JP2003063963A

JP2003063963A - オザグレルナトリウム含有注射液

Info

Publication number: JP2003063963A
Application number: JP2001259956A
Authority: JP
Inventors: Toru Ogasawara; 透小笠原
Original assignee: NOMUKO MEDICAL KK; Nisshin Oillio Ltd
Current assignee: NOMUKO MEDICAL KK; Nisshin Oillio Group Ltd
Priority date: 2001-08-29
Filing date: 2001-08-29
Publication date: 2003-03-05

Abstract

(57)【要約】【課題】保存安定性に優れたオザグレルナトリウム含
有注射液およびその安定化方法を提供する。【解決手段】オザグレルナトリウム溶液に有機酸、有
機酸、アミノ酸およびポリアミノカルボン酸並びにこれ
らの医薬上許容しうる塩から選択される１種または２種
以上を添加・配合することにより、長期保存において注
射液中の不溶性異物の発生を抑制する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、保存安定性に優れ
たオザグレルナトリウム含有注射液およびその安定化方
法に関する。詳細には、オザグレルナトリウムと、有機
酸、アミノ酸およびポリアミノカルボン酸並びにこれら
の医薬上許容しうる塩から選択される１種または２種以
上を含有する注射液に関する。

【０００２】

【従来の技術】イミダゾール誘導体であるオザグレルナ
トリウム（化学名：ソディウム（Ｅ）−３−[ｐ−(１Ｈ
−イミダゾール−１−イルメチル)フェニル]−２−プロ
ペノエート）はトロンボキサン合成酵素阻害剤として研
究開発された薬剤であり、クモ膜下出血後の脳血管攣縮
およびこれに伴う脳虚血症状、並びに脳血栓症（急性
期）に伴う運動障害の改善に使用されている。

【０００３】例えば、オザグレルナトリウムは、クモ膜
下出血後の脳血管攣縮およびこれに伴う脳虚血症状の改
善には、通常成人における１日量である８０ｍｇを適当
量の電解質または糖液に溶解後、２４時間かけて静脈内
に持続投与される。脳血栓症（急性期）に伴う運動障害
の改善には、通常成人における１回量である８０ｍｇを
適当量の電解質液または糖液に溶解後、２時間かけて１
日２回、持続静注される。

【０００４】しかし、オザグレルナトリウムは２０ｍｇ
の凍結乾燥品のバイアルでのみ販売されており、成人に
おける１回量であるオザグレルナトリウム８０ｍｇを投
与するためには使用前に２０ｍｇバイアル４本を溶解し
なくてはならず、医療の現場において非常に手間がかか
るという問題が指摘されていた。更に、凍結乾燥品には
液剤に比べ異物検査において異物を発見し難いという問
題がある。

【０００５】また、オザグレルナトリウム溶液をガラス
製容器に充填して保存すると不溶性異物が生じるという
ように、オザグレルナトリウム溶液は保存安定性に欠け
るということが問題となっていた。

【０００６】不溶性異物の発生という点において、特開
平８−９２１０２号公報では、ビスホスホン酸注射液に
有機酸緩衝剤成分を添加・配合することにより熱安定性
を向上させ、不溶性異物の発生を抑えることに成功して
いるが、特開平８−９２１０２号公報は、等張化剤とし
て添加したＤ−マンニトールやグリセリンなどの多価ア
ルコールが等張化作用だけでなく、不溶性微粒子の発生
を抑制する効果がある旨記載している。しかし、オザグ
レルナトリウム含有注射液の保存中における不溶性異物
の発生を抑制する方法については、これまでに全く知ら
れていなかった。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、使用前に溶解する手間を必要とせず、保存安定性に
優れたオザグレルナトリウム含有注射液およびその安定
化方法を提供することである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
達成するため鋭意研究を重ねた結果、オザグレルナトリ
ウム溶液に有機酸、アミノ酸およびポリアミノカルボン
酸並びにこれらの医薬上許容しうる塩から選択される１
種または２種以上を添加・配合することにより、注射液
の形態での長期保存においても注射液中の不溶性異物の
形成を抑制することができることを見出した。即ち、本
発明は、長期間保存しても不溶性異物を生じないオザグ
レルナトリウム含有注射液およびその安定化方法に関す
る。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明の注射液の有効成分である
オザグレルナトリウムは、次の化学構造式：

【化１】で表される。かかるオザグレルナトリウム製剤は、例え
ば凍結乾燥品が商品名：キサンボン（２０ｍｇバイア
ル；キッセイ薬品工業株式会社）およびカタクロット
（２０ｍｇバイアル；小野薬品工業株式会社）として市
販されている。

【００１０】本発明の注射液は、通常、オザグレルナト
リウムを注射用水、例えば注射用蒸留水に溶解し、これ
に添加剤として有機酸、アミノ酸およびポリアミノカル
ボン酸並びにこれらの医薬上許容しうる塩から選択され
る１種または２種以上を添加し、さらに液量調整のため
に注射用水を添加して攪拌混合することにより調製され
るが、これに限定されるものではない。注射液中の主剤
であるオザグレルナトリウムの濃度は、主剤の量および
注射液の容量により変化するが、通常は０.００１〜６
０ｗ／ｖ％の範囲であり、好ましくは０.０１〜２０ｗ
／ｖ％である。

【００１１】また、オザグレルナトリウムは、ｐＨ７以
下では溶解度が低下してオザグレルが析出し、更に溶解
しているオザグレルナトリウムの分解が生じる。このた
め、本発明の注射液はｐＨ７以上、例えばｐＨ７〜１３
の範囲であり、好ましくはｐＨ８〜１２の範囲である。

【００１２】本発明の注射液に添加しうる有機酸は、不
溶性異物の発生を抑制しうるものであれば特に限定され
ないが、例えばクエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、
無水マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸、サリチル
酸およびグルコン酸並びにこれらの医薬上許容しうる塩
を挙げることができる。ポリアミノカルボン酸の例に
は、エチレンジアミン四酢酸およびジエチレントリアミ
ン五酢酸並びにこれらの医薬上許容しうる塩が包含され
る。

【００１３】また、本発明の注射液に添加しうるアミノ
酸は、不溶性異物の発生を抑制しうるものであれば特に
限定されないが、例えばＬ−アスパラギン酸、Ｌ−グル
タミン酸、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−リジ
ン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−アラニン、Ｌ−フェニルアラ
ニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリ
ン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−チロジン、
Ｌ−システイン、Ｌ−シスチン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セ
リンおよびアミノ酢酸並びにこれらの医薬上許容しうる
塩等を挙げることができる。

【００１４】これら有機酸、アミノ酸、ポリアミノカル
ボン酸および／またはこれらの医薬上許容しうる塩の含
量は、主剤であるオザグレルナトリウム１重量部に対し
て０.００１〜４００重量部の範囲であり、好ましくは
０.０１〜４０重量部である。

【００１５】また、本発明の注射液には、安定化剤とし
てさらに多価アルコールを添加・配合してもよい。本発
明の注射液に適する多価アルコールは、プロピレングリ
コール、グリセリン（例えば濃グリセリン）、デキスト
ラン４０、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、イノ
シトール、キシリトール、ポリエチレングリコール（例
えば、マクロゴール４００）、果糖およびブドウ糖であ
る。これらから選択される多価アルコールを単独でも２
種以上組み合わせて使用してもよいが、プロピレングリ
コール、グリセリン、ポリエチレングリコールまたはこ
れらの組合せが好ましい。これら多価アルコールの注射
液中の量は、アルコールにより異なるが、例えばプロピ
レングリコールでは６ｗ／ｖ％〜１００％、好ましくは
６〜５０ｗ／ｖ％、さらに好ましくは６〜３０ｗ／ｖ％
であり、グリセリンでは５ｗ／ｖ％〜１００％、好まし
くは５〜５０ｗ／ｖ％、さらに好ましくは５〜３０ｗ／
ｖ％であり、ポリエチレングリコールでは４ｗ／ｖ％〜
１００％、好ましくは４〜５０ｗ／ｖ％、さらに好まし
くは４〜３０ｗ／ｖ％である。１００％のプロピレング
リコールの場合には、注射用水を使用せず、プロピレン
グリコールのみにオザグレルナトリウムを溶解して調製
する。１００％のポリエチレングリコールおよび１００
％のグリセリンの場合も同様にこれらの多価アルコール
のみに溶解する。

【００１６】また、本発明の注射液には、医薬上許容さ
れうる種々の添加剤、例えば防腐剤、ＰＨ調整剤、緩衝
剤等を添加することもできる。本発明の注射液の容器と
しては、通常用いられている容器、例えばアンプル、バ
イアルまたは注射筒等から適宜選択することができる。
さらに本発明は、当該注射液を含むキットを包含する。
尚、本明細書におけるキットとは、薬審二第９８号審査
第一課長・審査第二課長・生物製剤課長通知（昭和６１
年３月１２日）に示されている医薬品のキットを意味す
る。

【００１７】本発明を下記の実施例によって説明する
が、これらの実施例により本発明が限定されるものでは
ない。

【００１８】

【実施例】１．クエン酸含有注射液 (1) 注射液の調製オザグレルナトリウム２.００ｇに注射用蒸留水を約５
０ｍｌ加えて溶解し、ｐＨ調整剤として１ＮＮａＯＨ
溶液約３０ｍＬを添加した後、クエン酸一水和物２.３
ｇを添加した。次いで、１ＮＮａＯＨ溶液を添加して
ｐＨ９.７に調整した後、更に注射用蒸留水を添加して
全量を１００ｍｌとして攪拌混合した。このようにして
クエン酸含有オザグレルナトリウム注射液を調製した。
なお、本実施例においては、オザグレルナトリウムを注
射用蒸留水に溶解し、全量を１００ｍｌに調製したもの
を対照とした。

【００１９】(2) 安定性試験このように調製した注射液を孔径０.２０μｍのメンブ
ランフィルターで濾過後、４ｍｌのシリコート褐色ガラ
スアンプルに充填して熔閉し、これを１２１℃で２０分
間オートクレーブし、オザグレルナトリウムおよびクエ
ン酸を含有するアンプルを得た。得られたアンプルを、
熱的に過酷な条件である６０℃で１ヶ月間保管し、アン
プル観察機（エーザイ社製 APK01)を用いてアンプル中
の不溶性異物の生成につき検査した。不溶性異物の検査
は、アンプルの下部から強烈な白色光線を照射し、アン
プルを回転させて異物の存在を目で観察した。クエン酸
添加試料として１２本、対照試料として２０本のアンプ
ルを検査し、下記の式：不溶性異物の発生率＝（異物の発生が確認された本数／
検査本数）×１００（％）により不溶性異物の発生率を算出した。

【００２０】更に、日本薬局方一般試験法液体クロマト
グラフ法試験に従い、アンプル内の溶液をＨＰＬＣによ
り検査し、保管後のオザグレルナトリウムの残存率を調
べた。これらの結果を表１に示す。

【００２１】

【表１】

【００２２】表１の結果から、オザグレルナトリウムに
クエン酸を添加・配合することにより、不溶性異物の発
生が顕著に抑制されることが示された。また、不溶性異
物が発生したクエン酸添加処方のアンプルについて、日
本薬局方の中の、一般試験法の注射剤の不溶性異物検査
法（第１法）に従って試験したところ、「適合」との評
価であった。

【００２３】

【発明の効果】本発明において、オザグレルナトリウム
含有注射液に有機酸、有機酸、アミノ酸およびポリアミ
ノカルボン酸並びにこれらの医薬上許容しうる塩から選
択される１種または２種以上を添加・配合することによ
り、保存中に不溶性異物を生成しない、保存安定性に優
れたオザグレルナトリウム含有注射液を提供することが
できる。このような注射液は、使用時に溶解の手間がか
からず、且つ長期保存が可能なため非常に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 25/00 １０１ 25/00 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB11 CC01 CC11 DD38 DD41 DD42 DD43 DD51 DD59 FF12 FF15 4C086 AA01 AA02 BC38 MA03 MA05 MA17 MA66 NA03 NA10 ZA22 ZA36 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】オザグレルナトリウムと、有機酸、アミ
ノ酸およびポリアミノカルボン酸並びにこれらの医薬上
許容しうる塩から選択される１種または２種以上を含有
する、オザグレルナトリウム含有注射液。
【請求項２】有機酸が、クエン酸、酒石酸、乳酸、マ
レイン酸、無水マレイン酸、コハク酸、アスコルビン
酸、サリチル酸および／またはグルコン酸である請求項
１記載のオザグレルナトリウム含有注射液。
【請求項３】ポリアミノカルボン酸がエチレンジアミ
ン四酢酸および／またはジエチレントリアミン五酢酸で
ある請求項１記載のオザグレルナトリウム含有注射液。
【請求項４】アミノ酸が、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−
グルタミン酸、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−
リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−アラニン、Ｌ−フェニル
アラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−
バリン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−チロジ
ン、Ｌ−システイン、Ｌ−シスチン、Ｌ−プロリン、Ｌ
−セリンおよびアミノ酢酸からなる群から選択される請
求項１記載のオザグレルナトリウム含有注射液。
【請求項５】有機酸、アミノ酸およびポリアミノカル
ボン酸並びにこれらの医薬上許容しうる塩から選択され
る１種または２種以上の含量がオザグレルナトリウムに
対して０.００１〜４００重量部の範囲である、請求項
１〜４のいずれかに記載のオザグレルナトリウム含有注
射液。
【請求項６】多価アルコールを含む、請求項１〜５の
いずれかに記載のオザグレルナトリウム含有注射液。
【請求項７】多価アルコールがプロピレングリコー
ル、グリセリンおよび／またはポリエチレングリコール
である、請求項６に記載のオザグレルナトリウム含有注
射液。
【請求項８】有機酸、アミノ酸およびポリアミノカル
ボン酸並びにこれらの医薬上許容しうる塩から選択され
る１種または２種以上を添加することを特徴とするオザ
グレルナトリウム含有注射液の安定化方法。