KR880000018B1 - 센나 약제로부터 완하제를 제조하는 공정 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

센나 약제로부터 완하제를 제조하는 공정

제1도는 본 발명의 추출과정의 플로우 차트이다.

제2도는 본 발명의 액상-액상 추출과정의 플로우 차트이다.

제3도는 본 발명의 재결정화 과정의 플로우 차트이다.

본 발명은 센나 약제(Senna drug)로부터 완하제를 제조하는 공정에 관한것이다.

센나 약제는 센나의 건엽과 깍지로 구성되며, 센나 식물로는 인도 센나(카시아 안 구스티폴리아, Cassia anqustifolia)와 이집트 센나(카시아 아크티폴리아, Cassia acutifolia)가 있다. 센나 약제의 완하 작용은 함유된 두 가지류의 화합물, 즉, 센노 사이드류(sennosides)와 비센노사이드 완하작용제(이하NSLAS로 칭한다)에 의해 생긴다.

센나 약제 속의 완하작용제는 라인(rhein)과 알로에-에모딘(aloe-emodin)인 두개의 안트라센 화합물의 이분자글리코 사이드유도체이다. 가장 중요한 것은 센노사이드 A, B, A₁, C와 D 이다. 센노사이드 A, B와 A₁은 비스-글루코실라인 안트론이고, 센노사이드 C와 D는 글리코실라인-글리코실알로에-에모딘 디 안트론 화합물이다.

센노사이드류 외에도, 원약제 속에는, 아글루콘(센니딘)과 그외의 센노사이드 유도체와 분해산물이 들어있다. 이들 중에도 완하 효과가 있는것이 있긴하지만, 동시에 독성을 갖고있어 부작용을 일으킨다. 대표적인 부작용으로 메스꺼움, 구토, 윈드(wind), 복통, 설사가 있다.

센나약제로부터 완하효과를 가진 물질을 추출해내는 데에는 지금까지 여러공정이 발표되어있다. 가장 중요한 완하성 글루코 사이드류(센노사이드 A, B)는, 맨처음으로 Stoll등에 의해 센나 약제에서 분리되었다(참조 : Helv, Chim, Acta. XXXII, FasciculusVI(1949), 1892). 또한 센노사이드 농축물의 제조방법에 대해서도 많은 특허 공보가 발행되어왔다.

지금까지 센나 추출방법은 두 단계로 수행되어왔다. 첫번 단계에서, 식물색소, 지방과 다른 불순물은 클로로포름, 에테르(참조 : 미국특허공보 3,089,814호), 또는 90% 메탄올(참조 : 독일연방공화국 특허공보 16 17 667호)과 같은 적당한 용제로 제거된다. 이러한 일차추출이 끝나면, 두번째 단계로서, 활성 글루코사이드류가 메탄올, 수성메탄올, 수성에탄올 혹은 물만으로도 추출된다.

추출을 용이하게 하기위해서, 한번 사용한 메탄올에는 유기염기를 첨가하여 알카리화한다(참조 : 독일연방공화국 특허공보 23 397호). 유기염기류들은 센노사이드류와 함께 쉽게 추출될 수 있는 메탄올 용해염을 생성한다. 그렇지만 이런 공정의 단점은 추출물내에 불순물 함량이 높다는 것이다.

그 밖에도 구연산(참조 : 프랑스특허공보 M 6611호 (1969)), 혹은 수산(참조 : 영국특허공보 832, 017호)으로 산성화 시킨 추출용제를 사용하는것이 제안되어왔다. 후자의 경우에서, 용제로는 70%에탄올이 사용되었다. 추출할 때 산성메탄올 혹은 산성의 메탄올 수용액을 사용하면, 추출물 내의 불순물 함량이 염기성용제나 물만을 사용해서 추출했을 때보다 감소한다. 그렇지만 이 공정에도, 산성화합물인 센노사이드가 사용된 용제속에 거의 불용성인 유리산으로서 가끔 존재한다는 결점이있다. 따라서, 추출에 필요한 용제량이 커야하고, 결과적으로 원료약제중량의 15-20배만큼 커질수 있다. 또한 약제의 추출에 있어서, 인산(참조 : Hung. Teljes. 6006(1973))과 인산수용액(참조 : 독일연방공화국 특허공보 16 17 667호)으로 산성화된 메탄올-테트라히드로퓨란, 메탄올-디옥산과 테트라히드로퓨란-디옥산의 혼합물을 용제로 사용하는것이 알려져 있다. 그러나 이 용제들은 글루코시다아제 효소를 활성화시켜, 활성글루코사이드 일부를 가수분해시켜(특히 약산성 용액 속을 사용할때)원재료에 대응하는 pH 값을 갖게한다. 이것은 추출물 내의 활성물질의 양을 감소시킨다(참조 : 독일연방공화국 특허공보 29 15 063호).

선기술에 의하면, 센노사이드 농축물은 다양한 방법에 의하여 산출된다.

고체, 센노사이드 함유 추출물은 추출물을 서서히 건조시켜 산출된다(참조 : 독일연방공화국 특허공보 16 17 667호). 이렇게 얻어진 생성물에는 추출물 내의 모든 물질이 함유되어 있는데 센노사이드 함량은 약17-18%이다.

그러나 센노사이드는 유기용제를 첨가하여 수용액으로부터 침전시키면 더욱 선택적으로 분리해낼 수 있다. 이렇게 얻어진 물질속에는 안정물질이 조금적게 들어있고, 센노사이드 함량이 60-70%된다. 침전화는 디에틸에테르(참조 : 프랑스특허공보 M611 : Magyar G.등, Hung Teljes, 6006(1973)와 이소프로필알코올을 첨가한뒤 강산 이온 교화수지(참조 : 영국특허공보 832,017호) 또는 에탄올(참조 : 필란드특허공보 41588)처리에 의하여 수행된다. 용액 속의 센노사이드는 칼슘염으로 전환되고(참조 : 미국특허공보 3,089,814 핀란드특허공보 41588)계속하여 유기용제를 첨가함으로써 침전화되어 활성화 글루코사이드가 칼슘염으로써 산출된다. 침전물속의 센노사이드 함량은 60-70%이다.

유리산으로서의 순수한 센노사이드를 얻기위해서, 칼슘염의 형태로 불리된 센노사이드를 수산으로 분해시킨다(참조 :Stoll등, Helv. Chim. Acta. XXXII, Fasciculus VI(1949), 1892).

상기에서 알려진 공정에 의하면, 완하 작용이 있는 물질을 함유하는 다양한 농축물과 추출물은 센나약제에 제조될 수 있음을 알 수 있다. 농축물 내의 완하작용물질의 양은 원 약제속의 상기 물질의 함량과 사용한 제조공정에 따라 달라진다. 센나 제조과정을 표준화하는데 있어 한가지 어려운 문제는 센나 글리코사이드를 측정하는 것이다. 약제 속에는 센나 글리코사이드류의 측정에 포함되는 여러가지 화합물들이 함유되어있다. 하지만, 이들 각각 물질들의 생리학적 작용은 같지않다. 상용 측정방법에 의해서는, 서로다른 생리학적 작용을 하고 부작용이 있을 가능성이 있는 화합물들로부터 센나 글리코사이드를 구별해내는 것이 불가능하기 때문에, 종래의 방법에 의해 생산된 센나 추출물을 출발물질로 해서는 같은 용량의 항상 똑같은 재현성있는 작용을 하는 물질을 생산하기가 어렵다.

본 발명의 목적중 하나는, 완하작용물질을 제공하는 센나약제로부터 완하제를 얻는 공정을 개발하는데 있어, 가능한한 가장 농축된 형태로서 수율이 향상되고 불필요한 부작용을 일으키는 성분이 제거되도록 하는 공정을 제공하는 것이다.

본 발명에서 센나 약제로부터 완하제를 얻는 공정은 다음과 같은 단게로 구성되어있다 :

a) 센나약제를 역류 삼투로써 수성메탄올로 추출한뒤 메탄올이 완전히 제거될때까지 50℃ 이하의 온도에서 농축하고 ;

b)추출물을 유기용제로 연속 액상-액상 추출하여 정제하고 ;

c)정제된 물질(라피네이드 raffinate)을 결정화 장치로 옮겨 교반하면서 pH가 약1.5 내지 2.0정도로 될 때까지 산성화 시키고 센노사이드 결정을 넣어주어 시딩(seeding)하고 교반을 계속하며 결정화작용이 계속되게하고, 생성된 결정성 조(粗)센노사이드를 분리한뒤 ;

d)필요한 경우에는 조 센노사이드를 재결정하고 ;

e)(c)단계의모액 10중량부를 2중량부의 염화나트륨(무게로 2획분)과 교반혼합하여 표면의 반 고형 응고물을 경사 분리로 제거하고 세척시킨 다음, 95% 메탄올로 추출하고 이것을 농축한 다음 건조한다.

본 발명의 공정을 실행하는데 있어 메탄올과 물의 혼합물은 센노사이드가 용해성일 때 사용된다. 메탄올에 대한 센노사이드의 최대 용해도가 메탄올 농도 60-70% 사이에 있으므로 70% 메탄올을 사용하는 것이 양호하다. 추출을 할 때는 부분씩하고 약간 가온 상태에서 하지만 최고온도는 +35℃이다. 센노사이드가 분해될 우려가 있으므로 높은 온도는 피해야한다. 그러나 메탄올을 용제로 사용했을 경우 다소 온도는 높여도 센노사이드가 분해되지 않는 놀라운 사실을 발견했다.

약제 추출을 할때는 역류 삼투기를 사용한다. 대체로 2-4개의 삼투기가 사용된다. 추출용매를 가온할때는 35℃까지의 온도로 가온된 외부 열교환기를 통해 순화되게 한다. 삼투기를 여러개 쓸 수록 용제는 덜 가온 해야한다. 이렇게 얻어진 추출물에는 해로운 불순물이 덜 들어있고 센노사이드는 모액으로부터 완전히 결정화 된다.

추출하기전, 건조약제를 용제속에서 불리는게 좋은데 그 이유는 전에 추출한 약제로부터의 후-삼투물을 사용하는 것이 바람직하기 때문이다. 이런 목적을 위해, 건조약제를 삼투기에 넣고 중량이 약0.7㎏/d㎡인 다공성 판으로 덮혀 용제나 후-삼투물을 통과할 수 있도록 한다. 필요한 용제의 중량은 건조 약제 중량의 약 3배이다. 건조 약제는 용제 속에 하룻밤 동안 두었다가 다음날 추출함이 바람직하다.

추출시간은 16-20시간 이상이며, 이동안 필요한 양의 70% 메탄올이 건조물을 통해 흐르도록 해둔다. 5-6개의 삼투기를 사용하는 것이 바람직하므로, 추출 시에는 용제를 먼저 연속된 삼투기들 속을 통과시킨다. 이때 삼투기 내에는 가장 약한 약제를 넣어 주는데 한 곳에서 거의 추출이되고 다음 것이 비워지게 하는 것이다. 이렇게 한 삼투기를 통과한 용제가 다음 삼투기를 통과하고 이 단계가 진행되는 것이다. 주된 추출물은 맨 마지막 삼투기에서 받아진다. 적당량의 추출물은 제거한 후에는, 부가적으로, 건조 약제의 새로운 배치(batch)를 불리기 위해 사용될 수 있는 후 삼투물이 얻어진다. 어떤 목적을 위해 가장 함량이 낮은 약제가 들어있는 삼투기가 비워지고 약제가 채워지고 삼투물이 통과하고 다음날 추출을 행한다.

본 발명의 공정에 의하면 추출 용제 4부만으로 건조 약제 1부가 추출될수 있다. 70% 메탄올을 주위온도에서 사용한다면 약제 속의 잔량이 삼투기 당 약41%이다. 두개의 삼투기를 사용했다면 추출수율이(1-0.41²)×100=83%이고, 세개의 삼투기를 사용 했다면 추출수율이(1-0.41³)×100=93%가 된다.

추출이 끝난 후에는 메탄올을 실질적으로 정량으로 삼투기에서 제거되며 산출된 앙금(botton product)은 삼투기 부피의 약 1/5이 된다. 메탄올은 분별 컬럼이 장치된 진공 증류 장치를 사용하여 제거한다. 센노사이드의 가수분해를 우려하여 온도는 +50℃이상이 되지 않도록 주위한다.

농축물 속에는 센노사이드 이외에도 원재료 식물로부터 메탄올에 추출될 수 있는 모든 물질들이 들어있다. 농축물 속의 지방을 유탁액으로 유지하고, 보존제 역할도 하여 미생물의 성장과 용액의 부패가 방지되도록 약5%의 부탄-2-올을 농축물과 혼합한다.

메탄올을 증류 제거한 후, 농축물을 유기용제로 액상-액상 추출하여 정제한다. 사용된 용제로는 부분적으로 수용성인 알코올, 또는 케톤으로 즉 부탄올, 메틸 에틸 케톤 혹은 이소프로필 케톤이 있는데 가장 좋은 것은 부탄-2-올이다. 액상-액상 추출은 약10개의 이론적 단계에 해당하는 분리효과를 가진 분별장치속에서 연속 공정으로 행해진다. 유입 농축용액의 pH는 약5.4-5.6인데 이 pH에서 센나약제 속에 존재하는 아글루콘 화합물의 염이 가수 분해되어 아글루콘이 실제로 정량적으로 라피네이트로부터 제거된다.

추출에 쓰일 부탄-2-올은 사용전에 물로 포화시키는 것이 좋다. 추출이될 유입 농축물은 약20-30%의 건조물을 함유하고 있는 매우 농축된 용액이다. 그 속에는 원 식물재료에서 유래된 염류, 당류, 아미노산류와 다른 화합물이 함유되어 있다. 추출은 부탄-2-올 대(對) 라피네이트의 유출 비율이 0.7-0.8 : 1이 되도록 수행하는 것이 양호하다.

액상-액상 추출 방법에 의해, 지방, 해로운 식물 색소, 클로로필과 카로티노이드류, 유리지방산, 스테로이드류, 아글루코닉 안트라센유도체, 중성 글루코사이드류, 식물성 왁스와 왁스 알코올, 플라본 및 다른 페놀류 등이 용액으로부터 제거된다. 본 방법에 의하여 산출된 라피네이트에는 해로운 불순물이 없고, 대부분의 센노사이드가 염산 또는 황산 같은 광산에 의해 pH가 1.2-2.0로 산성화되어 라피네이트로부터 직접 결정화 될 수 있다.

라피네이트 상으로부터 센노사이드를 결정화 하기 위하여 이것을 용기에 넣고 교반하면서 pH가 약 1.5-2.0될때까지 일정량의 산을 통과시킨다. 다음에는, 용액 속에 센노사이드 결정을 결정핵으로 넣어주고 교반을 하며 1주일 동안 결정이 생기도록 둔다.

또한, 결정화를 연속 가동되는 결정화 장치를 사용하여 수행 할 수도 있다. 이 때 라피네이트상은 이 결정화 장치 속에 약1주일 종안 머무르게 되고, 연속된 2개 이상의 용기에 나눠져서 경사분리기로 흘러들어간다. 결정화 용기는 연속적으로 서서히 교반을 시키고 산성화를 위하여 교반을 하면서 광산용액을 첫번 용기에 넣는다. 용기내의 수직라미나 흐름은 약0.3-0.4㎜/분이다. 이러한 유속으로 충분한 침전 현상이 생긴다. 결정화된 물질을 여과 분래해서 물과 메탄올 또는 아세톤으로세척하여 건조한다. 필요한 경우에는 조 생성물을 여기서 설명한 방법대로 재결정화 시킨다.

생물학적 활성의 견지에서 중요한 센나약제 분율은 NSLAS를 함유하고 있는 부분이다. 이부분은 조약제, 추출물, 센나제 내에 그 양이 다양하게 존재한다. 이 외에도 이런 물질들은 약제 추출중에도 생성된다. 조 NSLAS 분율의 완하작용 효과는 순수한 센노사이드 혼합물의 효과의 약60% 정도에 달한다. 그렇지만 조 NSLAS 분율의 정맥에 대한 독소는 순수한 센노사이드 혼합물의 20배나 된다.

NSLAS 분율의 화학적 특성과, 다양한 용제에 대한 용해도, 부분 특성 및 염형성시의 특성등은 센노사이드의 특성과 상응한다.

NSLAS 분율에는, 유기용제로 정제 추출후 라피네이트 상의 결정화때의 모액에 존재하는 센노사이드 잔사가 함유되어 있다. 조 NSLAS 분율의 센노사이드 함량은 5-10%이다. 즉, 이 NSLAS 분율에는 5-10%의 라인-8-글루코사이드와 80-90%의 화합물이 함유되어 있으며 그 화학구조와 생리적 작용에 대해서는 지금까지 알려지지 않았다. 조 NSLAS 분율은 95% 메탄올에 의한 여과에 의해 거의 같은 양의 두 부분으로 나눠진다. 95% 메탄올에 불용인 부분은 갈색 분말인데 이 미지의 화합물 겔크로마토그라피로 분리하니 균일한 화합물임을 알수 있고 그 분자량이 1000에서 10,000에 해당하는 보유 부피를 갖고 있었다. 95% 메탄올에 가용인 분율은 저 분자량의 화합물로 구성되어있다. 본 분율에는 약20%의 센노사이드가 함유되어 있다.

본 분율의 대부분은 센나약제 분야에서 밝혀지지 않거나 완전히 미지인 화합물로 구성되어 있다.

조 NSLAS 분율은, 센노사이드이 원액을 염(예 : 염화나트륨)과 혼합하여 용이하게 분리된다. 상기 목적을 위해 센노사이드를 여과 분리한 후 교반하면서 고체 염화나트륨 2중량부를 모액 10부에 서서히 첨가하고 1-2시간 동안 교반을 계속한다. 그뒤 고체 표면 위에 응결된 반 고형물질은 경사분리로 용액에서 따라내고, 수중에 현탁하여 세착하고 이 현탁액을 하룻밤 동안 교반하고, 다음날까지 침전을 가라앉히고 세척액을 따라낸다. 침전을 흡입여과기나 원심 여과로 분리하고 물과 무수메탄올로 세척하고 주위온도의 기류로 건조시킨다. 센나 깍지를 조물질로 했을때는 조 NSLAS의 수율은 사용된 조물질의 중량의 약1.5-1.6%이며 염석에 의해 묽은 용액으로부터 침전 행해질 수 있다.

필요한 경우, 결정화하여 산출된 조 센노사이드를 재결정화 시킬수 있다. 이러한 목적을 위해 조 센노사이드를 물과 아세톤(50 : 50)의 혼합물 내에 현탁시켜 약10% 현탁액이 되게하고 수산화나트륨을 넣어 pH를 7.5-9로 하여 나트륨염을 형성하여 용해시키고, 센노사이드를 염산으로 pH 1.5-2로 조정한 상태에서 다시 침전시켜 분리하고 수성 아세톤으로 세척한 후 건조한다.

본 발명에 따르면, 센나약제에 함유된 완하 작용화합물은 두부분 즉 센노사이드와 NSLAS로 나눠진다. 후자는 또 다시 두분(수지와 저분자량 부분)으로 나눠진다. 모든 부분의 완화작용력은 센나약제의 총 완하작용의 약90% 정도이다. 쥐에 대해 완하작용력과 정맥독성을 실험한 결과가 아래 표에 나와있다.

[표]

따라서 본 발명에 따른 공정에서는 조약제로부터 거의 100% 순도의 센노사이드를 제조해낼 수가 있다. 더 나아가 센노사이드의 원액으로부터 농축된 NSLAS를 분리해 낼 수 있다. 또한 본발명의 공정에 의하면 종래의 기술에 꼭 필요한 약제의 예비추출이 필요없다.

본 발명의 공정에 의해 얻어진 센노사이드는 화학적으로 약리학적으로 완전히 성질이 규명되어 있으므로 일정한 초근목피의 성질을 가진 의양성분의 조제에 사용될 수 있다. 이에 비하여, 공지된 공정에 따르면 다소간의 비한정된 초근목피의 추출물이 산출될 따름이다.

또한 본 발명은, 본 발명의 공정에 의해 산출된 적어도 하나의 완하제 화합물과, 고체 또는 액체의 약학적 희석물 또는 담체와 혼합된 완하조성물도 제공한다. 다음의 실시에는 본 발명의 설명을 하기위한 것이다.

[실시예 1]

센나약제 40㎏을 두개의 시리즈로 연결된 삼투기(부피250리터, 다공성 강철판으로 덮힌것)속에 넣는다. 일차 삼투기에 공급되는 추출용매는 70% 메탄올이다.

여과 직물로 덮힌 하부판이 삼투기 바닥에 놓여있다. 이 판밑에 있는 운반 코크(emptying cock)에 의해 용액이 둘째 번 삼투기 속에 있는 약제를 통과하고, 용제를 첫번째 삼투기내에서 자유로이 흐르게 한다.용제의 유속은 첫번째 삼투기의 운반 코크에 의하여 조절된다. 두번째 삼투기의 유출물(run-off)은 두번째 삼투기내의 용제가 무게가 0.7㎏/d㎡인 다공성 강철판을 덮기에 충분할 정도의 높이가 되도록 조절된다.

40㎏의 센나약제를 추출하기 위해 총 160리터의 용제가 사용된다, 상기 양에 해당하는 70% 메탄올이 두개의 삼투기를 통해 흐르게 한 후 적당량의 삼투액을 수집하고 삼투기의 빈 파이프를 후삼투용기에 연결시키고 70% 메탄올 60리터를 삼투기에 통과 시킨다. 그뒤 잔류하는 유리 용제는 첫째 삼투기에서 둘째 삼투기의 상부로 통과 시키고, 후삼투물을 120리터까지 수집한다. 첫째 삼투기를 비운 다음에는 다시 센나약제 40㎏으로 채우고 후삼투물을 펌프로 약제로 보내는데 후삼투물 120리터는 삼투기 속에 약제를 커버하는데 충분한 양이다. 계속하여 유출물로부터 펌프와 열교환기까지, 여기로부터 삼투기 뚜껑까지 파이프로 연결하여 온도가 30℃될때까지 용액을 순환시킨다. 그런다음 하룻밤 정치한다.

다음날에는, 이 삼투기를 이미 추출된 것에 연결하고 상술된 방법으로 추출을 행한다.

각각의 약제 40㎏에서 삼투액 160리터를 수집하고 진공회전 증발기가 장착된 충진컬럼에서 메탄올을 제거한다. 약30ℓ의 응고물이 생성되면 이것은"혼합침전"장치(10단계)속에서 40ℓ의 물로 포화된 부탄-2-올로 추출한다. 약38-40리터의 수성 라피네이트가 얻어지고 약30-32리터의 부탄-2-올 추출물이 얻어진다. 수성 라피네이트를 93% 황산으로 20시간에 걸쳐 교반하면서 산성화 시키는데 사용량은 산성화 되는 액체의 부피의 1.6부피이다. 산성화 된 액체의 pH는 1.5-2.0이다. 6일 동안 더 교반한 후에 침전물을 하룻밤 동안 침적시키고 여과하고 세척한 물이 무색이 될 때까지 물로 세척하고 메탄올로 세척한뒤 주위온도의 기류로 건조시킨다. 수율은 조물질 40㎏에 대해 760-790g(건조중량)으로 센노사이드 함량은 90-94%이다. 이것은 조물질에 존재하는 센노사이드이 약70%이다.

0.5㎏의 조생성물을 아세톤-물(1 : 1부피) 혼합물 5리터에 현탁하고 교반하면서 pH가 8.5-9가 될 때까지 48% 수산화나트륨 수용액을 첨가한다. 불용성 잔사를 여과분리해내고, pH가 1.5-2될때 까지 여액에 35%염산을 첨가한다. 결정화가 시작될 때까지 교반을 계속한뒤 적어도 3시간 동안 결정화 되도록 놓아둔다. 침전을 용액으로부터 여과분리하고 물 0.5리터, 아세톤 0.5리터로 세척하고 주위온도에서 기류로 건조시킨다. 모액의1/5을 세척수와 세척아세톤과 혼합한 뒤 이 용액을 다음의 등량의 조생성물의 결정화 용제로 사용한다. 수율을 조생성물 0.5㎏당 0.460㎏(건조중량)으로 센노사이드 함량은 98-99%이다.

[실시예 2]

세개의 시리즈로 연결된 삼투기를 사용하고 70% 메탄올을 가온하지 않는 것을 제외하고는 실시예1에서와 같은 방법을 사용한다. 그렇지 않으면 실시예1에서 서술한대로 약제40㎏당 160리터의 용제를 사용한다. 약제 40㎏으로부터 센노사이드 조생성물이 0.890㎏(건조중량) 얻어진다(센노사이드 함량은 92%). 조생성물은 실시예1에서 처럼 재결정시킬 수 있다.

[실시예 3]

추출, 추출물에서의 메탄올의 제거, 액상-액상 추출은 실시예1에서 처럼 행한다. 부탄-2-올로 처리한 후 연속 가동 결정화 장치에서 센노사이드 혼합물은 라피네이트로부터 결정화 시킨다. 결정화에 있어서, 연결된 두개의 용기와 경사분리기로의 세째번 용기는 다른 것에 연결되어 있다. 센노사이드 혼합물의 침전은 후자의 용기에서 행해지고 이로써 침전물의 대부분이 모액에서 분리된다. 이 목적을 위해 부탄-2-올로 정제한 후 얻어진 라피네이트상을 첫째 용기 속에 약2리터/시간의 속도로 통과시킨다. 동시에 라피네이트의 1.6부피%에 해당하는 양의 93% 황산을 이 속에 펌프로 가한다. 이 때 침전을 방지하기 위해 첫째 용기 속의 액체를 계속 교반해준다. 그뒤 첫번째 용기 내의 현탁액을 교반기가 장치된 두번째 용기 내로 비제한적으로 유출시키고 이 속에 액체는 비제한적 흐름으로 세번째 용기로 옮겨진 뒤 이곳에서 침전이 가라앉고 모액은 폐기용제 용기로 비제한적으로 유출된다. 세번째의 경사분리기로 부터 바닥에 있는 코크를 통해 농밀한 현탁액으로 제거되는 침전을 흡인여과하고 물과 메탄올로 세척하고, 주위온도의 기류로 건조시킨다. 수율은 사용된 조물질 40㎏당 790g이고 센노사이드 함량은 91%이다.

[실시예 4]

실시예1에서의 모액(수성 라피네이트에서 결정화 한 얻어진 것)을 염화나트륨으로 처리한다. 본 목적을 위해 모액40리터(원래 사용한 조물질의 40㎏에 해당함)를 서서히 교반하며 염화나트륨 8㎏과 혼합한다. 갈색의 반고형 침전이 얻어진다. 교반을 2시간동안 계속하고 침전을 다음날까지 용액속에 담가둔다. 모액을 경사 분리하고 침전을 물 40리터 속에 현탁시키고 20시간 동안 교반하고 침전을 가라앉힌다. 그 뒤 침전을 흡입여과하고, 충분한 양의 물로 세척하고 주위온도의 기류로 건조시킨후 0.5㎜ 메쉬의 체에 건조물을 통과시킨다. 수율은 0.60㎏이다.

고압액체 크로마토그래피(HPLC) 분석을 해보면 침전이 5% 센노마이드5%의 라인 8-글루코사이드로 구성되었음을 알 수 있다.

본 물질의 완하작용력은 센노사이드환화 효력의 약85%이다. 마우스에 대한 정맥 투여에 의한 독성은 LD₅₀=430mg/㎏이다. 따라서 본 분율에는 완화 효과가 있으나 센노사이드보다 더 큰 독성을 갖는 미지의 화합물이 존재한다. 상기 비-센노사이드 분율의 완하 효과를 원 약제와 조 추출물의 총 완하 효과의 약40%이다.

조 NSLAS 분율의 48g을 95% 메탄올 500ml로 12번 여과한다. 본 목적을 위해, 분쇄된 분말을 각각 95% 메탄올과 함께 적어도 2시간동안 교반한다. 메탄올 세척분율을 합하여 증발 건조한다. 산출된 잔량의 중량은 22g이다. 이것의 완하효과는 순수한 센노사이드와 같고 독성은 LD₅₀i. v=4100mg/㎏(마우스)이다. 95% 메탄올에 불용성인 수지성 물질을 건조한 수율은 20.8g이다. 이것의 완하 효과는 센노사이드의 10%이하 이고 독성은 LD₅₀i. v=130mg/㎏이다. 따라서, 염석에 의해 센노사이드의 모액으로부터 분리된 NSLAS 분율은 미지의 구조의 완하 효과가 있고 95% 메탄올에 용해되는 비독성의 화합물 역시 미지의 화학적 구조를 가지며 독성이 매우 작은 수지성분율을 함유한다.

[실시예 5]

다음에 설명하는 추출, 액체-약체 추출과 재결정화 과정은 첨부한 도면 1, 2, 3에 도식적으로 나타나 있다.

약제는 4단계 역류 삼투장치에서 주위 온도로 추출된다. 이때 40㎏의 센나 깍지를 4개의 원뿔용 기와하나에 매일 주입하고 다공성 판으로 압착한다.

센나깍지를 액체로 완전히 덮을정도로 충분한 양의 70% 메탄올을 4개의 삼투기로 된 장치를 통해 역류시킨다. 적어도 12시간의 냉침후, 총 160리터의 70% 메탄올이 이 통과될 때까지 삼투를 계속 한다. 새용제로 채워진 용기로부터 시리즈로 연결된 다음 용기의 추출액이 완전히 통과시키고, 용제 회수를 위해 추출 찌꺼기는 건조시킨다. 이 용기는 다음의 40㎏ 배치의 약제를 수용할 수 있게되며 이것이 장치의 마지막까지 연결된다. 삼투 단계당 추출 효율은 약60%이다. 센나깍지 각각 40㎏으로부터 1차 추출물 약120리터가 얻어지면 이것을 분별 컬럼이 장치된 회전 증발기에서 진공하에 약30리터로 농축시킨다. 생성 용기내의 온도는 50℃를 넘지 않도록 한다.

다음의 액체-액체 추출이 용이하게 하려면, 메탄올이 완전 제거되어야 한다. 기체 크로마토그래피로 메탄올이 완전 제거됨을 확인한 후 계속하여 이 농축물을 약2% 부탄-2-올과 섞는다. 이 추출물의 pH값은 약5.8이다.

계속적인 액체-액체 추출을 위하여, 예비 여과 없이 10단계 혼합-분리기 장치(각 단계는 약5리터)에 농축물을 통과하는데 부탄-2-올에 대해 역류로 흐르게 한다. 부탄-2-올 : 추출농축물의 유입비율이 1.5 : 1인 경우, 부탄-2-올 추출물 : 추출 라피네이트의 비는 0.7~0.8 : 1이다. 각 단게에서 평균 체류시간은 약20분이다. 그 뒤 추출 라피네이는 94% 황산으로 pH2로 조정하고 3-단계 결정화 장치를 통과시킨다. 결정화 개시를 위해 결정핵을 넣어 주고 주위 온도에서 5일동안 결정화한다.

산출된 결정성 슬러리를 세번째 결정화 용기의 바닥으로부터 제거한다. 배출된 결정성 슬러리를 흡입여과시키고 모액은 결정화 장치로 되돌려보낸다. 결정을 물로 먼저 세척하고 메탄올로 세척한 다음 40℃에서 진공건조 시킨다. 조 센노사이드는 순도 약 90%로 산출되었다. 부탄-2-올을 회수하기 위해, 부탄-2-올 추출물을 완전히 증발시키면 짙은 갈색 또는 흑색의 잔류물이 남는다. 증류액은 액체-액체 추출에 재 사용된다.

산출된 조 센노사이드를 아세톤/물 혼합물(50/50)에 현탁시켜 10% 현탁액을 만들고, pH가 약7.5정도로 될때까지 수산화 나트륨 수용액을 넣어 완전히 용해시키면, 나트륨염이 형성되기 시작한다.

염산으로 용액의 pH를 다시 2로 조정하여 센노사이드를 침전시킨다. 침전된 생성물을 분리하여 수성 아세톤으로 간단히 세척시키고 건조한다. 본 방법으로 약2%(사용된 센나깍지에 대해)의 순수센노사이드(A와B)가 생성된다.

Claims (13)

1. a) 수성 메탄올을 사용한 역류삼투에 의해 센나약제를 추출하고 50℃ 이하에서 농축하여 메탄올을 완전히 제거 시킨다음 ; b) 유기용매에 의한 연속 액체-액체 추출로서 상기 추출물을 정제하고 ; c) 상기 정제된 물질(라미네이트)을 결정화 장치에 옮겨 교반하면서 산성화 하고(pH 1.5~2.0) 센노사이드 결정을 결정핵으로 넣어주고, 교반을 계속하며 결정이 생성시키고 생성된 조센노사이드 결정을 분리해 내는 것으로 구성된 센나약제로부터 완화제를 제조하는 공정.
2. 제1항에 있어서, a) 단계의 추출용제로써 70% 메탄올을 사용하는것을 특징으로 하는 공정.
3. 제1항에 있어서, a)단계의 추출과정이 35℃까지 증가된 온도에서 행해지는 것을 특징으로 하는 공정.
4. 제1항에 있어서, 역류 삼투 과정이 2~4개의 시리즈로 연결된 삼투장치에서 행해지는 것을 특징으로 하는 공정.
5. 제1항에 있어서, 센나 약제를 삼투하기 전에 후 삼투물로 팽윤시키는 것을 특징으로 하는 공정.
6. 제1항에 있어서, a)단계에서 산출된 농축물이 약5% 부탄-2-올과 혼합되는 것을 특징으로 하는 공정.
7. 제1항에 있어서, b)단계에서 사용한 유기용제가 부탄올, 메틸에틸케톤 또는 메틸이소프로필 케톤인 것을 특징으로 하는 공정.
8. 제1항 또는 제7항에 있어서, 사용된 유기용제가 물로 포화된 부탄-2-올인 것을 특징으로 하는 공정.
9. 제1항 또는 제7항에 있어서, 부탄-2-올 : 라피네이트의 유출물비가 0.7내지 0.8 : 1인 것을 특징으로 하는 공정.
10. 제1항에 있어서, c)단계의 산성화 과정이 염산 또는 황산에 의해 행해지는 것을 특징으로 하는 실정.
11. 제1항 또는 제10항에 있어서, c)단계에서 얻어진 조센노사이드의 재 결정화를 위해 아세톤-물(50/50)혼합물에 현탁하여 약10% 현탁액으로 하고 pH가 7.5-9로 될때까지 수산화나트륨을 첨가하여 완전히 용해하고, 나트륨염이 형성된 후, 용액의 pH가 약1.5-2로 되도록 염산으로 조정하여 센노사이드를 재침전하여 분리한 뒤 수성 아세톤으로 세척하고 건조시키는 것을 특징으로 하는 공정.
12. a) 수성 메탄올을 사용한 역류삼투에 의해 센나약제를 추출하고 50℃이하에서 농축하여 메탄올을 완전히 제거 시킨다음 ; b) 유기용매에 의한 연속 액체-액체 추출로서 상기 추출물을 정제하고 ; c)상기 정제된 물질(라미네이트)을 결정화 장치에 옮겨 교반하면서 산성화 하고(pH 1.5~2.0)센노 사이드 결정을 결정핵으로 넣어주고, 교반을 계속하며 결정이 생성시키고 생성된 조센노사이드 결정을 분리해내고 ; d) 재결정화 하고 ; e) c)의 모액을 10중량부를 염화나트륨 2중량부와 교반 혼합시키고, 표면의 반고형 응고물을 경사 분리한뒤 세척하고 95% 메탄올로 추출하고, 메탄올 분율을 농축하고, 잔사를 건조시키는 것으로 구성된, 센나약제로부터 완하제를 제조하는 공정.
13. 제8항에 있어서, 부탄-2-올 : 라피네이트 유출물의 비가 0.7 내지 0.8 : 1인것을 특징으로 하는 공정.

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