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DERIVES DE L O-GLYCYL-SERINE ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION.
La présente invention se rapporte à des dérivas nouveaux examine acides et à des procédés en vue de leur préparation.,
Elle se rapporte plus particulièrement à des dérivés nouveaux d'amino acides provenant des sérines, à savoir les sels d'addition avec les acides des O-glycyl-sérines, et aux procèdes de préparation de ces composés.
Les sels d'addition avec les acides des O-glycyl-sérines faisant l'objet de la présente invention ont pour formule,
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dans laquelle n est égal à 1. ou 2 et HY est un équivalent d'un acide minéral.
Conformément à l'invention, on produit les sels d'addition avec les acides de l'o-glycyl-sérine,de formule ci-dessus, en traitant une N-gly- cyl-sérine de formule,
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avec un acide minéral dans des conditions sensiblement anhydres, ou en sou-
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mettant une 0-acétyl-N-carbobenzoxy-sérine substituée par un groupe R, de formule,
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à la réduction en présence d'au moins un équivalent d'un acide minéral, dans laquelle R est un groupe azido, amino ou carbobenzoxyamido et R' est un grou- pe benzyle tel que le groupe benzyle lui-même, des radicaux benzyle contenant des substituants nucléaires tels que des groupes alcoyle, alcoxy, halogène, amino, nitro, etc.,
des radicaux benzyle substitués dans la chaîne latérale au moyen de radicaux alcoyle ou phényle, et des radicaux benzyle substitués à la fois dans la chaîne latérale et dans le noyau par les radicaux substituants susmentionnés. Ces transformations peuvent être schématiquement représentées comme ci-dessous. Ces formules, comme les autres formules de composés susceptibles d'exister sous des formes optiquement isomère dont il est question dans la présente description, ne représentent, sauf indication contraire, que l'isomère lévogyre (1) ou l'isomère racémique (dl) optiquement inactif des composés chimiques. Sauf avis contraire, la même convention s'applique aux noms chimiques des composés susceptibles d'exister sous des formes optiquement isomères rencontrés dans la description.
Ainsi, si un nom chimique ne spécifie pas de forme optique, il doit être pris dans son sens générique limité, à savoir soit l'isomère lévogyre (1), soit le racémique (dl) optiquement inactif.
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HO-0 OOH 1 R:-CH2C-O-CH2-H-CroH NE- µ NH-COOR' NS-C-CHJ'JH réduction en préacide minéral sence d'un acide dans des con- Il 0 minéral ditions sen- NH--CH-C-O-CH-#-GOOH.(HY). siblement 1 anhydres NH 2 dans laquelle R, R' et HY ont la même signification que celle donnée ci-dessus.
La réaction entre la N-glycyl-sérine et l'acide minéral est effectuée dans des conditions sensiblement anhydres à une température comprise entre 0 et 100 C. Ces conditions sensiblement anhydres doivent, être maintenues dans tout le processus de manière à ce qu'il se produise le réarrangement et qu'à aucun moment, au cours de l'opération d'isolement, le produit ne soit soumis à un pH supérieur à 6, du fait qu'aux pH plus élevés le produit retourne à son état primitif. L'isomère optique lévogyre (1) ne subit pas de racémisation au cours du réarrangement. On a constaté que les acides minéraux comme l'acide sulfurique à 100 %, l'acide sulfurique à 97,5 %, l'acide phosphorique sirupeux, l'acide chlorhydrique gazeux en solution dans le dioxane ou les alcools anhydres convenaient pour provoquer la transformation désirée.
La durée de réaction nécessaire dépend de la température, du solvant et de l'acide. A 20 C. le réarrangement demande trois à six jours avec l'acide sulfurique à 100 %. Avec l'acide chlorhydrique au sein de dioxane on obtient un certain degré de réarrangement en une heure à 60-800 C.
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La réduction des composés 0-acétyl I-carbobenzoxy-sérine substi- tués par un groupe R en o-glycyl-sérines correspondantes s'effectue catalytiquement au moyen d'hydrogène gazeux sous pression, en présence d'un cataly-
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seur d'hydrogénationo Les catalyseurs d'hydrogénation préférés sont les ca- talyseurs à base de métaux nobles comme le palladium et le platine, soit à l'état de métaux finement divisés ou de leurs oxydes, soit à l'état métalli- que sur des supports inertes. On citera à titre d'exemples de ces catalyseurs à base de métaux nobles le platinele palladium, le palladium sur charbon de bois,l'oxyde platinique, le palladium sur sulfate de baryum, le noir de platine, etc.
On peut également utiliser le nickel de Raney mais, dans le cas ou le mélange réactionnel contient des ions halogène, on doit utiliser un grand excès de catalyseuro La réduction est effectuée au sein d'un solvant en présence d'au moins un équivalent d'un acide minéral maintenant le pH au- dessous de 5,5 environ. A titre de solvant, il, est préférable d'utiliser l'eau, les alcools aliphatiques inférieurs ou leurs solutions aqueuses. La température et la pression d'hydrogène peuvent varier largement. On utilise généralement une température inférieure à 1000 C. et de préférence de 20 à 35 C.
On peut appliquer des pressions d'hydrogène comprises entre une,at- mosphère et plusieurs centaines d'atmosphères bien que, en général., de hau- tes pressions ne soient pas nécessaires et qu'on obtienne des résultats sa- tisfaisants aux pressions comprises entre une et quatre atmosphères. Les ba- ses libres des 0-glycyl-sérines sont instables aux pH supérieurs à 6, de sorte qu'on doit isoler le produit à l'état de sel d'addition avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide sulfamique et les acides sulfuriques.
Les 0-glycyl-sérines existent à la fois sous forme de mono- et de di-sels d'acides, ces termes se rapportant au nombre de groupes amino sa- lifiés. C'est ainsi que les,composés de formule(C5H8N204)2.504H2 et C5H8N2o4, dans lesquels un équivalent du dérivé de la sérine est combiné avec un équi- valent d'acide minéral, sont dits respectivement mono sulfate et monochlorhy- drateo Les composés de formule C5H8N2OR.SO4H2 et C5HIN2O4.2HCL, dans lesquels il y a combinaison d'un équivalent du compose de la serine avec deux équiva- lents d'acide minéral, sont dits respectivement disulfate et dichlorhydrate.
Les produits normalement obtenus par traitement des N-glycyl- sérines au moyen d'un acide minéral dans des conditions sensiblement anhydres sont les di-sels, alors que les produits normalement obtenus par le procédé de réduction suivant l'invention sont les mono-sels. Ces deux types de sels peuvent être convertis mutuellement l'un en l'autre par traitement au moyen d'un acide minéral ou par neutralisation partielle.,
Les sels d'addition avec un acide des 0-glycyl-sérines consti- tuent des intermédiaires importants dans la prpduction des 0-diazoacetyl-sé- rines. Ces derniers composés, que l'on peut préparer à partir des sels d'ad- dition avec un acide de l'o-glycyl-sérine par réaction avec un agent diazo- tant,. possèdent des propriétés thérapeutiques très intéressantes et spécia- les.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
Exemple 1.
On ajoute lentement 2,4 g. de N-glycyl-(dl)-sérine, en agitant, à 38 cc. d'acide sulfurique à 100 % à O C. On laisse la solution limpide ainsi obtenue se réchauffer à la température.ambiante (environ 25 C) et on la laisse au repos pendant cinq jours. On refroidit le mélange à -30 à -40 C. et on ajoute avec précaution environ 500 cc. d'éther anhydre à -30 C.
On recueille le solide blanc formé de disulfate d'o-glycyl-(dl)-sérine C5H8N2O4.SO4H2 1/qui se sépare, on le lave à l'éther anhydre et on le sèche.
Ce produit a pour formule :
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Ce sel peut être converti en mono sulfate par dissolution dans l'eau et réglage du pH de la solution vers 5 au moyen d'une base.
Exemple 2.
On ajoute 2,4 go de N-glygyl-(1)-sérine, en agitant, à 40 cc. d'acide sulfurique à 100 % à 0 C. On laisse reposer la solution jaune à la température ambiante pendant 4 jours. On refroidit la solution vers -30 - -40 C. et la verse en agitant dans environ 400 ce. d'éther anhydre, en maintenant la température entre-30 et 40 C. On recueille le précipité blanc qui se forme, on le lave au moyen d'éther anhydre et on le dissout dans l'eau.
On règle le pH de la solution à 3,5 au moyen d'une solution saturée d'hydroxyde de baryum et on enlève le sulfate de baryum par centrifugeage. On glace le liquide surnageant et on soumet la masse glacée au vide profond pour en provoquer la sublimation, ce qui donne le mono-sulfate désiré de 0-glycyl- (1)-sérine, de formule,
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sous forme d'une poudre blanche.
Exemple 3.
On ajoute 4,66 cc, d'acide chlorhydrique normal N et 160 mg. de noir de palladium à une solution de 1,5 g. de N-carbobenzoxy-0-azidoacé- tyl-(-sérine dans 150 ce. d'acétone à 50 % et on secoue le mélange ainsi obtenu pendant trois heures à la température ambiante avec de l'hydrogène sous une pression de trois atmosphères. On chasse le catalyseur par filtra= tion et on évapore le filtrat sous vide à un volume de 10 à 20 cc. On traite le résidu au moyen d'éthanol, ce qui provoque la séparation du mono-chlorhydrate d'o-glycyl-(dl)-sérine désiré de la solution. Ce composé a pour formule
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On le recueille et on le sèche. Il fond à 173-175 C. en se décomposant.
L'usage d'une quantité équivalente d'acide bromhydrique dans le procédé cidessus donne le mono-bromhydrate de l'o-glycyl-(dl)-sérine correspondant; de même, l'usage d'acide sulfurique en quantité équivalente donne le monosulfate.
Exemple 4.
On met en suspension 250 mg. d'oxyde de platine dans 200 cc. d'éthanol à 95 % et on le réduit en le secouant avec de l'hydrogène gazeux.
On dissout 2 g. de N-carbobenzoxy-O-azidoacétyl-(dl)-sérine dans le mélange, puis ajoute 6,25 cc. d'acide chlorhydrique N. On secoue le mélange à la tem- pérature ambiante pendant trois heures avec de l'hydrogène sous une pression de 2 à 4 atmosphères, on enlève le catalyseur par filtration et on concentre
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le filtrat sous vide à un volume d'environ 25 ce. On ajoute de l'éthanol ab-
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solu au résidu, ce qui provoque la séparation du monochlorhydrate d'O-glycyl- (dl)-sérine désiré à l'état cristallisé. On recueille le produit et on le
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sèche. Point de fusion g 173-175 C. avec décomposition.
Exemple.
On verse 8,3 cc. de solution normale d'acide chlorhydrique N et
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200 mg. de noir de palladium dans une solution de 3 g. de N-carbobenzoxy-0azidaacétyl-(1)-sérine dans 150 ce. d'éthanol aqueux et on secoue le mélange à la température ambiante avec de l'hydrogène sous une pression de 2,8 à 4,2 kg./cm2. Au bout de trois heures environ, on détend l'autoclave et on enlève le catalyseur par filtration. On chasse par distillation les solvants du filtrat sous pression réduite jusqu'à obtention d'un volume résiduel de 35 ce. environ. On ajoute de l'éthanol absolu au résidu, ce qui provoque la séparation du produit désiré sous forme cristallisée. Ce produit est le mo-
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nochlorhydrate d 'ü-glycy1-(1) -sérine, de pomt de fusion de 161 5 C., avec décomposition[ct]2r = +10,36 (4e5 % dans lyeau).
Ce composé a pour formule :
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Exemple 6.
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On ajoute à une solution de 13 g. de T-carbobenzoxy-0 azidoacé.tyl-(l)-sérine dans 200 ce. d"éthanal aqueux 342 cc. d'acide chlorhydrique concentré et 1 g. de noir de palladium. On secoue le mélange réactionnel à la température ambiante pendant six heures environ avec de l'hydrogène sous
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une pression de 2$8 à 49z kg./CIrl2. On enlève le catalyseur par filtration et on chasse les solvants par distillation sous vide, On reprend l'huile résiduelle dans 1 eau et on épuise la solution au moyen d'éther. On rejette l'extrait éthéré et on évapore la solution aqueuse sous vide de manière à. obtenir une huile. On lave l'huile résiduelle à l'éthancl, ce qui en provoque la cristallisation. On recueille les cristaux et on les sèche.
Le produit
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ainsi obtenu est le monochlorhydrate d-gl.cyl(1-sér.nes de point de fusion de 161 5 C. (avec décomposition); 9 a 80 = +lo 36 (5% dans l'eau) Exemple 7.
On dissout 7 go de N-carbobenzoxy-0-azîdoacétyl-(ii)-sérine dans 150 ce. d'éthanol à 50 %. On ajoute à la solution 12 cc. d'acide chlorhydrique N et 3 g. de palladium sur du sulfate de baryum à 1 % et on secoue le mélange à la température ambiante pendant quatre heures avec de l'hydro- gène sous une pression de 2,1 à 3,5 kg./cm2. On sépare le catalyseur par filtration et on chasse les solvants du filtrat sous pression réduite. On agite le résidu avec de 1-alcool,, ce qui en provoque la cristallisation. Le produit
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ainsi obtenu est le monochlorhydrate d 'o-glycyl-(.9Jj-sérine de point de fu- sion de 173-175 C.
(avec décomposition). Exemple 8.
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On dissout 3el4 g. de N-carbobenzoxy-0-azidoacétyl-(!)-serine brute dans 75 cc. d'alcool aqueux et on ajoute un équivalent d'acide chlorhydrique étendu et 3 mg. de noir de palladium. On secoue le mélange avec de l'hydrogène sous une pression de 3 à 4 atmosphères à la-température ambiante pendant trois heures. On filtre le mélange réactionnel et on chasse les solvants du filtrat par distillation sous vide. On agite le résidu avec de l'alcool, ce qui en provoque la cristallisation. Le produit ainsi obtenu est le
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monochlorhydrate d'0-giycyi-( 9-sérine qui fond à 161 5 C. en se décomposant.
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[Ó]28 +10 36 (5 % dans l'eau).
Exemple 9.
On ajoute 100 mg. de noir de palladium à titre de catalyseur à une solution formée de 2 g. de 0-(N-carbobenzoxyglycyl)-N-carbobenzoxy- (dl)-sérine et 4 cc, d'acide chlorhydrique N dans 50 cc. d'éthanol aqueux à 50 %. On secoue le mélange réactionnel pendant environ deux heures à la température ambiante avec de l'hydrogène sous une pression de 2,1 kg./cm2.
On chasse le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat à un fai- ble volume par évaporation. On ajoute de l'éthanol absolu au résidu, ce qui provoque la formation de cristaux du monochlorhydrate de o-glycyl-(dl)-sé- rine désiré. On recueille le produit cristallisé et on le sèche. Point de fusion 173-175 C. (avec décomposition).
Exemple 10.
On ajoute 200 mg. de noir de palladium à titre de catalyseur à une solution formée de 4 g. de O-(carbobenzoxyglycyl)-N-carbobenzoxy-(1)- sérine et de 8 cc. d'acide chlorhydrique N dans 100 cc. d'éthanol aqueux à 50 %. On secoue le mélange à la température ambiante pendant environ deux heures avec de l'hydrogène sous une pression de 2,1 kg./cm2. On enlevé le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous vide à un faible volume. L'addition d'éthanol absolu au résidu provoque la formation de cris- taux blancs du monochlorhydrate désiré d'o-glycyl-(1)-sérine. On recueille le produit et on le sèche. Point de fusion 161 5 C. (avec décomposition).
[Ó]280= + 10 36 (5 % dans l'eau).
Exemple 11.
On secoue une solution aqueuse de 3 g. de chlorhydrate d'o- glycyl-N-carborbenzoxy-(dl)-sérine, préparée comme ci-dessus, avec de l'hy- drogène sous une pression de 2,8 à 4,2 kg./cm2 pendant deux heures et demie avec 200 mg. de noir de palladium à titre de catalyseur. On enlève le cata- lyseur par filtration et on évapore le filtrat aqueux limpide sous pression réduite sous forme d'une huile limpide. On reprend l'huile résiduelle au moyen de méthanol et on la fait recristalliser au sein de méthanol étendu de manière à obtenir le monochlorhydrate d'o-glycyl-(dl)-sérine désiré, à l'é- tat de solide cristallisé blanc fondant à 173-175 c. en se décomposant.
Exemple 12.
On ajoute 600 mg. de noir de pallasium à titre de catalyseur à une solution de 25 g. de monochlorhydrate de N-carbobenzoxy-o-glycyl-(dl)- sérine dans 100 cc. d'eau et on secoue le mélange à la température ambiante pendant deux heures avec de l'hydrogène sous une pression de 2,8 à 4,2 kg./ cm2. On enlève le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat aqueux sous vide à un faible volume. L'addition d'éthanol absolu au résidu provoque la séparation de cristaux blancs du monochlorhydrate de o-glycyl-(dl-sérine désiré, fondant à 173-175 C. en se décomposant.
Exemple 13.
On ajoute 200 mg. de noir de palladium à titre de catalyseur à une solution de 22 g. de monochlorhydrate d'o-glycyl-N-carbobenzoxy-(1)-sé- rine dans 100 cc. d'eau et on secoue le mélange ainsi obtenu à la températu- re ambiante pendant deux heures avec de l'hydrogène sous une pression de 2,8 à 4,2 kg./cm2. On enlève le catalyseur par filtration et on concentre le fil- trat par évaporation à un faible volume sous vide. On lave le résidu à l'al- cool, ce qui provoque la séparation d'un solide cristallisé blanc de point de fusion de 161 5 C. (avec décomposition); [Ó] 28 = +10 36 (5% dans l'eau).
Ce produit est le monochlorhydrate d'o-glycyl-(1)-sérine.
Les N-glycyl-sérines utilisées à titre de matières premières dans la pratique de l'invention peuvent être produites par le procédé décrit par Fischer et autres, Ann. 375, 199 (1910) pour la préparation de la N-gly-
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cyl-(,11-sérinea
Les 0-acétyl-N-carbobenzoxy-sérines substituées par un groupe R utilisées comme matières premières, dans lesquelles R est un groupe azido, peuvent être préparées par réaction d'un halogénure dazidoacétyle avec une N-carbobenzoxysérine. On peut également préparer ces matières premières par mise en réaction d'une N-carbo-benzoxy-sérine avec un halogénure d'haloacéty-
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le ou un anhydride haloacétique et mise en réaction de l'0-haloacétyl-N-car- bobenzoxy avec une azide métallique.
Les N-carbobenzoxy-sérines peuvent être produites par les procédés décrits dans Ber., 65., 1196 (1932) et J. Biol.
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Chem. 36. 463 (1942) pour la préparation de la N-carbobenzoxy-(!)-sérine et de la N-carbobenzoxy-(.9Jj-sérine.
Les matières premières dans lesquelles R est un groupe amino peuvent se préparer par mise en réaction d'une N-carbobenzoxysérine avec l'anhydride N-carbobenzoxyglycine en présence d'au moins un équivalent d'un acide minérale Les matières premières dans lesquelles R est un groupe carbobenzoxy- amido peuvent se préparer par mise en réaction d'une N-carbobenzoxy-sérine avec un anhydride mixte de la glycine tel qu'un alcoylcarbonate d'une carbobenzoxyglycineo