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Préparation de dérivés de biguanides.
La présente invention se rapporte à la préparation de dérivés de biguanides,et plus particulièrement à la préparation de dérivés de biguanides possédant des propriétés anti-malaria.
Suivant l'invention,on prépare des dérivés de biguanides possédant des propriétés anti-malaria, par un procédé qui comprend le traitement par des agents d'halogénation d'une substance répondant à la formule :
A - NH - C (:NX) - NE - C (:NY) - NRR' dans laquelle A représente un noyau benzénique pouvant à volonté porter un substituant halogène, un ou des substituants alkyliques inférieurs ou alkoxyliques inférieurs en position meta par rapport au groupement -NH-, dans laquelle X et Y représentent des radicaux
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hydrogène ou alkyliques inférieurs, mais pas deux radicaux alkyli- ques inférieurs en même temps, dans laquelle R représente un ra- dical alkylique inférieur, R' de l'hydrogène ou un radical alkyli- que inférieur,
et dans laquelle R et R' ensemble contiennent plus d'un - et moins de 8 - atomes de carbone.
Comme substances répondant à la dite formule, on peut
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utiliser par exemple le N 1 -phényl-N 5 -isopropylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate: 235-236 C), le N1¯phényl-N5-méthYl- Id5-isopropyl'b.guanïde (point de fusion du monochlorhydrate 212 C)fle N-phñyl-?15:N5-diéthylbiguanide (point de fusion lo0-lol C), le Nl-lli-cb1oroPhény1-N5-iSopropylbiguanide (point de fusion du mono- cii,lorhydrate 232 C), le Ni-m-cUorophényl-N5-n-propylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 194-195C), le Nl-m-Ch1oro- P1,16nyl-115-A-thylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 210-2110C), le N1--chlorophényl-rT5:N5-diéthylbiguan.de (point de fusion du monochlorhydrate 227 C), le N-3:
5-dichlorophényl-N- isopropylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 239-2.0 C), N1--br omophényl-N5-.sopropylb3.guanide (point de fusion du mono- chlorhydrate 225 C), le Nlm-bromophénY1-N2-n-proPY1biguanide (point de fusion du monochlorhydrate 194-195 C), le Ni-m-bromophényl-li5- cthylbiguanïde (point de fusion du monochlorhydrate 216-217 C), le N1-m-méthy1phényl-N5-isopropylbiguanide (point de fusion du mono- chlorhydrate 216 C.), le Nl-m-chloroPhényl-N2-méthYl-N5-isoproPY1- biguanide (point de fusion du monochlorhydrate 137-133 C) et le Nl-a-méthoxyphênyl-N5-.sopropylbï.guanïde (point de fusion du mono- chlorhydrate 212-213 C.).
Ces matières de base peuvent être obtenues, dans le cas où il n'y a pas de substituant en N2 ou N4, c'est-à-dire quand X et Y représentent tous deux de l'hydrogène, par exemple par le procédé décrit dans le brevet anglais No. 577843, c'est-à- dire en faisant réagir le groupement alkyle approprié ou la dial-
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kylamine appropriée avec une'aryldicyandiamide substituée de manière appropriée. Dans le cas où N2 ou N4 portent des substi- tuants alkyles, les matières de base peuvent être obtenues par exemple par le procédé décrit dans la demande de brevet anglais No. 533/46, c'est-à-dire en faisant réagir un composé amino approprié avec une guanyl-thiourée ou une S-alkylguanylisothiourée.
Les composés dans lesquels X et Y représentent tous deux de l'hy- drogène peuvent être obtenus par le même procédé.
De même, les produits du procédé de la présente inven- tion peuvent également être obtenus, dans le cas où X et Y repré- sentent tous deux de l'hydrogène, par le procédé décrit dans le brevet anglais No. 577843, ou,dans le cas où X ou Y représente un radical alkylique inférieur, par le procédé de la demande de brevet anglais No. 533/46. Par le présent procédé, on peut prépa- rer facilement des biguanides substitués ;¯en para, par un halogène, à partir de biguanides non substitués dans cette position. Le pro- cédé du brevet anglais No. 577843 nécessite comme matière de base une arylamine halogénée, souvent difficile à obtenir. Dans ce cas, il peut être plus facile de construire d'abord la molécule de biguanide, puis d'halogéner finalement, comme dans le procédé de la présente invention.
L'halogénation suivant le procédé de l'in- vention, des phénylbiguanides non-substitués ou substitués en méta donne lieu à une substitution en -para., et en une substitution faible, ou non existante, en position ortho. De plus les phényl- biguanides substitués par un ou des halogènes en position ortho sont relativement peu actifs comme substances anti-malaria. Dans certains cas, où il se forme simultanément une faible proportion du produit de substitution en ortho moins actif, il peut être difficile de séparer celui-ci du produit substitué en para, très actif.
Néanmoins, la présence d'une faible proportion d'une sub- stance inactive et inoffensive ne constitue -pas un inconvénient
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sérieux pour l'emploi du produit comme agent anti-malaria.
Il est surprenant que le procède d'halogénation sui- vant l'invention puisse être réalisé facilement, et conduise à un bon rendement du produit substitué en para par un halogène. En effet,le traitement à l'aide d'agents d'halogénation aurait pu causer une dégradation importante de la structuré des biguanides réagissant fortement.
On peut utiliser comme agents d'halogénation les halo- gènes eux-mêmes, comme par exemple le chlore ou le brome, ou d'autres agents d'halogénation, comme par exemple le monochlorure d'iode.
Le procédé peut, de manière convenable;, être effectué en milieu liquide, de préférence dans un milieu constituant un solvant pour les ingrédients. Comme milieu liquide convenable, on peut utiliser par exemple l'acide acétique, le nitrobenzène ou l'acide sulfurique concentré .
Les exemples qui suivent illustrent la présente inven- tion sans en limiter la portée ; parties sont exprimées en poids.
EXEMPLE 1. -
On dissout dans l'eau 2,56 parties de chlorhydrate
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de Nl-piiényl-?15-isopropylbiguanide, onrend la solution alcaline en y ajoutant de l'hydroxyde de sodium, et on l'extrait au benzène.
L'extrait est séché avec du carbonate de potassium anhydre, filtré
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et évaporé jusqu'à dessication. Le Nl¯phényl-N5-isopropylbiguanide ainsi obtenu, est dissous dans 10 parties diacide acétique glacial, et on fait passer du chlore gazeux dans la solution maintenue entre 0 et 10 C, jusqu'à absorption de 0,71 partie de chlore.
Le milieu réactionnel est alors laissé à la température ambiante pendant 1 heure, dilué avec 40 parties d'eau, clarifié au
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moyen de carbone décolorant et versé dans un excès d'une solution d'hydroxyde de sodium en milieu aqueux à 20%. Le solide qui pré- cipite est séparé et dissous dans 30 parties d'acide chlorhydrique à 7%. On rend la solution à peine alcaline au Jaune Brillant au moyen d'ammoniaque en solution aqueuse. Le solide qui se sépare est filtré, lavé à l'eau, séché et cristallisé à partir d'eau.
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On obtient ainsi le chlorhydrate de'Nl¯-chlorOPhénYl-N5-isoprPY1- biguanide,fondant à 236 C. En convertissant le chlorhydrate en sa base, on obtient l'acétate de Nl¯-chlor,ophénYl-N5-isoproPY1- biguanide, fondant à 183-183,5 C., qu'on dissout dans l'acétate d'éthyle sec et qu'on traite par l'acide acétique glacial.
Par le procédé décrit dans cet exemple, et en utilisant une matière de base appropriée, on peut obtenir également le
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Ni-p-chlorophényl-N5-éthylbiguanide (point de fusion l13-114> C.; point de fusion de l'acétate 160-1610C.). et le N 1 --2-chlorophényl- N-n-propylbiguanide (point de fusion 58,5-60 C.; point de fusion
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de l'acétate 161-r7,65 C. ) .
EXEMPLE 2.-
On dissout la base obtenue à partir de 2,56 parties
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de chlorhydrate de Ni-phényl-N5¯isopropylbiguanide dans 36 par- ties d'acide sulfurique à 98% et on agite la solution à la tempé- rature ambiante pendant 16 heures avec 1,6 partie de bromp. On verse le produit dans 100 parties d'eau et on clarifie le mélange au moyen de carbone décolorant., et on le verse dans un excès d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 40%. Le solide qui se sépare est filtré, lavé à l'eau, dissous dans 50 parties d'a- cide chlorhydrique à 7% et filtré.' Le filtrat est rendu à peine alcalin au Jaune Brillant en y ajoutant de l'ammoniaque en solution aqueuse.
Le solide qui se sépare est filtré, lavé à l'eau,séché, et cristallisé à partir d'un mélange d'éthanol et d'acétate
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d'éthyle. Les cristaux ainsi formés sont constitués par du
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chlorhydrate de Nl¯-bromophénYl-N5-isoproPYlbiguanide et fondent à 241 C.
Par le procédé décrit dans cet exemple, et en utilisant une matière de base appropriée, on peut obtenir également le
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Nl¯-bromophényl-N5-n-propylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 221-22 C.) et le Ni-2-bromophényl-N5-A-thylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 233-234 C.) EXEMPLE 3. -
On convertit 1,28 partie de chlorhydrate de N1-phényl- N5-isopropylbiguanide en la base correspondante, et on dissout cette base dans 8 parties diacide acétique glacial. On ajoute une solution de 0,98 partie de monochlorure d'iode dans 2,6 par- ties d'acide acétique glacial et on chauffe le mélange à 100 C. pendant 8 heures. On verse le milieu réactionnel dans 50 parties d'eau, et on extrait le mélange au benzène.
Après extraction, la couche aqueuse est versée dans un excès d'une solution d'hy- droxyde de sodium à 40% et l'huile qui sépare est extraite au benzène. La solution de benzène est secouée avec 25 parties d'acide chlorhydrique à 7%, à trois reprises,on mélange les trois parties, on clarifie, et on rend à peine alcalin au Jaune Brillant au moyen d'ammoniaque en solution aqueuse. Le solide qui précipite est filtré, lavé à l'eau et cristallisé à partir d'eau, en donnant des aiguilles incolores, de petite dimension, consti-
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tuées par du chlorhydrate de Nl¯-iodophénYl-N5-isoproPJbiguanide, qui fondent à 236 C..
Par le procédé décrit dans cet exemple, et en utili- sant une matière de base appropriée, on peut obtenir également
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le Nl¯-iodophénYl-N5-n-propylbiguanfde (point de fusion du monochlorhydrate 222-224 C.), et le Nl¯-iodophénYl-N5-ÓthYlbiguànide
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(point de fusion du monochlorhydrate 239-240 C.) EXEMPLE
La base qu'on obtient à partir de 2,5 parties de bhlorhydrate de Nl-phényl-N5-métbyl-N5-isopropylbiguanide est dissoute dans 10 parties d'acide acétique glacial, et on fait casser du chlore gazeux dans la solution maintenue à 20 C., jus- qu'à absorption de 0,65 partie de chlore.
On laisse reposer le mélange à 20 C., pendant une heure et on le dilue ensuite avec 30 parties d'eau, on clarifie, et on verse dans un excès d'une solution glacée d'hydroxyde de sodium à 40%. Le solide qui préci- pite est filtré, lavé à l'eau et séché dans le vide sur de l'hydro- xyde de sodium. La base sèche est traitée par 0,55 partie d'acide acétique glacial, et le mélange est dilué à l'aide d'acétate d'éthyle. Le solide est séparé par filtration et cristallisé à partir d'un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle, de ma-
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nière à obtenir l'acétate de Nl¯-chlorophényl-N5-méthYl-N5¯iso- propylbiguanide, fondant à 215 C.
Par le procédé décrit dans cet exemple, et en utili- sant une matière de base appropriée, on peut obtenir également
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le Nl-,p-chlorophényl rd5 méthyl-N5-n-propylbiguanide (point de fusion 125-126 C.) et le Nl¯-chlorophénYl-N5:N5¯diéthYlbiguanide (point de fusion 133-134 C.) EXEMPLE 5.-
On dissout la base obtenue à partir de 1,35 partie de
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chlorhydrate de N1-phényl N5-raéthyl-N5-isopropylbiguanide dans 5 parties d'acide acétique glacial, et on traite par 0,8 partie de brome dissous dans 4 parties d'acide acétique glacial. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, puis on le dilue avec 20 parties d'eau, et on le rend fortement alcalin en y ajoutant de l'hydroxyde de sodium.
On
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filtre la partie solide,on la. lave avec un peu d'eau et on la. dissout dans 10 parties d'acide chlorhydrique à 7%. On clarifie la solution, et on la rend à peine alcaline au Jaune Brillant en y ajoutant de l'ammoniaque en solution aqueuse. On filtre le solide qui se sépare, on la.ve à l'eau et on cristallise à partir d'eau. On obtient des aiguilles incolores de chlorhydrate de
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1V1-,-bromophênyl-î5-mêth.;T1-N5-isopropylbiguanide, fondant à 2i+30C.
Par le procédé décrit dans cet exemple, et en utilisant une matière de base appropriée, on peut obtenir également le
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Nl¯-bromophénYl-N5-méthyl-N5-n-proPYlbiguanide (point de fusion du monochlorhydra.te 237 C.) et le Nl¯-bromophénYl-N5:N5¯diéthYl- biguanide (point de fusion 140-141 C.).
EXEMPLE 6.-
On convertit en la base correspondante 1,35 partie
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de chlorhydrate de Nl-phênyl-PT5-mêthrr,-Pd5-isopropylbigvanide, et on dissout cette base dans 7 parties d'acide acétique glacial;
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on a,joute une solution de 0,8 partie de monoihlorilre d'iode dans 2,3 parties d'acide acétique glacial. On chauffe le mélange à 100 C. pendant 8 heures. On le traite alors exactement de la même manière que le milieu réactionnel de l'Exemple 3, et on obtient des aiguilles incolores, cristallisées à partir d'eau,
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de chlorhydrate de Nl¯-iodophényl-N5-méthyl-N5-isopropylbiguanide, fondant à 236-237 C.
Par le procédé décrit dans cet exemple,et en utilisant une matière de base appropriée, on peut obtenir également le
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Nl¯-iodophénYl-N5-méthYl-N5-n-propylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 238 C.) EXEMPLE 7.-
On dissout dans 10 parties d'acide acétique glacial
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1,27 partie de chlorhydrate de Nl-phényl-?15-isopropylbiguanide
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et on fait passer dans la solution du chlore gazeux jsqu'à ab- sorption de 0,37 partie de chlore. On laisse reposer le mélange, à la température ambiante pendant 1 heure. On le traite ensuite comme dans l'Exemple 3, et on obtient des cristaux incolores, cristallisés à partir d'eau, de chlorhydrate de N1-p-cyhlorpohényl-
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N5.-isopropylbiguanide, fondant à 236 C.
EXEMPLE 8.-
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On dissout 17,73 parties de N-w-chlorophényl-Î15- isopropylbiguanide dans 110 parties d'acide acétique glacial.
On ajoute à cette solution, refroidie et agitée, 58 parties d'aci- de acétique glacial contenant 5,0 parties de chlore. On réchauffe le mélange à la température ambiante et on le laisse reposer pendant 17 heures. On leraite alors comme dans l'Exemple 3, et après plusieurs cristallisations à partir d'eau, on obtient
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des cristaux incolores de chlorhydrate de Nl-3:1-dicl.orophényl- N5-isopropylbiguanide, fondant à 239 C.
Par le procédé décrit dans cet exemple, et en utilisant une matière de base appropriée, on peut obtenir également le
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Nl-3:4-dichlorophényl-li5-li-propylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 237-238 C.) , le N1-3:/-dich3.orophényl 25-méthyl- N5-isopropylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 251- 252 C.), le Nl-3:4-dichlorophényl N5-métla,yl:NS-n-propylbiguauide (point de fusion du monochlorhydrate 236 C.), le N1-3;.-dichloro- phényl-N5-étr.yl-biguanide (point de fusion du monochlorhydrate 216 C.), le N-3:4-di-chlorophényl-N :N-diéthyl-biguanide (point de fusion du monochlorhydrate 231 C.), le N -3;4:5-tri- chlorophényl-N5-isopropylbiguan.ide (point de fusion du mono- chlorhydrate 254-255 C.), le N-3:4:5-tri-chlorophénl-N-n- propylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 228-2290C.) et le Nl-3:4:
5-trichlorophényl-N5-méthyl-N5-isopropylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 234-235 C.).
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EXEMPLE 9.-
On procède comme dans 1-'Exemple 8, mais en utilisant 10,6 parties de brome au lieu du chlore de l'Exemple 8, et on obtient un produit cristallin incolore constitué en substance
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par du chlorhydrate de N1-3-chloro-.-bromophênyl-N5-isopropyl¯ biguanide.
Par un procédé analogue, et en utilisant une matière de base appropriée, on pourrait obtenir également le N1-3-chloro-
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!-brornophênyl-N5-êthylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 217 C.), le Nl-3-chloro-4-bromophényl-N5-n-propylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 217 C.), le Ni-3-chloro-4-broraophényl- N5-méthyl-N5-iSopropYlbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 2.. C. ) et le ti-3-chloro-4-bromophényl-il-méthyl-?I-n-propjrl- biguanide (point de fusion du monochlorhydrate 234 C.).
EXEMPLE 10.-
On convertit en la base libre correspondante 5,88 par-
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ties de chlorhydrate de N 1 -m-chlorophênyl-IT5-isopropylbiguanide, et on dissout cette base dans 30 parties d'acide acétique glacial.
On ajoute une solution de 3,6 parties de monochlorure d'iode dans 14 parties d'acide acétique glacial, et on cha.uffe le mé- lange à 100 C. pendant 17 heures. On le traite alors comme dans l'Exemple 3. On obtient ainsi des cristaux incolores, cristallisés
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à partir d'eau, de chlorhydrate de Ni-3-eliloro-4-iodophényl-N5¯ isopropylliguanide, fondant à 221-222 C.
Par le procédé décrit dans cet exemple, et en utilisant une matière de base appropriée, on peut obtenir également, le
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N1-3-chloro-4-îodophényl-115-n-propylbiguanîde (point de fusion du monochlorhydrate 225 C.), le Nl¯3-clùoro-4-iodophényl-N5-méthyl- N5-isopropylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 231 C.), le N-3-chloro-4-iodophényl-?l-méthyl-?i-n-propylbiguaniàe (point
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de fusion du monochlorhydrate 229-230 C.) et le N-3-chloro-4- iodophényl-N5-éthylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 200-201 C.
EXEMPLE 11.-
On dissout 6,69 parties de chlorhydrate de N-m-bromo-
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phényl rT5-isopropylbiguanide dans 70 parties d'acide acétique glacial. On fait passer du chlore gazeux dans le mélange à la température ambiante jusqu'à absorption de 1,42 partie de chlore.
On laisse reposer le mélange pendant 20 heures à la température ambiante et on le traite ensuite comme dans l'Exemple 5. On ob- tient ainsi un produit cristallin incolore constitué en substance
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par du N1-4-ehloro-3-bromo-phényl-IZ5-isopropylbigua-nide.
Par le procédé décrit dans cet Exemple, et en utilisant une matière de base appropriée, on peut obtenir également le
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N-4-chloro-3-bromophényl-Îl-n-propylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 197-1980C.), le Nl-4-chloro-3-bromophénYl-N5- étbylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 215-216 C.), le Nl-4-ch1oro-3-bromophényl-N'-méthyl-N'-isopropylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 240-241 C.) et le Ni-4-chloro- 3-bromophényl-N5-méthyl N5-n-propylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 232-232,5 C.).
EXEMPLE 12.-
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On dissout 4,33 parties de Ni-m-bromophényl-N5¯isopropyl- biguanide dans 33 parties d'acide acétique glacial, et on ajoute, en refroidissant, une solution de 2,32 parties de brome dans 13,8 parties d'acide acétique glacial. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. On le traite alors comme dans l'Exemple 3. On obtient ainsi des prismes;incolores constitués en substance par du chlorhydrate de N1-3:4-dibromo-
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phény1-N5-iso ropylbiguanide.
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Par le procédé décrit dans cet exemple, et en utilisant une matière de base appropriée, on peut également obtenir le
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NI-3:4-dîbromophérlyl-N 5-n-propylbiguanîde (point de fusion du monochlorhydrate 1.7, 5-1 "G. ) le Nl-5:4-dibromophérzy2-N¯pthyl- biguanide (point de fusion du monochlorhydrate .3-14"t; ), le Nl-.3:4-dibromophênyl-t'-i.sopropy.b.guan.de (point de fusion du monochlorhydrate 254-255 C.) et le N-5;4-dibromophényl-N- méthyl-N5¯g-propylbigUanide (point de fusion du monochlôrhydrate 234-235 C. ) EXEMPLE 13.
On dissout la base obtenue à partir de 3,34 parties
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de chlorhydrate de Nl-m-bromophényl-N5-isopropy1biguanide dans 13 parties d'acide acétique glacial et on ajoute une solution de le62 partie de monochlorure d'iode dans 5 parties d'acide acétique glacial. On chauffe le mélange à 100 C. pendant 46 heures et on le traite ensuite comme dans 1-'Exemple 3.
On obtient ainsi des cristaux incolores constitués essentiellement par du
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chlorhydrate de Nl-3-bomo-4-iodophényl-N5-isopropYlbiguanide
Par le procédé décrit dans cet exemple, et en utilisant une matière de base appropriée, on peut également obtenir le
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Nl-3-bromo-4-iodophényl-N5-méthyl-N5-méthyl-N5-isopropylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 2-3vC. ), le .1-¯-bromo- 4-iOdOPhényl-N5-méthYl-N5-n-prOPYlbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 228-P29QC.), le Nl-6-bromo-4-1<Jàophényl-N-npropylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 227-228'C.), le N1¯3-br.omo-4-.odophényl-N¯pthy2biguanide (point de fusion du monochlorhydrate 220-221 C.).
EXEMPLE 14. -
On dissout 6,49 parties de chlorhydrate de N1-3;5-
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dichlorophényl-N5-isopropylbiguanlde dans 40 parties diacide
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acétique glacial, et on ajoute une solution de 3,36 parties de brome dans 15 parties diacide, acétique glacial. On chauffe le mélange à 60 C. pendant 5 heures et on le laisse reposer à la température ambiante pendant 16 heures. On le traite ensuite comme dans l'Exemple 5. On obtient ainsi des aiguilles incolores, cristallisées à partir d'eau, de chlorhydrate de N1-3.5-dichloro-
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4-bromophényl-N5-isopropylbiguanide, fondant à 244-245 C.
EXEMPLE ¯1-5.-
On refroidit à 10 C. une solution de 10 parties de
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chlorhydrate de Nl¯m-tolyl-N5-isopropylbiguanide dans 75 par- ties d'acide acétique glacial, et on fait passer un courant de chlore gazeux dans la solution jusqu'à absorption de.2,79 par-- ties de chlore. On Préchauffe le mélange à la température am- biante pendant deux heures, et on le verse ensuite dans un mé- lange de 150 parties d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 40% et de 1.000 parties d'eau. On filtre la partie solide .précipitée, on la lave à l'eau et on la sèche.
On obtient par cristallisation,d'abord à partir d'un mélange de benzène et d'éther de pétrole (point d'ébullition 80-100 C.), puis par cris- taIUsations successives à partir d'éther de pétrole (point d'ébul-
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lition 80-100"C,) le Nl-4-chloro-6-méthylphényl-N5- pppopyl- biguanide, point de fusion 133-134 C.
EXEMPLE-1.2.-
On dissout 1,52 partie de chlorhydrate de N1-m-chloro-
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'phényl-N2-méthyl-N5-isopropylbiguanide dans 30 parties d'acide acétique glacial. On fait passer 3, 55 parties de chlore gazeux dans la solution, qu'on laisse ensuite reposer à la température ambiante pendant 3 heures. On verse alors la solution dans un mélange de 50 parties d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 40% et de 100 parties d'eau à 5"C. On filtre la partie
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solide précipitée, on la lave à l'eau, et on la dissout ensuite dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 3%. On filtre la solution obtenue et on la rend légèrement alcaline au Jaune Brillant en y ajoutant une solution d'ammonique. On sépare la partie solide précipitée, et on la sèche.
On la recristallise ensuite à partir d'un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle,
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et on obtient le chlorhydrate de N -3:4-dichlorophényl-N -méthylN5-iSopropylbigUanide, qui fond à 165-166 C* EXEMPLE 17. -
On dissout 2,59 parties de chlorhydrate de N1-m-méthoxy-
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phényl-N5-iSopropylbiguanide dans 50 parties d'acide acétique glacial. On refroidit la solution obtenue à 10-15 C. et on y fait passer 0,71 partie de chlore gazeux. On laisse reposer cette solution à la température ambiante pendant 4 heures, puis on la verse dans un mélange refroidi de 80 parties d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 40% et de 100 parties d'eau. On filtre la partie solide précipitée, on la lave à l'eau, et on la dissout dans 20 parties d'une solution aqueuse d'acide chlorhydri- que à 7%.
On filtre la solution ainsi obtenue et on la rend fai- blement alcaline au moyen d'une solution aqueuse d'ammoniaque.
On sépare par filtration la partie solide, on lave à l'eau, et on cristallise à partir d'eau. On obtient ainsi des aiguilles
EMI14.3
incolores de chlorhydrate de Nl-4-chloro-3-méthoxyphényl-N 5-Iso- propylbiguanide, fondant à 232-233 C.