KR920003575B1

KR920003575B1 - 고체 제약형태의 제조방법

Info

Publication number: KR920003575B1
Application number: KR1019870003527A
Authority: KR
Inventors: 괴르츠 한스-헬무트; 귄터 크리메쉬 로거; 레메르히르트 클라우스; 랑 지이그프리이트; 잔너 악셀; 쉬펭러 라인하르트
Original assignee: 바스프 악티엔게젤샤프트; 비텐베르크, 마티아스
Priority date: 1986-04-11
Filing date: 1987-04-11
Publication date: 1992-05-04
Also published as: FI871539L; CS253287A2; YU46534B; US4801460A; ES2037020T3; YU59187A; NO170570B; GR3005866T3; SU1731037A3; JPS62242630A; AU7141387A; EP0240904A3; FI87887B; CN87103409A; HU196132B; UA13038A1; NO170570C; PT84661A; FI871539A0; CA1308353C

Abstract

내용 없음.

Description

고체 제약형태의 제조방법

본 발명은 주입모울딩 또는 사출 및 성형에 의해 결합제로서 n-비닐피롤리드-2-온(NVP)중합체를 함유하는 고체제약형태의 제조방법에 관한 것이다.

종래의 정제를 만드는 기계는 펀치 및 다이를 사용하여 회전가압하여 작동한다. 공정은 철저히 미리 혼합되고, 특별히 제조된 정제물질들을 요구하고, 그러므로 전체적인 공정은 다단계이고, 값이 비싸다. 특히 활성물질의 방출을 조절하는 고체제약형태의 제조는 비용이 많이든다. 이것은 한편으로 지연시간측정 및 다른 한편으로 활성화합물의 흡수개량을 위한 측정을 요구할 수 있다.

잘 녹지않는 활성물질들의 흡수를 개량하기위한 하나의 가능한 방법은 물에녹는 중합체에 활성화합물의 고체용액을 사용하는 것이다. NVP중합체중에 이러한 형태의 공지된 고체용액들은 유기용매에 활성화합물및 중합체를 함께 용해시키고, 그 다음 용매를 제거하여 제조된다. 일반적으로, 소수성화합물 및 친수성중합체 모두를 용해시키기위해 클로로타화수소가 필요하다. 이러한 용매들의 완전한 제거는 많은 비용이 든다. 또한 환경오염을 피하기위해 용매는 폐수로부터 가능한한 완전히 제거되어야하고, 이러한 공정 또한 많은 비용이 든다. 이러한 형태의 공정은 예를 들면 참고문헌[U.S.Patent 3,089,818; T.lTachibana 및 A. Nakamura, Kolloid Zeitschrift 및 Zeitschrift

(1965), 130; Japanese Patent 24,

에 제시되어 있다.

활성화합물/중합체혼합물들의 사출은 이미 참고문헌

에 제시되어 있다. 그러나, 용매없이 용해된 NVP 중합체가 있다면 다른 중합체 또는 물과 더불어 혼합됨이 없이 단독으로 사출될 수는 없고, 제시된 물에 녹는 중합체에서 물에 잘녹지않는 활성화합물의 고체용액의 형성은 결코 있을 수 없다.

참고문헌[R. Voigt. Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, 5th Edition, Verlag Chemie, Weinheim, 1984, pages 221-222]에 활성화합물/열가소성 화합물의 주입모울딩 또는 사출성형에의한 고체 제약제제의 제조는 어떤 특별한, 특히 이러한 목적을 위해 적당한 중합체들의 형태에관한 정보없이 일반적인 형태를 제시하였다. 여기서 문제의 중합체들은 현재까지의 제약분야에서 이러한 중합체들이 건조한 용융체를 경유하지않고 항상 용매(일반적으로 물)와 더불어 기재물질로서 처리되었으므로 NVP 중합체와 같은 높은 친수성중합체들이 아닌것은 의심할여지가 없다(참고,예를 들면 영국특허 1,388,786호).

본 발명의 목적은 고체제약형태, 바람직하게는 활성화합물의 조절된 방출을 갖는 고체제약형태의 간단한 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 이러한 목적이 하나 또는 그 이상의 제약활성화합물과 하나 또는 그 이상의 용해되고, 약학적으로 내성이 있는 결합제 및 필요하다면, 다른 종래의 제약 보조제들을 50 내지 180℃, 바람직하게는 60 내지 160℃에서 혼합하고, 혼합물을 주입모울딩 또는 사출 및 성형시켜 고체제약형태의 제조방법에 의해 달성됨을 발견하였고, 사용된 용해되는 결합제는 3.5중량％이하의 수분함량을 갖고, 공중합단위로서 20중량％이상, 바람직하게는 60중량％이상, 특히 100중량％의 NVP을 함유하는 용매가 없는 NVVP중합체이고, 이들이 존재하는 경우에, 모든 공단량체들이 질소 및/또는 산소를 함유하고, 적어도 혼합물의 유리 전이온도가 120℃이상일때, 유기용매중에서 중합반응에 의해 얻어진 NVP 중합체가 사용되거나 또는 수용액중에서 개시제로서 유기과산화물을 사용하고, 혼합물은 위액중에서 잘녹지않는 어떤 열가소성 물질들을 함유하지 않는다(6시간안에 10％이하가 용해됨).

NVP 중합체들은 공중합된 단위로서 20중량％이상, 바람직하게는 60중량％이상, 특히 100중량％을 함유할것이고, 피캔트쉬어(Fikentscher)K값[참고, Cellulose-Chemie

(1932)]10 내지 70(58-64 및 71-74), 바람직하게는 10 내지 50, 특히 바람직하게는 12 내지 40을 갖고, 특히 NVP 단일중합체들의 경우에 12 내지 35의 값을 갖는다.

중합결합제는 용융체가 사출될 수 있도록 50 내지 180℃, 바람직하게는 60 내지 130℃에서 모든 성분들의 전체혼합물중에서 연화되거나 또는 용융되어야한다. 그러므로, 어떤 경우에 혼합물의 유리전이온도는 180℃이하, 바람직하게는 130℃이하이어야한다.

필요하다면, 이러한 온도는 긴사슬 알코올, 에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리메틸롤프로판, 트리에틸렌 글리콜, 부탄디올, 펜탄올, 헥산올, 폴리에틸렌글리콜, 방향족 카르복실레이트(즉, 디알킬 프탈레이트, 트리메탈레이트, 벤조에이트 또는 테레프 탈레이트), 지방족 디카르복실레이트(즉, 디알킬 아디페이트, 세바케이트, 아젤레에이트, 시트레이트 또는 타르트레이트) 또는 지방산 에스테르와 같은 통상의 제약에 수용할 수 있는 가소제를에 의해 감소된다. 바람직하게는 가소제는 중합체에 대해 20중량％이하이다. 특히 바람직한 NVP 중합체들은 활성성분과 필요하다면 특정 가소효과를 갖는 첨가제없이 원하는 온도범위에서 녹거나 또는 연화되는 통상의 제약보조제의 혼합물과같은 형태의 첨가제들을 필요로 하지않는다. 어떤 온도이하의 용융 또는 연화점은 활성성분 뿐만아니라 NVP 중합체에대해 가능한 열 및/또는 산화위험 때문에 필요하다. NVP 중합체는 사출시에 노랗게 변할 수 있다. 이러한 이유는 통상적으로 ,NVP 중합체가 현재까지 사출되지 않기 때문이다. 그러나, 중합체가 개시제로서 과산호수소를 사용하는 수용액에서 제조되지는 않았으나, 예를 들면, 독일특허출원 P 36 42 633.4호에 따른 방법 또는 미국특허 4,520,179호 및 4,520,180호에 제시된 방법에 의해 유기용매 또는 개시제로서 유기과산화물을 사용하는 물속에서 중합체가 얻어졌다면 180℃이하, 특히 130℃이하의 온도에서 사출시 거의 위험이 없다.

K값이 17, 특히 30보다 크거나 또는 심지어 40(최대 70까지)이고, 많이 가소되는 성분이 존재하지 않는다면, 단지 적당한 공중합체들은 120℃이하의 유리전이온도를 갖는 것들이거나, 또는 NVP중합체(단일중합체들을 포함하여)는 개시제로서 H₂O₂를 함유하는 물속에서 제조되지 않는다. 이것은 증가된 온도에서 노랗게 변하는 중합체 말단 그 기들에 의해 일어날 것이다.

적당한 공단량체들로는 불포화된 카르복실산 즉, 메타아크릴산, 크로톤산, 말레산 및 이타콘산, 및 C₁내지 C₁₂를 갖는, 바람직하게는 C₁내지 C₈을 갖는 이들의 에스테르 뿐만아니라 히드록시 에틸 또는 히드록시 프로필 아크릴레이트 및 메타아크릴레이트, (메타)아크릴아미드, 말레산의 무수물 및 1/2에스테르 및 이타콘산(바람직하게는 중합반응후까지 형성되지 않는 1/2에스테르), N-비닐카프로락탐 및 비닐 프로피오네이트가 있다.

바람직한 공단량체로는 아크릴산 및 특히 초산비닐이었다. 그러므로 바람직한 NVP 중합체로는 유일한 공단량체로서 단지 또는 초산비닐을 함유하거나 또는 공중합된 단위로서 그의 10중량％이상, 바람직하게는 30중량％이상을 함유하는 것들이다. 초산비닐 및 비닐 프로피오네이트의 일부 또는 모두는 중합후 가수분해될 수 있다.

유기용매가 없는, 특히 클로로탄화수소가 없는 용매가없는 수단이 가해진다. 더욱더, 위액에 거의 녹지않는 열가소성수지들은 첨가되지 않을 것이고, NVP 중합체의 수분함량은 3.5중량％를 초과하지 않을것이다. (이러한 수분함량은 공기중으로부터 수분의 자연적인 흡수에 기인하고, 인위적으로 추가되지 않았다.). 높은 수분함량은 중합체/활성화합물 압출물이 다이로부터 사출된후 수분의 증발은 다공성 성형을 초래하거나 또는 심지어 표면의 성형가공 균열을 일으키는 해로운점이 있다.

신규공정은 예를 들어 다음 활성화합물들의 가공을 위해 적당하다 : 베타메타손, 티오트산,소탈올, 살부탐을, 노르페네프린, 실리마린, 디히드로에르고타민, 부플로메딜, 에토피브레이트, 인도 메타신, 옥사제팜,

-아세틸-디곡신, 피록시캄, 할로페리돌, ISMN, 아미트리프틸린, 디클로페낙, 니페디핀, 베라파밀, 피리티놀, 니트렌디핀, 독시사이클린, 브롬헥신, 메틸프레드니솔론, 클로니딘, 페노피브레이트, 알루푸리놀, 피렌제핀, 레보티록신, 탐옥시펜메틸디옥신, 0-(

-히드록시에틸)루토시드, 프로피실린, 아시클로비르 모노니트레이트, 파라세탐올, 나프리드로푸릴, 펜톡시필린, 프로파페논, 아세부톨올, L-티록신, 트라마돌, 브로모크립틴, 로페라미드, 케토티펜, 페노테롤, 카도벨리세이트, 프로판올올, 미노사이클린, 니세르글린, 암브록솔, 메토프로롤,

-시토스테롤, 에날라프릴하이드로겐 말레에이트, 베자프브레이트, ISDN, 갈로파밀, 크산티놀 니코티네이트, 디지톡신, 플루니트라제팜, 벤시클란, 덱사판테놀, 핀돌올, 로라제팜, 딜티아젬, 파파세탐, 페녹시메틸-페니실린, 푸로세미드, 브로마제팜, 플루나리진, 에리트로마이신, 메토클로프라미드, 아세메타신, 라니티딘, 비페리덴, 메타미졸, 독세핀, 클로로아제프산이나트륨, 테트라제팜, 에스트라무스틴 포스페이트, 터부탈린, 카프토프릴, 마프로틸린, 프라조신, 아테놀올, 글리벤클라미드, 세파클러, 에티레프린, 시메티딘, 테오필린, 히드로모르폰, 이부프로펜, 프리미돈, 클로바잠, 옥사세프롤, 메드록시프로게스테론, 프레카이니드, 미피리독살 5-포스페이트 글루타미네이트, 히메크로몬, 에토필린 글로피브레이트, 빈카민, 신나리진, 디아제팜, 케토프로펜, 플루펜틱솔, 몰시민, 글리보르누리드, 디메틴덴, 멜페론, 소퀴놀올, 디히드로코데인, 클로메티아졸, 클레마스틴, 글리스옥세파이드, 칼리디노게나제, 옥시페드린, 바클로펜, 카르복시메틸시스테인, 티오리다진, 베타히스틴, L-트리프로판, 미르틀, 브로멜라인, 프레닐라민, 살라조술파피리딘, 아스테이졸, 술피라이드, 벤제라지드, 디벤제핀, 아세틸 살리시클릭산, 미코나졸, 니스타틴, 케토코나졸, Na 피코술페이트, 콜레스티라민, 겜피브로실, 리팜피신, 프루오코르톨론, 멕시레틴, 아목시실린, 테르페나드린, 뮤코폴리삭카라이드 폴리술페이트, 트리아졸람, 미안세린티아프로펜산, 아메지늄 메틸술페이트, 메프로퀸, 프로부콜, 퀴니딘, 카르바아마제핀, mg L-아스파테이트, 펜부톨올, 피레타니드, 아미트리프틸린, 시프로테론, Na 발프로이네이트 메베베린, 비사코딜, 5-아미노살리실산, 디히드라라진, 마갈드레이트, 펜프로코우놈, 아만타닌, 나프록센, 카르테올론, 파코티딘, 메틸도파, 아우라노핀, 에스트리올, 나돌올, 레보메 프로마진, 독소루비신, 메도페녹세이트, 아지티오프린, 플루타미드, 노르플록사신, 펜디린, 프라즈말륨 비타르트레이트 및 에어스신.

다음 활성화합물들의 고체용액들이 특히 바람직하다 : 아세트아미노펜(파라세탐올), 아세토헥사미드, 아세틸디고신, 아세틸살리실산, 아크로마이신, 아니파밀, 벤조카인,

-카로테인, 클로르암페니콜, 콜로르디아제폭사이드, 크로르마디논 아세테이트, 클로로티아자이드, 신나리진, 클로나제팜, 코데인, 덱사메타손, 디아제팜, 디코우마롤, 디지톡신, 디고신, 디히드로에르코타민, 들로타베린, 플루니트라제팜, 푸로세마이드, 그라미시딘, 그리세오풀빈, 헥소바르비탈, 히드로클로로 티아지드, 히도로코르티손, 히드로플루오르 메티아지드, 인도메타신, 케토프로펜, 로네틸, 메다제팜, 메푸푸사이드, 메탄드로스테놀론, 메틸프레드니솔론, 메틸술파디아진(술파페린), 날리딕산, 니페디핀, 니트라제팜, 니트로푸란토인, 니스타틴, 에스트라디올, 파파베린, 페나세틴, 페노-바르비탈, 페닐부타존, 페니토인, 프레드니손, 레제르핀, 스피로노락톤, 스트렙토마이신, 술파디미딘(술파메타진), 술파메티졸, 술파메톡사졸, 술파메톡시디아진(술파메테르), 술파페린, 술파티아졸, 술피스옥사졸, 테스토스테론, 톨아자미드, 톨부타미드, 트리메토프림 및 티로트리신.

고체용액들은 처음에 인용한 문헌에 기재한 것처럼 이분야의 당업자들에게 잘알려져있다. 중합체의 제약 활성화합물의 고체용액에서, 활성화합물은 분자분산형태의 중합체에 존재한다.

중합체중에서 언급한 활성화합물들의 고체용액들의 형성은 예측할수 없고, 물에 잘 녹지않는 많은 활성화합물들이 다른 중합체중에서(분자분산)고체용액을 형성하지 않으나, 전자현미경하에서 검출할 수 있는 고체 입자들의 형태의 입자중합체에 참여하므로 더 놀랄만하다. 결정성 활성화합물들의 경우에, 이들은 또한 고체용액과 대조적으로 데바이-쉬에레르(Debye-Scherrer)패턴을 나타낸다.

본 발명에 따라 사용된 결합제에 추가하여 더욱더 물에녹고, 용해되는 결합제들이 사용된다면, 처음에 언급한 결합제들의 양은 사용된 모든 용해되는 결합제를 기초로하여 50중량％이상, 바람직하게는 70중량％ 이상일것이다.

본 발명의 목적을 위해, 제약활성화합물들은 제약효과를 갖고, 매우 낮은 규모의 부작용을 갖고, 단 처리 조건하에서 분해되지 않는 모든 물질이다. 투여단위당 활성화합물의 양 및 농도는 활성 및 방출속도에 의존하여 폭넓은 범위내에서 변할 수 있다. 유일한 조건은 원하는 효과를 달성하기위해 충분한것이어야한다. 예를 들면, 활성화합물의 농도는 0.1 내지 95중량％, 바람직하게는 20내지 80중량％, 특히 30 내지 70중량％일수 있다. 또한 활성물질들을 결합시켜 사용할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해 비타민 역시 활성화합물이다. 물에 잘녹지 않는 활성화합물들은 이들의 낮은 용해도 때문에 위장관에서의 흡수가 통상적으로 만족할만하지 않은 것들이다.

활성화합물 또는 화합물들은 산업에 통상적으로 사용되는 방법에 의해 중합결합체의 용융전 또는 후에 결합제 및 관련된다면 다른 통상의 제약첨가제들과 더불어 혼합될 수 있다. 바람직하게는 혼합은 혼합지역을 갖는 사출기, 바람직하게는 한쌍의 스크루 사출기 내에서 또는 주입성형기계의 스크루지역내에서 수행된다.

성형은 주입모울딩 또는 사출한다음 플라스틱사출물의 성형에 의해, 예를 들면 반대방향으로 구동하고, 로울러동체에 서로 반대쪽으로 가압되는 두로울러사이에 사출물을 통과시켜 수행할 수 있고, 이러한 가압의 형태는 정제모양을 결정한다. 또한 차가운 면 절단도 적당하고 과립의 가압에 의해 정제를 얻기위해 수행될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 사출은 주입모울딩을 포함한다.

공단량체의 형태 및 양을 변화시켜, NVP 중합체는 사용목적에 따라 제조된 정제가 입안에서(빨아먹는 정제)용해되거나(빠르게 또는 천천히) 또는 위속에서 용해되거나 또는 장에 도달할때까지 용해되지 않거나, 또는 이들이 활성화합물을 방출할 수 있도록 부풀도록 친수성을 강하게 또는 약하게 만들 수 있다. 이들은 90％ 상대습도에서 물 10중량％ 이상을 흡수할때 충분히 부풀어 오른다. 카르복실함유 결합제가 단지 이들이 장의 알카리성매질에 도달할때 활성화합물을 방출하는 것이 바람직하다면, 상기 수분흡수는 단지 중합체의 중화된형태(염형태)에 적용된다(카르복실그룹의 모든 또는 일부의 양성자들은 암모늄, 나트륨 또는 칼슘이온에 의해 치환됨).

중합체에 기초하여 전체양이 100중량％까지 일수 있는 통상적인 제약보조제의 예로는 규산염, 실리카, 스테아르산 또는 그의 염과같은 중량제, 예를 들면 마그네슘, 칼숨, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 활석, 슈크로오스, 락토오스, 곡물 또는 옥수수전분, 감자가루 또는 폴리비닐알코올, 뿐만아니라 수화제, 방부제, 분해방지제, 흡수제, 착색제 및 향미제들이있다(참고문헌 H. Sucker et al., Pharm-azeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978).

바람직하다면, 고체제약형태는 외관 및/또는 향미(피복된 정제)를 개량하기위해 또는 추가로 활성화합물의 방출을 지연시키기 위해 통상적인 피복과 더불어 제공될 수 있다.

활성화합물의 빠른 방출을 갖는 고체제약형태의 경우에 신규의 공정은 통상적인 정제처리기술보다 실질적으로 더 자유로운 제약형태설계를 허락한다. 예를 들면, 정제들은 지정된 형태 또는 실질적으로 임의의 모양으로 만들 수 있고, 손상된 시력을 갖는 사람들에게도 명백하게 같은 모양을 제조할 수 있다. 어떤모양, 예를 들면 반구형들은 활성화합물방출의 어떤 특성을 달성하기위해 적당할 수 있다. 사출 또는 사출물의 뜨거운 또는 차가운면 절단에의해, 간단한 방법으로 예를 들면 다단계형태를 위해 간단한 방법으로 매우작은 입자를 갖는 일정한 모양을 갖는 과립들을 제조하는 것이 가능하다.

다음 실시예들에서, 부 및 퍼센트들은 중량부이다. 활성 화합물 방출시간은 1/2변환시험방법에의해 결정된다.

[실시예 1]

K값 30을 갖는 N-비닐피롤리돈 60중량％ 및 초산비닐 40중량％의 공중합체 45부, 스테아릴알코올 5부 및 테오필린 50부를 100℃를 유지하는 주입성형기계에서 정제모형으로 가공한다. 얻어진 정제모형들은 기계적인 효과에 안정하고, 이송 및 포장하는 동안 어떤 마멸을 보여주지 않는다. 1/2변화시험(참고, 예를 들면 R. Voigt, Lehrbuch der pharmazeut. Technologie, 5th Edit-ion, Verl. Chemie. Weinheim : Deerfield Beach, Florida : Basel, 1984, page 627)에서, USP 21에 따른 패들방법과 결합하여 활성화합물은 6 내지 8시간의 과정에서 완전히 방출된다.

[실시예 2]

실시예 1의 공중합체 50분 및 테오필린 50부를 주입 모울딩 기계에서 120℃로 1cm 의 길이를 갖는 타원형정제로 가공한다. 이 경우에도 역시 얻어진 정제들은 기계적인 효과에 안정하고, 1 내지 2시간동안에 활성화합물을 완전하게 방출한다.

[실시예 3]

K 값 30을 갖는 N-비닐피롤리돈 60중량％ 및 초산비닐 40중량％의 공중합체 47.5부 정제분해방지제로서 교차결합된 폴리비닐 피로리돈(PVP)2.5부 및 테오필린 50부를 혼합하고, 트윈 스크류 사출기에서 사출시킨다. 5개 환들의 각각의 온도는 120℃이다. 다이는 130℃이다. 아직도 플라스틱 사출물은 유사한 독일특허출원 P 36 12 211.4호에 제시된 장치의 도움으로 타원형정제를 얻기위해 가압하였다. 정제들은 기계적 효과에 안정하고, 활성화합물은 30 내지 45분의 과정동안에 방출된다.

[실시예 4]

K값 50을 갖는 N-비닐피폴리돈 30중량％％ 및 초산비닐 70중량％의 공중합체 50부 및 테오필린 50부를 혼합하고, 트윈-스크루 사출기에서 사출시킨다. 5개의 환의 온도는 30,60,100,100 및 120℃이다. 한편 다이는 120℃로 가열한다. 아직도 플라스틱 사출물은 실시예 3에 제시한것과 같은 기계적으로 안정한 타원형정제를 얻기위해 가압하였다. 활성화합물은 8시간 동안에 완전히 방출된다.

[실시예 5]

K값 30을 갖는 N-비닐피롤리돈 60중량％ 및 초산비닐 40중량％의 공중합체 47.5부, 스테아릴 알코올 2.5부 및 테오필릴 50부를 100℃의 주입모울딩기계에서 용융시키고 정제모형으로 가공한다. 성형품은 실온에서 방치한다. 즉 제조된 정제모형들은 기계적 효과가 안정하고, 활성화합물은 6시간동안에 완전히 방출된다.

실시예 6 내지 11의 각각에서, 12 내지 60의 피켄츠 쉬어 K값을 갖는 NVP 단일중합체(PVP) 50중량부 및 테오필린 50중량부의 혼합물들은 다음온도에서 단일 스크루사출기에서 처리한다.

얻어진 정제중의 활성화합물은 실시예 6 및 7의 경우에 30분 이하, 실시예 8 및 9의 경우에 1 내지 2시간 동안에, 실시예 10의 경우에 2시간 이상 지난후에 완전히 용해된다(자극된 위액에서). 실시예 11에서, PVP는 스테아릴알코올 10중량％을 함유하고,

[실시예 12 내지 14]

K값 30을 갖는 N-비닐피롤리돈 60중량％ 및 초산비닐 40중량％의 공중합체 36부, 스테아릴알코올 4부테오필린 40부 및 실시예 12의 전분, 실시예 13의 락토오스 및 실시예 14의 슈크로오스 20부를 트위스크루 사출기에서 6개 환으로 혼합하고, 실시예 1과 유사하게 정제로 성형한다. 환의 온도는 90,100,110,120,130 및 130℃이고, 다이의 온도는 135℃이다. 활성화합물은 6시간동안에 정제에서 완전히 용해된다.

[실시예 15]

실시예 12 내지 14의 공중합체 50부 및 탄산리튬 50부를 실시예 12 내지 14와 같은 장치 및 온도에서 정제로 가공한다. 이러한 정제들은 15 내지 20분동안에 완전히 활성화합물(자극된 위액에서)을 방출한다.

[실시예 16]

실시예 12 내지 16의 공중합체 및 베라파밀 50부를 실시예 12 내지 14에 제시한것과 같이 정제로 성형한다. 활성화합물은 이 경우에 약 3시간에 방출된다.

고체용액의 제조를 위해 사용된 공중합체들은 다음 조성 및 K값을 갖는다 :

A) NVP 60중량％ 및 초산비닐 40중량％ ; K값 약 33.

B) NVP 100중량％ ; K값 30.

C) NVP 100중량％ ; K값 12.

D) NVP 100중량％ ; K값 12.

중합체 B,C 및 D는 독일특허출원 P 36 42 633 4호에 따라 개시제로서 유기과산화물을 사용하여 물속에서 제조한다.

[실시예 17]

공중합체 A3부 및 벤조카인 1.5부를 플로우 쇼워혼합기에서 미리 혼합하고, 단일 6개의 환 사출기에서 사출하고, 다이를 향에 진행되는 다음온도 : 30,30,40,50,60 및 70℃를 갖는 각각의 환으로 사출한다. 한편 다이온도는 70℃이다. 사출물은 결정도에 대한 약간의 지적도 제시되지 않았고 데바이-쉬에레르 사진에의해 제시된것과 같은 고체용액으로 구성된다. 유사한 방법은 나머지 실시예들(참고, 표)을 위해 사용하였고, 같은 결과를 얻었다.

T1 내지 T6는 환 1 내지 6의 온도(℃)이다.

[실시예 50]

실시예 18,19 및 20은 130℃의 다이온도에서 주입 모울딩 기계위에서 반복실시한다. 고체용액으로 구성되는 정제들을 얻었다.

[실시예 51]

활성화합물로서 비타민 C를 트윈-스크루 사출기에서 다음 NVP 중합체와 더불어 1 : 1의 중량비로 혼합하고, 혼합물을 환 1 내지 6 및 중량비로 혼합하고, 혼합물을 환 1 내지 6 및 다이를 위해 표에서 정의한 온도로 사출하고, 사출물을 유사한 독일출원 P 366 12 211.4호에 따라 칼렌더를 경유하여 정제로 성형한다.

a) NVP 60중량％ 및 초산비닐 40중량％ 공중합체 ; K값 약 33.

b) 공중합체(a) 90중량％ 및 스테아릴 알코올 10중량％.

c) NVP의 단일중합체 ; K값 17.

모든 3가지 경우에, 비타민은 1 내지 2시간동안에 물속에 유리된다. 설명한 처리동안에 모두 분해되지 않고, 이러한 형태에서, 장기간 동안 저장할때 빛과 공기중의 산소의 영향으로부터 보호된다.

Claims

하나 또는 그 이상의 제약활성화합물과 하나 또는 그 이상의 용해되고 제약에 허용되는 결합제 및 필요하다면 다른 통상적인 제약보조제를 혼합하고, 이 혼합물을 주입모울딩 또는 사출시키고, 50 내지 180℃에서 성형시키는 고체제약형태의 제조 방법에 있어서, 사용된 용해되는 결합제가 3.5％ 이하의 수분함량을 갖고, 공중합된 단위로서 20중량％ 이상의 N-비닐피롤리드-2-온(NVP)을 함유하는 용매가 없는 N-비닐피롤리돈 중합체이고, 모든 공중합된 공단량체들은 질소 및/또는 산소를 함유할 수 있고, 적어도 혼합물이 유리전이온도가 120℃이상일때, 유기용매중에서 중합에의해 얻어진 NVP 중합체가 사용되거나 또는 수용액중에서 개시제로서 유기과산화물을 사용하고, 혼합물은 위액에서 잘녹지 않는 어떤 열가소성 제품을 포함하지 않음을 특징으로 하는 고체제약형태의 제조방법.
제1항에 있어서, 사용된 중합결합제가 공중합된 단위로서 60중량％이상의 NVP를 함유함을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 가소제가 중합체를 기초로하여 20중량％이하의 양으로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
제1 또는 제2항에 있어서, 사용된 중합결합제가 폴리비닐피롤리돈으로 구성되거나 또는 N-비닐피롤리돈에 부가하여 공중합된 단위로서 단지 초산비닐을 함유함을 특징으로 하는 방법.
제1 또는 제2항에 있어서, 공단량체가 다음 그룹으로터 선택된 중합결합제를 사용함을 특징으로 하는 방법 : 아크릴산, 메타아크릴산, 크로톤산, 말레산, 말레산무수물, 이타콘산, 이타콘산무수물 및 C₁내지 C₁₂의 알코올을 갖는 상기 산의 에스테르 또는 상기 디카르복실산의 1/2에스테르, 및 히드록시에틸 및 히드록시프로필 아크릴레이트 및 메타아크릴레이트, 아크릴아미드, 메타아크릴아미드, N-비닐카프롤 락탐 및 비닐프로피오네이트.
제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 사용된 활성화합물이 물에 잘녹지 않고, 용매 또는 물의 부가없이 중합체융제에 용해시켜 분자분산용액을 얻고, 융제를 고화시킨후 고체용액을 형성함을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서, 다음 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 활성화합물들이 사용됨을 특징으로 하는 방법 : 아세토헥사미드, 아세틸디고신, 아세틸살리실산, 아크로미신, 아니파밀, 벤조카인,
-카로틴, 클로르암페니콜, 클로르다아제폭 사이드, 클로르마디논 아세테이트, 클로로티아자이드, 신나리진, 크로나제팜, 코데인, 덱사메타손, 디아제팜, 디코우마롤, 디고톡신, 디고신, 디히드로에르고타민, 드로타베린, 플루니트라제팜, 푸로세미드, 그라미시딘, 그리세오풀빈, 헥소바르비탈, 히드로클로로티아지드, 히드로코르티손, 히드로플루오르메티아지드, 인도메타신, 케토프로펜, 로네틸, 메다제팜, 메푸루시드, 메타안드로스테롤론, 메틸프레드니솔론, 메틸술파디아진(술파페린), 날리딕산, 니페디핀, 니트라제팜, 니트로푸란토인, 니스타틴, 에스트라디올, 파라베린, 페나세틴, 페노바르비탈, 페닐부타존, 페니토인, 프레드니손, 레제르핀, 스피로놀락톤, 스트랩토마이신, 술파디미딘(술파메차진), 술파메티졸, 술파메톡사졸, 술파메톡시디아진(술라메터), 술파페린, 술파티아졸, 술피스옥사졸, 테스토스테론, 톨라자미드, 톨부타미드, 틀리메토프림, 티로트리신.
제1항 또는 제2항에 있어서, 피켄츠쉬어 K값 10 내지 50을 갖는 NVP 중합체를 사용함을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 피켄츠쉬어 K값 12 내지 35를 갖는 NVP중합체를 사용함을 특징으로하는 방법.