KR930006002A - 종양치료에 유용한 디하이드로피리딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
Het가 α 또는 β이고, A는 직접 결합, -CH2-, -CH2-CH2-이거나 Het가 α일 경우, A는 또한 -CH=CH-일 수 있으며 ; R은 수소, 할로겐, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콜시이고 ; R3및 R4중의 하나는 C1-C3알콕시에 의해 임의로 오메가 치환된 C1-C3알킬이며, 다른 하나는 독립적으로 C1-C3알콕시 또는 γ에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬이고 ; R3는 수소, 또는 -N(RcRd)에 의해 임의로 치환된 C1-C8알킬이며 ; R1및 R2중의 하나는 -OR´(여기에서, R´는 C1-C3알콕시 또는 시아노에 의해 임의로 치환된 C1-C3알킬이다)이며, 다른 하나는 독립적으로 a)C1-C3알킬, b) 그룹 -OR´, c) 그룹 (ψ) 또는 d) 그룹 -ORⅣ(여기에서, RⅣ는 수소이거나, (ⅰ), (ⅱ) 및 (ⅲ)중에서 선택된 치환체이다)인 일반식(Ⅰ)의 디하이드로피린딘 유도체는 유용한 종양치료 활성증진제이다.
Description
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음
Claims (11)
- 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 :상기식에서, Het는이고 ; A는 직접 결합, -CH2-, -CH2-CH2-이거나 Het가일 경우, A는 또한 -CH=CH-일 수 있으며 ; R은 수소, 할로겐, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콜시이고 ; R3및 R4중의 하나는 C1-C3알콕시에 의해 오메가 치환된 C1-C3알킬이고, 다른 하나는 독립적으로 a) 비치환되거나 C1-C3알콕시에 의해 오메가 치환된 C1-C3알킬이거나, b) 일반식 -(CH2)m-O-의 라디칼(여기서, m 및 n은 각각 동일하거나 상이할 수 있으며 1 내지 3의 정수이고, Ra및 Rb는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 C1-C3알킬이거나 Ra및 Rb는 이들이 결합된 질소원자와 함께 프탈이미도 그룹을 형성한다)이며 ; R5는 수소이거나, 비치환된거나 -N(RcRd) 그룹(여기에서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이거나, Rc 및 Rd는 이들이 결합된 질소원자와 함께 모르폴리노 또는 피페리디노 그룹을 형성한다)에 의해 치환된 C1-C3알킬이고 ; R1및 R2중의 하나는 -OR´그룹(여기에서 R´는 비치환되거나 시아노 또는 C1-C3알콕시에 의해 오메가 치횐된 C1-C3알킬이다)이며, 다른 하나는 독립적으로 c) C1-C3알킬: d) 상기에서 정의한 바와 같은 -OR´그룹; e) 일반식의 그룹(여기에서, R˝ 및 R˝´는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1-C3알킬이다) ; 또는 f) 일반식 -ORⅣ의의 그룹[여기에서, RⅣ는 수소이거나, 다음 (ⅰ) 내지 (ⅳ)의 그룹 중에서 선택된 치환체이다 ; (ⅰ)-(CH2)m´-CH=CH-Ph(여기에서, m´는 1 내지 3의 정수이고, Ph는 비치환되거나 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 할로겐 중에서 선택된 치환체 1 내지 3개의 의해 치환된 페닐 그룹이다) ; (ⅱ)의 (여기에서, Ph는 상기에서 정의한 바와 같고, Q는 C2-C5알킬렌 라디칼이며, N´는 0, 1 또는 2이고, RⅤ는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 Ph이다) ; (ⅲ)(여기에서, m´, n´, RⅤ및 Ph는 상기에서 정의한 바와 같다)]이며 ; 및 (iv)(여기에서, p는 2 또는 3이고, Ph는 상기에서 정의한 바와 같다)]이며; 여기에서, R3및 R4가 동시에 비치환 C1-C3알킬인 경우, R1및 R2중의 하나는 -OR´그룹(여기서, R´는 상기에서 정의한 바와 같다)이고, 다른 하나는 d), e) 또는 f)에서 정의한 바와 같으며 R5는 수소가 아니고 ; 동시에 A가 결합 또는 -CH2-이고 Het는 1H-이미다졸린-1-일 또는 피리딘 -3-일인 경우, R1및 R2중의 하나는 메톡시 또는 에톡시이고, 다른 하나는 하이드록시, 메틸, 메톡시, 에톡시 또는 2-[메틸(페닐메틸)아미노]에톡시이고, R3및 R4중의 하나는 메틸, 에틸, 메톡시메틸이고 다른 하나는 메틸, 에틸, 메톡시메틸 또는 아미노에톡시메틸이며, R은 수소이고, R5은 수소 또는 메틸이 아니며, 동시에 A는 결합이고 Het는 3-(1H-이미다졸-1-일)인 경우, R은 수소이고, R1은 에톡시이며, R2는 메톡시이고, R3은 메틸이며, R4는 (2-프탈이미도에톡시)메틸이고, R5는 수소가 아니다.
- 제1항에 있어서, Het가 제1항에 정의한 바와 같고, A는 직접결합이며, R은 수소이고, R1및 R2중의 하나의 그룹 -OR´(여기에서, R´는 비치환되거나 C1-C3알콕시에 의해 치환된 C1-C8알킬이다)이며, 다른 하나의 독립적으로 그룹-OR´(여기에서, R´는 상기에서 정의한 바와 같다)이고, 그룹 -NR˝R˝´(여기에서, R˝ 및 R´˝는 각각 동일하거나 상이할 수 있다)는 수소 또는 C1-C3알킬이거나, 또는 2-[메틸(페닐메틸)아미노]에톡시 그룹이며, R3, R4및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 1, 4-디하이드로-1-(N-모르폴리에틸)-2, 6-디메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸에스테르, 1,4-디하이드로-1-(N-모노폴리노에틸)-2, 6-디메틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘카복실산, 디에틸에스테르, 1,4-디하이드로-1, 2, 6-트리메틸-4-[3-(피리딘-3-일)페닐]-3, 5-피리딘카복실산, 디에틸에스테르, 1,4-디하이드로-1-(N-모노폴리노에틸)-2, 6-디메틸-4-[3-(피리딘-3-일)페닐]-3, 5-피리딘카복실산, 디에틸 에스테르 중에서 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘카복실산, 디에틸에스테르, 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘카복실산, 디에틸 에스테르, 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘카복실산, 에틸 이소부틸 에스테르중에서 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- a) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키거나, b) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물의 수산화물의 암모늄염의 존재하에 반응시켜 R, A, Het, R1내지 R4가 제1항에 정의한 바와 같고 R5는 수소인 본 발명의 화합물을 수득하거나, c) 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물과 함께 반응시키거나, d) 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 수산화물의 암모늄염의 존재하는 반응시켜 R, A, Het, R3내지 R5가 제1항에 정의한 바와 같고 R1및 R2는 각각 그룹 -OR´(여기에서, R´는 제1항에서 정의한 바와 같다)이며 R1은 R2와, R3은 R4와 같은 본 발명의 화합물을 수득하거나, e) R5가 수소인 본 발명의 화합물을 알킬화시켜 R5가 비치환되거나 제1항에 정의한 바와 같이 치환된 C1-C3알킬인, 본 발명의 상응하는 화합물을 수득하거나, 또는 f) Ra및 Rb가 제1항에서 정의한 바와 같이 이들이 결합된 질소원자와 함께 프탈이미도 그룹을 형성하는 본 발명의 화합물을 Ra및 Rb가 수소인 본 발명의 다른 화합물로 전환시키고, 필요한 경우, 본 발명의 화합물을 본 발명의 다른 화합물을 전환시키고/거나, 필요한 경우, 본 발명의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키고/거나, 필요한 경우, 염을 유리 화합물로 전환시키고/거나, 필요한 경우, 본 발명의 화합물 이성체의 혼합물을 단일 이성체로 분리시킴을 특징으로 하는 제1항에서 정의된 화합물 또는 제4항에서 청구된 그룹중에서 선택된 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법 :상기식에서, R, A, Het, R3내지 R5는 제1항에 정의한 바와 같다.
- 활성 성분으로서 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 함유하는 약제학적 조성물.
- 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제 및 활성성분으로서 1,4-디하이드로-2, 6-디에틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르, 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르 및 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]3, 5-피리딘디카복실산, 에틸 이소부틸 에스테르 중에서 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물.
- 종양치료제의 활성을 증진시키는데 사용되는 약제학적 조성물의 제조에 있어서 일반식(ⅠA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도 ;상기식에서, Het는이고 ; A는 직접 결합, -CH2-, CH2-CH2-이거나, Het가일 경우, A는 또한 -CH=CH-일 수 있으며, R은 수소, 할로겐, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시이고, R3및 R4중의 하나는 비치환되거나 C1-C3알콕시에 의해 오메가 치환된 C1-C3알킬이고, 다른 하나는 독립적으로 a)비치환되거나 C1-C3알콕시에 의해 오메가 치환된 C1-C3알킬이거나, b) 일반식 -(CH2)m-O-의 라이칼(여기서, m 및 n은 각각 동일하거나 상이할 수 있으며 1 내지 3의 정수이고, Ra및 Rb는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 C1-C3알킬이거나, Ra및 Rb는 이들이 결합된 질소원자와 함께 프탈이미도 그룹을 형성한다)이며, R5는 수소이거나, 비치환되거나 -N(RcRd) 그룹(여기에서, Rc및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이거나, Rc및 Rd는 이들이 결합된 질소원자와 함께 모르풀리노 또는 피페리디노 그룹을 형성한다)에 의해 치환된 C1-C6알킬이고, R1및 R2중의 하나는 -OR´그룹(여기에서, R´는 비치환되거나 시아노 또는 C1-C6알콕시에 의해 오메가 치환된 C1-C6알킬이다)이며, 다른 하나는 독립적으로 c) C1-C3알킬, d) 상기에서 정의한 바와 같은 -OR´그룹, e) 일반식의 그룹(여기에서, R˝ 및 R˝´는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1-C3알킬이다), 또는 f) 일반식 -ORⅣ의 그룹[여기에서, RⅣ는 수소이거나, 다음 (ⅰ) 내지 (ⅳ)의 그룹 중에서 선택된 치환체이다. (ⅰ)-(CH2)m´-CH=CH-Ph(여기에서, m´는 1 내지 3의 정수이고, Ph는 비치환되거나 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 할로겐 중에서 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 치환된 페닐 그룹이다), (ⅱ)(여기에서, Ph는 상기에서 정의한 바와 같고, Q는 C2-C5알킬렌 라디칼이며, n´는 0, 1 또는 2이고 RⅤ는 각각 독립적으로 수소 C1-C3알킬 또는 Ph이다), (ⅲ)(여기에서, m′,n′,Rv및 Ph는 상기에서 정의한 바와 같다), 및 (iv)(여기에서, p는 2 또는 3이고, Ph는 상기에서 정의한 바와 같다)]이다.
- 제8항에 있어서, 다음 화합물중에서 선택된 일반식(ⅠA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도 ; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르, 1,4-디하이드로-1, 2, 6-트리메틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르, 1,4-디하이드로-1-(N-모르폴리노에틸)-2, 6-디메틸-4-[3-(1H-이미다졸-3-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르, 1,4-디하이드로-1-(N-모르폴리노에틸)-2, 6-디메틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르, 1,4-디하이드로-1, 2, 6-트리메틸-4-[3-(피리딘-3-일)페닐]3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르,1,4-디하이드로-1, 2, 6-트리메틸-4-[3-(피리딘-3-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디이소부틸 에스테르, 1,4-디하이드로-1, 2, 6-트리메틸-4-[4-(피리딘-3-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르, 1,4-디하이드로-1-(N-모토폴리노에틸)-2, 6-디에틸-4-[3-(피리딘-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2, 6-디에틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 에틸 이소부틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-1, 2, 6-트리메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르; (±) 1,4-디하이드로-2-[(2-프탈이미도에톡시)메틸]-6-메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 3-에틸 5-메틸 에스테르 ; (±) 1,4-디하이드로-2-(메톡시)메틸]-6-메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 3-에틸 5-메틸 에스테르 ; (±) 1,4-디하이드로-5-아세틸-2, 6-디메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 메틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[2-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 에틸 메틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산 ; 2-시아노에틸 에틸 에스테르; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘카복실산, 에틸 2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 에틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[3-(3-피리딜)페닐]-3,5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[3-(3-피리딜)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디이소부틸 에스테르 ; 및 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[3-(3-피리딜)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 에틸 2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르.
- 제8항에 청구된 일반식(ⅠA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 종양치료를 항암치료에서 동시에 개별적으로 또는 연속적으로 사용하기 위한 혼합 제제로서 함유하는 생성물.
- 제10항에 있어서, 종양치료제가 독소루비신, 다우노리신, 에피루비신, 이다루비신, 에토포사이드, 플루오로라우실, 메팔란, 사이클로포스파미드, 블레오마이신, 빈블라시틴 및 미토마이신 또는 둘 이상의 혼합물로부터 선택된 생성물.※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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