LT4932B - Štampuota tabletė, duodanti prolonguotą gliklazido išsiskyrimą, vartojant ją peroraliniu būdu - Google Patents
Štampuota tabletė, duodanti prolonguotą gliklazido išsiskyrimą, vartojant ją peroraliniu būdu Download PDFInfo
- Publication number
- LT4932B LT4932B LT2000081A LT2000081A LT4932B LT 4932 B LT4932 B LT 4932B LT 2000081 A LT2000081 A LT 2000081A LT 2000081 A LT2000081 A LT 2000081A LT 4932 B LT4932 B LT 4932B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- gliclazide
- tablet
- extruded
- weight
- tablet according
- Prior art date
Links
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 title claims abstract description 59
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 title claims abstract description 59
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 25
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 25
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 23
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 18
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 18
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 18
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 13
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 13
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 11
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical group O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 claims 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000011149 active material Substances 0.000 abstract 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 37
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 8
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 229920002245 Dextrose equivalent Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical compound OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Išradimas yra susijęs su prolonguoto gliklazido išsiskyrimo štampuota tablete, duodančia nepertraukiamą ir vienodą veikliosios medžiagos išsiskyrimą, nejautrų terpės pH pokyčiams, priėmus ją peroraliniu būdu.ą
Description
Šio išradimo objektas yra štampuota tabletė, duodanti prolonguotą gliklazido išsiskyrimą nejautri tirpimo terpės pH pokyčiams ir užtikrinanti tikslius ir pastovius jo kiekius kraujyje po galeninės formos absorbcijos peroraliniu būdu.
Gliklazidas, junginys, kurio formulė (I):
yra sulfonilkarbamido darinys, pasižymintis antidiabetine savybe paprastai žmonėms skiriamomis dozėmis.
Iki šiol gliklazidas buvo vartojamas peroraliniu būdu 80 mg dozuotų tablečių formoje. Paprastai yra skiriama po dvi tabletes du kartus per dieną bet dozė gali kisti nuo 1 iki 4 tablečių keletą kartų per dieną priklausomai nuo diabeto laipsnio.
Vienas iš šio išradimo tikslų yra gauti peroralinę vartojimo formą kurią būtų galima vartoti vieną kartą per dieną Pirmiausia tai palengvintų pacientui jo vartojimą ir, kita vertus, pagerintų norą gydytis.
Kitas šio išradimo tikslas yra tas, kad ši peroraline forma turėtų prolonguotą išsiskyrimą Iš tiesų, greito išsiskyrimo forma kai kuriems subjektams gali duoti dideles koncentracijas kraujyje ir mažą trukmę. Prolonguoto išsiskyrimo forma leidžia išvengti tokių koncentracijos maksimumų žmonių kraujyje ir suteikia galimybę gauti vienodą koncentraciją Tai leidžia sumažinti nepageidaujamus efektus, kartais galinčius atsirasti dėl “koncentracijos piko”, lydimus hidroelektrolitinių ir metabolinių sutrikimų, susijusių su veikliosios medžiagos kiekio pokyčiais plazmoje.
Pagrindinis šio išradimo tikslas yra gauti peroralinio vartojimo formą kurioje veikliosios medžiagos išsiskyrimo greitis būtų kontroliuojamas ir atsikartojantis. Be to, dabartinėje formoje veikliosios medžiagos ištirpimas labai priklauso nuo pH. Ši ypatybė, kuri yra susijusi su pačiu gliklazidu, sukelia veikliosios medžiagos absorbcijos problemas. Si veikliosios medžiagos tirpumo kitimo priklausomybė nuo pH yra parodyta fig.1 (priedas). Tirpumas yra labai mažas, esant rūgštiniam pH, ir didėja, didėjant pH.
Taigi veikliosios medžiagos požiūriu yra svarbu sukurti naują galeninę formą kuri duotų gliklazido išskyrimą nepriklausantį nuo tirpinimo terpės pH.
Kontroliuojamo produktų išskyrimo privalumai yra gerai žinomi farmacijoje. Tačiau sąlyginai netirpiems vaistams yra labai sunku iš anksto numatyti ar jie duos pageidaujamą išskyrimo formą.
Yra žinomi irstantys poli (ortoesteriniai) arba poli (ortokarbonatiniai) įtaisai, kurie implantuojami ar įterpiami į pacientą skirti kontroliuojamam vaisto padavimui, aprašyti JAV patente Nr. 4346709. Tačiau jo pagrindinis trūkumas pritaikant jį veikliajai medžiagai-glikozidui, yra tas, kad šios veikliosios medžiagos ištirpimas labai priklauso nuo pH, o šis įtaisas negali duoti glikazido išskyrimą nepriklausantį nuo pH.
Konkrečiau kalbant, šiame išradime aprašoma hidrofilinė, peroraliniu būdu vartojama matrica, kuri užtikrina prolonguotą ir kontroliuojamą veikliosios medžiagos - gliklazido - išsiskyrimą ir pH neturi įtakos į minėtos matricos ištirpimo kinetiką.
Ši prolonguoto ištirpimo gliklazido forma, naudojama diabeto gydymui, leidžia užtikrinti daug vienodesnius jo kiekius plazmoje, o taip pat ir daug mažesnes Cmax-Cmjn variacijas. Išsiskyrimo greitis turi būti reprodukuojamas ir turi koreliuotis su koncentracijomis kraujyje po vaisto priėmimo.
Tarp mechanizmų galinčių būti panaudotais tirpios veikliosios medžiagos difuzijai kontroliuoti, galima išlaikyti pagrindinį mechanizmą tai yra veikliosios medžiagos difuziją per gelį, susidariusį išbrinkus hidrofiliniam polimerui, kai jis susiliečia su tirpinimo skysčiu (in vitro) arba skrandžio ir žarnų skysčiu (in vivo).
Yra aprašyta daugybė polimerų, kurie gali sudaryti tokį gelį. Pagrindiniais polimerais yra celiuliozės dariniai, ypatingai celiuliozės eteriai, tokie kaip hidroksipropilceliuliozė, hidroksietilceliuliozė, metilceliuliozė, hidroksipropilmetilceliuliozė, o tarp šių eterių įvairių prekybinių rūšių tinkamiausi yra tie, kurie turi didesnį klampumą Reikia pažymėti, kad aprašytos sistemos teoriškai neleidžia pasiekti nulinės eilės išsiskyrimo kinetikos lygtyje.
Paprastai naudojamos tokių štampuotų tablečių gaminimo metodikos yra arba tiesioginis presavimas, sumaišius įvairias pagalbines medžiagas ir vieną arba kelias veikliąsias medžiagas, arba drėgnasis granuliavimas.
Šiame išradime aprašytoje štampuotoje tabletėje yra originaliu būdu suderintas bent vienas polimeras-celiuliozės darinys ir gliukozės sirupas (kukurūzų krakmolo hidrolizatas), ir tai duoda galimybę gauti labai tinkamai prolonguotą ir kontroliuojamą veikliosios medžiagos išsiskyrimą.
Kontroliuojamas išsiskyrimas yra tiesinis daugiau nei astuonių valandų bėgyje ir toks, kad 50 % bendro gliklazido kiekio išsiskiria per 4-6 valandas.
Antra vertus, šio išradimo štampuota tabletė leidžia gauti prolonguotą gliklazido išsiskyrimą duodantį 400-700 ng/ml koncentracijas žmogaus kraujyje 12 arba daugiau valandų po 30 mg gliklazido turinčios dozuotos tabletės vienkartinio įvedimo peroraliniu būdu, ir 250-1000 ng/ml - po 60 mg gliklazido turinčios dozuotos tabletės įvedimo kartą per dieną
Vienkartinė dozė gali kisti priklausomai nuo paciento amžiaus ir masės, diabeto prigimties ir sunkumo laipsnio. Paprastai ji svyruoja tarp 30 ir 120 mg, priimama iš karto, vieną kartą per dieną. Gliklazido procentinis kiekis štampuotoje tabletėje yra tarp 12 ir 40 % nuo tabletės bendros masės. Pagal tinkamiausią išradimo variantą minėtoje tabletėje yra 60 mg gliklazido. Ypatingai tinkamame išradimo įgyvendinimo variante tabletėse yra 30 mg gliklazido. Šiuose tinkamiausiuose išradimo variantuose vienkartinė dozė, kuri svyruoja tarp 30 ir 120 mg, priimama vieną kartą per dieną atitinka 1-4 tabletes, turinčias 30 mg, arba 1-2 tabletes, turinčias 60 mg gliklazido. Štampuota tabletė, tokia, kaip aprašo Pareiškėjas, iš vienos pusės duoda galimybę turėti peroralinio vartojimo formą kurią galima priimti vieną kartą per dieną ir, iš antros pusės, nuostabiu ir ypatingai naudingu būdu duoda galimybę sumažinti veikliosios medžiagos kiekį atskiroje tabletėje, nemodifikuojant ir nepakeičiant gliklazido koncentracijos plazmoje. Iki šiol esančioje dozuotoje vaistinėje formoje yra 80 mg.
Be to, nelaukta, kad aukščiau aprašytų junginių specifinis derinys suteikia minėtai matricai galimybę neturėti pH įtakos į ištirpimo in vitro kinetiką tuo tarpu kai veikliosios medžiagos tirpumas keičiasi priklausomai nuo to paties pH. Šį punktą iliustruoja fig.2 (priedas), kuri rodo, kad matrica, kaip ir junginys, yra nejautri pH pokyčiams 6,2-7,4 - žarnyno terpės pH ribose. Taigi, pH intervale nuo 6 iki 8, atitinkančiame fig.1 (priedas) parodytą kilimo zoną randama, kad veikliosios medžiagos išsiskyrimo tarp 0 ir 12 valandų vaizdas yra toks pats, koks bebūtų minėtos štampuotos tabletės, turinčios minėtą veikliąją medžiagą tirpinimo terpės pH.
Taigi, panaudodama bent vieno polimero-celiuliozės darinio ir gliukozės sirupo charakteringą derinį, Pareiškėja sukūrė tiek pagal kompoziciją tiek ir pagal funkciją naują hidrofilinę matricą kadangi ji duoda galimybę, kad veiklioji medžiaga, kuri yra šioje matricoje (gliklazidas), būtų išskiriama prolonguotu ir kontroliuojamu būdu, kokios bebūtų tirpinimo terpės pH sąlygos.
Polimeras-celiuliozės darinys, naudojamas šiai hidrofilinei matricai, yra didelio klampumo celiuliozės eteris. Pageidautina, kad celiuliozės eteris būtų hidroksipropilmetilceliulioze, geriau dviejų skirtingo klampumo hidroksipropilmetilceliuliozių mišinys. Kitas junginys, įeinantis į minėtos matricos kompoziciją yra gliukozės sirupas; geriau naudoti maltodekstriną atitinkantį gliukozės sirupą kurio dekstrozės ekvivalento (DE) laipsnis yra tarp 1 ir 20. Šių dviejų junginių kategorijų derinys duoda galimybę, pirmiausia gauti vaisto formą kurios veikliosios medžiagos išsiskyrimo vaizdas nepriklauso'nuo tirpinimo terpės pH pokyčių ir, kita vertus, gauti puikiai kontroliuojamą išsiskyrimo kinetiką. Polimero-celiuliozės darinio procentinis kiekis yra tarp 10 ir 40 masės % nuo bendros tabletės masės, o pagal ypatingai gerą variantą-tarp 16 ir 26 masės % nuo bendros tabletės masės. Gliukozės sirupo procentinis kiekis yra tarp 2 ir 20 masės % nuo bendros tabletės masės, geriau - tarp 4 ir 10 masės % nuo bendros tabletės masės.
Galutiniam vaisto formos užbaigimui taip pat gali būti pridedama įvairių pagalbinių medžiagų. Iš paprastai naudojamų skiediklių geriausia naudoti kalcio hidrofosfato dihidratą kuris duoda galimybę gauti geriausią granulių takumą ir geriausiąjų presuojamumą. Be to, kalcio hidrofosfato dihidratas gali sulėtinti ištirpimo kinetiką ši savybė suteikia galimybę naudoti mažesnius hidroksipropilmetilceliuliozės kiekius, kurie yra svarbūs veikliosios medžiagos ištirpimo vaizdui kontroliuoti. Kalcio hidrofosfato dihidrato procentinis kiekis yra tarp 35 ir 75 masės % nuo visos tabletės masės, geriausia - tarp 45 ir 60 masės % nuo visos tabletės masės. Iš tepalų gali būti paminėtinas magnio stearatas, stearino rūgštis, glicerolio behenatas arba natrio benzoatas, o iš takumą suteikiančių agentų geriausia naudoti bevandenį koloidinį silicio dioksidą.
Šis išradimas taip pat yra susijęs su šios štampuotos tabletės pagaminimu. Drėgnasis granuliavimas vykdomas sumaišant veikliąją medžiagą gliukozės sirupą ir kalcio hidrofosfato dihidratą po to šį mišinį sudrėkinant. Šis pirmasis etapas leidžia sukurti apie veikliąją medžiagą hidrofilinę aplinką skatinančią jos gerą tirpimą o taip pat gauti kiek galima vienodesnį dozuotą vienetą. Antrajame etape anksčiau gautas granuliatas sumaišomas su celiuliozės eteriu. Jeigu norima, celiuliozės eterį galima granuliuoti tiesiogiai su veikliąja medžiaga pirmajame etape. Paskui mišinys sutepamas, pridedant koloidinio silicio dioksido ir magnio stearato. Po to galutinis suteptas mišinys presuojamas.
Toliau duodami pavyzdžiai iliustruoja šį išradimą bet jokiu būdu jo neapriboja.
Peroraliniu būdu vartojamos prolonguoto išskyrimo tabletės pagaminamos pagal tokią gamybos metodiką:
A STADIJA: sumaišomas gliklazidas, maltodekstrinas ir kalcio hidrofosfato dihidratas, po to šis mišinys sudrėkinamas grynintu vandeniu. Po to pagaminta drėgna masė granuliuojama, džiovinama, po to kalibruojama, gaunant granuliatą kurio fizinės charakteristikos suteikia galimybę gerai užpildyti greito tabletavimo mašinos matricas;
B STADIJA; A stadijoje gautas granuliatas sumaišomas su hidroksipropilmetilceliulioze;
C STADIJA: B stadijoje gautas mišinys sutepamas koloidiniu silicio dioksidu ir magnio stearatų;
D STADIJA: C stadijoje gautas suteptas mišinys presuojamas rotacine tabletavimo mašina, gaunant tabletes, kurių kietumas, išmatuotas sutraiškant per skersmenį, yra apie 6-10 daN.
pavyzdys pavyzdys rodo maltodekstrino įtaką į išsiskyrimo kinetiką in vitro. Maltodekstrino kiekis keičiamas nuo 7,5 iki 15 mg tabletei, taigi atitinka nuo 4 iki 10 % nuo visos tabletės masės. Hidroksipropilmetilceliuliozės kiekis paliekamas pastovus, o skiediklio ir kalcio hidrofosfato dihidrato kiekis imamas toks, kad būtų gaunama pastovi tabletės masė, lygi 160 mg. Tabletė gaminama pagal A-D stadijose aprašytą metodiką.
lentelė: Tablečių receptūra (mg/tabletei) ir charakteristikos
| Pavyzdžiai | ||
| Komponentai | LP1 | LP2 |
| Gliklazidas | 30 | 30 |
| Kalcio hidrofosfato dihidratas | 87,4 | 79,9 |
| Maltodekstrinas(*) | 7,5 | 15 |
| Hidroksipropilmetilceliuliozė | 34 | 34 |
| Magnio stearatas | 0,8 | 0,8 |
| Koloidinis silicio dioksidas | 0,32 | 0,32 |
| Galutinė masė | 160 | 160 |
| Ištirpo veikliosios medžiagos per 8 vai (%) | 73 | 84 |
(*) maltodekstrino kiekis atitinka 6 arba 12 % nuo granuliuotos medžiagos kiekio (veiklioji medžiaga + kalcio hidrofosfato dihidratas + maltodekstrinas)
Fig.3 pavaizduotos dviejų naudotų receptūrų ištirpimo kinetinės kreivės.
Fig.3: LP1 ir LP2 pavyzdžių ištirpimo kinetika in vitro
Maltodekstrino kiekis, esant pastoviam hidroksipropilmetilceliuliozės kiekiui, daro įtaką veikliosios medžiagos išsiskyrimui, kai laikas yra ilgesnis nei 4 valandos. Didinant maltodekstrino kiekį, ištirpimo kreivė darosi labiau tiesiška.
pavyzdys pavyzdys rodo hidroksipropilmetilceliuliozės įtaką į išsiskyrimo kinetiką in vitro. Hidroksipropilmetilceliuliozės kiekis keičiamas nuo 26 iki 42 mg, taigi atitinka nuo 16 iki 26 % nuo visos tabletės masės.
Tabletė gaminama pagal A-D stadijose aprašytą metodiką lentelė: Tablečių receptūra (mg/tabletei)
| Pavyzdžiai | ||
| Komponentai | LP3 | LP4 |
| Gliklazidas | 30 | 30 |
| Kalcio hidrofosfato dihidratas | 79,87 | 94,91 |
| Maltodekstrinas(*) | 7,01 | 7,97 |
| Hidroksipropilmetilceliuliozė | 42 | 26 |
| Magnio stearatas | 0,8 | 0,8 |
| Koloidinis silicio dioksidas | 0,32 | 0,32 |
| Galutinė masė | 160 | 160 |
| Ištirpo veikliosios medžiagos per 4 vai (%) | 35 | 52 |
(*) maltodekstrino kiekis atitinka 6 % nuo granuliuotos medžiagos kiekio (veiklioji medžiaga + kalcio hidrofosfato dihidratas + maltodekstrinas)
Fig.4 pavaizduotos dviejų naudotų receptūrų ištirpimo kinetinės kreivės.
Fig.4: LP3 ir LP4 pavyzdžių ištirpimo kinetika in vitro
Hidroksipropilmetilceliuliozės, kaip hidrofilinės matricos, kiekis labai veikia veikliosios medžiagos išsiskyrimą.
pavyzdys pavyzdys rodo naudotos hidroksipropilmetilceliuliozės kokybės įtaką į išsiskyrimo kinetiką in vitro. Kiekviename pavyzdyje bendra hidroksipropilceliuliozės masė yra pastovi, o keičiamas kiekvienos iš skirtingo klampumo hidroksipropilmetilceliuliozių santykinis kiekis, kas leidžia gauti lėto ištirpimo pavyzdį (LP5) ir greito ištirpimo pavyzdį (LP7) etalono (LP5) atžvilgiu.
lentelė: Tablečių receptūra (mg)
| Pavyzdžiai | |||
| Komponentai | LP5 | LP6 | LP7 |
| Gliklazidas | 30 | 30 | 30 |
| Kalcio hidrofosfato dihidratas | 83,64 | 83,64 | 83,64 |
| Maltodekstrinas(*) | 11,24 | 11,24 | 11,24 |
| Hidroksipropilmetilceliuliozė 4000 cP | 24 | 16 | 8 |
| Hidroksipropilmetilceliuliozė 100 cP | 10 | 18 | 26 |
| Magnio stearatas | 0,8 | 0,8 | 0,8 |
| Koloidinis silicio dioksidas | 0,32 | 0,32 | 0,32 |
| Galutinė masė | 160 | 160 | 160 |
| Ištirpo veikliosios medžiagos per 4 vai (%) | 33 | 46 | 58 |
(*) maltodekstrino kiekis atitinka 9 % nuo granuliuotos medžiagos kiekio (veiklioji medžiaga + kalcio hidrofosfato dihidratas + maltodekstrinas)
Fig.5 pavaizduotos trijų naudotų receptūrų ištirpimo kinetinės kreivės.
Fig.5: LP5-LP7 pavyzdžių ištirpimo kinetika in vitro
Laikas (valandos)
Šios kreivės aiškiai rodo, kad veikliosios medžiagos ištirpimo kinetiką veikia ne vien tik hidroksipropilmetilceliuliozės, naudojamos kaip hidrofilinė matrica, bendras kiekis, bet taip pat ir naudotos hidroksipropilmetilceliuliozės kokybė.
Gliklazido kinetika plazmoje buvo matuota 12 subjektų, gavusių po vieną tabletę LP6. Vidutinė koncentracija plazmoje parodyta fig.6.
Fig.6: Gliklazido kinetika plazmoje
Dvylikos sveikų savanorių, gavusių po vieną šio išradimo tabletę, turinčią 30 mg gliklazido, peroraliniu būdu, vidutinės gliklazido koncentracijos plazmoje
Laikas (valandos)
Ši kreivė rodo matricinio tipo ištirpimo vaizdą (nepertraukiamas veikliosios medžiagos išsiskyrimas) su monofazine kinetika plazmoje.
pavyzdys pavyzdys rodo, kad tabletės, turinčios 60 mg gliklazido, išsiskyrimo kinetika in vitro yra panaši į tabletės, turinčios 30 mg (LP6 pavyzdys), kai štampuotose tabletėse yra tokios pačios hidroksipropilmetilceliuliozės ir maltodekstrino dozės.
lentelė: Tabletės receptūra (mg)
| LP8 pavyzdys | |
| Komponentai | |
| Gliklazidas | 60 |
| Kalcio hidrofosfato dihidratas | 53,64 |
| Maltodekstrinas | 11,24 |
| Hidroksipropilmetilceliulioze | 34 |
| Bevandenis koliodinis silicio dioksidas | 0,32 |
| Magnio stearatas | 0,8 |
| Galutinė masė | 160 mg |
| Ištirpo veikliosios medžiagos per 4 vai (%) | 45 |
Fig.7: LP8 pavyzdžio ištirpimo kinetika in vitro
Laikas (valandos)
Claims (20)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Prolonguoto gliklazido išskyrimo štampuota tabletė, besiskirianti tuo, kad joje yra bent jau polimero-celiuliozės darinio ir gliukozės sirupo derinys, ir šis derinys leidžia kontroliuoti prolonguotą gliklazido išskyrimą ir padaro gliklazido ištirpimo kinetiką nejautrią pH pokyčiams.
- 2. Štampuota gliklazido tabletė pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad šis polimeras-celiuliozės darinys susideda mažiausiai iš hidroksipropilmetilceliuliozės.
- 3. Štampuota gliklazido tabletė pagal bet kurį iš 1 ir 2 punktų, besiskirianti tuo, kad šis polimeras-celiuliozės darinys susideda iš dviejų skirtingo klampumo hidroksipropilmetilceliuliozių.
- 4. Štampuota gliklazido tabletė pagal bet kurį iš 1 - 3 punktų, besiskirianti tuo, kad šis polimeras-celiuliozės darinys susideda iš 4000 cP klampumo hidroksipropilmetilceliuliozės ir 100 cP klampumo hidroksipropilmetilceliuliozės.
- 5. Štampuota gliklazido tabletė pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad gliukozės sirupas yra maltodekstrinas.
- 6. Štampuota gliklazido tabletė pagal bet kurį iš 1 - 4 punktų, besiskirianti tuo, kad polimero-celiuliozės darinio kiekis yra tarp 10 ir 40 % nuo visos minėtos tabletės masės.
- 7. Štampuota gliklazido tabletė pagal bet kurį iš 1, 2, 3, 4 ir 6 punktų, besiskirianti tuo, kad polimero-celiuliozės darinio kiekis yra tarp 16 ir 26 % nuo visos minėtos tabletės masės.
- 8. Štampuota gliklazido tabletė pagal bet kurį iš 1 ir 5 punktų, besiskirianti tuo, kad gliukozės sirupo kiekis yra tarp 2 ir 20 % nuo visos minėtos tabletės masės.
- 9. Štampuota gliklazido tabletė pagal bet kurį iš 1, 5 ir 8 punktų, b e s i s k i r i a n t i tuo, kad gliukozės sirupo kiekis yra tarp 4 ir 10 % nuo visos minėtos tabletės masės.
- 10. Štampuota gliklazido tabletė pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad skiedikliu naudoja kalcio hidrofosfato dihidratą.
- 11. Štampuota gliklazido tabletė pagal bet kurį iš 1 ir 10 punktų, besiskirianti tuo, kad skiediklio kiekis yra tarp 35 ir 75 % nuo visos minėtos tabletės masės.
- 12. Štampuota gliklazido tabletė pagal bet kurį iš 1,10 ir 11 punktų, besiskirianti tuo, kad skiediklio kiekis yra tarp 45 ir 60 % nuo visos minėtos tabletės masės.
- 13. Štampuota gliklazido tabletė pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad gliklazido yra tarp 12 ir 40 % nuo visos minėtos tabletės masės.
- 14. Štampuota gliklazido tabletė pagal bet kurį iš 1 ir 13 punktų, besiskirianti tuo, kad bendras joje esančio gliklazido kiekis yra 30 mg.
- 15. Štampuota gliklazido tabletė pagal bet kurį iš 1 ir 13 punktų, besiskirianti tuo, kad bendras joje esančio gliklazido kiekis yra 60 mg.
- 16. Štampuota gliklazido tabletė pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad nurodyti polimero-celiuliozės darinio ir gliukozės sirupo kiekiai suteikia galimybę gauti pastovų gliklazido išsiskyrimą tirpimo terpėje, kurios pH kinta nuo 6 iki 8.
- 17. Štampuota gliklazido tabletė pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad nurodyti polimero-celiuliozės darinio ir gliukozės sirupo kiekiai suteikia galimybę, kad 50 % nuo bendro gliklazido kiekio išsiskirtų per 4-6 valandas.
- 18. Štampuota gliklazido tabletė pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad nurodyti polimero-celiuliozės darinio ir gliukozės sirupo kiekiai suteikia galimybę gauti prolonguotą gliklazido išsiskyrimą duodantį tarp 400 ir 700 ng/ml gliklazido žmogaus kraujyje, praėjus 12 arba daugiau valandų po vienkartinio tabletės priėmimo peroraliniu būdu.
- 19. Štampuotos gliklazido tabletės pagal 1 punktą pagaminimo būdas, besiskiriantis tuo, kad vienu metu naudoja drėgno granuliavimo ir tiesioginio presavimo metodiką susidedančią iš tokių stadijų:A STADIJA: sumaišomas gliklazidas, maltodekstrinas ir kalcio hidrofosfato dihidratas, po to šis mišinys sudrėkinamas grynintu vandeniu, po to pagaminta drėgna masė granuliuojama, džiovinama, po to kalibruojama, gaunant granuliatą kurio fizinės charakteristikos suteikia galimybę gerai užpildyti greito tabletavimo mašinos matricas;B STADIJA: A stadijoje gautas granuliatas sumaišomas su hidroksipropilmetilceliuliozė;C STADIJA: B stadijoje gautas mišinys sutepamas koloidiniu silicio dioksidu ir magnio stearatu;D STADIJA: C stadijoje gautas suteptas mišinys presuojamas rotacine tabletavimo mašina, gaunant tabletes, kurių kietumas, išmatuotas sutraiškant per skersmenį, yra apie 6-10 daN.
- 20. Štampuota gliklazido tabletė pagal 1 punktą tinkanti diabeto gydymui.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LT2000081A LT4932B (lt) | 2000-08-29 | 2000-08-29 | Štampuota tabletė, duodanti prolonguotą gliklazido išsiskyrimą, vartojant ją peroraliniu būdu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LT2000081A LT4932B (lt) | 2000-08-29 | 2000-08-29 | Štampuota tabletė, duodanti prolonguotą gliklazido išsiskyrimą, vartojant ją peroraliniu būdu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT2000081A LT2000081A (lt) | 2002-03-25 |
| LT4932B true LT4932B (lt) | 2002-07-25 |
Family
ID=19721487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT2000081A LT4932B (lt) | 2000-08-29 | 2000-08-29 | Štampuota tabletė, duodanti prolonguotą gliklazido išsiskyrimą, vartojant ją peroraliniu būdu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| LT (1) | LT4932B (lt) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4346709A (en) | 1980-11-10 | 1982-08-31 | Alza Corporation | Drug delivery devices comprising erodible polymer and erosion rate modifier |
-
2000
- 2000-08-29 LT LT2000081A patent/LT4932B/lt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4346709A (en) | 1980-11-10 | 1982-08-31 | Alza Corporation | Drug delivery devices comprising erodible polymer and erosion rate modifier |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LT2000081A (lt) | 2002-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100491600B1 (ko) | 경구 투여된 후 글리클라지드를 조절 방출시키기 위한코어 정제 | |
| KR100321489B1 (ko) | 고용량의불용성약물용서방성매트릭스 | |
| KR100642110B1 (ko) | 시간적 및 공간적 조절을 제공하는 경구투여용 제어 약물 전달 시스템 | |
| RU2433821C2 (ru) | Фармацевтическая композиция метформина с длительным высвобождением и способ ее получения | |
| KR20090086468A (ko) | 개질된 방출 이부프로펜 투여 형태 | |
| CA2743639A1 (en) | Solid composition for controlled release of ionizable active agents with poor aqueous solubility at low ph and methods of use thereof | |
| EA005767B1 (ru) | Перорально вводимая система контролируемой доставки лекарственного средства, обеспечивающая временной и пространственный контроль | |
| KR20070064352A (ko) | 개질된 방출 이부프로펜 투여형 | |
| IE72192B1 (en) | Matrix tablet permitting the sustained release of indapamide after oral administration | |
| IL162451A (en) | 5ht4 partial agonist pharmaceutical compositions | |
| US11938222B2 (en) | Pregabalin sustained release composition and method for preparing the same | |
| JP2016117738A (ja) | シロドシン−シクロデキストリン包接化合物 | |
| LT4932B (lt) | Štampuota tabletė, duodanti prolonguotą gliklazido išsiskyrimą, vartojant ją peroraliniu būdu | |
| Bishal et al. | Study of different super-disintegrants and their use as a magic ingredient for different immediate-release tablets | |
| KR101696164B1 (ko) | 생체접착성 컴팩트 매트릭스의 제조방법 | |
| ES2393530T3 (es) | Formulaciones de disgregación rápida compactadas previamente de compuestos con una biodisponibilidad oral baja | |
| MXPA01007378A (en) | Core tablet for controlled release of gliclazide after oral administration | |
| SI20625A (sl) | Matrična tableta, ki omogoča upočasnjeno sproščanje gliklazida po oralnem dajanju | |
| US20090264495A1 (en) | Oral sustained-release pharmaceutical composition of indapamide, production and use thereof | |
| EP4212150A1 (en) | A bilayer tablet composition comprising amorphous dapagliflozin and metformin | |
| AU2014368504A1 (en) | Gastro-retentive oral pharmaceutical compositions | |
| POPESCU et al. | SUPERDISINTEGRANT SELECTION FOR PHARMACEUTICAL AND NUTRACEUTICAL ORAL DISINTEGRATING TABLETS (ODT) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK9A | Expiry of a patent |
Effective date: 20200829 |