RU2433821C2 - Фармацевтическая композиция метформина с длительным высвобождением и способ ее получения - Google Patents
Фармацевтическая композиция метформина с длительным высвобождением и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2433821C2 RU2433821C2 RU2008110489/15A RU2008110489A RU2433821C2 RU 2433821 C2 RU2433821 C2 RU 2433821C2 RU 2008110489/15 A RU2008110489/15 A RU 2008110489/15A RU 2008110489 A RU2008110489 A RU 2008110489A RU 2433821 C2 RU2433821 C2 RU 2433821C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- metformin
- composition according
- release
- hydrophilic
- Prior art date
Links
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical group CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 76
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 18
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 29
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 29
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 27
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 26
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 26
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 20
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 20
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 20
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 19
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 19
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 18
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 8
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 7
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 7
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 7
- 229920000591 gum Polymers 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229920006380 polyphenylene oxide Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 claims description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical group [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 41
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 40
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 description 34
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 30
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 18
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 18
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 14
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 11
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 4
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 6-[4,6-dihydroxy-5-(2-hydroxyethoxy)-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-5-(2-hydroxypropoxy)oxane-3,4-diol Chemical compound CC(O)COC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OCCO)C(O)OC1CO RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 206010012186 Delayed delivery Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000167880 Hirundinidae Species 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAQPWOABOQGPKA-UHFFFAOYSA-N octadecyl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC GAQPWOABOQGPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007119 pathological manifestation Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Фармацевтическая композиция длительного высвобождения в форме таблетки включает метформин или его фармацевтически приемлемую соль; агент, генерирующий газ, выбранный из карбонатов или бикарбонатов; гидрофильный или гидрофобный полимер в качестве замедлителя высвобождения; агент, вызывающий дезинтеграцию; гидрофильный полимер для обеспечения устойчивости системы; дополнительно гидрофильный полимер или камедь в качестве замедлителя высвобождения, связующее вещество и другие фармацевтические вспомогательные вещества. Композиция по изобретению обеспечивает повышенное время удержания устройства в желудке и высвобождение метформина регулируемым способом, и кроме того, она является легкой и недорогой в производстве. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 ил., 11 табл.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к композиции фармацевтически активного соединения с длительным высвобождением, доставляющей лекарственное средство. Данное изобретение, в частности, относится к композиции легкорастворимых в воде фармацевтически активных агентов с длительным высвобождением, доставляющей лекарственное средство.
Предпосылки данного изобретения
Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) является прогрессирующим метаболическим нарушением со смешанными патологическими проявлениями и часто связан с липоидным обменом и глюкометаболическими нарушениями. Длительный эффект диабета исходит из его васкулярных осложнений; микроваскулярных осложнений ретинопатии, невропатии и нефропатии, и макроваскулярных осложнений сердечно-сосудистых, церебрально-васкулярных заболеваний и болезни периферических сосудов. Изначально, диета и физические нагрузки являются основой лечения диабета II типа. Однако, это после введения пероральных гипогликемических агентов. Настоящие лекарственные средства применяются для контроля диабета II типа и его предшествующих синдромов, таких как резистентность к инсулину, включают классы соединений, такие как, среди прочих, бигуаниды, тиазолидиндионы и сульфонилмочевины.
Для многих болезненных состояний идеальной схемой приема является та, в результате которой незамедлительно достигаются приемлемые терапевтические концентрации лекарственного средства на месте действия и затем поддерживаются постоянными на протяжении лечения. При условии правильных размеров дозы и частот введения, быстро может быть достигнуто терапевтическое "стабильное состояние" концентраций лекарственного средства в плазме и поддерживаться периодическим введением обычных пероральных дозированных форм. Тем не менее, существует множество возможных ограничений, связанных с обычными пероральными формами дозировки. Эти ограничения привели к тому, что специалисты в фармацевтике рассматривают представленные терапевтически активные молекулы в препаратах "длительного высвобождения".
Исторически, пероральное введение препарата является преобладающим путем доставки лекарственного средства. Идеальная система доставки лекарственного средства пероральным путем должна неизменно доставлять измеряемое и воспроизводимое количество лекарственного средства в мишеневую область за длительный период. Система доставки с регулируемым высвобождением (РВ) обеспечивает однородную концентрацию/количество лекарственного средства на участке абсорбции и, таким образом, после абсорбции дает возможность поддерживать плазменные концентрации в пределах терапевтического диапазона, который минимизирует побочные эффекты и также понижает частоту введения. Продуктами РВ являются формуляции, которые постепенно высвобождают соединения активного лекарственного средства в организм и, как и ожидалось, за 12-24-часовой период, и могут приниматься один или два раза на день. Обычно, эти продукты обеспечивают множество преимуществ по сравнению с немедленно высвобождаемыми лекарственными средствами, включая большую эффективность при лечении хронических состояний, снижение побочных эффектов, большее удобство и более высокие уровни соблюдения пациентом режима из-за упрощенной схемы дозировки. В результате вышеупомянутых преимуществ, такие системы формируют главный сегмент рынка доставки лекарственного средства.
Со временем разработали много систем доставки лекарственного средства с целью устранения пиков и снижений в концентрации лекарственного средства в плазме, наблюдаемых после введения обычной системы доставки. Использовали различные термины для описания этих систем: отсроченное высвобождение, повторное действие, пролонгированное высвобождение, замедленное высвобождение, длительное высвобождение, регулируемое высвобождение и модифицированное высвобождение. Нужно отметить, что в USP (Фармакопея США) полагается, что термины регулируемое высвобождение, пролонгированное высвобождение, замедленное высвобождение и длительное высвобождение являются взаимозаменяемыми.
Основные понятия регулируемой доставки лекарственного средства хорошо известны специалистам данной области. В последние десятилетия были приложены значительные усилия для развития новых фармацевтически пригодных и терапевтически эффективных регулируемых систем доставки лекарственного средства. Особенно внимание было сосредоточено на перорально вводимых регулируемых системах доставки лекарственного средства из-за простоты введения пероральным путем, так же как и простоты и экономичности изготовления пероральных дозированных форм, таких как таблетки и капсулы. Было разработано огромное множество различных перорально вводимых регулируемых систем доставки лекарственного средства на основании различных механизмов высвобождения. Эти перорально вводимые регулируемые системы доставки лекарственного средства основаны на различных способах действия, таких как, например, растворение регулируемых систем, диффузия регулируемых систем, ионообменные смолы, осмотически регулируемые системы, эродийные матричные системы, набухающие регулируемые системы и подобное.
Перорально вводимая регулируемая система доставки лекарственного средства сталкивается с широким диапазоном высоко изменяющихся условий, таких как рН, перистальтика, ионная и энзимная композиция желудочно-кишечной жидкости, поскольку она проходит через желудочно-кишечный тракт. В идеальном случае, перорально вводимая регулируемая система доставки лекарственного средства будет доставлять лекарственное средство при постоянной и воспроизводимой скорости вопреки изменяющимся условиям. Поэтому, предприняты значительные усилия для разработки перорально вводимой регулируемой системы доставки лекарственных средств, которая преодолевает такие недостатки и доставляет лекарственное средство при постоянной скорости, поскольку она проходит через желудочно-кишечный тракт.
Специалистам в данной области техники известно, что лекарственное средство может абсорбироваться неравномерно по длине желудочно-кишечного тракта, и что абсорбция лекарственного средства из толстой кишки обычно неравномерна и неэффективна. Кроме того, определенные лекарственные средства абсорбируются только из желудка или верхней части тонкой кишки. Более того, важным фактором, который может отрицательно влиять на работоспособность перорально вводимой регулируемой системы доставки лекарственного средства, является то, что дозированная форма может быстро транспортироваться из верхних частей кишечника, которые лучше абсорбируют, в более низкие части, где лекарственное средство меньше абсорбируется. Таким образом, в кишечнике, где лекарственное средство не абсорбируется однородно по желудочно-кишечному тракту, скорость абсорбции лекарственного средства может быть постоянной вопреки системе доставки лекарственного средства, которая доставляет лекарственное средство при постоянной скорости в желудочно-кишечную жидкость. Более конкретно, в случаях, когда лекарственное средство имеет четко выраженное "окно абсорбции", а именно, лекарственное средство абсорбируется только из определенных частей желудка или верхних частей тонкого кишечника, оно не может быть полностью абсорбировано, когда вводится в форме типичной перорально вводимой регулируемой системы доставки лекарственного средства. Понятно, что для лекарственного средства, имеющего такое "окно абсорбции", эффективная перорально вводимая регулируемая система доставки лекарственного средства должна быть предназначена не только для доставки лекарственного средства при регулируемой скорости, но также для удержания лекарственного средства в верхних частях желудочно-кишечного тракта в течение длительного времени.
Гидрохлорид метформина легко растворяется в воде (>300 мг/мл при 25°С). Он экстенсивно абсорбируется из верхней проксимальной части желудочно-кишечного тракта и слабо абсорбируется из дистальной части. Абсолютная биологическая доступность 500 мг таблетки гидрохлорида метформина, принятой натощак, составляет приблизительно 50-60%. Это показывает недостаток пропорциональности дозы с увеличением доз из-за сниженной абсорбции, определяющей насыщаемый процесс абсорбции или проницаемости/времени прохождения ограниченной абсорбции. Период полувыведения его из плазмы составляет приблизительно 3 часа, что делает его подходящим кандидатом для формуляций длительного высвобождения.
Таблетки длительного высвобождения описаны в известном уровне техники, и использовались много способов для обеспечения фармацевтических дозированных форм длительного высвобождения для поддержания терапевтических уровней в сыворотке медикаментов и для минимизации эффектов пропущенных доз лекарственных средств, которые вызваны недостатком соблюдения режима пациентом.
Осмотические системы доставки лекарственного средства используют осмотическое давление в качестве движущей силы для доставки лекарственных средств. Осмотическая система доставки лекарственного средства включает осмотическое ядро, которое состоит из лекарственного средства с или без осмотического агента, который покрыт полупроницаемой мембраной, а выпускное отверстие образовано механическим или лазерным буром. Патенты США 3845770; 3916899; 4034758; 4077407; 4612008; 4783337; 5071607; 5082668; 6099859 являются некоторыми представленными ссылками на известный уровень техники, в которых применяется осмотическая система доставки лекарственного средства. Главным недостатком вышеописанной системы является то, что механическое или лазерное бурение требует больших затрат.
Кроме того, размер отверстия является критическим, так же как целостность и однородность основного покрытия. Если способ покрытия не очень хорошо регулируется, существует риск дефектов пленки, который может привести к высвобождению дозы, а капли пленки вынуждены будут слипаться в пленку с консистентными свойствами.
Система многопоровой абсорбции пероральных лекарств, как описано, например, в патенте США №5505962, окружена не распадающимся определенным по времени высвобождения покрытием, которое после контакта с желудочно-кишечной жидкостью преобразовывается в полупроницаемую мембрану, через которую лекарственное средство диффундирует способом с ограниченной скоростью. Недостатком является то, что покрытие, поскольку этого требует агент, образующий поры, не может обеспечить равномерное покрытие и, таким образом, скорость высвобождения может быть неоднородной от одной таблетки к другой.
В патентах США №4915952; 5328942; 5451409; 5783212; 5945125; 6090411; 6120803; 6210710; 6217903; публикации РСТ WO 96/26718; WO 97/18814 описывается применение полимерных матриц для достижения регулируемого высвобождения, которое достигается либо ограничением скорости, в результате чего окружающая желудочная жидкость может диффундировать через матрицу и достигать лекарственного средства, растворять лекарственное средство и снова диффундировать с растворенным лекарственным средством, либо с применением матрицы, которая медленно эродирует, таким образом, постоянно выделяя только лекарственное средство в окружающую жидкость. Однако недостаток матриц, которые эродируют намного легче, заключается в том, что они характеризуются резким взрывным начальным высвобождением лекарственного средства и пониженной степенью регулирования скорости высвобождения лекарственного средства на начальном этапе высвобождения лекарственного средства.
В патентах США 5007790; 5582837; 5972389; 6340475; 6495162; 6723340, W098/55107 описывают достигнутое удержание в желудке набуханием, где дозированная форма при глотании набухает до размера, достаточно большого, чтобы предотвратить прохождение через желудок в кишечник. Впрочем, удержание в желудке достигается эффективно, а недостатком системы, способной к набуханию, является время, необходимое для набухания, и, таким образом, это может привести к задержке во времени, прежде чем станут заметными концентрации уровня в крови. Кроме того, набухание может вызывать закупорку пилорического сфинктера и привести к другим осложнениям.
В патенте США №6261601 описывается фармацевтическая композиция, которая обеспечивает комбинацию пространственной и темпоральной регулировки доставки лекарственного средства с помощью технологии управляемого выделения газа. Недостатком композиции является то, что она не будет подходить для высокорастворимого в воде лекарственного средства.
В РСТ публикациях WO 01/10417, WO 00/06129 и стендовом докладе, представленных на 141 Британской Фармацевтической Конференции Dave et. al., описывают фармацевтическую композицию, где вместе с газогенерирующим агентом используют дополнительный источник кислоты. Представляющая интерес стабильность композиции, включающей кислотно-щелочную пару, таким образом, снижается во время срока хранения.
В РСТ публикации WO 2005/060942 описывается фармацевтическая композиция, заявляющая систему удержания в желудке, но без деталей о профиле высвобождения, так же как и о профиле плазмы.
Несколько формуляций метформина регулируемого высвобождения сейчас имеются на рынке, но эти существующие формуляции обладают вышеупомянутыми недостатками. Соответственно, ни одна из описанных перорально вводимых регулируемых систем доставки лекарственного средства не является полностью удовлетворительной. Таким образом, остается потребность в улучшении фармацевтической композиции для доставки метформина из фармацевтической композиции при усредненной скорости, избегая недостатков ныне известных композиций.
Как видно из вышеуказанных патентов и публикаций, описаны композиции, которые обеспечивают пролонгированную доставку активного агента и удержание в желудочной среде. Тем не менее, остается постоянная потребность в улучшении систем для доставки активного агента в желудочную среду в течение длительного времени и достоверным, регулируемым и воспроизводимым способом. В частности, существует необходимость в устройствах замедленной доставки, которые должны оставаться в желудке. Такие устройства должны проявлять комбинацию гибкости и жесткости, так как они не должны выталкиваться из желудка через пилорический сфинктер и доставлять активный агент воспроизводимым, регулируемым способом в течение пролонгированного периода.
Объекты изобретения
Таким образом, основным объектом данного изобретения является обеспечение длительного высвобождения фармацевтической композиции для доставки легкорастворимого в воде фармацевтически активного агента при регулируемой скорости, избегая указанных недостатков композиций, известных в технике.
Другим объектом данного изобретения является обеспечение длительного высвобождения фармацевтической композиции, которая может непрерывно доставлять измеримое и воспроизводимое количество легкорастворимого в воде фармацевтически активного агента на мишеневый участок в течение пролонгированного периода.
Следующим объектом данного изобретения является обеспечение композиции длительного высвобождения, которая способна к постепенному высвобождению легкорастворимого в воде фармацевтически активного соединения в организм и, как и ожидается, в течение 12-24-часового периода, и, таким образом, может быть введена один раз или дважды в день.
Другим объектом данного изобретения является обеспечение системы доставки лекарственного средства, которая способна обеспечить равномерную концентрацию легкорастворимого в воде фармацевтически активного агента на участке абсорбции.
Следующим объектом данного изобретения является обеспечение системы доставки лекарственного средства, которая способна обеспечить равномерную концентрацию легкорастворимого в воде фармацевтически активного агента, имеющего узкое окно абсорбции на участке абсорбции, таким образом, позволяя поддерживать плазменные концентрации в пределах терапевтического диапазона, минимизировать побочные эффекты и понижать частоту введения.
Другим объектом данного изобретения является обеспечение длительного высвобождения системы доставки лекарственного средства, которая проявляет большую эффективность в лечении хронических состояний и гарантирует высокие уровни соблюдения пациентом режима.
Другим объектом данного изобретения является обеспечение системы доставки лекарственного средства длительного высвобождения, которая может доставлять легкорастворимый в воде активный агент при регулируемой скорости и которая может одновременно удерживать указанный активный агент в верхних частях желудочно-кишечного тракта длительное время.
Отдельным объектом данного изобретения является обеспечение системы доставки лекарственного средства с длительным высвобождением, которая проявляет комбинацию гибкости и жесткости, так, чтобы не выталкиваться из желудка в пилорический сфинктер и, таким образом, доставлять легкорастворимый в воде фармацевтически активный агент воспроизводимым и регулируемым способом в течение пролонгированного периода.
Другим объектом данного изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, имеющей среднее время достижения максимальной концентрации метформина в плазме (Tmax) от 2,0 до 4,0 после введения дозы.
Другим объектом данного изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, имеющей средний максимум концентрации в плазме (Cmax) метформина от приблизительно 450 нг/мл до приблизительно 650 нг/мл после введения 500 мг метформина.
Другим объектом данного изобретения является обеспечение фармацевтической композиции в форме таблеток, которые представляют собой вводимую пероральным путем регулируемую систему доставки лекарственного средства, которая обеспечивает повышение времени удержания устройства в желудке при традиционных дозированных формах и высвобождает фармацевтически активный агент или его фармацевтически приемлемую соль надежно регулируемым способом, и, кроме того, она является легкой и недорогой в производстве.
Другим объектом данного изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, которая делает эффективным применение двух или более гидрофильных или гидрофобных полимеров, для того, чтобы обеспечить необходимый профиль высвобождения высокорастворимого в воде лекарственного средства, имеющего узкое окно абсорбции.
Краткое описание изобретения
Соответственно, данное изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую метформин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, агент, генерирующий газ, гидрофильный полимер в качестве замедлителя высвобождения, еще один гидрофильный или гидрофобный полимер для обеспечения устойчивости системы и дополнительный гидрофильный полимер или камедь в качестве модификатора высвобождения.
В другом варианте осуществления данное изобретение обеспечивает способ получения указанной фармацевтической композиции, причем указанный способ включает этапы, на которых:
i) растворяют связующее средство в изопропиловом спирте с последующей грануляцией метформина или его фармацевтически приемлемой соли, гидрофильного и/или гидрофобного полимера и дополнительного гидрофильного полимера или камеди;
ii) пропускают полученную влажную массу, полученную на этапе (I), выше, через сито и высушивают полученные влажные гранулы в сушилке;
iii) изменяют размер образованных сухих гранул, полученных на этапе (ii), выше, и дополнительно смешивают их с компонентом, генерирующим газ, или другими вспомогательными веществами, включая смазывающее средство, глидант, связующее средство и/или наполнитель;
iv) прессуют образованную смазанную смесь в таблетку.
Краткое описание чертежей
На чертеже представлен график, на котором изображен профиль в плазме исследуемой композиции и стандартной композиции, имеющейся на рынке.
Детальное описание изобретения
Данное изобретение направлено на фармацевтическую композицию в форме таблеток, которые составляют вводимую пероральным путем систему доставки лекарственного средства с длительным высвобождением для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета у людей, которая будет обеспечивать повышенное время удержания устройства в желудке в обычных дозированных формах и высвобождать метформин или его фармацевтически приемлемую соль надежно регулируемым способом, и, кроме того, она является легкой и недорогой в производстве. Указанная фармацевтическая композиция включает метформин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно гидрохлоридную соль метформина в качестве активного ингредиента, агент, генерирующий газ, гидрофильный или гидрофобный полимер в качестве замедлителя высвобождения, агент, вызывающий дезинтеграцию, еще один гидрофильный полимер для обеспечения устойчивости системы и дополнительный гидрофильный полимер или камедь в качестве модификатора высвобождения и необязательно другие фармацевтические вспомогательные вещества.
Примеры агента, генерирующего газ, который может применятся в данном изобретении, включают карбонаты, такие как карбонат натрия или карбонат калия; бикарбонаты, такие как бикарбонат натрия или бикарбонат калия. Предпочтительно, агент, генерирующий газ, выбран из бикарбонатов, таких как карбонат магния, бикарбонат натрия или бикарбонат калия. Самым предпочтительным агентом, генерирующим газ, является бикарбонат натрия.
Примеры гидрофильного или гидрофобного полимера в качестве замедлителя высвобождения, который может применяться в данном изобретении, включают гидрофильные полимеры, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, поливинилпирролидон в комбинации с поли(виниловым спиртом), гидроксипропилцеллюлозой, гидроксиметилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, желатином, полиакриловой кислотой (карбопол), полиэтиленоксидом и подобным. Также приемлемы смеси полимеров; гидрофобные полимеры, такие как Eudragit®, Compritol®, полипропилен оксид, полиэтилен, полипропилен, поликарбонат, полистирол, полисульфон, полифенилен оксид и политетраметиленовый эфир. Предпочтительно, гидрофильным или гидрофобным полимером в качестве полимера, замедляющего высвобождение, является гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, карбопон, полиэтиленоксид, Eudragit®, Compritol®, полипропилен оксид, полиэтилен или полифенилен оксид. Самым предпочтительным гидрофильным или гидрофобным полимером в качестве полимера, замедляющего высвобождение, является гидроксипропилметилцеллюлоза, карбопол, полиэтиленоксид, гидроксиэтилцеллюлоза, Eudragit®, Compritol®.
Примеры агентов, вызывающих дезинтеграцию, которые могут применятся в данном изобретении, включают кросповидон, кроскармеллозу натрия, гликолят натриевого крахмала, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу. Гликолят натриевого крахмала является предпочтительным агентом, вызывающим дезинтеграцию.
Примеры дополнительного гидрофильного полимера для обеспечения устойчивости системы, которая может применяться в данном изобретении, включают гидрофильные полимеры, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза. Предпочтительно, дополнительный гидрофильный полимер выбран из натрий карбоксиметилцеллюлозы или гидроксипропилметилцеллюлозы.
Примеры дополнительного гидрофильного полимера или камеди в качестве модификатора высвобождения, которые могут применяться в данном изобретении, включают натрий карбоксиметилцеллюлозу, гуаровую камедь, аравийскую камедь, смолу плодов рожкового дерева, ксантановую камедь, предпочтительно натрий карбоксиметилцеллюлозу и гуаровую камедь.
Необязательно, таблетка может содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как смазывающие вещества, связывающие вещества, наполнитель и глидант или противосклеивающий материал. Примеры общеизвестных смазочных веществ включают стеариновую кислоту, стеарат магния, глицерил бегенат, стеарил бегенат, тальк, минеральное масло (в полиэтиленгликоле), стеарилфумарат натрия и подобное. Стеарат магния является самым предпочтительным смазывающим веществом. Примеры связывающих веществ включают растворимый в воде полимер, такой как модифицированный крахмал, желатин, поливиниловый спирт (PVA), повидон (PVP). Повидон является самым предпочтительным связывающим веществом. Примеры наполнителей включают лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и др., последняя является предпочтительным. Примером глиданта является диоксид кремния (Aerosil®). Вышеупомянутые связывающие вещества, смазывающие вещества, наполнители, глиданты и любое другое вспомогательное вещество, которое может присутствовать, можно дополнительно найти в релевантной литературе, например, в Справочнике по фармацевтическим наполнителям.
Согласно вариантам осуществления данного изобретения, относительные количества ингредиентов представлены ниже. Пропорция метформина или его фармацевтически приемлемой соли может варьировать от приблизительно 55 до приблизительно 70% вес./вес., предпочтительно от приблизительно 60 до приблизительно 65% вес./вес. Пропорция компонента, генерирующего газ, может варьировать от приблизительно 5 до приблизительно 15% вес./вес., предпочтительно от приблизительно 7 до приблизительно 10% вес./вес. Пропорция гидрофильного и/или гидрофобного полимера и необязательного гидрофильного полимера или камеди может варьировать от приблизительно 5 до приблизительно 50% вес./вес., предпочтительно от приблизительно 7,5 до приблизительно 35% вес./вес.
Согласно другому варианту осуществления изобретения обеспечена фармацевтическая композиция, среднее время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) метформина которой составляет от 2,0 до 4,0 часов после введения дозы.
Согласно следующему объекту данного изобретения, обеспечена фармацевтическая композиция, средний максимум концентрации в плазме (Cmax) метформина которой составляет от приблизительно 450 нг/мл до приблизительно 650 нг/мл после введения 500 мг метформина.
Другое осуществление данного изобретения обеспечивает таблетку метформина длительного действия, проявляющую профиль высвобождения, так, что через два часа высвобождено от приблизительно 10% до приблизительно 45% метформина или его фармацевтически приемлемой соли; приблизительно через четыре часа высвобождено от приблизительно 40% до приблизительно 65% метформина или его фармацевтически приемлемой соли; приблизительно через шесть часов высвобождено от приблизительно 60% до приблизительно 80% метформина или его фармацевтически приемлемой соли; приблизительно через восемь часов высвобождено от 75% до приблизительно 95% метформина или его фармацевтически приемлемой соли; приблизительно через двенадцать часов высвобождено не менее чем 95% метформина или его фармацевтически приемлемой соли.
Другое осуществление данного изобретения обеспечивает таблетку метформина длительного действия, которую погружают в 0,1 N хлороводородную кислоту и которая плавает на поверхности приблизительно от 0,5 минуты до 5 минут и продолжает плавать в течение периода от приблизительно 6 часов до приблизительно 10 часов.
Согласно следующему варианту осуществления данного изобретения обеспечивается способ получения фармацевтической композиции, при котором:
i) растворяют связующее вещество в изопропиловом спирте с последующей грануляцией метформина или его фармацевтически приемлемой соли, гидрофильного и/или гидрофобного полимера и дополнительного гидрофильного полимера или камеди;
ii пропускают образованную влажную массу, полученную на этапе (i), выше, через сито и сушат полученные влажные гранулы в сушилке;
iii) изменение размера образованных сухих гранул, полученных на этапе (ii), выше, и дополнительно смешивают их с компонентом, генерирующим газ, или другими вспомогательными веществами, включая смазывающее средство, глидант, связующее средство и/или наполнитель;
iv) прессуют в таблетку образованную смазанную смесь для того, чтобы обеспечить приблизительно 500 мг метформина или его фармацевтически приемлемой соли.
Примеры
Данное изобретение иллюстрируется, но ни в коем случае не ограничивается, следующими примерами:
Пример 1
Данный пример иллюстрирует данное изобретение в форме таблеток гидрохлорида метформина с регулируемым высвобождением, где комбинацию гидрофобного полимера (ethocel), гидрофильного полимера (гидроксипропилметилцеллюлоза) и третьего гидрофильного полимера (натрий CMC (карбоксиметилцеллюлоза)) применяют для приготовления таблеток. Фармацевтическая композиция этого примера приведена в таблице 1.
| Таблица 1 | |
| Ингредиенты | Количество в мг на таблетку |
| Гидрохлорид метформина | 500 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) | 59 |
| Повидон (PVP К-30) | 15 |
| Ethocel 100cp | 65 |
| Бикарбонат натрия | 70 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза K-100 М | 65 |
| Натрий карбоксиметилцеллюлоза (Cekol® 10000А) | 15 |
| Гликолят натриевого крахмала | 4 |
| Aerosil® 200 | 5 |
| Стеарат магния | 2 |
i. Раствор связывающего вещества получают растворением повидона в изопропиловом спирте.
ii. Гидрохлорид метформина, который просеивают через сито с 80 меш, микрокристаллическую целлюлозу, ethocel и гидропропилметилцеллюлозу как следует смешивают и гранулируют с раствором связывающего вещества этапа (i).
iii. Влажную массу из этапа (ii) пропускают через сито с 8 меш и сушат в сушке.
iv. Изменяют размер высушенных гранул из этапа (iii) путем просеивания через сито с 18 меш и смешивают с бикарбонатом натрия, натрий карбоксиметилцеллюлозой, гликолятом натриевого крахмала, Aerosil® и стеаратом магния.
v. Полученную смазанную смесь из этапа (iv) прессуют в таблетку для того, чтобы обеспечить приблизительно 500 мг гидрохлорида метформина.
Пример 2
Данный пример иллюстрирует данное изобретение в форме таблеток гидрохлорида метформина с регулируемым высвобождением, где комбинацию гидрофильных полимеров гидроксипропилметилцеллюлозы и CMC натрия применяют для получения таблеток. Фармацевтическая композиция этого примера приведена в таблице 2.
| Таблица 2 | |
| Ингредиенты | Количество в мг на таблетку |
| Гидрохлорид метформина | 500 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (МСС) | 59 |
| Повидон (PVP К-30) | 15 |
| Бикарбонат натрия | 70 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза K-100 М | 130 |
| Натрий карбоксиметилцеллюлоза (Cekol® 10000A) | 15 |
| Гликолят натриевого крахмала | 4 |
| Aerosil® 200 | 5 |
| Стеарат магния | 2 |
i. Раствор связывающего вещества получают растворением повидона в изопропиловом спирте.
ii. Гидрохлорид метформина, просеянный через сито с 80 меш, микрокристаллическую целлюлозу, ethocel и гидропропилметилцеллюлозу как следует смешивают и гранулируют с раствором связывающего вещества этапа (i).
iii. Влажную массу из этапа (ii) пропускают через сито с 8 меш и сушат в сушке.
iv. Изменяют размер высушенных гранул из этапа (iii) путем просеивания через сито с 18 меш и смешивают с бикарбонатом натрия, натрий карбоксиметилцеллюлозой, гликолятом натриевого крахмала, Aerosil® и стеаратом магния.
v. Полученную смазанную смесь из этапа (iv) прессуют в таблетку для того, чтобы обеспечить приблизительно 500 мг гидрохлорида метформина.
Пример 3
Этот пример иллюстрирует данное изобретение в форме таблеток гидрохлорида метформина с регулируемым высвобождением, где комбинацию гидрофильных полимеров гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и третьего гидрофильного полимера применяли для получения таблеток. Фармацевтическая композиция этого примера приведена в таблице 3.
| Таблица 3 | |
| Ингредиенты | Количество в мг на таблетку |
| Гидрохлорид метформина | 500 |
| Повидон (PVP K-30) | 15 |
| Бикарбонат натрия | 70 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза K-100 М | 160 |
| Гидроксиэтилцеллюлоза (ННХ Pharm) | 29 |
| Натрий карбоксиметилцеллюлоза (Cekol® 10000А) | 15 |
| Гликолят натриевого крахмала | 4 |
| Aerosil® 200 | 5 |
| Стеарат магния | 2 |
i. Раствор связывающего вещества получают растворением повидона в изопропиловом спирте.
ii. Гидрохлорид метформина, просеянный через сито с 80 меш, и гидропропилметилцеллюлозу как следует смешивают и гранулируют с раствором связывающего вещества этапа (i).
iii. Влажную массу из этапа (ii) пропускают через сито с 8 меш и сушат в сушке.
iv. Изменяют размер высушенных гранул из этапа (iii) путем просеивания через сито с 18 меш и смешивают с бикарбонатом натрия, гидроксиэтилцеллюлозой, натрий карбоксиметилцеллюлозой, гликолятом натриевого крахмала, Aerosil® и стеаратом магния.
v. Полученную смазываемую смесь из этапа (iv) прессуют в таблетку для того, чтобы обеспечить приблизительно 500 мг гидрохлорида метформина.
Пример 4
Этот пример иллюстрирует данное изобретение в форме таблеток гидрохлорида метформина с регулируемым высвобождением, где комбинацию гидрофильных полимеров гидроксипропилметилцеллюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы и гуаровой камеди применяют для получения таблеток. Фармацевтическая композиция этого примера приведена в таблице 4.
| Таблица 4 | |
| Ингредиенты | Количество в мг на таблетку |
| Гидрохлорид метформина | 500 |
| Повидон (PVP K-30) | 15 |
| Бикарбонат натрия | 70 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза K-100 М | 94,5 |
| Гуаровая камедь | 94,5 |
| Натрий карбоксиметилцеллюлоза (Cekol® 10000А) | 15 |
| Гликолят натриевого крахмала | 4 |
| Aerosil® 200 | 5 |
| Стеарат магния | 2 |
i. Раствор связывающего вещества получают растворением повидона в изопропиловом спирте.
ii. Гидрохлорид метформина, просеянный через сито с 80 меш, гуаровую камедь и гидропропилметилцеллюлозу как следует смешивают и гранулируют с раствором связывающего вещества этапа (i).
iii. Влажную массу из этапа (ii) пропускают через сито с 8 меш и сушат в сушке.
iv. Изменяют размер высушенных гранул из этапа (iii) путем просеивания через сито с 18 меш и смешивают с бикарбонатом натрия, натрий карбоксиметилцеллюлозой, гликолятом натриевого крахмала, Aerosil® и стеаратом магния.
v. Полученную смазанную смесь из этапа (iv) прессуют в таблетку для того, чтобы обеспечить приблизительно 500 мг гидрохлорида метформина.
Пример 5
Этот пример иллюстрирует данное изобретение в форме таблеток гидрохлорида метформина с регулируемым высвобождением, где комбинацию гидрофобного полимера полиэтиленоксида и гидрофильного полимера натрий карбоксиметилцеллюлозы применяют для получения таблеток. Фармацевтическая композиция этого примера приведена в таблице 5.
| Таблица 5 | |
| Ингредиенты | Количество в мг на таблетку |
| Гидрохлорид метформина | 500 |
| Повидон (PVP K-30) | 15 |
| Бикарбонат натрия | 70 |
| Полиэтиленоксид (РЕО 18 NF) | 189 |
| Натрий карбоксиметилцеллюлоза (Cekol® 10000А) | 15 |
| Гликолят натриевого крахмала | 4 |
| Aerosil® 200 | 5 |
| Стеарат магния | 2 |
i. Раствор связывающего вещества получают растворением повидона в изопропиловом спирте.
ii. Гидрохлорид метформина, просеянный через сито с 80 меш, и полиэтиленоксид как следует смешивают и гранулируют с раствором связывающего вещества этапа (i).
iii. Влажную массу из этапа (ii) пропускают через сито с 8 меш и сушат в сушке.
iv. Изменяют размер высушенных гранул из этапа (iii) путем просеивания через сито с 18 меш и смешивают с бикарбонатом натрия, натрий карбоксиметилцеллюлозой, гликолятом натриевого крахмала, Aerosil® и стеаратом магния.
v. Полученную смазанную смесь из этапа (iv) прессуют в таблетку для того, чтобы обеспечить приблизительно 500 мг гидрохлорида метформина.
Пример 6
Этот пример иллюстрирует данное изобретение в форме таблеток гидрохлорида метформина с регулируемым высвобождением, где комбинацию гидрофобного полимера Eudragit® RS 100 и гидрофильного полимера натрий карбоксиметилцеллюлозы применяют для получения таблеток. Фармацевтическая композиция этого примера приведена в таблице 6.
| Таблица 6 | |
| Ингредиенты | Количество в мг на таблетку |
| Гидрохлорид метформина | 500 |
| Повидон (PVP K-30) | 15 |
| Бикарбонат натрия | 70 |
| Eudragit® RS 100 | 80 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 106 |
| Натрий CMC (Cekol® 10000A) | 15 |
| Гликолят натриевого крахмала | 6 |
| Aerosil® 200 | 5 |
| Стеарат магния | 3 |
i. Раствор связывающего вещества получают растворением повидона в изопропиловом спирте.
ii. Гидрохлорид метформина, просеянный через сито с 80 меш, и Eudragit® RS 100 как следует смешивают и гранулируют с раствором связывающего вещества этапа (i).
iii. Влажную массу из этапа (ii) пропускают через сито с 8 меш и сушат в сушке.
iv. Изменяют размер высушенных гранул из этапа (iii) путем просеивания через сито с 18 меш и смешивают с бикарбонатом натрия, натрий карбоксиметилцеллюлозой, гликолятом натриевого крахмала, Aerosil® и стеаратом магния.
v. Полученную смазанную смесь из этапа (iv) прессуют в таблетку для того, чтобы обеспечить приблизительно 500 мг гидрохлорида метформина.
Пример 7
Этот пример иллюстрирует данное изобретение в форме таблеток гидрохлорида метформина с регулируемым высвобождением, где комбинацию гидрофильных полимеров carbopol 714 и натрий карбоксиметилцеллюлозы применяют для получения таблеток. Фармацевтическая композиция этого примера приведена в таблице 7.
| Таблица 7 | |
| Ингредиенты | Количество в мг на таблетку |
| Гидрохлорид метформина | 500 |
| Повидон (РVР K-30) | 15 |
| Бикарбонат натрия | 70 |
| Carbopol 714 | 150 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 39 |
| Натрий CMC (Cekol® 10000А) | 15 |
| Гликолят натриевого крахмала | 4 |
| Aerosil® 200 | 5 |
| Стеарат магния | 2 |
i. Раствор связывающего вещества получают растворением повидона в изопропиловом спирте.
ii. Гидрохлорид метформина, просеянный через сито с 80 меш, микрокристаллическую целлюлозу и carbopol 714 как следует смешивают и гранулируют с раствором связывающего вещества этапа (i).
iii. Влажную массу из этапа (ii) пропускают через сито с 8 меш и сушат в сушке.
iv. Изменяют размер высушенных гранул из этапа (iii) путем просеивания через сито с 18 меш и смешивают с бикарбонатом натрия, натрий карбоксиметилцеллюлозой, гликолятом натриевого крахмала, Aerosil® и стеаратом магния.
v. Полученную смазанную смесь из этапа (iv) прессуют в таблетку для того, чтобы обеспечить приблизительно 500 мг гидрохлорида метформина.
Пример 8
Этот пример иллюстрирует данное изобретение в форме таблеток гидрохлорида метформина с регулируемым высвобождением, где комбинацию гидрофобного полимера Compritol® 888АТО и гидрофильного полимера гидроксиэтилцеллюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы применяли для получения таблеток. Фармацевтическая композиция этого примера приведена в Таблице 8.
| Таблица 8 | |
| Ингредиенты | Количество в мг на таблетку |
| Гидрохлорид метформина | 500 |
| Повидон (PVP K-30) | 15 |
| Бикарбонат натрия | 80 |
| Compritol® 888ATO | 120 |
| Гидроксиэтилцеллюлоза (ННХ Pharm) | 30 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 21 |
| Натрий CMC | 15 |
| Гликолят натриевого крахмала | 4 |
| Лимонная кислота | 8 |
| Aerosil® 200 | 5 |
| Стеарат магния | 2 |
i. Раствор связывающего вещества получают растворением повидона в изопропиловом спирте.
ii. Гидрохлорид метформина, просеянный через сито с 80 меш, микрокристаллическую целлюлозу и Compritol® 888ATO как следует смешивают и гранулируют с раствором связывающего вещества этапа (i).
iii. Влажную массу из этапа (ii) пропускают через сито с 8 меш и сушат в сушке.
iv. Изменяют размер высушенных гранул из этапа (iii) путем просеивания через сито с 18 меш и смешивают с бикарбонатом натрия, гидроксиэтилцеллюлозой, натрий карбоксиметилцеллюлозой, гликолятом натриевого крахмала, лимонной кислотой, Aerosil® и стеаратом магния.
v. Полученную смазанную смесь из этапа (iv) прессуют в таблетку для того, чтобы обеспечить приблизительно 500 мг гидрохлорида метформина.
Растворение "in vitro"
Таблетки характеризуют по высвобождению лекарственного средства в 900 мл 0,1 N соляной кислоты. Применяют аппарат USP типа II со скоростью мешалки 50 rpm при 37°С. Образцы среды периодически отбирают и анализируют на содержание лекарственного средства. Результаты представлены в таблице 9.
| Таблица 9 | ||
| Время (часы) | % высвобожденного метформина | |
| Пример 3 | Пример 4 | |
| 2 | 35,6 | 41,4 |
| 4 | 54,6 | 62,4 |
| 6 | 67,0 | 77,3 |
| 8 | 81,2 | 88,0 |
| 12 | не менее чем 95 | не менее чем 95 |
Таблетки характеризуют по времени, необходимому для плавания на поверхности, а также всего периода плавания при погружении в 0,1 N хлороводородную кислоту. Результаты представлены в таблице 10.
| Таблица 10 | ||
| Пример № | Время плавания на поверхности | Период плавания |
| 3 | 1 минута 30 секунд | 10-12 часов |
| 4 | 1 минута 30 секунд | 8 часов |
Фармакокинетические исследования
Композиция Примера 3 (здесь и далее определяется как исследуемая композиция), которая являлась объектом фармакокинетического исследования, по сравнению с композицией метформина длительного высвобождения (здесь и далее определяется как стандартная композиция), имеющаяся на рынке. Отбирают 12 здоровых добровольцев для получения 500 мг двух продуктов (либо исследуемой композиции, либо стандартной композиции). Каждое введение лекарственного средства разделяется семидневным периодом промывания.
Образцы крови (5 мл) получают у субъектов через 0 (перед дозой), 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 18 и 24 часа. Концентрации метформина в плазме исследуют с помощью проверенного способа ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Средние профили времени концентрации в плазме показаны на чертеже, а средние значения фармакокинетических параметров метформина, полученные в данном исследовании, представлены в Таблице 11.
| Таблица 11 | |||
| Композиция | Cmax | AUC(0-24) | AUC(0-∞) |
| Исследование | 566,34 | 3833,76 | 4399,23 |
| Стандарт | 569,77 | 3620,93 | 4229,39 |
| Соотношение анализ/стандарт | 0,994 | 1,059 | 1,04 |
Claims (19)
1. Фармацевтическая композиция длительного высвобождения в форме таблетки для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета у людей, включающая метформин или его фармацевтически приемлемую соль; агент, генерирующий газ, выбранный из карбонатов и бикарбонатов; гидрофильный или гидрофобный полимер в качестве замедлителя высвобождения; агент, вызывающий дезинтеграцию; еще один гидрофильный полимер для обеспечения устойчивости системы; дополнительно гидрофильный полимер или камедь в качестве замедлителя высвобождения, связующее вещество и другие фармацевтические вспомогательные вещества.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, которая проявляет следующий профиль растворения, когда исследуется в аппарате USP тип II при 50 rpm в 900 мл 0,1 N HCl при 37°С:
10-45% метформина или его соли высвобождается через 2 ч;
40-65% метформина или его соли высвобождается через 4 ч;
60-80% метформина или его соли высвобождается через 6 ч;
75-95% метформина или его соли высвобождается через 8 ч;
не менее чем 95% метформина или его соли высвобождается через 12 ч.
10-45% метформина или его соли высвобождается через 2 ч;
40-65% метформина или его соли высвобождается через 4 ч;
60-80% метформина или его соли высвобождается через 6 ч;
75-95% метформина или его соли высвобождается через 8 ч;
не менее чем 95% метформина или его соли высвобождается через 12 ч.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, которая обеспечивает среднее время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) метформина от 2,0 до 4,0 ч после введения дозы.
4. Фармацевтическая композиция по п.2, которая обеспечивает среднюю максимальную концентрацию в плазме (Cmax) метформина от приблизительно 450 нг/мл до приблизительно 650 нг/мл на основе введения 500 мг дозы один раз в день метформина.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, где агент, генерирующий газ, выбран из карбоната магния, бикарбоната натрия или бикарбоната калия.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, где агентом, генерирующим газ, является бикарбонат натрия.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, где гидрофильный или гидрофобный полимер в качестве замедлителя высвобождения выбран из гидроксилэтилцеллюлозы, поливинилпирролидона в комбинации с поли(виниловым спиртом), гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, желатина, полиакриловой кислоты (карбопол), полиэтиленоксида, Eudragit®, Compritol®, полипропиленоксида, полиэтилена, полипропилена, поликарбоната, полистирола, полисульфона, полифениленоксида, политетраметиленового эфира и их комбинаций.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, где гидрофильный или гидрофобный полимер в качестве полимера, замедляющего высвобождение, выбран из гидроксипропилметилцеллюлозы, карбопола, полиэтиленоксида, гидроксиэтилцеллюлозы, Eudragit®, Compritol® и их комбинаций.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, где агент, вызывающий дезинтеграцию, выбран из кросповидона, кроскармеллозы натрия, гликолята натриевого крахмала, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и/или их комбинаций.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где агентом, вызывающим дезинтеграцию, является гликолят натриевого крахмала.
11. Фармацевтическая композиция по п.1, где гидрофильный полимер для обеспечения устойчивости системы выбран из натрий карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и их смесей.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, где указанный гидрофильный полимер для обеспечения устойчивости системы выбран из натрийкарбоксиметилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы.
13. Фармацевтическая композиция по п.1, где дополнительный гидрофильный полимер или камедь в качестве замедлителя высвобождения выбраны из натрий карбоксиметилцеллюлозы, гуаровой камеди, аравийской камеди, смолы плодов рожкового дерева, ксантановой камеди и их комбинаций.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, где указанный гидрофильный полимер или камедь в качестве замедлителя высвобождения выбраны из натрий карбоксиметилцеллюлозы и гуаровой камеди.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14, включающая от приблизительно 55 до приблизительно 70% вес./вес. метформина или его фармацевтически приемлемой соли; от приблизительно 5 до приблизительно 15% вес./вес. агента, генерирующего газ; от приблизительно 5 до приблизительно 50% вес./вес. гидрофильного и/или гидрофобного полимера или камеди.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, включающая от приблизительно 60 до приблизительно 65% вес./вес. метформина или его фармацевтически приемлемой соли; от приблизительно 7 до приблизительно 10% вес./вес. агента, генерирующего газ; от приблизительно 7,5 до приблизительно 35% вес./вес. гидрофильного и/или гидрофобного полимера или камеди.
17. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая фармацевтические вспомогательные вещества, выбранные из наполнителя, глиданта, смазывающего средства и их смесей.
18. Фармацевтическая композиция по п.1, которая при погружении в 0,1 N хлороводородную кислоту начинает плавать на поверхности в пределах от приблизительно 0,5 мин до приблизительно 5 мин и продолжает плавать в течение периода от приблизительно 6 ч до приблизительно 14 ч.
19. Способ получения фармацевтической композиции по п.1 для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета у людей для длительного высвобождения метформина или его фармацевтически приемлемой соли в желудке, включающий этапы, на которых:
а. растворяют связующее средство в изопропиловом спирте с последующей грануляцией метформина или его фармацевтически приемлемой соли и гидрофильного и/или гидрофобного полимера и дополнительного гидрофильного полимера или камеди;
b. пропускают образованную влажную массу, полученную на этапе (а) через сито и высушивают полученные влажные гранулы в сушилке;
с. изменяют размер образованных сухих гранул, полученных на этапе (b), и затем смешивают их с агентом, генерирующим газ, и другими вспомогательными веществами, включая смазывающее средство, глидант, связующее средство и/или наполнитель;
d. прессуют образованную смазанную смесь в таблетку.
а. растворяют связующее средство в изопропиловом спирте с последующей грануляцией метформина или его фармацевтически приемлемой соли и гидрофильного и/или гидрофобного полимера и дополнительного гидрофильного полимера или камеди;
b. пропускают образованную влажную массу, полученную на этапе (а) через сито и высушивают полученные влажные гранулы в сушилке;
с. изменяют размер образованных сухих гранул, полученных на этапе (b), и затем смешивают их с агентом, генерирующим газ, и другими вспомогательными веществами, включая смазывающее средство, глидант, связующее средство и/или наполнитель;
d. прессуют образованную смазанную смесь в таблетку.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN1035MU2005 | 2005-08-30 | ||
| IN1035/MUM/2005 | 2005-08-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008110489A RU2008110489A (ru) | 2009-10-10 |
| RU2433821C2 true RU2433821C2 (ru) | 2011-11-20 |
Family
ID=37865322
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008110489/15A RU2433821C2 (ru) | 2005-08-30 | 2006-08-22 | Фармацевтическая композиция метформина с длительным высвобождением и способ ее получения |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080274180A1 (ru) |
| EP (1) | EP1959923A4 (ru) |
| AU (1) | AU2006290352B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0615410A2 (ru) |
| CA (1) | CA2620370A1 (ru) |
| MX (1) | MX2008002795A (ru) |
| NZ (1) | NZ566642A (ru) |
| RU (1) | RU2433821C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007031887A2 (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2780938A1 (en) * | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Reduced mass metformin formulations |
| WO2011102504A1 (ja) | 2010-02-22 | 2011-08-25 | 第一三共株式会社 | 経口用徐放性固形製剤 |
| JP5714562B2 (ja) * | 2010-02-22 | 2015-05-07 | 第一三共株式会社 | 経口用徐放性固形製剤 |
| US8796338B2 (en) | 2011-01-07 | 2014-08-05 | Elcelyx Therapeutics, Inc | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
| US9211263B2 (en) * | 2012-01-06 | 2015-12-15 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of treating metabolic disorders |
| CN103597071A (zh) | 2011-01-07 | 2014-02-19 | 埃尔舍利克斯治疗公司 | 基于化学感应受体配体的治疗 |
| US9572784B2 (en) | 2011-01-07 | 2017-02-21 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk |
| US11759441B2 (en) | 2011-01-07 | 2023-09-19 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
| US11974971B2 (en) | 2011-01-07 | 2024-05-07 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for treating metabolic disorders |
| WO2013103384A1 (en) | 2012-01-06 | 2013-07-11 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
| EP2800562A2 (en) | 2012-01-06 | 2014-11-12 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating metabolic disorders |
| KR102127625B1 (ko) | 2012-09-03 | 2020-06-29 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 하이드로모르폰염산염 함유의 경구용 서방성 의약 조성물 |
| SG11201505240QA (en) * | 2013-01-05 | 2015-08-28 | Elcelyx Therapeutics Inc | Delayed-release composition comprising biguanide |
| GB2599950A (en) * | 2020-10-16 | 2022-04-20 | Zentiva Ks | Pharmaceutical compositions with low amounts of nitrosamine impurities and methods for producing the same |
| CN114404376A (zh) * | 2022-03-16 | 2022-04-29 | 成都恒瑞制药有限公司 | 一种盐酸二甲双胍缓释片剂及其制备方法 |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3916899A (en) * | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US4034758A (en) * | 1975-09-08 | 1977-07-12 | Alza Corporation | Osmotic therapeutic system for administering medicament |
| US4077407A (en) * | 1975-11-24 | 1978-03-07 | Alza Corporation | Osmotic devices having composite walls |
| US4612008A (en) * | 1983-05-11 | 1986-09-16 | Alza Corporation | Osmotic device with dual thermodynamic activity |
| US4783337A (en) * | 1983-05-11 | 1988-11-08 | Alza Corporation | Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug |
| US5082668A (en) * | 1983-05-11 | 1992-01-21 | Alza Corporation | Controlled-release system with constant pushing source |
| US4915952A (en) * | 1987-02-27 | 1990-04-10 | Alza Corporation | Composition comprising drug, HPC, HPMC and PEO |
| US5007790A (en) * | 1989-04-11 | 1991-04-16 | Depomed Systems, Inc. | Sustained-release oral drug dosage form |
| US5071607A (en) * | 1990-01-31 | 1991-12-10 | Alza Corporatino | Method and apparatus for forming a hole in a drug dispensing device |
| US5302393A (en) * | 1991-07-11 | 1994-04-12 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for inhibiting biological degradation of implantation polymeric material, inhibitor thereof and implantation polymeric material containing the inhibitor |
| DK0595894T3 (da) * | 1991-07-19 | 1996-05-13 | Uniroyal Chem Co Inc | Frøfilmsammensætninger |
| US5582837A (en) * | 1992-03-25 | 1996-12-10 | Depomed, Inc. | Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms |
| US5451409A (en) * | 1993-11-22 | 1995-09-19 | Rencher; William F. | Sustained release matrix system using hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose polymer blends |
| US5945125A (en) * | 1995-02-28 | 1999-08-31 | Temple University | Controlled release tablet |
| US5783212A (en) * | 1996-02-02 | 1998-07-21 | Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education | Controlled release drug delivery system |
| US5972389A (en) * | 1996-09-19 | 1999-10-26 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter |
| US5882770A (en) * | 1996-12-31 | 1999-03-16 | Makansi; Munzer | Rainbow and hologram images on fabrics |
| US6210710B1 (en) * | 1997-04-28 | 2001-04-03 | Hercules Incorporated | Sustained release polymer blend for pharmaceutical applications |
| AU729529B2 (en) * | 1997-06-06 | 2001-02-01 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs |
| IN186245B (ru) * | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US6090411A (en) * | 1998-03-09 | 2000-07-18 | Temple University | Monolithic tablet for controlled drug release |
| US6099859A (en) * | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
| ES2249816T3 (es) * | 1998-07-30 | 2006-04-01 | Merck Sante | Pastilla para la liberacion extendida de un farmaco en el estomago. |
| AU6044699A (en) * | 1998-09-17 | 2000-04-03 | Akesis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of glucose metabolism disorders |
| HUP0104993A3 (en) * | 1998-11-02 | 2003-02-28 | Alza Corp Mountain View | Method and device for controlled delivery of active agents |
| FR2797185B1 (fr) * | 1999-08-06 | 2001-10-26 | Galenix Dev | Composition pharmaceutique flottante comprenant une phase active et une phase non active |
| US7179849B2 (en) * | 1999-12-15 | 2007-02-20 | C. R. Bard, Inc. | Antimicrobial compositions containing colloids of oligodynamic metals |
| US6491949B2 (en) * | 2000-01-14 | 2002-12-10 | Osmotica Corp. | Osmotic device within an osmotic device |
| WO2003026610A2 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of fast dissolving dosage form |
| US6723340B2 (en) * | 2001-10-25 | 2004-04-20 | Depomed, Inc. | Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets |
| WO2003101431A1 (en) * | 2002-06-04 | 2003-12-11 | J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Pharmaceutical composition for controlled drug delivery system |
| WO2004012715A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Penwest Pharmaceuticals Company | Sustained release formulations of metformin |
| DE10336400A1 (de) * | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| WO2005060942A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Aurobindo Pharma Ltd | Extended release pharmaceutical composition of metformin |
| TW200533391A (en) * | 2004-03-25 | 2005-10-16 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Gastric retention drug delivery system |
-
2006
- 2006-08-22 US US12/065,334 patent/US20080274180A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-22 CA CA002620370A patent/CA2620370A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-22 WO PCT/IB2006/052892 patent/WO2007031887A2/en active Application Filing
- 2006-08-22 BR BRPI0615410-7A patent/BRPI0615410A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-08-22 RU RU2008110489/15A patent/RU2433821C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-08-22 EP EP06831862A patent/EP1959923A4/en not_active Withdrawn
- 2006-08-22 MX MX2008002795A patent/MX2008002795A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-08-22 AU AU2006290352A patent/AU2006290352B2/en not_active Ceased
- 2006-08-22 NZ NZ566642A patent/NZ566642A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2006290352A1 (en) | 2007-03-22 |
| WO2007031887A2 (en) | 2007-03-22 |
| US20080274180A1 (en) | 2008-11-06 |
| CA2620370A1 (en) | 2007-03-22 |
| NZ566642A (en) | 2011-11-25 |
| MX2008002795A (es) | 2009-02-25 |
| AU2006290352B2 (en) | 2012-06-07 |
| BRPI0615410A2 (pt) | 2013-02-13 |
| EP1959923A4 (en) | 2012-05-02 |
| AU2006290352A2 (en) | 2009-05-21 |
| WO2007031887A3 (en) | 2009-04-16 |
| RU2008110489A (ru) | 2009-10-10 |
| EP1959923A2 (en) | 2008-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2433821C2 (ru) | Фармацевтическая композиция метформина с длительным высвобождением и способ ее получения | |
| US10639309B2 (en) | Tofacitinib oral sustained release dosage forms | |
| US20070275060A1 (en) | Extended release solid pharmaceutical composition containing carbidopa and levodopa | |
| EP2621487B1 (en) | Gastric retentive dosage forms for extended release of acamprosate into the upper gastrointestinal tract | |
| US20130280324A1 (en) | Sustained release pharmaceutical compositions comprising pregabalin | |
| EP2428204A2 (en) | pH sensitive matrix formulation | |
| US20030185882A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing oxybutynin | |
| KR20070078625A (ko) | 멀티플 유닛 타입 서방성 경구 제제 및 그 제조방법 | |
| CA2395966A1 (en) | Multi-tablet oxybutynin system for treating incontinence | |
| CA2470747C (en) | Extended release pharmaceutical tablet of metformin | |
| US9622979B2 (en) | Multilayered dosage form | |
| JP2003518487A (ja) | ヒドロゲル駆動型積層薬物製剤 | |
| CN113476421B (zh) | 一种非布司他的控释组合物及其制备方法 | |
| MXPA06001548A (es) | Suministro uniforme de topiramato durante un periodo prolongado con formulaciones de dispersion. | |
| EA039091B1 (ru) | Фармацевтический комбинированный состав капсулы, содержащий тадалафил и тамсулозин | |
| RU2480240C2 (ru) | Композиция с контролируемым высвобождением для производства препарата замедленного высвобождения, содержащего уденафил | |
| EP3813801A2 (en) | Extended release osmotic tablet dosage form comprising metformin and sitagliptin | |
| KR100216624B1 (ko) | 경구투여용 서방성 제제 | |
| RU2267318C1 (ru) | Пролонгированный антиангинальный препарат изосорбида динитрата и способ его получения | |
| US20240122858A1 (en) | Modified-release dosage forms of ruxolitinib | |
| EP4212150A1 (en) | A bilayer tablet composition comprising amorphous dapagliflozin and metformin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20101115 |
|
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20110411 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20130708 |