BE519973A - - Google Patents

Description

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   COMPOSES DE O-GLYCYL-N-CARBOBENZOXYSERINES ET LEUR PROCEDE DE FABRICATION. 



   La présente invention se rapporte à des composés nouveaux d'aminoacides et à un procédé de fabrication de ces composés. Elle se rapporte plus particulièrement à un procédé de fabrication de dérivés nouveaux   d'amino-aci-     des p rovenant   de la sérine, à savoir les O-glycyl-N-carbobenzoxysérines. 



   Les   0-glycyl-N-carbobenzoxysérines   suivant l'invention ont, sous la forme acide libre,   la   formule, 
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 dans laquelle R' est un groupe benzyle tel que le radical benzyle lui-même, des radicaux   bzyle   contenant des substituants nucléaires tels que les alcoyle, alcoxy, halogène, amino, nitro, etc., des radicaux benzyle substitués dans la chaîne latérale au moyen de radicaux alcoyle ou phényle, ou des radicaux benzyle substitués à la fois dans la chaîne latérale et dans le noyau au moyen des radicaux ci-dessus.

   L'invention se rapporte également à la fabrication des sels d'addition de ces composés   avee'les   acides minéraux tels que les acides chlorhydrique,,bromhydrique, phosphorique, nitrique, sulfanique et sulfurique, et les sels métalliques de ces composés obtenus par réaction de l'acide libre avec une base alcaline ou alcalino-terreuse. 



   Conformément à l'invention, on prépare les 0-glycyl-N-carboben-   zoxy-sérines   du type défini ci-dessus par mise en réaction d'un dérivé Ncarbobenzoxy de la sérine de formule, 
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 avec un halogénure de glycyle ou un anhydride de N-carboxy-glycine, R' ayant la même signification que ci-dessus. Cette transformation peut être illustrée schématiquement comme ci-dessous. Il doit. être entendu que dans ces formules, comme dans   d'autres-formules   de composés susceptibles d'exister sous des formes optiquement isomères, on comprendra dans la présente description, sauf indication contraire, uniquement l'isomère lévogyre (1) ou l'isomère racémique (dl) optiquement inactif de ces composés chimiques.

   La même convention, en l'absence d'indication contraire, s'applique à la nomenclature chimique des composés susceptibles d'exister sous des formes optiquement isomères qui apparaîtront dans la description. Ainsi, quand un terme chimique ne spécifie pas la forme optique représentée, ,il doit être pris dans son sens générique limité,   c'est-à-dire   comme désignant l'isomère lévogyre (1) ou le racémique (dl). 
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  R' dans ces formules possèdant la même signification que ci-dessus et X étant un atome d'halogène. 



   La réaction est effectuée dans un solvant organique non hydroxylé, en présence d'au moins un équivalent d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique concentré et l'acide phosphorique sirupeux. Dans les cas des halogénures de glycyle utilisés sous forme d'un sel d'addition avec un acide, il est inutile d'ajouter un autre acide. On donne la préférence à titre de solvants aux cétones comme l'acétone, la diéthyl-cétone et la méthyl-éthyl-cétone, aux esters comme l'acétate d'éthyle, l'acétate d'amyle et l'acétate de butyle et aux éthers comme le dioxane. La température de la réaction peut varier entre 0 et 1000 C, mais il est préférable d'opérer à une température comprise entre 30 et 60  C. L'O-glycyl-N-carbobenzoxysérine ainsi produite est généralement isolée à l'état de sel d'addition avec un acide.

   Ces sels sont facilement convertibles en acide libre par neutralisation à l'aide d'ammoniaque ou d'une base minérale telle qu'un hydroxyde, un carbonate ou un bicarbonate d'un métal alcalin. On peut, si on le veut, reconvertir ces sels d'addition en acides libres par réaction avec un acide minéral en milieu réactionnel aqueux ou non-aqueux. 



   Les sels métalliques des dérivés   0-glycyl-N-carbobenzoxysérine   peuvent se préparer par mise en réaction de l'acide libre avec un équivalent chimique d'un hydroxyde, carbonate, bicarbonate, oxyde, alcoxyde, amide, etc. d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, en milieu réactionnel aqueux ou non-aqueux. 



   Les dérivés de la O-glycyl-N-carbobenzoxysérine et leurs sels constituent des intermédiaires importants dans la fabrication de l'O-diazoacétyl-(1k)-sérine et de 1'O-diazoacétyl-(dl)-sérine dont les propriétés thérapeutiques sont très intéressantes et remarquables. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention. 



  Exemple 1
On ajoute 2,02 g. d'anhydride de la N-carboxyglycine à une solution de 8 g. de N-carbobenzoxy-(dl)-sérine dans 15 cc. de dioxane conte- 

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 nant 2,5 go d'acide chlorhydrique. On chauffe le mélange réactionnel à 40 C, ce qui provoque la dissolution de l'anhydride avec dégagement gazeux. On laisse alors reposer le mélange réactionnel à 30  C. pendant seize heures, on étend la solution au moyen de 60 cc d'eau et on chasse le dioxane par distillation sous pression réduite. On épuise le résidu aqueux au moyen de quatre portions d'acétate d'éthyle et on rejette les extraits à l'acétate 
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 d'éthyle. La solution aqueuse contient l'0-glyeyl-N-carbobenzoxy-(dl)-séri- ne sous forme de chlorhydrate que l'on peut isoler ou conserver sous forme de solution aqueuse utilisable dans le stade suivant du procédé.

   Si on désire isoler le produit, on congèle la solution et sublime la glace à partir de la masse congelée sous vide poussé, puis on fait recristalliser le produit au sein du méthanol. Point de fusion : 182-184 C. Ce composé a pour formule : 
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 On prépare l'acide libre de 110-glycyl-N-carbobenzoxy-(dl)- sérine en dissolvant 1 g. de monochlorhydrate dans l'éthanol absolu et en ajoutant une solution dans l'éthanol absolu d'un équivalent   d'ammoniaque.   On évapore le mélange réactionnel jusqu'à siccité et on fait recristalliser le résidu au sein d'éthanol contenant une faible quantité d'eau. 
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  On prépare le sel de sodium de l'0-glycyl-N-carbobenzoxy-(dl)- sérine en dissolvant 1 g. du monochlorhydrate dans l'alcool absolu et en ajoutant une solution dans l'éthanol absolu de deux équivalents d'éthoxyde de sodium. On enlève le chlorure de sodium par filtration et on évapore le filtrat jusqu'à siccité de manière à obtenir le sel de sodium désiré. 



  Exemple 2. 



   On ajoute 5 g. d'anhydride de   N-carboxyglycine   à une suspension de 12 g. de carbobenzoxy-(dl) sérine dans 100 ce. d'acétate d'éthyle sec contenant 4 g. d'acide chlorhydrique anhydre. On chauffe le mélange réactionnel pendant 20 minutes à 60 C et on laisse reposer à la température ambiante pendant vingt heures. On décante l'acétate d'éthyle du précipité gommeux qui se forme pendant ce temps et on dissout celui-ci dans 50 ce. d'éthanol absolu.

   On évapore la solution éthanolique jusqu'à siccité sous vide de manière à obtenir un..résidu   .huileux..   On reprend celui-ci par le méthanol et on le fait recristalliser au sein du méthanol de manière à ob- 
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 tenir le monochlorhydrate d'O-glycyl-11-carbobenzomy- ¯)-sérine désiré, de point de fusion de   182-184      Co   Exemple 3. 



   On ajoute 10 g. d'anhydride de N-carboxyglycine à une suspen- 
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 sion de 25 go de carbobenzoxy-(1)-sérine dans 200 cc. d'acétate d'éthyle anhydre contenant 8 g. d'acide chlorhydrique sec. On chauffe le mélange réactionnel à 60  C pendant une demi-heure puis on laisse reposer pendant seize heures à la température ambiante. On décante la solution d'acétate d'éthyle de la gomme précipitée et on lave celle-ci au moyen d'acétate d'éthyle sec. On dissout le résidu gommeux dans l'éthanol et on évapore la solution jusqu'à siccité sous vide ; on obtient 22 g. d'une huile jaune pâle, 
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 qui constitue le monochlorhydrate brut de l'0-glycyl-N-carbobenzoXy-(1)-sé- rine. La recristallisation au sein du méthanol de.cette matière donneun produit fondant à 155 C. en se décomposant.

   Sa formule est: 
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On peut préparer l'acide libre de 1'0-glycyl-N-carbobenzoxy-   (1)-sérine   en   dissolvant   le chlorhydrate dans le méthanol et ajoutant une solution méthanolique contenant un équivalent de méthoxyde de sodium. On évapore le mélange et on enlève le chlorure de sodium du produit concentré. On évapore le concentré liquide jusqu'à siccité et on fait recristalliser le résidu au sein du méthanol contenant une petite quantité d'eau. 



   Les dérivés N-carbobenzoxy de la sérine utilisés à titre de matières premières dans la mise en oeuvre de l'invention peuvent se préparer par les méthodes décrites dans Ber., 65, 1196 (1932) et le J. Biol Chem., 146, 463   (1942)   pour la préparation de la N-carbobenzoxy-(1)-sérine et de la N-carbobenzoxy- (dl)-sérine.

Claims (1)

1. RESUME.

   I) - A titre de produits nouveaux: EMI4.1 1) t3-glycyl Iv'-carbobenzoxysérines de formule EMI4.2 dans laquelle R' est un radical benzyle, et sels d'additions avec un acide et sels métalliques desdits composés. sérine. 2) Sels d'acide minéraux de la O-glycyl-N=carbobenzoxy-(1)sérine. EMI4.3

   3) Chlorhydrate de la 0-glycyl-N=carbobenzoxy-(1)-sérine.

   4) Sels d'acide minéraux de la 0-glycyl-N-carbobenzoxy- (dl)-sérine. EMI4.4

   5) Chlorhydrate de la 0-glycyl-N-carbobenzoxy-@)-sérine.

   6) 0-glycyl N-carbobenzoxy-(l)-sérinev 7) 0-glycyl-N-carbobenzoxy-(dl)-sérine.

   8) Sel de sodium de la 0-glycyl-N-carbobenzoxy-(dl)-sérine.

   II) - Procédé de fabrication d'un sel d'addition avec un acide d'un dérivé de la 0-glycyl-N-carbobenzoxysérine de formule EMI4.5 ledit procédé étant caractérisé par les points suivants, séparément ou en com- binaisons: 9) On fait réagir un'dérivé N-carbobenzoxy de la sérine de formule EMI4.6 avec un halogénure de glycyle ou de l'anhydride de la N-carboxyglycine, en <Desc/Clms Page number 5> présence d'au moins un équivalent d'un acide minéral; 10) La réaction est effectuée en présence d'un solvant organique non-hydroxylé, à une température comprise entre 0 et 100 Ce; 11) La réaction est effectuée entre 30 et 6000;

   12) Le dérivé N-carbobenzoxy de la sérine est la N-carbobenzoxy-(1)-sérine ou la N-carbobenzoxy-(dl)-sérine; 13) Le sel d'addition de la 0-glycyl-N-carbobenzoxy-sérine ainsi obtenu est neutralisé de manière à produire le composé correspondant de l'O- EMI5.1 glycyl-N-carbobenzo:xy-sérine,- 14) Le composé 0-glycyl-N-carbobenzoxy-sérine ou un de ses sels d'addition avec un acide est converti en sel de métal alcalin ou alcalinoterreux dudit composé par mise en réaction avec un hydroxyde, un carbonate. un bicarbonate, un oxyde, un alcoxyde ou une amide d'un métal alcalin ou alcalino-terreux.