KR100491600B1 - 경구 투여된 후 글리클라지드를 조절 방출시키기 위한코어 정제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 경구 투여된 후, 용출 매질의 pH 변화에 의해 영향을 받지 않으면서 활성 성분의 연속적이고 일정한 방출을 보장해주는, 글리클라지드를 조절 방출시키기 위한 코어 정제에 관한 것이다.

Description

경구 투여된 후 글리클라지드를 조절 방출시키기 위한 코어 정제 {CORE TABLET FOR CONTROLLED RELEASE OF GLICLAZIDE AFTER ORAL ADMINISTRATION}

본 발명은 글리클라지드를 지속 방출시킬 수 있고 (여기서, 방출은 용출 매질의 pH의 변화에 영향을 받지 않음), 경구적 경로에 의해 갈레노스 제형으로 흡수된 후 규칙적이고 연속적인 혈중 농도를 보장해주는 매트릭스 정제에 관한 것이다.

하기 화학식(I)의 화합물인 글리클라지드는 인간에게 보통 투여되는 용량에서 항당뇨병 특성을 지니는 술포닐우레아 화합물이다:

글리클라지드는 현재까지 80㎎의 용량을 함유하는 정제의 형태로 경구적 경로에 의해 투여되어 왔다. 통상적인 평균적 처방은 일당 2개의 정제를 2회 투여하는 것이지만, 이는 당뇨병의 심각도에 따라 일당 1개 내지 4개의 정제를 수 회 투여하는 것일 수 있다.

본 발명의 목적 중의 하나는 1일 1회 투여될 수 있는 경구용 제형을 수득하는 데에 있다. 이렇게 하면 환자가 용이하게 사용할 수 있을 뿐만 아니라 치료에 더욱 잘 순응하도록 해줄 수 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 경구용 제형이 지속 방출(prolonged release) 특성을 지니게 하는 데에 있다. 실제로, 몇몇 환자의 경우, 즉시 방출형 제형은 단시간에 높은 혈중 농도를 유도시킬 수 있다. 지속 방출 제형은 혈액 중의 이러한 피크가 방지될 수 있게 해주고, 인체내에서 일관된 혈중 농도가 유지될 수 있게 해준다. 이러한 제형은 활성 성분의 혈장 농도의 변화와 관련된 수분-전해질 이상(hydroelectrolytic disorder) 및 대사성 장애를 수반하는, "피크 효과"의 결과로서 일어날 수 있는 바람직하지 못한 효과를 감소시켜줄 수 있다.

본 발명의 주목적은 활성 성분의 방출 속도가 조절되고 재현될 수 있는 경구용 제형을 수득하는 데에 있다. 실제로, 현재의 제형에 있어서, 활성 성분의 용출은 pH에 따라 크게 달라진다. 글리클라지드 그 자체와 관련된 이러한 특성은 활성 성분에 대한 흡수 문제를 제기한다. 활성 성분의 용해도가 pH에 따라 달라지는 현상은 도 1 (첨부되어 있음)에 도시되어 있다. 용해도는 산성 pH에서 매우 낮고, pH가 높아짐에 따라 증가한다.

따라서, 이러한 활성 성분의 경우, 용출 매질의 pH와 무관하게 글라클라지드를 방출시켜줄 수 있는 신규한 갈레노스 제형을 개발하는 것이 중요하다.

더욱 상세하게는, 본 발명은 경구적 경로에 의해 투여될 수 있는 친수성 매트릭스로서, 상기 매트릭스의 시험관내 용출 속도론이 pH에 영향을 받지 않도록 하면서 활성 성분인 글리클라지드의 지속 및 조절 방출이 가능한 친수성 매트릭스를 기술한다.

당뇨병을 치료하는 데에 사용되는 글리클라지드의 지속 방출용 제형은 더욱 일관된 혈장 농도 및 더욱 작은 C_max-C_min 변화를 제공해줄 수 있다. 방출 속도는 재현될 수 있어야 하고, 투여 후에 관찰된 혈중 농도와 상호관련되어야 한다.

가용성 활성 성분의 확산을 조절하는 데에 사용될 수 있는 메카니즘중에서, 용출액 (시험관내) 또는 위장관액 (생체내)과 접촉하게 된 친수성 중합체가 팽윤된 후에 형성된 겔을 통해 활성 성분의 확산이 이루어지는 한 가지 주된 메카니즘이 선택될 수 있다.

다수의 중합체가 이러한 겔을 형성시킬 수 있는 것으로 기술되어 왔다. 주요 중합체로는 셀룰로스 화합물, 특히 셀룰로스 에테르, 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 다양한 상업적 등급의 셀룰로스 에테르 중에서 비교적 점도가 높은 것들이 있다. 기술된 시스템은 0차 방출 속도 방정식이 되도록 할 수 있는 이론적 가능성을 지니지 않음을 주목해야 한다.

이러한 매트릭스 정제를 제조하기 위해 현재 사용되는 제조 공정으로는 다수의 부형제와 활성 성분(들)을 혼합시킨 후 직접 압축시키는 방법 또는 습윤 과립화시키는 방법이 있다.

본 발명에 기술된 글리클라지드 매트릭스 정제는 1종 이상의 셀룰로스 중합체 화합물과 옥수수 전분 가수분해물을 신규한 방식으로 조합시켜, 활성 성분의 방출이 완벽하게 지속되고 조절될 수 있다.

조절 방출은 8시간 이상 동안 선형이고, 글리클라지드의 전체량의 50%를 4 내지 6시간 사이에 방출시킬 정도이다. 더욱이, 본 발명에 따른 매트릭스 정제는 글리클라지드의 지속 방출을 가능하게 하여, 인체내에서, 글리클라지드 30㎎ 용량을 함유하는 정제를 경구적 경로로 1회 투여한 후 최대 12시간까지 400 내지 700 ng/㎖의 혈중 농도를 유도시키고, 글리클라지드 30㎎ 용량을 함유하는 정제를 매일 투여한 후 250 내지 1000 ng/㎖의 혈중 농도를 유도시킨다.

단위 용량은 환자의 연령과 체중 및 당뇨병의 특성과 심각도에 따라 달라질 수 있다. 단위 용량은 일반적으로 매일 치료하는 경우 1회 투여에 있어서 30 내지 120㎎ 이다. 매트릭스 정제 중의 글리클라지드의 비율은 정제의 전체 중량의 12 내지 40% 이다. 본 발명의 유리한 양태에 따르면, 상기 정제는 글리클라지드 60㎎ 용량을 함유한다. 본 발명의 한 가지 특히 바람직한 양태는 글리클라지드 30㎎ 용량을 함유하는 정제를 제공하는 것이다. 본 발명의 매우 유리한 실시예에 있어서, 1일 1회 투여하기 위한 30 내지 120㎎의 단위 용량은 30㎎의 용량을 함유하는 1개 내지 4개의 정제 또는 60㎎의 용량을 함유하는 1개 또는 2개의 정제의 흡수량에 상응한다. 본 출원인에 의해 기술된 매트릭스 정제는 1일 1회 투여될 수 있는 경구용 제형을 제공하게 해줄 수 있을 뿐만 아니라, 의외로 및 특히 유리하게는, 글리클라지드의 혈장 농도의 변경 또는 변화없이 각각의 정제 중의 활성 성분의 양을 감소시켜줄 수 있다. 기존의 제형은 글리클라지드 80㎎ 용량을 함유하였다.

상기 기술된 화합물의 특정 조합은, 활성 성분의 용해도가 pH에 따라 달라짐에도 불구하고, 상기 매트릭스의 시험관내 용출 속도론이 pH에 의해 영향을 받지 않도록 할 수 있다는 점에서 놀랍다. 이러한 점은 도 2 (첨부되어 있음)에 예시되어 있으며, 이 도면은 제형화된 매트릭스가 장 환경에서 일어나는 6.2 내지 7.4의 범위에 걸친 pH 변화에 영향을 받지 않음을 도시한다. 따라서, 도 1 (첨부되어 있음)에 도시된 곡선의 상승 부분에 상응하는 6 내지 8의 pH 범위내에서, 0 내지 12시간 사이의 활성 성분의 방출 프로파일은 상기 활성 성분을 함유하는 매트릭스 정제의 용출 매질의 pH와 무관하게 동일하다는 것을 알 수 있다.

따라서, 1종 이상의 셀룰로스 중합체 화합물과 옥수수 전분 가수분해물의 특성적 조합에 의해, 본 출원인은 조성 및 기능 둘 모두의 측면에서 혁신적인 친수성 매트릭스를 개발하였는데, 이는 특히 이러한 매트릭스가 이에 함유된 활성 성분, 즉, 글리클라지드를 용출 매질의 pH 조건과 무관하게 지속되고 조절되는 방식으로 방출시킬 수 있기 때문이다.

본 발명의 친수성 매트릭스에 사용된 셀룰로스 중합체 화합물은 고점성 셀룰로스 에테르이다. 유리하게는, 셀룰로스 에테르는 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 바람직하게는 점도가 상이한 두 개의 히드록시프로필 메틸셀룰로스의 혼합물이다. 상기 매트릭스의 조성에 함유된 다른 화합물은 옥수수 전분 가수분해물이며, 유리하게는, 1 내지 20의 덱스트로스의 당량도 (equivalent degree; ED)를 지닌 옥수수 전분 가수분해물인 말토덱스트린이 사용된다. 이러한 두 가지 타입의 화합물의 조합은 활성 성분의 방출 프로파일이 용출 매질의 pH 변화에 영향을 받지 않는 제형이 수득될 수 있게 해줄 뿐만 아니라 방출 속도론의 완전한 조절이 이루어질 수 있게 해준다. 셀룰로스 중합체 화합물의 비율은 정제의 전체 중량의 10 내지 40% 이고, 특히 유리한 양태에 따르면, 정제의 전체 중량의 16 내지 26% 이다. 옥수수 전분 가수분해물의 비율은 정제의 전체 중량의 2 내지 20% 이고, 바람직하게는 정제의 전체 중량의 4 내지 10% 이다.

다양한 부형제가 제형을 완성하기 위해 또한 첨가될 수 있다. 통상적으로 사용되는 희석제로는, 과립 유동성 및 과립 압축성을 개선시켜줄 수 있는 인산 수소 칼슘 이수화물을 사용하는 것이 선호된다. 더욱이, 인산 수소 칼슘 이수화물은 용출 속도를 늦추어 줄 수 있으며, 이러한 특성은 보다 소량의 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 사용하여 활성 성분의 용출 프로파일을 조절할 수 있게 해준다. 인산 수소 칼슘 이수화물의 비율은 정제의 전체 중량의 35 내지 75%, 바람직하게는 정제의 전체 중량의 45 내지 60% 이다. 윤활제로는 예로서 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 글리세롤 베헤네이트 및 벤조산 나트륨이 있고, 유동제로는 무수 콜로이드 실리카를 사용하는 것이 선호된다.

본 발명은 또한 매트릭스 정제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 습식 과립화는 활성 성분, 옥수수 전분 가수분해물 및 인산 수소 칼슘 이수화물을 혼합시킨 후, 혼합물을 습윤시킴으로써 수행한다. 이러한 제 1 단계는 활성 성분 주위에 양호한 용출을 촉진시키는 친수성 환경을 생성시킬 수 있고, 또한 가능한한 일관된 단위 용량을 제공해줄 수 있다. 제 2 단계에서는, 상기 수득된 과립을 셀룰로스 에테르와 혼합시킨다. 소망에 따라, 셀룰로스 에테르를 제 1 단계에서 활성 성분과 함께 직접 과립화시킬 수 있다. 그 후, 혼합물을 콜로이드 실리카와 스테아르산 마그네슘을 첨가함으로써 윤활처리한다. 그 후, 최종 윤활처리된 화합물을 압축시킨다.

하기 실시예는 본 발명을 예시할 뿐이며 어떠한 방식으로든 제한하지 않는다.

경구적 경로에 의해 투여될 수 있는 지속 방출 정제를 제조하는 방법은 하기 제조 공정에 따라 수행된다:

단계 A :

글리클라지드, 말토덱스트린 및 인산 수소 칼슘 이수화물을 혼합시킨 후, 이 혼합물을 정제수로 습윤시킨다. 그 후, 생성된 습윤된 덩어리를 과립화시키고, 건조시킨 후, 분류하여, 고속 압축기의 주형을 양호하게 충전시켜줄 수 있는 물리적 특성을 지닌 과립을 수득한다.

단계 B :

단계 A에서 수득한 과립을 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 혼합시킨다.

단계 C :

단계 B에서 수득한 혼합물을 콜로이드 실리카와 스테아르산 마그네슘으로 윤활처리한다.

단계 D :

단계 C에서 수득한 윤활처리된 혼합물을 회전식 압축기를 사용하여 압축시켜, 직경 방향 파쇄 (diametric crushing)에 의해 측정하여 약 6 내지 10 daN의 경도를 지닌 정제를 수득한다.

실시예 1 :

실시예 1은 시험관내 방출 속도론에 대한 말토덱스트린의 영향을 나타낸다. 말토덱스트린의 양은 정제 당 7.5 내지 15㎎ 이므로, 정제의 전체 중량의 4 내지 10%를 구성한다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스의 양을 일정하게 유지시키고, 희석제인 인산 수소 칼슘 이수화물의 양을 조정하여 160㎎의 일정한 중량을 지닌 정제를 수득하였다. 제조는 단계 A 내지 D에 기재된 과정에 따라 수행하였다.

표 1 : 정제의 단위 제형 (정제 당 ㎎) 및 특성

	배치(Batch)
구성성분	LP 1	LP 2
글리클라지드	30	30
인산 수소 칼슘 이수화물	87.4	79.9
말토덱스트린(*)	7.5	15
히드록시프로필 메틸셀룰로스	34	34
스테아르산 마그네슘	0.8	0.8
콜로이드 실리카	0.32	0.32
최종 중량	160	160
8시간째의 활성 성분 용출율 (%)	73	84

(*) 말토덱스트린의 양은 과립화된 물질 (활성 성분 + 인산 수소 칼슘 이수화물 + 말토덱스트린)의 6% 또는 12%에 상응한다.

사용된 두 개의 제형의 용출 속도론에 대한 곡선은 도 3에 도시되어 있다.

말토덱스트린의 양은, 일정한 히드록시프로필 메틸셀룰로스 중량에서, 4시간 이상 동안 활성 성분의 방출에 영향을 미친다. 용출 곡선은 말토덱스트린의 양을 증가시킴으로써 선형화된다.

실시예 2 :

실시예 2는 시험관내 방출 속도론에 대한 히드록시프로필 메틸셀룰로스의 영향을 나타낸다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스의 양은 26 내지 42㎎ 이므로, 정제의 전체 중량의 16 내지 26%를 구성한다.

제조는 단계 A 내지 D에 기재된 과정에 따라 수행하였다.

표 2 : 정제의 단위 제형 (정제 당 ㎎)

	배치(Batch)
구성성분	LP 3	LP 4
글리클라지드	30	30
인산 수소 칼슘 이수화물	79.87	94.91
말토덱스트린(*)	7.01	7.97
히드록시프로필 메틸셀룰로스	42	26
스테아르산 마그네슘	0.8	0.8
콜로이드 실리카	0.32	0.32
최종 중량	160	160
4시간째의 활성 성분 용출율 (%)	35	52

(*) 말토덱스트린의 양은 과립화된 물질 (활성 성분 + 인산 수소 칼슘 이수화물 + 말토덱스트린)의 6%에 상응한다.

사용된 두 개의 제형의 용출 속도론에 대한 곡선은 도 4에 도시되어 있다.

친수성 매트릭스 중의 히드록시프로필 메틸셀룰로스의 양은 활성 성분의 방출에 강력하게 영향을 미친다.

실시예 3 :

실시예 3은 시험관내 방출 속도론에 대한 사용된 히드록시프로필 메틸셀룰로스의 등급의 영향을 나타낸다. 각각의 배치에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로스의 전체 중량은 일정하게 하고, 점도가 상이한 각각의 히드록시프로필 메틸셀룰로스의 상대적 양을 달리함으로써, 기준 배치 (LP6)와 비교하여, 용출이 느린 배치 (LP5) 및 용출이 빠른 배치 (LP7)를 수득할 수 있었다.

표 3 : 정제의 단위 제형 (㎎)

	배치
구성성분	LP5	LP6	LP7
글리클라지드	30	30	30
인산 수소 칼슘 이수화물	83.64	83.64	83.64
말토덱스트린 (*)	11.24	11.24	11.24
히드록시프로필 메틸셀룰로스 4000 cP	24	16	8
히드록시프로필 메틸셀룰로스 100 cP	10	18	26
스테아르산 마그네슘	0.8	0.8	0.8
콜로이드 실리카	0.32	0.32	0.32
최종 중량	160	160	160
4시간째의 활성 성분 용출율 (%)	33	46	58

(*) 말토덱스트린의 양은 과립화된 물질 (활성 성분 + 인산 수소 칼슘 이수화물 + 말토덱스트린)의 9%에 상응한다.

사용된 두 개의 제형의 용출 속도론에 대한 곡선은 도 5에 도시되어 있다.

도 5에 도시된 곡선은 활성 성분의 용출 속도론이 친수성 매트릭스에 사용된 히드록시프로필 메틸셀룰로스의 전체량 뿐만 아니라 사용된 히드록시프로필 메틸셀룰로스의 등급에 의해서도 영향을 받는다는 것을 명백히 보여준다.

글리클라지드 혈장 속도론은 정제 LP6를 1회 투여한 후 12명의 피검자에게서 측정하였다. 평균 혈장 농도는 도 6에 나타나 있다.

도 6에 도시된 곡선은 단상(monophase) 혈장 속도론을 지니는 매트릭스-타입 용출 프로파일 (활성 성분의 연속 방출)을 보여준다.

실시예 4 :

실시예 4는 60㎎의 용량을 함유하는 정제의 시험관내 방출 속도론이 동일한 용량의 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 말토덱스트린을 함유하는 매트릭스 정제에 대한 30㎎의 용량을 함유하는 정제 (배치 LP6)의 시험관내 방출 속도론과 유사하다는 것을 보여준다.

표 4 : 정제의 단위 제형 (㎎)

	배치 LP8
구성성분
글리클라지드	60
인산 수소 칼슘 이수화물	53.64
말토덱스트린	11.24
히드록시프로필 메틸셀룰로스	34
무수 콜로이드 실리카	0.32
스테아르산 마그네슘	0.8
최종 중량	160㎎
4시간째의 활성 성분 용출율 (%)	45

배치 LP8에 대한 시험관내 용출 속도론은 도 7에 도시되어 있다.

Claims (20)

1. 셀룰로스 중합체 화합물과 옥수수 전분 가수분해물의 조합물을 포함하며, 이러한 조합물이 글리클라지드의 지속 방출을 조절할 수 있고 글리클라지드의 용출 속도론이 pH에 의해 영향을 받지 않도록 할 수 있음을 특징으로 하는 글리클라지드를 지속 방출시키기 위한 매트릭스 정제.
2. 제 1항에 있어서, 셀룰로스 중합체 화합물이 1종 이상의 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함함을 특징으로 하는 글리클라지드 매트릭스 정제.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 셀룰로스 중합체 화합물이 점도가 상이한 2종의 히드록시프로필 메틸셀룰로스의 혼합물을 포함함을 특징으로 하는 글리클라지드 매트릭스 정제.
4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 셀룰로스 중합체 화합물이 점도가 4000cP인 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 점도가 100cP인 히드록시프로필 메틸셀룰로스의 혼합물을 포함함을 특징으로 하는 글리클라지드 매트릭스 정제.
5. 제 1항에 있어서, 옥수수 전분 가수분해물이 말토덱스트린임을 특징으로 하는 글리클라지드 매트릭스 정제.
6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 셀룰로스 중합체 화합물의 비율이 정제의 전체 중량의 10 내지 40%임을 특징으로 하는 글리클라지드 매트릭스 정제.
7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 셀룰로스 중합체 화합물의 비율이 정제의 전체 중량의 16 내지 26%임을 특징으로 하는 글리클라지드 매트릭스 정제.
8. 제 1항 또는 제 5항에 있어서, 옥수수 전분 가수분해물의 비율이 정제의 전체 중량의 2 내지 20%임을 특징으로 하는 글리클라지드 매트릭스 정제.
9. 제 1항 또는 제 5항에 있어서, 옥수수 전분 가수분해물의 비율이 정제의 전체 중량의 4 내지 10%임을 특징으로 하는 글리클라지드 매트릭스 정제.
10. 제 1항에 있어서, 인산 수소 칼슘 이수화물을 희석제로서 추가로 포함함을 특징으로 하는 글리클라지드 매트릭스 정제.
11. 제 10항에 있어서, 희석제의 비율이 정제의 전체 중량의 35 내지 75%임을 특징으로 하는 글리클라지드 매트릭스 정제.
12. 제 10항에 있어서, 희석제의 비율이 정제의 전체 중량의 45 내지 60%임을 특징으로 하는 글리클라지드 매트릭스 정제.
13. 제 1항에 있어서, 글리클라지드의 양이 정제의 전체 중량의 12 내지 40%임을 특징으로 하는 글리클라지드 매트릭스 정제.
14. 제 1항 또는 제 13항에 있어서, 글리클라지드의 전체량이 30㎎임을 특징으로 하는 글리클라지드 매트릭스 정제.
15. 제 1항 또는 제 13항에 있어서, 글리클라지드의 전체량이 60㎎임을 특징으로 하는 글리클라지드 매트릭스 정제.
16. 제 1항에 있어서, 셀룰로스 중합체 화합물과 옥수수 전분 가수분해물의 비율이 6 내지 8의 용출 매질 pH에 대해 일정한 글리클라지드 방출 프로파일을 가능케 함을 특징으로 하는 글리클라지드 매트릭스 정제.
17. 제 1항에 있어서, 셀룰로스 중합체 화합물과 옥수수 전분 가수분해물의 비율이 4 내지 6시간까지 글리클라지드의 전체량의 50%를 방출시켜줄 수 있음을 특징으로 하는 글리클라지드 매트릭스 정제.
18. 제 1항에 있어서, 셀룰로스 중합체 화합물과 옥수수 전분 가수분해물의 비율이 경구적 경로에 의해 정제가 1회 투여된 후 최대 12시간까지 인체내에서 400 내지 700 ng/㎖의 혈중 농도가 되도록 글리클라지드를 지속 방출시켜줄 수 있음을 특징으로 하는 글리클라지드 매트릭스 정제.
19. A) 글리클라지드, 말토덱스트린 및 인산 수소 칼슘 이수화물을 혼합시킨 후, 이 혼합물을 정제수로 습윤시키고, 생성된 습윤된 덩어리를 과립화시키고, 건조시킨 후, 분류하여, 고속 압축기의 주형을 양호하게 충전시켜줄 수 있는 물리적 특성을 지닌 과립을 수득하는 단계;

    B) 단계 A에서 수득한 과립을 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 혼합시키는 단계;

    C) 단계 B에서 수득한 혼합물을 콜로이드 실리카와 스테아르산 마그네슘으로 윤활처리하는 단계; 및

    D) 단계 C에서 수득한 윤활처리된 혼합물을 회전식 압축기를 사용하여 압축하여, 직경 방향 파쇄 (diametric crushing)에 의해 측정하여 6 내지 10 daN의 경도를 지닌 정제를 수득하는 단계를 포함하는, 습식 과립화 기술 및 직접 압축 기술 둘 모두를 사용함을 특징으로 하는 제 1항에 따른 매트릭스 정제를 제조하는 방법.
20. 제 1항에 있어서, 당뇨병을 치료하는 데에 사용됨을 특징으로 하는 글리클라지드 매트릭스 정제.