KR101443826B1 - 의약조성물 - Google Patents

Abstract

수성 담체에 대한 용해성이 높고, 또한, 안정성이 높은 2-니트로이미다졸 유도체를 함유하는 의약조성물을 제공하는 것이다. 1-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)옥시메틸-2-니트로이미다졸과 이 화합물 1질량부에 대해 0.001~1질량부의 크레아티닌을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약조성물.

Description

의약조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION}

본 발명은 의약조성물에 관한 것으로, 더 상세하게는 방사선 증감제용 주사제로서 적합한 의약조성물에 관한 것이다.

2-니트로이미다졸 유도체는 방사선 저항성을 가지는 저산소성 암세포의 방사선 감수성을 높이기 위하여 암 방사선요법에서, 방사선 증감제로서 유용한 약제인 것으로 알려져 있다.

특히, 2-니트로이미다졸 유도체 중, 다음 식(1)

[화학식 1]

로 표시되는 1-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)옥시메틸-2-니트로이미다졸(이하, "화합물(1):이라고도 한다.)은 친수성이 높고, 신경세포로의 이행성이 거의 없기 때문에, 중추 독성이 없는 방사선 증감제로서 알려져 있다(특허문헌 2~3).

또한, 화합물(1)은 저산소성 세포에 대한 방사선 증감 작용 이외에도, 핵산 수산화물 소거작용(특허문헌 4), 아포토시스·시그널 유지작용(특허문헌 5) 등을 가지며, 암치료에 있어서 유용한 약제이다.

화합물(1)은 2개의 부제 탄소를 가지며, RR체, SS체, SR체, RS체의 4개의 입체 이성체가 존재하고, 현재 임상응용에 고려되고 있는 것은 SR체와 RS체의 라세미체이다.

이들 화합물(1)은 모두 결정성이 우수하며, 수용성 그리고 지용성도 가지는 종양 친화성이 높은 것 등의 특성을 가지고 있으며, 이것은 비환상 당 뉴클레오시드 유사구조에 기인하는 것이라고 말해지고 있다.

그러나, 화합물(1)은 결정성이 좋고, 양친매성이기 때문에, 수성 담체로 용해하기 위해서는 결정 구조를 붕괴하여 용해할 필요가 있으므로, 비교적 장시간 가온, 진탕하는 것이 필요하고, 방사선 조사의 준비 등을 감안하면, 작업성을 손상하는 문제가 있었다. 또, 이들 조작은 제제의 안정성에도 악영향을 줄 수 있는 문제가 있었다.

더욱이, 화합물(1)의 수성 담체 용액의 안정성이, 실온 이상에서는 손상되기 쉽기 때문에, 5℃ 등의 저온 보존하지 않으면 안 되며, 저온보존조건이 더욱 용해성을 제한한다고 하는 문제가 있었다.

또한, 동결건조 제제이어도, 약간 함유되는 수분의 안정성에 영향은 적지 않은 문제가 있었다.

한편, 크레아티닌은 의약조성물의 임의 성분으로서 알려져 있고 예를 들면, 물에 녹기 어려운 화합물과 고용체를 형성하게 하여, 비정질화하여 물에 분산, 용해 속도를 개량하는 작용이 있다는 것은 알려져 있지만(특허문헌 6), 화합물의 용해도 그 자체에 영향을 주는 것은 알려져 있지 않았다.

특허문헌 1: 일본특허공개 평 3-223258호 공보

특허문헌 2: WO1994/014778

특허문헌 3: 일본특허공개 2003-321459호 공보

특허문헌 4: 일본특허공개 2005-27515호 공보

특허문헌 5: 일본특허공개 평 9-77667호 공보

특허문헌 6: WO1997/06781

[발명이 해결하고자 하는 과제]

본 발명의 목적은 수성 담체에 대한 용해성이 높고, 또한, 안정성이 높은 화

합물(1)을 함유하는 의약조성물을 제공하는 데에 있다.

[과제를 해결하기 위한 수단]

본 발명자들은 화합물(1)의 용해성과 안정성을 향상시킬 수 있도록 예의 연구한 바, 화합물(1) 1질량부에 대해 0.001~1질량부의 크레아티닌을 배합함으로써, 수성 담체에 대한 용해성이 높고, 또한, 안정성이 높은 의약조성물을 얻을 수 있는 것, 더욱이 당해 의약조성물은 양호한 방사선 증감(增感) 효과를 가짐을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

즉, 본 발명은 이하에 나타내는 바와 같다.

(1) 다음 식(1)

[화학식 2]

로 표시되는 1-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)옥시메틸-2-니트로이미다졸과 이 화합물 1질량부에 대해 0.001~1질량부의 크레아티닌을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약조성물.

(2) 식(1)으로 표시되는 화합물이, 다음 식(2)

[화학식 3]

로 표시되는 입체구조의 이성체와 다음 식(3)

[화학식 4]

로 표시되는 입체구조의 이성체와의 RS·SR라세미체인 것을 특징으로 하는 (1) 기재의 의약조성물.

(3) 주사제인 것을 특징으로 하는 (1) 또는 (2) 기재의 의약조성물.

(4) 식(1)로 표시되는 화합물의 농도가 5~10질량%의 용액 형태인 것을 특징으로 하는 (1)~(3)의 어느 1항 기재의 의약조성물.

[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]

본 발명의 의약조성물은 화합물(1)을 필수성분으로서 함유한다. 이 화합물(1)에는 RS체 SR체 RR체 SS체의 4개의 입체 이성체가 있지만, 본 발명의 의약조성물에서는 이들의 광학 활성체를 사용할 수도 있고, 광학 활성체가 혼합한 라세미체 등의 혼합물을 사용할 수도 있다. 이 중, 방사선 증감 효과의 점에서, 식(2)로 표시되는 입체구조의 이성체와 다음 식(3)으로 표시되는 입체구조의 이성체와의 RS·SR라세미체가 바람직하다.

이와 같은 화합물은 특허문헌 1 또는 특허문헌 2에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있으며, 예를 들면, 2-니트로-1-트리메틸실릴이미다졸과 2-아세톡시메톡시-1,3,4-트리아세톡시부탄올을 루이스산 존재하에서 축합시키고, 이어서 나트륨메톡시드 등을 반응시켜 탈아세틸화함으로써 제조할 수가 있다. 이 때, 2-아세톡시메톡시-1,3,4-트리아세톡시부탄의 입체특성이, 최종 생성물의 화합물(1)에도 반영된다.

본 발명의 의약조성물에 있어서, 화합물(1)의 함유량은 의약조성물 전량에 대해서, 3~10질량%가 바람직하고, 4~8질량%가 더욱 바람직하고, 5~8질량%가 한층 더 바람직하다.

이것보다 적으면 방사선 증감효과의 점에서 바람직하지 않고, 또, 많으면 방사선 증감효과 및 용해성의 점에서 바람직하지 않다.

본 발명의 의약조성물에 있어서, 화합물(1)의 표준적인 투여량은 예를 들면, 1회당, 성인 남자 1명에서 1~10g이다.

본 발명의 의약조성물은 크레아티닌을 필수성분으로서 함유하는 것을 특징으로 한다. 크레아티닌의 함유량은 화합물(1) 1질량부에 대해서, 0.001~1질량부이고, 0.002~0.1질량부가 바람직하고, 0.004~0.04질량부가 보다 바람직하다. 이러한 성분은 물이나 생리 식염수 등의 비히클의 존재하, 화합물(1)의 비히클에 대한 용해성을 향상시키고, 단시간에 용해시키는 작용을 가진다. 이 때문에, 가용화를 위한 가온 시간 등을 단축할 수 있고, 제제 중의 화합물(1)을 안정하게 유지할 수가 있다.

제제 전량에 대해서는 크레아티닌은 0.005~5질량% 함유하는 것이 바람직하고, 0.01~1질량%인 것이 특히 바람직하다. 이것보다 너무 적으면 안정성 향상 효과를 얻을 수 없는 경우가 있고, 너무 많으면 투여에 있어서의 취급성을 해치는 경우가 있다.

본 발명의 의약조성물은 상기 필수성분을 함유하고 암 치료용, 특히, 방사선에 의한 암치료에 있어서의, 저산소성 암세포의 방사선에 대한 감수성을 높이는 목적으로 매우 적합하게 사용된다. 암의 종류로서는 폐암이나 췌장암이 적합하게 예시 할 수 있다.

제제로서는 경구투여 제제 주사 제제 어느 쪽이라도 가능하지만, 대사가 빠른 점에서 주사 제제가 바람직하다. 당해 주사 제제로서는 점적 투여용의 제제가 바람직하다. 이것은 유효 성분인 화합물(1)의 투여량이 많기 때문에, 투여에 필요한 제제량이 많아지며, 일시 투여에서는 위험이 생기는 경우가 있기 때문이다. 이와 같은 주사용 제제로서는 용액 형태에서도 동결건조 형태에서도 특히 제한은 없지만, 안정된 용해성을 얻을 수 있는 점에서 용액 형태인 것이 바람직하다.

용액형태에 있어서 비히클로서는 수성 담체이면 좋고, 순수한 물이어도, 생리 식염수이어도, 등장처리되어 있어도 좋은 글루코오스 용액 등을 바람직한 것으로 예시할 수 있다.

본 발명의 의약조성물에는 상기 필수성분 이외에 필요에 따라서, 의약 제제에 있어서 통상 사용되는 임의의 제제 성분을 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 함유할 수 있다.

이와 같은 임의 성분으로서는 예를 들면, 마크로골과 같은 다가 알코올류, 염화나트륨과 같은 등장화제, 인산염과 같은 완충제, 결정 셀룰로오스나 전분과 같은 부형제, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유와 같은 비이온 계면활성제, 라우릴황산나트륨과 같은 음이온 계면활성제, 아라비아 검과 같은 증점다당류, 스테아린산마그네슘과 같은 활택제, 착색제, 교미교취제, 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 결합제, "오이드라깃트"(등록상표)와 같은 피복제 등을 들 수 있다. 용액 형태의 주사용의 의약조성물에 있어서, 특히 바람직한 형태는 필수성분과 비히클 이외의 성분을 함유하지 않는 형태이다.

본 발명의 의약조성물은 상기 필수성분이나 임의 성분을 통상의 방법에 의해 처리함으로써 제조할 수 있다.

도 1은 본 발명 의약조성물의 안정성을 나타내는 도면이다.

도 2는 본 발명 의약조성물의 안정성을 나타내는 도면이다.

도 3은 본 발명 의약조성물의 방사선 증감효과를 나타내는 도면이다.

다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 하등 이것에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

하기에 나타내는 처방에 따라서, 본 발명의 의약조성물인, 점적 투여용 주사 액제를 제조했다. 즉, 처방성분을 30℃에서 교반하면서 용해시키면서, 용해에 필요한 시간을 계측했다. 용해에 필요한 시간을 표 2에 나타낸다. 이것에 의해, 본 발명의 의약조성물은 1-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)옥시메틸-2-니트로이미다졸(화합물 1)의 용해성을 높이는 작용을 가지는 것을 알 수 있다. 한편, 대조예 1은 크레아티닌을 첨가하지 않는 것으로 했다.

[표 1]

성분

화합물(1) 6g 크레아티닌 표 2의 기재의 량 물 전량이 100㎖로 되도록 첨가한다.

[표 2]

샘플 크레아티닌의 질량(g) 용해에 필요한 시간(분)

의약조성물 1 0.05 25 의약조성물 2 0.1 25 의약조성물 3 0.2 20 대조예 1 0 30

이들을 20℃에서 방치한 바, 5시간까지는 변화가 보이지 않았으나, 22시간 후에는 석출이 보였다. 석출량은 대조예 1〉의약조성물 1〉의약조성물 2〉의약조성물 3의 순서였다.

실시예 2

실시예 1과 마찬가지로, 하기에 나타내는 처방에 따라서, 본 발명의 의약 조성물인, 점적 투여용의 주사제(의약조성물 4~6)를 제조했다.

[표 3]

성분

화합물(1) 5g 크레아티닌 표 4의 기재량 물 전량이 100㎖가 되도록 첨가한다

[표 4]

샘플 크레아티닌의 질량(g)

의약조성물 4 0.02 의약조성물 5 0.1 의약조성물 6 0.2 대조예 2 0

실시예 3

＜시험예 1＞

상기 의약조성물 4~6, 대조예 2를 55℃의 가혹한 조건에서 9일간 보존하고, 화합물(1)의 함유량을 HPLC로 측정하고, 이것을 5로 나누고 100을 곱해 함유율(%)을 산출했다. 결과를 도 1에 나타낸다. 본 발명의 의약조성물은 안정성이 뛰어난 것을 알 수 있다. 또, HPLC조건은 ODS컬럼 4.6㎜×250㎜, 컬럼온도 40℃, 유속 1㎖/분, 이동상 1% 메탄올 수용액, 검지(檢知) 자외부 320nm였다.

실시예 4

하기에 나타내는 처방에 따라서, 용액을 만들고, 이것을 유리병에 무균 상태로 충전하고, 이것을 동결 건조시켜, 미세 결정을 포함하는 무정형 주사용 동결건조 제제인 본 발명의 의약조성물 7을 얻었다.

[표 5]

성분

화합물(1) 5g 크레아티닌 0.2g 물 전량이 100㎖가 되도록 첨가한다

실시예 5

<시험예 2>

의약조성물 6과 의약조성물 7과 대조예 2를 55℃로 5일간 보존하고, 실시예 3과 같은 함유율을 산출했다. 결과를 도 2에 나타낸다. 동결건조 제제에 있어서도 동일하게 안정성향 효과를 얻을 수 있었다.

실시예 6

<시험예 3>

방사선 증감 효과를 마우스 편평 상피암세포 SCCⅦ를 이용하여 마이크로뉴클레우스(Micronucleus)법으로 검토했다. 마우스 편평 상피암세포 SCCⅦ를 20분간 95%N₂+5%CO₂로 통기하고 저산소 상태로 한 후, PBS 및 다음에 나타내는 제제의 존재하에서, X선(0, 1, 2,3Gy)을 조사했다. 제제는 실시예 2의 대조예 2, 의약조성물 6, 의약조성물 6의 크레아티닌을 살리실산나트륨으로 치환한 비교예 1, 벤조산나트륨으로 치환한 비교예 2이다. 조사 후, 세포를 세정하고, 사이토찰라신 B (cytochalasin B) 존재하에서 약 24시간 배양하고, 2핵 세포를 형성시켰다. 이것을 고정, 형광 염색하여 2핵 세포수 및 미소핵수를 카운트하여 미소핵 발생 빈도를 구했다. 결과를 도 3에 나타낸다.

도 3중, 크레아티닌은 의약조성물 6을, 살리실산나트륨은 비교예 1을, 벤조산나트륨은 비교예 2를 나타낸다. PBS 및 어느 제제에 대해서도, 비조사군에 있어서, 미소핵 발생빈도에 변화는 보이지 않았고, 세포에의 직접적인 영향은 보이지 않았다. 즉, 크레아티닌 등 첨가제를 첨가하는 것에 의한 세포로의 직접적인 독성은 인정되지 않았다. 또, 조사군에 있어서는 어느 제제에서도 저산소 방사선 증감 효과가 인정되었지만, 첨가제를 첨가하지 않는 대조예 2와 비교하면, 본 발명의 제제인 의약조성물 6만 증감효과에 변화를 주지 않는 것을 알 수 있다.

본 발명에 의하면, 화합물(1)의 주사 제제에 있어서의 용해성 및 안정성을 향상시키는 수단을 제공할 수가 있다. 또, 본 발명의 의약조성물은 방사선 증감제로서 특히 유용하다.

본 발명은 의약분야, 그 외 의료분야에 있어서 응용할 수 있다.

Claims (5)

1. 다음 식(1)

   

   로 표시되는 1-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)옥시메틸-2-니트로이미다졸과, 이 화합물 1질량부에 대하여 0.01~1질량부의 크레아티닌을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약조성물.
2. 제 1항에 있어서, 식(1)로 표시되는 화합물이, 다음 식(2)

   

   로 표시되는 입체구조의 이성체와 다음 식(3)

   

   로 표시되는 입체구조의 이성체와의 RS·SR라세미체인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 주사제인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 식(1)로 표시되는 화합물의 농도가 5~10질량%의 용액 형태인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
5. 3항에 있어서, 식(1)로 표시되는 화합물의 농도가 5~10질량%의 용액 형태인 것을 특징으로 하는 의약조성물.

Images