protone rapidement pour former la phénytolne, qui alors ne 30 reste pas en solution, forme un précipité et obture les aiguilles hypodermiques spécialement durant les perfusions Intraveineuses. Les solvants alcooliques habituellement utilisés pour stabiliser les solutions aqueuses de phénytolne sodium sont responsables de réactions toxiques chez les malades.
35 Les complexes préparés selon 1'Invention n'ont n1 la faible solubilité de la phénytolne, n1 les effets toxiques parfois associés aux solvants alcooliques habituellement utilisés avec la phénytolne sodium. À Leur grande solubilité dans l'eau rend les formulations parentérales les t 1 3 contenant très utiles. Par exemple, elles peuvent être diluées par des fluides convenables pour perfusion Intraveineuse. De plus, les produits lyophilisés et d'autres produits stabilisés convenables contenant les complexes de cette Invention sont stables au stockage et peuvent être 5 aisément reconstitués par de l'eau.
D'autres objets et avantages de 1'Invention deviendront apparents â la lecture de la description suivante.
La phénytoTne et la phénytoTne sodium sont des composés bien connus. Ils sont décrits dans l'Index Merck, lOème Edition (1983) aux 10 pages 1054 et 1055.
L'Invention concerne de nouveaux dérivés qui résultent de la mise en contact de phénytoTne et de phénytoTne sodium avec certains agents complexants. Par "agents complexants", on entend des composés qui, lorsqu'ils viennent au contact de la phénytoTne et/ou de la phénytoTne 15 sodium, donnent des substances qui ne donnent pas Heu aux problèmes de solubilité généralement associés à la phénytoTne ou à ses sels. Tout en ne souhaitant se borner â quelque théorie particulière que ce soit, le demandeur a qualifié ces substances de complexes. Ils peuvent être en fait de simples solutions et des agents dissolvants de la phénytoTne ou 20 de sel de phénytoTne, comme par exemple la phénytoTne sodium. Alternativement, 11s peuvent être des sels de phénytoTne.
Des préparations pharmaceutiques, comprenant les produits lyophilisés reconstituables, peuvent être préparées en utilisant ces complexes. De telles préparations peuvent contenir un ou plusieurs autres 25 excipients tels que des agents tenslo-actlfs, des Inhibiteurs de croissance de cristaux et analogues.
On pense que la réaction de base de formation du complexe se produit lorsque l'on met en contact la phénytoTne ou la phénytoTne sodium avec un ou plusieurs agents complexants dans des conditions 30 convenables. Par "conditions convenables", on entend 1'utilisation de réactifs appropriés, comme par exemple des tampons et/ou des modificateurs de pH pour obtenir une solubilité adéquate dans l'eau.
Des agents complexants utilisables sont choisis dans un groupe de composés qui comprennent entre autres, des am1no-ac1des, des amines et 35 les sels d'amines tels que triéthanol amine, éthylènediamine, ëthanola-m1ne, choline, arginine et méglumlne. Des mélanges de ces composés j peuvent convenir.
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Par exemple, quand la chollne est l'agent complexant, elle peut être utilisée en solution tampon contenant le chlorure et Thydroxyde de chollne. On peut obtenir une solution tampon utile en mettant en contact Thydroxyde de chollne aqueux avec de l'acide chlorhydrique. L'adde 5 chlorhydrique est employé pour abaisser le pH du réactif complexant â une valeur comprise entre environ 11,4 et 12,5. On a observé que ce pH est optimal pour les solutions stables de l'invention.
Comme on a mentionné que l'acide chlorhydrique convenait pour modifier le pH du réactif complexant aqueux, on notera que d'autres 10 substances acides minérales et/ou organiques sont également utiles. D'autres réactifs acides utiles comprennent l'acide phosphorlque, l'adde acétique et analogues. Des mélanges de telles substances acides peuvent être employés.
Quand le pH doit être élevé, une ou plusieurs substances basiques 15 convenables peuvent être ajoutées. Des substances basiques utiles comprennent Thydroxyde d'ammonium, le phosphate de sodium, Thydroxyde de sodium et analogues. Des mélanges de ces substances basiques sont faisables.
Après avoir convenablement préparé l'agent complexant, c'est-à-20 dire par exemple après avoir tamponné une solution de ce même agent complexant au pH désiré, on le met au contact de la phénytoTne. On pense que la réaction résultante -en prenant pour modèle Thydroxyde de chollne et la phénytoTne sodium- est la suivante: 30 *’KÔ) <>Qf [ho«·
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Tandis que Ton préfère prendre les corps réagissant en quantité correspondant à la stoechlométrle, on peut utiliser un excès de Tun ou 35 l'autre des corps réagissants. Généralement, le rapport de l'agent complexant à la phénytoTne sodium est de Tordre de 3/1 ä environ 1/2.
1 On pense que le produit de réaction est un complexe ou un sel T» contenant un résidu phénytoTne tel qu'un groupe anionique et lorsque la λ 4. * t 5 chollne est l'agent complexant, on pense que c'est un résidu chollne qui sert de groupe cationique. Le composé résultant, c'est-à-dire la phénytotne chollne, est analogue à un sel en ce qu'elle est aisément soluble dans l'eau.
5 Après avoir mis au contact la phénytoTne et l'autre composant, le produit est dissous dans davantage d'eau par des techniques de solubilisation convenables, par exemple par sonlcatlon, agitation et analogue. La solution résultante est soumise à des techniques de récupération convenables, par exemple filtration, centrifugation et analogue pour 10 enlever les sous-produits Indésirables et les matériaux n'ayant pas réagi. La filtration est préférée comme méthode de stérilisation du produit.
La solution finale peut être utilisée telle quelle dans des préparations Injectables. Selon la valeur du dosage désirée, elle peut ulté- 15 rieurement d1luée-par de l'eau ou d'autres milieux aqueux, par exemple des solutions de dextrose, des solutions salines ou autres solutions classiques. Des mélanges de diluants peuvent être employés.
La solution finale peut être soumise à une lyophilisation ou 9 d'autres techniques classiques, pour la rendre plus facile 9 manier 20 et/ou 9 stocker que la solution aqueuse. S1 elle est lyophilisée, les solutions d'amine/phénytofne ou de sel d'amlne/phénytoTne formées selon 1'Invention peuvent être reconstituées en utilisant des diluants variés classiques. L'eau et les solutions aqueuses de dextrose ou les solutions salines sont les diluants préférés.
25 Le pH des solutions finales en présence ou en absence d'excipients additionnels est de préférence compris entre 11,4 et 12,5.
Tandis que 1'utilisation de diluants alcooliques est 9 éviter en raison de leur toxicité, 1'utilisation d'autres diluants classiques peut être tolérée. Ainsi, quand des considérations pharmacologiques l'impo- 30 sent, on envisage la substitution d'une partie ou de la totalité des diluants aqueux Indiqués d-dessus par un ou plusieurs diluants non aqueux.
L'utllisatlon d'un ou plusieurs excipients convenables est envisagée.
35 Exemples L'1nvent1on sera mieux comprise en considérant les exemples 11 suivants:
Dans les exemples suivants, chaque solution est filtrée sur un 4 4 6 filtre en Nylon 66 de 0,45 micron après préparation. D'autres filtres de plus petite taille et de différente composition peuvent être utilisés. Ces formulations peuvent être diluées avec une solution de dextrose à 5¾ (2 ml 8 100 ml) sans précipitation. Les quantités d'agents de solublU-5 satlon peuvent être modifiées après détermination de la formulation optimale.
Exemple I
Solution de phénytoTne sodium et de tampon chollne (1/1) (1) A partir d'hydroxyde de chollne. Une solution d'hydroxyde de 10 chollne à 50¾ est diluée à 10¾ et décolorée par addition de charbon et filtration. A 1,25 g (4,6 mmoles) de phénytoTne sodium, on ajoute 6,1 ml (5,0 mmoles) d'une solution a 10¾ d'hydroxyde de chollne. Ce mélange est dilué à 20 ml par de l'eau et les solides sont dissous sous agitation ou sonlcation. La solution résultante 15 est ajustée-8 un pH de 11,8 8 12,0 par de 1'acide chlorhydrique concentré et dilué à 25 ml.
Cette solution de 25 ml et d'autres préparées selon la présente invenlton sont préparées en utilisant 1'Epanutine provenant de Parke-Davls Division, Warner-Lambert Company, Holland, Michigan.
20 (2) A partir de chlorure de chollne. Le chlorure de chollne (640 ml, 4,6 mmoles) est dissous dans 15 ml d'eau et le pH est ajusté à 12,0 8 12,5 avec de la soude 10N. A ceci, on ajoute 1,25 g (4,6 mmoles) de phénytoTne sodium sous agitation. La solution claire résultante est diluée 8 25 ml et le pH est levé 8 12,2 par 25 de la soude 10N.
(3) A partir de chlorure de chollne et d'hydroxyde de chollne. Un tampon de chollne 8 10¾ est préparé en utilisant des quantités égales de chlorure de chollne 8 10¾ et d'hydroxyde de chollne 8 10¾. La solution de chlorure de chollne 8 10% est préparée 8 30 partir de 10 g de chlorure de chollne que Ton dilue 8 100 ml avec de l'eau. La solution d'hydroxyde de chollne 8 10% est préparée par dilution d'une solution 3 50% en décolorant avec du charbon et en filtrant. L'hydroxyde de chollne peut aussi être préparé à partir de chlorure de chollne par une chromatographie d'échange 35 d'ions.
ß A 1,25 g (4,6 mmoles) de phénytoTne sodium, on ajoute 6 ml (5 mmo- .....—
* P
» 7 solides sont dissous par agitation ou sonlcatlon pour donner une solution claire de pH 12,4.
Cet exemple Illustre une mise en oeuvre dans laquelle la solution de chollne est préparée sans addition de soude ou d'adde chlorhydrique.
5 Exemple II
Solution de phénytoTne sodium/éthylènediamine (1/2) L'éthylènedlamine (0,58 g, 10 mmoles) est dissoute dans 20 ml d'eau, additionnée de 1,25 g de phénytoTne sodium et sonlquée pour dissoudre le solide. Quand cette solution claire est diluée à 25 ml, 10 elle a un pH de 11,6.
Exemple III
Solution de phénytoTne sodium/arginlne L'arginine (1,6 g, 4,6 mmoles) est dissoute dans 20 ml d'eau et additionnée de 1,25 g (4,6 mmoles) de phénytoTne sodium sous agitation. 15 Une goutte de solution d'hydroxyde de sodium 10N est ajoutée pour compléter la dissolution du solide. Après environ 30 minutes d'agitation, le pH de la solution se stabilise à 11,4-11,6.
Exemple IV
Solution de phénytoTne sodlum/méglumine (1:1) 20 A 1,25 g (4,6 mmoles) de phénytoTne sodium, on ajoute 10 ml d'une solution à 10¾ de méglumlne (1,0 g, 5,1 mmoles) et la solution est diluée à 25 ml. Quand on ajoute 2 gouttes d'hydroxyde de sodium 10N, la suspension trouble devient claire. Après 10 minutes d'agitation, le pH est de 11,5 â 11,7.
25 Exemple V
Solution de phénytoTne sodlum/monoéthanolamine (1/1)
La monoéthanol amine (0,3 g, 4,9 mmoles) dans 10 ml d'eau est ajoutée à 1,25 g (4,6 mmoles) de phénytoTne sodium, et la suspension trouble est diluée à 25 ml. Pour obtenir une solution claire, on ajoute 30 2 à 3 gouttes de soude 10N, on agite la solution et on obtient un pH de 11,6 à 11,8.
Bien entendu, la présente invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits et représentés et elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles a l'homme de l'art, sans que l'on ne s'écarte de 35 l'esprit de l'invention.
i
Claims (7)
1. Solution formée par mise au contact d'au moins un principe actif choisi dans le groupe consistant en phénytoTne et phénytoTne sodium de formule empirique C15H11N gNaOg» et un réactif complexant 5 choisi dans le groupe comprenant amines, am1no-ac1des, sels d'amines et leurs mélanges.
2. Solution selon la revendication 1, dans laquelle la phénytoTne sodium est le principe actif employé.
3. Préparation pharmaceutique contenant la solution formée selon 10 la revendication 1 ou 2.
4. Préparation pharmaceutique selon la revendication 3, contenant en outre au moins un excipient.
5. Produit lyophilisé dérivé de la solution selon la revendication 2. 15 6,- Procédé de préparation d'une solution d'un principe actif qui comprend les étapes de: (1) mise au contact en milieu aqueux d'au moins un principe actif choisi dans le groupe comprenant la phénytoTne et la phénytoTne sodium de formule empirique CjgH^NgNaOg et d'un réactif comple-20 xant choisi dans le groupe consistant en amines, am1no-ac1des, sels d'amines et leurs mélanges.
7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel le principe actif employé est la phénytoTne sodium.
8. Procédé selon la revendication 7, comprenant en outre une 25 étape de lyophilisation du produit de l'étape (1).
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