LU81815A1 - Separation d'oximes syn et anti - Google Patents

Description

SEPARATION D'OXIMES SYN ET ΑΝΤΙ Un certain nombre de benzimidazoles substitués ont récemment été découverts qui présentent une activité antivirale inhabituellement bonne ; voir par exemple les 5 brevets des E.U.A. N° 4.008.243, 4.118.573 et 4.018.790.

Parmi les plus actifs de ces agents antiviraux de type benzimidazole, se trouve un groupe d'oximes qui sont des dérivés de l-sulfonyl-2-amino (ou acylaraino)-5(6)-hydroxy-iminométhylbenzimidazole. Ces composés sont décrits par Paget 10 et al. dans le brevet des E.U.A. N° 4.118.742. Comme indiqué , dans la référence, les oximes sont préparées en faisant d'abord réagir les l-sulfonyl-2-amino (ou acylamino)-5(6)-acylbenz-imidazoles correspondants avec 1'hydroxylamine. Comme on peut s'y attendre, un tel mode opératoire fournit un mélange, 15 généralement un mélange 50:50, de l'oxime syn et de l'oxime anti. Bien que les isomères syn et anti présentent tous deux une activité antivirale utile, on a déterminé que l'isomère anti est environ huit fois plus puissant .que l'isomère syn correspondant. Il serait donc indiqué d'avoir un procédé 20 efficace pour séparer ces isomères syn et anti. Paget et al indiquent que les isomères syn et anti d'un 6-(a-acétoxyimino-benzyl)benzimidazole peuvent être séparés par cristallisation sélective dans l'éthanol et le chloroforme. Paget et al indiquent en outre que l'on peut chromatographier 1,0 g de 25 l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(α-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole sur une colonne chromatographique sous pression élevée, en utilisant comme éluant un mélange 50:50 de méthanol et d'eau, ce qui fournit 70 mg de l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(anti-a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole et 30 mg de l'isomère 30 syn correspondant. Ces procédés présentent plusieurs inconvénients. D'abord, on remarque une perte importante de produit. Deuxièmement, ni l'un ni l'autre des procédés ne fournissent un isomère ayant une pureté supérieure à environ 80 %. En outre, la séparation chromatographique est longue 35 et ne se prête pas bien à une production à grande échelle.

Cette invention fournit un procédé de séparation des oximes syn et anti de sorte que l'on peut obtenir les deux isomères avec une pureté supérieure à environ 95 %. Cette 2 pureté permet de séparer facilement des quantités industrielles d'oximes anti des oximes syn correspondantes.

Spécifiquement, l'invention fournit un procédé de séparation des isomères syn et anti de composés de formule 5

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vy 10 SOaR1 i> dans laquelle : R1 est un groupement alkyle en C -CL ; K est un groupement phényle ou phênyle substitué par 15 un groupement alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^, un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupement nitro ou trifluoro- méthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à dissoudre un mélange d'oximes syn et anti dans un solvant organique miscible à l'eau choisi entre l'acétone, la méthyléthylcétone, 20 le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol, l'acëtonitrile, le diméthylacétamide et le dimêthyl sulfoxyde ; à ajouter une quantité suffisante d'eau pour amorcer la cristallisation ; et à séparer l'isomère anti de l'oxime qui a précipité.

% Un solvant organique préféré pour l'utilisation dans 25 ce procédé est l'acétone. Un aspect particulièrement préféré de l'invention est la séparation des oximes syn et anti de formule précédente dans laquelle R"*" est un groupement alkyle 2 en C1~C3 et R est un groupement phényle.

L'aspect nettement préféré de cette invention est la 30 séparation des isomères syn et anti de l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole, par dissolution du mélange dans de l'acétone et addition d’eau pour effectuer la cristallisation de l'isomère anti. Selon ce procédé, on recueille le l-isopropylsulfonyl-2~amino-6-(anti-a-hydroxy-35 iminobenzyl)benzimidazole avec une pureté supérieure à environ 96 %.

Tous les composés que l'on peut purifier selon le procédé de cette invention sont préparés selon les modes 4 3 opératoires décrits dans le brevet des E.U.A. N° 4.118.742.

Les isomères syn et anti qui sont préparés par le procédé de cette invention ont les formules h™ fA\ ΑΛ r24- Il I >-NHa k-0— Il >NH2

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On effectue le procédé de cette invention en dissolvant un mélange d'oximes syn et anti, composés définis 15 par les formules précédentes, dans un solvant organique miscible à l'eau. Les solvants appropriés comprennent les cêtones comme l'acétone et la mêthylêthylcétone ; les alcools comme le méthanol, l'éthanol et 1'isopropanol ; les nitriles comme 1'acêtonitrile ; les amides comme l'acétamide ; et les 20 sulfoxydes comme le dimëthylsulfoxyde. La quantité de solvant organique n'est pas un facteur critique. Cependant, il faut utiliser suffisamment de solvant organique pour dissoudre complètement l'oxime. Si on le désire, on peut chauffer le , solvant organique à une température d'environ 30 à environ 25 100°C pour faciliter la dissolution. Une fois que l’oxime a été dissoute dans la solution organique, il peut être indiqué de filtrer la solution pour éliminer toute substance étrangère ou toute oxime non dissoute. On peut utiliser si on le désire des agents de décoloration et des adjuvants de filtration.

30 On agite ensuite la solution organique de l'oxime à une température d'environ 5 à environ 50°C, de préférence à environ 20-30°C, et l'on ajoute suffisamment d'eau pour amorcer la précipitation. Typiquement, le volume d’eau utilisé est à peu

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près égal au volume de solvant organique utilisé. Une fois que 35 l'eau a été ajoutée à la solution, on continue généralement à agiter pendant environ 10 à environ 90 minutes, ou plus si on le désire, de façon à permettre à pratiquement tout l’isomère anti de l'oxime de cristalliser. Un tel isomère anti est ensuite 4 récupéré en filtrant simplement le mélange réactionnel/ par exemple par gravité ou à l'aide d'une pression réduite.

L'oxime anti ainsi recueillie a généralement une pureté supérieure à environ 95 % (c'est-à-dire que.pas plus 5 d'environ 5 % de l'isomère syn n'est mélangé avec l'isomère anti). L'oxime anti peut évidemment être encore purifiée par cristallisation normale à partir de solvants courants comme l'acétonitrile, etc.

Selon le procédé de cette invention, l'isomère syn 10 reste essentiellement dissous, de façon surprenante, dans le mélange de solvant organique et d’eau, ce qui permet de séparer l'isomère anti correspondant avec un rendement pratiquement quantitatif et sous forme essentiellement pure. L'isomère syn reste dans le filtrat et peut être isolé, si on 15 le désire, en chassant simplement le solvant du filtrat, par exemple par évaporation sous pression réduite et/ou lyophilisation. L'oxime syn peut ensuite être purifiée si nécessaire par recristallisation dans les. solvants courants comme l'éthanol, etc. Comme indiqué dans le brevet des E.U.A.

20 N° 4.118.742, les oximes de formule précédente sont utiles comme agents antiviraux. Les oximes anti sont particulièrement importantes en raison de leur puissance vis-à-vis des virus comme les Coxsackie, le virus Echo, le virus Mengo, les rhinovirus et le virus Polio. Les composés sont donc très 25 utiles pour le traitement des rhumes et des troubles apparentés.

Les exemples détaillés suivants sont illustratifs de l'invention et ne doivent pas être considérés comme la limitant.

30 EXEMPLE 1 l-Isopropylsulfonyl-2-amino~6-(anti-a-hydroxyiminobenzyl)-benzimidazole

On agite et on chauffe à environ 80°C pour obtenir une solution limpide,une suspension de 5,0 g d’un mélange 35 comprenant environ 60 % de l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(anti-a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole et environ 40 % de l'isomère syn correspondant dans 100 ml d'acétone. On refroidit à la température ambiante la solution ainsi obtenue et on la -<β 5 filtre par gravité. On lave le filtre avec 10 ml d'acétone fraîche que l'on ajoute directement au filtrat. On agite le filtrat et on lui ajoute 120 ml d'eau par portions en 10 minutes. Une fois terminée l'addition d'eau, on agite le 5 mélange pendant 20 minutes supplémentaires à la température ambiante. On recueille par filtration le solide qui a précipité et on le sèche à l'air, ce qui donne 2,4 g de 1-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(anti-a-hydroxyiminobenzyl)benz-imidazole. Une chromatographie liquide sous pression élevée 10 du produit montre qu'il contient 95 % de l'isomère anti et 5 % „ de l'isomère syn correspondant.

On r’ecristallise l'oxime anti ainsi obtenue dans 150 ml d'acétonitrile et l'on obtient 1,6 g de 1-isopropyl-sulfonyl-2-amino-6-(anti-a-hydroxyiminobenzÿl)benzimidazole, 15 dont on montre qu'il ne contient pas plus d'environ 2,8 % de l'isomère syn correspondant.

EXEMPLE 2 l-Isopropylsulfonyl“2-amino-6- (anti-cr-hydroxyiminobenzyl) -benzimidazole 20 On chauffe à 90°C et on agite une solution de 100,0 g d'un mélange 60:40 des isomères anti et syn de 1-isopropyl-sulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole dans 2000 ml d'acétone, tout en ajoutant par portions 10,0 g de , charbon décolorant Norite. On agite le mélange pendant 5 25 minutes supplémentaires puis on le filtre par gravité. On refroidit le filtrat à la température ambiante et on l'agite tout en lui ajoutant 2800 ml d'eau par portions en 20 minutes. On agite le mélange aqueux pendant une heure puis on le filtre. On sèche à l'air le précipité ainsi recueilli et on 30 l'identifie par chromatographie liquide sous pression élevée comme représentant plus de 95 % de l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(anti-a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole.

On recristallise l'isomère anti ainsi formé dans 1600 ml d1acétonitrile et l'on obtient du 1-isopropylsulfonyl-35 2-amino-6-(anti-a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole pur à 98 %.

EXEMPLE 3

On concentre le filtrat acétone-eau de l'Exemple 2 et l'on obtient un solide qui, après cristallisation dans 6 l'acétonitrile, est du l-isopropylsulfonyl-2-aniino-6- (syn-a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole pur à plus de 95 %.

À *

Claims (6)

1. Procédé de séparation des oximes syn et anti de formule 5 (fH \ /\ R2-U- i ! I )·-ΝΗ2 νγ èOzR1 1° dans laquelle : « 1 R est un groupement alkyle en C^-C^ ; et R^ est un groupement phényle ou phényle substitué par des radicaux alkyle en C^-C^, alcoxy en C-^-C^, chloro, 15 bromo, iodo, nitro ou trifluorométhyle, caractérisé en ce qu'on dissout un mélange des oximes syn et anti dans un solvant organique miscible à l'eau choisi parmi l'acétone, la méthylëthylcétone, le méthanol, l'éthanol, 1’isopropanol, 1'acétonitrile, le diméthyl-20 acétamide et le dimëthylsulfoxyde, on ajoute une quantité d'eau suffisante pour amorcer la cristallisation, et on sépare l'isomère anti de l'oxime qui a précipité.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant organique est l'acétone.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant organique est le méthanol.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant organique est 1'acétonitrile.

5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 30 1 à 4, caractérisé en ce que R* est un groupement alkyle en 2 C1_C:3 e*- R un groupement phenyle.

6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on dissout dans de l'acétone un mélange syn-anti de 1-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(α-hydroxyiminobenzyl)benz- 35 imidazole, on ajoute suffisamment d'eau pour amorcer la précipitation et on sépare le l-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(anti-a-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole solide.