CN104666084B - 一种提高缓控释包衣片溶出度稳定性的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种提高缓控释包衣片溶出度稳定性的方法，包衣剂为有机溶剂时，通过检测包衣机尾气中有机溶剂蒸汽的排出浓度随时间的变化从而得出确定加入包衣干粉的最佳时间；这种控制方法操作简便，结果准确性高，可以有效提高缓控释包衣片的制剂质量，使其具有稳定的溶出度。

Description

一种提高缓控释包衣片溶出度稳定性的方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其是一种提高缓控释包衣片溶出度稳定性的方法。

背景技术

薄膜包衣过程近年来广泛用于药物制造过程,薄膜包衣具有防潮、避光以及改善的外观、颜色和口味的作用，此外，薄膜包衣还可以用于控制药物的释放速度,是制备缓释片或控释片必备的工艺步骤。

薄膜包衣常用的包衣材料一般为高分子化合物(比如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(PC))或者其他包衣材料，而包衣液溶剂通常为纯化水或者有机溶剂。如果产品易溶于水，则一般选择有机溶剂作为包衣剂(比如乙醇，丙酮或者异丙醇)。

在包衣过程中，通常将一定量的包衣剂溶解于包衣溶剂中形成包衣液。在包衣锅内，包衣液通过喷枪装置雾化后连续喷洒在固体制剂片芯上，同时包衣锅内的固体片剂随着包衣锅的转动而不断混合，包衣锅内的热空气加热片剂的同时将片剂上的包衣液蒸发，有机溶剂随着包衣锅的尾气排出包衣锅，包衣液干燥后在片剂表面形成一层薄膜。在制备特殊缓释或者控释片时，固体制剂可能会经过多次重复包衣以达到所需的片剂溶出度质量标准。此时，在每次加新包衣液之前，上一次的包衣液需要基本干透，否则新包衣液加上后，会导致包衣不均匀，从而影响包衣质量和溶出度结果。并且，为了避免片剂相互粘结，在包衣液即将干完时，还需要向包衣锅内的片剂加入少量经过粉碎的硫酸钙粉末，以阻止粘接。

可以看出，在上述过程中控制包衣液的量以及添加包衣干粉的时机对于产品质量控制有十分重要的意义。现有技术中对于监控片剂表面包衣液有机溶剂的残留量，以及确定添加硫酸钙粉末的适当时间都没有很好的控制方法，完全是依靠包衣操作人员的个人经验。因此，所得到的产品质量特别是溶出度性质极不稳定，批间差异较大，不能够对生产过程进行质量控制。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种提高缓控释包衣片溶出度稳定性的方法。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种提高缓控释包衣片溶出度稳定性的方法，包衣剂为有机溶剂时，通过检测包衣机尾气中有机溶剂蒸汽的排出浓度随时间的变化从而得出确定加入包衣干粉的最佳时间。

优选的，上述提高缓控释包衣片溶出度稳定性的方法，具体步骤为：

(1)开始包衣过程，向包衣锅内加入预定的片芯，调节包衣锅内气流的温度，然后开始包衣；

(2)在包衣开始后，定时(例如，每隔5-10秒钟)测量和记录包衣锅尾气中的有机溶剂浓度(ppm)；

(3)计算有机溶剂蒸汽挥发量：从开始加有机溶剂将在每条有机溶剂蒸发曲线下的面积累积积分计算，得到蒸发总量；另外，从开始加有机溶剂到有机溶剂完全蒸发的总量是作为100％，以此为依据计算出在某个特定时间已经蒸发的有机溶剂量占有机溶剂蒸发总量的百分比(即蒸发度)；

(4)包衣过程中尾气中的有机溶剂浓度与包衣片剂表面的干燥程度存在一定的对应关系，有机溶剂浓度首先升高到一个峰值，然后逐步下降，但下降一段时间后有机溶剂浓度基本保持不变，持续一段时间后再下降到更低的浓度，在有机溶剂浓度基本保持不变时表明固体片剂的表面已基本干燥，此时是添加包衣干粉的最佳时机；

(5)包衣过程中尾气中的有机溶剂排出量总和随着时间逐步增加，通过实验，可以确定有机溶剂排出量总和与添加包衣干粉的最佳时机的对应关系。

对于不同产品和不同有机溶剂，找到最佳添加时间之后，可以用于指导生产，此方法具有普遍应用性。

优选的，上述提高缓控释包衣片溶出度稳定性的方法，有机溶剂气体的排出浓度的测定方法是：在包衣锅的排气管道中安装一个连续测量有机溶剂蒸汽的传感器，将其与数字测量仪相连接，以此连续测定排气中的有机溶剂浓度。

优选的，上述提高缓控释包衣片溶出度稳定性的方法，所述包衣剂为乙醇时，尾气中乙醇蒸汽总排出量为75-85％。注：从开始加乙醇到乙醇完全蒸发的总量作为100％。

优选的，上述提高缓控释包衣片溶出度稳定性的方法，所述乙醇蒸汽总排出量为80±5％。

优选的，上述提高缓控释包衣片溶出度稳定性的方法，所述包衣干粉为硫酸钙粉末。

本发明的有益效果：

上述提高缓控释包衣片溶出度稳定性的方法，利用包衣过程中尾气中的乙醇浓度与包衣片剂表面的干燥程度存在的一定的对应关系，通过反复试验发现有机溶剂蒸汽浓度达到特定水平时固体片剂的表面已基本干燥，是添加硫酸钙粉末的最佳时机；这种控制方法操作简便，结果准确性高，可以有效提高缓控释包衣片的制剂质量，使其具有稳定的溶出度。

附图说明

图1是实施例1中乙醇气体浓度测定图；

图2是实施例1中累积乙醇气体排出量测定图；

图3是实施例2中乙醇气体浓度测定图；

图4是实施例2中累积乙醇气体排出量测定图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明如下技术方案作进一步的说明。

1、首先组装测量乙醇蒸汽的装置包括以下设备和元件：

(1)乙醇传感器，Pdytron 2 IR

(2)数字测量仪器，Digital Meter GEFRAN 40

(3)0.2微米过滤器

(4)气体流量计0-100升/分

(5)Tygon软管

2、乙醇传感器和数字测量仪器经过校正，100％量程为乙醇蒸汽浓度33000ppm。

3、测量步骤：首先用塑料软管将乙醇传感器的一端连接到包衣锅的气体出口处，在管道上装一个0.2微米的气体过滤器，将传感器的另一端连接一个抽真空装置，以便将包衣锅中的气体抽出通过传感器。将气体流量计调节到20升/分或者合适的流量。

4、开始包衣过程，向包衣锅内加入预定量的片芯，调节包衣锅内气流的温度，然后开始包衣。

5、在包衣开始后，每隔5-10秒钟测量和记录包衣锅尾气中的乙醇浓度(ppm)。

6、计算乙醇蒸汽挥发量：从开始加乙醇将在每条乙醇蒸发曲线下的面积累积积分计算，得到蒸发总量；另外，从开始加乙醇到乙醇完全蒸发的总量是作为100％，以此为依据计算出在某个特定时间已经蒸发的乙醇量占乙醇蒸发总量的百分比(即蒸发度)。

7、结果表明，包衣过程中尾气中的乙醇浓度与包衣片剂表面的干燥程度存在一定的对应关系，乙醇浓度首先升高到一个峰值，然后逐步下降，但下降一段时间后乙醇浓度基本保持不变，持续一段后再下降到很低的浓度。在乙醇浓度基本保持恒定不变时表明固体片剂的表面已基本干燥，此时是添加硫酸钙粉末的最佳时机。

实施例1

向包衣锅内加入规格为0.625毫克的固体缓释制剂片芯，调整气体流量后使固体片芯温度达到42℃，然后开始向片芯逐渐喷入预先配制好的含8％欧巴代和乙醇溶剂的包衣液。用秒表开始计时，记录开始加包衣液至结束加包衣液的时间以及加硫酸钙粉末的时间。在32秒后共计加入2.26L包衣液。加完包衣液后由操作工人观察片芯的干燥程度，在192秒时加入了硫酸钙粉末。在包衣开始的同时用乙醇测量装置开始测量包衣锅内的尾气中乙醇的浓度，每隔5秒记录一次数据直到350秒时完成。实验结果如图1和图2所示。实验表明，最佳添加硫酸钙粉末的时间为乙醇总排出量达81％时。

实施例2

向包衣锅内加入规格为1.25毫克的固体缓释制剂片芯，调整气体流量后使固体片芯温度达到42℃，然后开始向片芯逐渐喷入预先配制好的含8％欧巴代以及乙醇溶剂的包衣液。用秒表开始计时，记录开始加包衣液至结束加包衣液的时间以及加硫酸钙粉末的时间。在37秒后共计加入2.46L包衣液。加完包衣液后由操作工人观察片芯的干燥程度，在200秒时加入了硫酸钙粉末。在包衣开始的同时用乙醇测量装置开始测量包衣锅内的尾气中乙醇的浓度，每隔5-10秒记录一次数据直到420秒时完成。实验结果如图3和图4所示。实验表明，最佳添加硫酸钙粉末的时间为乙醇总排出量达79％时。

实施例3

在向包衣锅内加入片重为300毫克的固体缓释制剂片芯，调整气体流量后使固体片芯温度达到42℃，然后开始向片芯逐渐喷入预先配制好的含8％欧巴代和乙醇溶剂的包衣液。用秒表开始计时，记录开始加包衣液至结束加包衣液的时间以及加硫酸钙粉末的时间。用经验操作方法时包衣过程中有片剂粘连现象，所制备的包衣片有大约10％的表面有裂纹和破损。应用本发明的方法后包衣过程片剂没有出现粘连现象，所制备的包衣片表面完好，没有破损。

实施例4

在向包衣锅内加入片重为300毫克的固体缓释制剂片芯，调整气体流量后使固体片芯温度达到42℃，然后开始向片芯逐渐喷入预先配制好的含8％欧巴代和乙醇溶剂的包衣液。用秒表开始计时，记录开始加包衣液至结束加包衣液的时间以及加硫酸钙粉末的时间。用经验操作方法时包衣产品的溶出度出现超标现象。应用本发明的方法后包衣过程片剂溶出度满足质量标准，结果见表1。

表1不同方法时溶出度结果对比

上述实施例1-4中，所述固体缓释制剂片芯的组方见下表2。

表2

有效成份	重量份数
		乳糖	100.0份
微晶纤维素	100.0份

聚维酮	50.0份
		交联羧甲基纤维素钠	30.0份
微粉硅胶	20.0份

上述参照实施例对该一种提高缓控释包衣片溶出度稳定性的方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种提高缓控释包衣片溶出度稳定性的方法，其特征在于：包衣剂为有机溶剂时，通过检测包衣机尾气中有机溶剂蒸汽的排出浓度随时间的变化从而得出确定加入包衣干粉的最佳时间，具体步骤为：

(1)开始包衣过程，向包衣锅内加入预定的片芯，调节包衣锅内气流的温度，然后开始包衣；

(2)在包衣开始后，定时测量和记录包衣锅尾气中的有机溶剂浓度；

(3)计算有机溶剂蒸汽挥发量：从开始加有机溶剂将在每条有机溶剂蒸发曲线下的面积累积积分计算，得到蒸发总量；另外，从开始加有机溶剂到有机溶剂完全蒸发的总量是作为100％，以此为依据计算出在某个特定时间已经蒸发的有机溶剂量占有机溶剂蒸发总量的百分比；

(4)包衣过程中尾气中的有机溶剂浓度与包衣片剂表面的干燥程度存在一定的对应关系，有机溶剂浓度首先升高到一个峰值，然后逐步下降，但下降一段时间后有机溶剂浓度基本保持不变，持续一段时间后再下降到更低的浓度，在有机溶剂浓度基本保持不变时表明固体片剂的表面已基本干燥，此时是添加包衣干粉的最佳时机；

(5)包衣过程中尾气中的有机溶剂排出量总和随着时间逐步增加，通过实验，可以确定有机溶剂排出量总和与添加包衣干粉的最佳时机的对应关系。

2.根据权利要求1所述的提高缓控释包衣片溶出度稳定性的方法，其特征在于：有机溶剂气体的排出浓度的测定方法是：在包衣锅的排气管道中安装一个连续测量有机溶剂蒸汽的传感器，将其与数字测量仪相连接，以此连续测定排气中的有机溶剂浓度。

3.根据权利要求1所述的提高缓控释包衣片溶出度稳定性的方法，其特征在于：所述包衣剂为乙醇时，尾气中乙醇蒸汽总排出量为75-85％。

4.根据权利要求1所述的提高缓控释包衣片溶出度稳定性的方法，其特征在于：所述包衣干粉为硫酸钙粉末。