FI75992C - Foerfarande foer utvinning av laxativa foereningar ur sennadrog. - Google Patents

Description

1 75992

Menetelmä laksatiivisten aineiden talteenottamiseksi senna-rohdoksesta - Förfarande för utvinning av laxativa föreningar ur sennadrog

Keksinnön kohteena on menetelmä laksatiivisten aineiden talteenottamiseksi sennarohdoksesta.

Sennarohdosrohdos muodostuu sennakasvien, esim. intialaisen sennan (Cassia angustifolia) ja egyptiläisen Sennan (Cassia ecutifolia) kuivatuista lehdistä ja paloista. Sennarohdoksen laksatiivinen vaikutus johtuu eräästä kemiallisesta yhdisteestä, sennosidista.

Sennarohdoksen laksatiivisesti aktiiviset aineet ovat kummankin antraseeniyhdisteen, rain- ja aloen-emodiinin, bimole-kulaarisia glykosidijohdoksia. Tärkeimmät ovat sennosidit A, B, Αχ, C ja D. Sennosidit A, B ja Ai ovat bis-glukosyyli-rain-antroneja, sennosidit C ja D ovat glykosyylirain-glyko-syylialoe-emodiinidiantroniyhdisteitä.

Raaka rohdos sisältää sennosidien lisäksi myös aklukoneja (sennidiinejä) ja muita sennosidien hajoamistuotteita ja johdoksia. Mäillä on osittain laksatiivinen vaikutus, mutta voivat kuitenkin olla samanaikaisesti myös toksisia ja aiheuttaa ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Näihin sivuvaikutuksiin, jotka ovat tyypillisiä sennavalmisteille, kuuluvat huonovointisuus, oksentaminen, verenvuoto, koliikki ja ripuli.

Laksatiivisesti vaikuttavien aineiden uuttamiseksi sennarohdoksesta on kuvattu erilaisia menetelmiä. Tärkeimmät laksatiivisesti vaikuttavat glykosidit, sennosidit A ja B, 2 75992 eristi ensimmäisen kerran sennarohdoksesta Stoll et ai., Helvetica Chimica Acta XXXII, Fasciculus VI (1949) 1892. Tämän jälkeen on julkistettu useita patentteja, joissa on kuvattu sennosidikonsentraattien valmistusmenetelmiä.

Tekniikan tason mukaisissa tunnetuissa menetelmissä suoritetaan sennauutteen valmistus yleensä kahdessa vaiheessa.

Ensimmäisessä vaiheessa poistetaan kasvipigmentit, rasvat ja muut epäpuhtaudet sopivalla liuottimena, esim. kloroformilla, eetterillä (US-A 3 089 814) tai 90 % metanolilla (DE-AS 16 17 667).

Tämän esiuuton jälkeen uutetaan toisessa vaiheessa aktiiviset glukosidit rohdoksesta metanolilla, metanoli-vedellä, etanolivedellä tai vain vedellä.

Uuton helpottamiseksi voidaan käytetty metanoli tehdä alka-liseksi lisäämällä emäksiä (DE-A-23 397). Orgaaniset emäkset muodostavat sennosidien kanssa metanoliliukoisia suoloja, jotka voidaan helposti uuttaa. Tämän menetelmän haittana on, että uute sisältää runsaammin epäpuhtauksia.

Edelleen on ehdotettu, että käytetään uuttoliuotinta, joka on tehty happameksi sitruunahapolla (FR-A M6611 (1969)) tai oksaalihapolla (GB-A-832 017). Jälkimmäisessä tapauksessa käytetään liuottimena 70 %:sta etanolia. Kun uuttamiseen käytetään hapanta metanolia tai hapanta metanolin ja veden seosta, uute sisältää vähemmän epäpuhtauksia kuin siinä tapauksessa, että uutto suoritetaan emäksisillä liuottimilla tai vain vedellä. Näiden menetelmien haittana on kuitenkin se, että sennosidit, jotka ovat happamia yhdisteitä, liukenevat niukasti käytettyihin liuottimiin.

Sen vuoksi uuttoon tarvittavat liuotinainemäärät ovat

II

3 75992 erittäin suuria ja ovat 15 - 30 kertaa käytetyn rohdoksen paino.

Edelleen on tunnettua käyttää rohdosuutossa liuottimena fosforihapolla happameksi tehtyjä metanoli-tetrahydrofuraani, metanolidioksaani- ja tetrahydrofuraan-dioksaani-seoksia (Hung. Teljes 6006 (1973)) ja vettä (DE-AS 16 17 667). Nämä liuottimet kuitenkin aktivoivat glukosidaasi-entsyymejä, jolloin osa tehokkaista glukosideista hydrolysoituu, erityisesti kun toimitaan heikosti happamissa liuoksissa, joiden pH-arvo vastaa alkuperäisen kasvismateriaalin pH-arvoa. Tämä vähentää tehoaineen määrää uutteessa, kts. myös DE-OS 29 15 03.

Tekniikan tason mukaisissa menetelmissä sennosidikonsent-raatti saadaan talteen uutteista eri teitä.

Kiinteä, sennosidipitoinen konsentraatti saadaan kuivaamalla varovasti uute (DE-AS 16 17 667). Tuote sisältää tällöin kaikki uutteessa olevat aineet. Tuotteen sennosidipitoisuus on noin 17 - 18 %.

Sennosidit voidaan kuitenkin erottaa selektiivisesti, kun se saostetaan vesiliuoksista lisäämällä orgaanisia liuottimia. Saatu tuote sisältää vähemmän tarpeettomia aineita ja sen sennosidipitoisuus on jopa 60 - 70 %. Saostaminen voidaan suorittaa lisäämällä dietyylietteriä (FR-A M6611, Magyar G. et ai. Hung. Teljes 6006 (1973)), isopropyylialkoholia vahvasti happamella ioninvaihtohartsilla tapahtuneen käsittelyn jälkeen (GB-A 832 017) tai etanolia (suomalainen patentti 41 588). Sennosidit voidaan mahdollisesti muuntaa liuoksessa kalsiumsuoloiksi (US-A 3 089 814 , suomalainen patentti 41 588) ja sen jälkeen saostaa lisäämällä orgaanisia liuottimia, jolloin tehokkaat glukosidit saadaan 4 75992 kalsiumsuoloina. Sennosidien pitoisuus saostetussa tuotteessa on tällöin noin 60 - 70 %.

Puhtaiden sennosidien saamiseksi vapaina happoina ersitetään sennosidit kalsiumsuoloina ja nämä suolat hajotetaan oksaalihapolla (Stoll et ai. Helvetica Chimica Acta XXXII,

Fasciculus VI (1949) 1892).

Julkaisuista DE-A-10 32 888 ja GB-A-804 232 tunnetaan sennosidien erotusmenetelmiä, joissa uuttoväliaine on metanoli-liuos, normaalilämpötilana. Tuotteen, joka saadaan suolan muodossa, sennosidipitoisuus on kuitenkin ainoastaan noin 30 %.

Näillä tekniikan tason mukaisilla menetelmillä voidaan siten valmistaa sennarohdoksesta uutteita ja erilaatuisia konsentraatteja, jotka sisältävät laksatiivisesti aktiivia aineita. Laksatiivisesti aktiivisten aineiden määrä konsent-raateissa riippuu tämän yhdisteen pitoisuudesta alkuperäisessä rohdoksessa ja valmistusmenetelmästä. Sennavalmis-teiden standardisoinnin vaikeutena on sennaglykosidien määrittäminen. Rohdos sisältää erilaisia yhdisteitä, jotka tulevat mukaan sennaglukosidien määrityksessä. Näiden yksittäisten yhdisteiden fysiologinen vaikutus ei kuitenkaan aina ole sama. Koska tavanomaisten määritysmenetelmien avulla ei ole mahdollista erottaa sennaglukosideja muista yhdisteistä, joilla on muita fysiologisia vaikutuksia ja mahdollisesti sivuvaikutuksia, on vaikeaa valmistaa tavanomaisista sennauutteista valmisteita, joilla samalla annoksella saadaan aina samanlainen ja toistettavissa oleva vaikutus.

Oheisen keksinnön tavoitteena on tuoda esiin menetelmä laksatiivisten yhdisteiden talteenottamiseksi sennarohdok- li 5 75992 sesta, jossa menetelmässä sennarohdoksen laksatiivisesti aktiiviset aineet saadaan talteen mahdollisimman väkevöi-dyssä muodossa ja mahdollisimman vapaana komponenteista, joilla on ei-toivottuja sivuvaikutuksia, entistä paremmalla saannolla.

Tämä tavoite saavutetaan keksinnön mukaisesti menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että a) sennarohdos uutetaan metanoli/vesi-seoksella vastavirta-perkolaationa ja uute haihdutetaan lämpötilassa < 50°C, kunnes metanoli on poistunut uutteesta kokonaan, b) saatu konsentraatti puhdistetaan jatkuvalla neste-neste-uutolla orgaanisella liuottimena, c) saatu raffinaatti johdetaan kiteytyslaitteeseen ja tehdään sekoittaen happameksi pH-arvoon noin 1,5 - 2,0, ympätään sennosidikiteillä, annetaan kiteytyä samalla sekoittaen ja saadut kiteiset raaka-sennosidit erotetaan, d) raaka-sennosidit haluttaessa kiteytetään uudelleen. Tunnusomaiset arvot

Keksinnön mukaisen menetelmän suorittamiseen käytetään metyylialkoholi ja veden seoksia, joihin sennosidit liukenevat. Parhaiten käytetään 70 %:sta metanolia, koska senno-sidien suurin liukoisuus on metanolikonsentraatioissa 60 - 70 %. Uutto suoritetaan erittäin ja parhaiten hieman korotetuissa lämpötiloissa, enintään kuitenkin liuotin-lämpötilassa +35°C. Koska on olemassa vaara sennosidien hajoamisesta aikaisemmin on vältetty korotettuja lämpö- 75992 Ό tiloja. Yllättäen kuitenkin havaittiin, että sennosidit eivät hajoa hieman korotetuissa lämpötiloissa, kun liuottimena käytetään metanolia.

Rohdos uutetaan vastavirtaperkolaatio- laitteistossa. Yleensä käytetään 2-4 perkolaattoria. Mikäli uuttoliuotinta on lämmitettävä, annetaan sen kiertää ulkopuolisen lämmönvaihtimen läpi ja lämmitetään tällöin haluttuun lämpötilaan, enintään kuitenkin 35°C:een. Mitä useampia perkolaattoreita käytetään, sitä vähemmän on liuotinta lämmitettävä. Saatu uute sisältää tällöin vähemmän haitallisia epäpuhtauksia ja sennosidit kiteytyvät emäliuoksesta täydellisesti.

Kuivan rohdoksen annetaan ennen uuttoa suositellusti turvota liu-ottimessa, jolloin parhaiten käytetään jo uutetusta rohdoksesta saatua jälkiperkolaattia. Tätä varten laitetaan kuiva rohdos per-kolaattoriin, peitetään se reikälevyillä, joiden paino on noin 0,7 kg/dm^, ja johdetaan sisään liuotin tai jälkiperkolaatti. Tarvittavan liuotinmäärän paino on noin kolme kertaa kuivan rohdoksen paino. Annetaan seistä parhaiten yli yön ja uutto aloitetaan seu-raavana päivänä.

Uutto tapahtuu 16-20 tunnin kuluessa. Tämän ajan kuluessa rohdos-massan läpi annetaan valua tarvittava määrä 70 %:sta metanolia. Koska tarkoituksenmukaista on käyttää useita perkolaattoreita, johdetaan uuttoliuotin ensin siihen perkolaattorisarjän perkolaat-toriin, joka sisältää heikointa rohdosta, so. jo eniten uutettua rohdosta, ja joka tullaan seuraavaksi tyhjentämään. Tästä perko-laattorista johdetaan liuotin seuraavaan perkolaattoriin jne. Pää-uute poistetaan siitä perkolaattorista, joka täytettiin viimeksi. Sopivan uutemäärän poistamisen jälkeen saadaan vielä jälkiperkolaattia, jossa uuden, kuivan rohdoksen annetaan turvota. Tätä varten tyhjennetään heikointa rohdosta sisältävä perkolaattori, täytetään rohdoserällä, johdetaan sisään jälkiperkolaatti ja uutto suoritetaan seuraavana päivänä.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä on mahdollista uuttaa yksi osa kuivattua rohdosta vain neljällä osalla uuttoliuotinta. Jos käy- 11 7 75992 tetään huoneenlämpötilassa 70 %:sta metanolia, niin jäännösaine-määrä rohdoksessa on noin 41 % perkolaattorisarjän perkolaatto-ria kohti. Kahta perkolaattoria käytettäessä on uuttosaanto o (1-0,41 ) x 100 = 83 % ja käytettäessä kolmea sarjaan kytkettyä perkolaattoria (1-0,41^) x 100 = 93 %.

Uuton jälkeen poistetaan metanoli käytännöllisesti katsoen kokonaan perkolaatista, jolloin saadun pöhjatuotteen tilavuus on noin 1/5 perkolaatin tilavuudesta. Metanolin poistamiseksi tämä tislataan vakuumitislauslaitteen avulla, joka on varustettu fraktioin-tikolonnilla. Sennosidien hydrolyysivaaran vuoksi lämpötila ei saa tällöin nousta yli 50°C.

Sen jälkeen kun metanoli on tislattu pois puhdistetaan konsent-raatti neste- nesteuutolla orgaanisella liuottimena. Orgaanisina liottimina voidaan käyttää veteen osittain liuokoisia alkoholeja ja ketoneja, kuten butanolia, metyylietyyliketonia ja metyyli-isopropyyliketonia. Parhaiten käytetty liuotin on butanoli-2. Neste-nesteuutto suoritetaan jatkuvana prosessina jakolaitteessa, jonka erotusvaikutus on noin 10 teoreettista askelta. Syötetyn konsentraattiliuoksen pH on tällöin noin 5,4-5,6, koska tässä pH-arvossa sennarohdoksessa olevien aglukonyhdisteiden suolat ovat hydrolysoituneet niin paljon, että aglukonit voidaan poistaa raffinaatista käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisesti.

Uutossa käytetty butanoli-2 parhaiten kyllästetään ennen käyttöä vedellä. Syötetty konsentraatti, joka on uutettava, on erittäin väkevä liuos, jonka kuiva-ainepitoisuus on noin 20-30 %. Se sisältää suoloja, sokereita, aminohappoja ja muita vesiliuokoisia yhdisteitä, jotka ovat peräisin kasvismassasta. Uutto suoritetaan siten, että butanoli-2: raffinaatti-poistosuhde on noin 0,7-0,8:1.

Neste- nesteuutolla poistetaan liuoksesta rasvat, vahingolliset kasvispigmentit, klorofyllit ja karotinoidit, vapaat rasvahapot, steroidit, aglukoniset antraseenijohdokset, neutraalit glukosidit, kasvisvahat ja kasvisalkoholit, flavonit ja muut fenolit jne. Vahingolliset epäpuhtaudet poistetaan näin saadusta raffinaatista 8 75992 niin hyvin, että sennosidien pääosa, sen jälkeen kun on tehty happameksi mineraalihapolla pH-arvoon noin 1,5-2,0, saostuu suoraan raffinaattifaasista. Mineraalihappona käytetään parhaiten suola- tai rikkihappoa.

Sennosidien kiteyttämiseksi raffinaattifaasista laitetaan tämä säiliöön ja johdetaan nesteeseen sekoittaen niin paljon happoa, että liuoksen pH-arvo on noin 1,5-2,0. Tämän jälkeen liuos ympätään sennosidikiteillä ja annetaan kiteytyä yksi viikko samalla sekoittaen.

Kiteyttäminen voidaan suorittaa myös jatkuvasti toimivassa kitey-tyslaitteessa.

Raffinaattifaasi pysyy tässä kiteytyslaitteessa 'noin yhden viikon ajan jaettuna kahteen tai useampaan sarjan kytkettyyn säiliöön, jotka on liitetty dekanteriin. Kiteytyssäiliöissä sekoitetaan koko ajan heikosti ja liuos tehdään happameksi lisäämällä ensimmäiseen säiliöön mineraalihappoa samalla sekoittaen. Pystysuora lami-naarivirtaus säiliöissä on tällöin 0,3-0,4 mm/minuutti. Tämä virtausnopeus takaa tyydyttävän sedimentoitumisen. Kiteinen tuote erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja metanolilla tai asetonilla ja kuivataan. Mahdollisesti raakatuote kiteytetään uudelleen, kuten jäljempänä on selitetty.

Kiteyttämisen jälkeen saadut raaka- sennosidit voidaan haluttaessa kiteyttää uudelleen. Parhaiten suspendoidaan raaka- sennosidit noin 10 %:ksi asetoni/vesiseokseen (50:50), liuotetaan lisäämällä natriumhydroksidia noin pH- arvoon 7,5-9 asti, jolloin muodostuu natriumsuolat, ja saostetaan sennosidit säätämällä liuos uudelleen pH- arvoon noin 1,5-2, erotetaan, pestään asetoni/vedellä ja kuivataan.

Keksinnön mukaisella menetelmällä on siten mahdollista saada sennosidit talteen raakarohdoksesta lähes 100 %:en puhtaana. Laksa-tiivisesti aktiivisten aineiden talteenottamiseksi sennarohdokses-ta ei keksinnön mukaisessa menetelmässä ole enää tarpeen käyttää 9 75992 mitään rohdoksen esiuuttoa, kuten on ollut välttämätöntä tekniikan tason mukaisissa menetelmissä.

Koska keksinnön mukaisella menetelmällä saadut sennosidit ovat täydellisesti karakterisoitu kemiallisesti ja farmakologisesti, voidaan niitä käyttää kaleenisilta ominaisuuksiltaan määrätynlaisten lääkevalmisteiden formulointiin. Sitävastoin tekniikan tason mukaisella menetelmällä voidaan saada vain enemmän tai vähemmän epämääräisiä kaleenisia uutteita.

Seuraavat esimerkit selventävät lähemmin keksinnön mukaista menetelmää .

Esimerkki 1

Kahteen sarjaan kytkettyyn perkolaattoriin, joiden tilavuus on 250 litraa, lisätään kumpaankin 40 kg sennarohdosta ja peitetään reiällisellä teräslevyllä. Uuton liuottimena käytetään 70 %:sta metanolia, joka johdetaan ensimmäisen perkolaatorin rohdoksen päälle. Perkolaattorin pohjalla on suodatinkankaalla päällystetty pohjalevy. Tämän levyn alle asennetun tyhjennyshanan kautta johdetaan liuos toisessa perkolaattorissa olevan rohdoksen päälle. Tällöin liuottimen annetaan vapaasti valua ensimmäisen perkolaattorin läpi. Liuotin johdetaan tällöin lapon avulla ensimmäisen perkolaattorin tyhjennyshanasta toiseen perkolaattoriin. Liuoksen virtausnopeus säädetään ensimmäisen perkolaattorin tyhjennyshanan avulla. Toisen perkolaattorin poistovirtausta säädetään siten, että toisen perkolaattorin liuotinta on niin paljon, että se peit-tää reiällistä teräslevyä 0,7 kg/dm painolla.

40 kg:n suuruisen sennarohdoserän uuttamiseen käytetään yhteensä 160 litraa liuotinta. Sen jälkeen kun tämä tilavuus 70 %:sta metanolia on johdettu kummankin perkolaattorin läpi ja saatu vastaava määrä perkolaattia, perkolaattorin tyhjennysletku yhdistetään jäl-kiperkolaattisäiliöön ja perkolaattoreiden läpi johdetaan vielä 60 litraa 70 %:sta metanolia. Tämän jälkeen johdetaan loput vapaasta liuottimesta ensimmäisestä perkolaattorista toisen perkolaattorin yläosaan ja kerätään talteen jälkiperkolaatti, kunnes 10 75992 sitä on yhteensä 120 litraa. Tämän jälkeen tyhjennetään ensimmäinen perkolaattori, täytetään se uudelleen 40 kg:11a sennarohdos-ta ja pumpataan jälkiperkolaatti rohdoksen päälle, jolloin 120 litraa jälkiperkolaattia riittää peittämään pergolaattorissa olevan rohdoksen. Tämän jälkeen järjestetään virtaus letkuliitokses-ta pumppuun ja lämmönvaihtimeen ja sieltä perkolaattorin kanteen ja kierrätetään liuosta niin kauan, että liuoksen lämpötila on 30°C. Tämän jälkeen annetaan seistä yön yli.

Seuraavana päivänä yhditetään tämä perkolaattori jo uutetun perkolaattorin kanssa ja suoritetaan uutto edellä kuvatulla tavalla.

Kutakin 40 kg:a rohdoserää kohti saadaan 160 litraa perkolaattia, josta metanoli poistetaan vakuumipyöröhaihduttimessa, joka on varustettu täytekappalekolonnilla. Saadaan noin 30 litraa pohjatuo-tetta, joka uutetaan "Mixer-Settler"- laitteessa (10 askelta) 40 litralla vedellä kyllästettyä butanoli -2. Saadaan noin 38-40 litraa vesipitoista raffinaattia ja noin 30 - 32 litraa butanoli -2 -uutetta. Vesipitoinen raffinaatti tehdään happameksi 93 %:lla rikkihapolla 20 tunnin aikana samalla sekoittaen, jolloin käytetty määrä on 1,6 tilavuus-% (laskettuna happameksi tehtävästä nestetilavuudesta). Happameksi tehdyn liuoksen pH on tällöin 1,5-2,0. Sekoitetaan edelleen 6 päivää, annetaan sakan laskeutua yön aikana, suodatetaan, pestään vedellä kunnes pesuvesi on väritöntä, pestään metanolilla ja kuivataan ilmavirrassa huoneenlämpötilassa. 40 kg:sta raakamateriaalia saadaan 760-790 g (kuiva-aine) tuotetta, jonka sennosidipitoisuus on 90-94 %. Saanto on siten noin 70 % raakamateriaalissa olevasta sennosidimäärästä.

0,5 kg raakatuotetta suspendoidaan 5 litraan asetonin ja veden seosta (1:1), lisätään sekoittaen 48 %:sta natriumhydroksidia, kunnes liuoksen pH on 8,5-9, liukenematon jäännös erotetaan suodattamalla ja suodokseen lisätään väkevää (35 %) suolahappoa, kunnes liuoksen pH-arvo on 1,5-2. Sekoitetaan kiteytymisen alkuun asti ja annetaan sen jälkeen kiteytyä vähintään 3 tuntia. Sakka erotetaan liuoksesta suodattamalla, pestään suodattimena 0,5 lit- li 75992 11 ralla vettä ja 0,5 litralla asetonia ja kuivataan huoneenlämpö-tilassa ilmavirrassa. 1/5:aan emäliuosta voidaan lisätä pesuvettä ja -asetonia ja tämä liuos käyttää seuraavan, yhtä suuren raa-katuote-erän kiteytysliuottimena. 0,5 kgtsta raakatuotetta saadaan 0,460 kg (kuiva-aine) saanto, jonka sennosidipitoisuus on 98-99 %.

Esimerkki 2

Toimitaan kuten esimerkissä 1, mutta käytetään kuitenkin kolmea sarjaan kytkettyä perkolaattoria ja 70 %:sta metanolia ei lämmitetä. Muutoin toimitaan kuten esimerkissä 1 ja käytetään 160 litraa liuotinta 40 kg kohti rohdosta. 40 kg:sta rohdosta saadaan 0,890 kg sennosidiraakatuotetta, jonka sennosidipitoisuus on 92 % (kuiva-aine). Raakatuote voidaan kiteyttää uudelleen samalla tavoin kuin esimerkissä 1.

Esimerkki 3

Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla uutetaan, poistetaan metanoli uutteesta ja suoritetaan neste- nesteuutto. Butanoli-2 -käsittelyn jälkeen kiteytetään sennosidiseos raffinaatista jatkuvatoimisessa kiteytyslaitteessa. Kiteytykseen käytetään kahta peräkkäin kytkettyä säiliötä ja kolmatta dekantterina toimivaa säiliötä, joka on kytketty sarjaan muiden säiliöiden kanssa. Jälkimmäisessä säiliössä suoritetaan sennosidiseoksen sedimentointi, jota varten pääosa sakasta erotetaan emäliuoksesta. Tätä varten johdetaan butanoli-2 -puhdistuksen jälkeen saatu raffinaattifaasi ensimmäiseen säiliöön virtausnopeudella noin 2 litraa/tunti. Tähän säiliöön pumpataan samanaikaisesti 93 %:sta rikkihappoa 1,6 tilavuus-% raffinaatin määrästä. Sedimentoituminen tässä kohdassa estetään sekoittamalla nestettä koko ajan ensimmäisessä säiliössä. Sen jälkeen suspensio johdetaan ensimmäisestä säiliöstä vapaan ylijuoksun kautta toiseen säiliöön, joka on myös varustettu sekoittimella, ja täältä vapaan ylijuoksun kautta kolmanteen säiliöön, jossa sakan annetaan laskeutua siten, että emäliuos johdetaan jälleen vapaa ylijuoksun kautta liuotinjätesäiliöön. Sakka poistetaan kolmannesta dekantterista 12 75992 sakeana suspensiona pohjaan asennetun hanan kautta, suodatetaan imusuodattimella, pestään vedellä ja metanolilla ja kuivataan huoneenlämpötilassa ilmavirrassa. 40 kg:sta käytettyä raaka-ainetta saadaan saantoa 790 g, sennosidipitoisuus 91 %.

Esimerkki 4

Seuraavassa kuvattu uutto, neste- nesteuutto ja uudelleenkiteyttä-minen on esitetty kaavioillisesti kuvioissa 1-3.

Rohdos uutetaan nelivaiheisessa vastavirtaperkolaatiolaitteis-tossa huoneenlämpötilassa. Tätä varten laitetaan päivittäin 40 kg sennapalkoja neljään kartiomaiseen pyöreään säiliöön ja peitetään reikälevyllä.

Nelipatterin läpi johdetaan vastavirtaan sen jälkeen niin paljon 70 %:sta metanolia, että juuri lisätyt palot ovat täysin nesteen peittämiä. Vähintään 12 tunnin liotusajan jälkeen perkoloidaan sen jälkeen niin kauan, 70 %:sta metanolia on mennyt yhteensä läpi noin 160 litraa. Uudella liuottimena täytetystä säiliöstä johdetaan sen jälkeen uuttoneste kokonaan seuraavaan säiliöön ja kuivataan uuttojäännös liuottimen talteensaamiseksi. Säiliö on nyt käytettävissä seuraavaa 40 kg:n erää varten ja kytketään patteriston päähän. Uuttotehokkuus perkolaatiovaihetta kohti on noin 60 %. Jokaista 40 kg:n sennapalkoerää kohti saadaan noin 120 litraa primääriuutetta, joka haihdutetaan tyhjiössä pyöröhaihdutti-messa, joka on varustettu väkevöintilaitteella, noin 30 litraan. Tuotetilassa lämpötilat eivät tällöin saa nousta yli 50°C.

Jotta seuraava neste- nesteuutto olisi häiriötöntä on metanoli poistettava kokonaan. Määritetään onko konsentraatissa vielä metanolia (GC) ja sen jälkeen lisätään noin 2 % butanoli-2. Tämän uutekonsentraatin pH- arvo on noin 5,8.

Seuraavassa neste- nesteuutossa johdetaan konsentraatti ilman edeltävää suodatusta butanoli-2 -liuotinta vastaan 10-vaiheisessa sekoitus- erotus- patteristossa ( jokainen vaihe noin 5 litraa).

II

13 75992

Kun butanoli-2 : uutekonsentraatti- syöttösuhde on 1,5:1 on buta-noli-2 -uute: uuteraffinaattisuhde 0,7-0,8:1. Jokaisen vaiheen keskimääräinen viipymäaika on noin 20 minuuttia.

Saatu uuteraffinaatti säädetään tämän jälkeen 94 %:lla rikkihapolla pH-arvoon noin 2 ja johdetaan 3-vaiheiseen kiteytyslaittee-seen.

Kiteytymisen käynnistämiseksi ympätään ja annetaan sen jälkeen kiteytyä huoneenlämpötilassa noin 5 päivää. Saatu kidepuuro poistetaan kolmannen kiteytyssäiliön pohjalta. Poistettu kidepuuro suodatetaan ja emäliuos palautetaan kiteytyslaitteeseen. Kiteet pestään sen jälkeen vedellä, tämän jälkeen metanolilla ja kuiva-tään tyhjiössä 40°C:ssa. Saadaan raakasennosideja, joiden puhtaus on noin 90 %. Butanoli-2 -liuotin otetaan talteen haihduttamalla butanoli-2 -uute kokonaan, jolloin saadaan tummanruskeaa-mustaa jäännöstä. Tisle johdetaan jälleen neste- nesteuuttoon.

Saadut raakasennosidit suspendoidaan tämän jälkeen noin 10 %:ksi asetonin ja veden seokseen (50/50) ja liuotetaan kokonaan lisäämällä natriumhydroksidia noin pH-arvoon 7,5 asti, jolloin muodostuu natriumsuoloja. Tämän jälkeen sennosidit saostetaan säätämällä liuos suolahapolla uudelleen pH- arvoon 2, erotetaan saostunut tuote, pestään nopeasti asetoni- vedellä ja kuivataan. Tällä tavoin saadaan noin 2% puhtaita sennosidejä (A ja B) laskettuna käytetyistä sennapaloista.

Claims (9)

14 75992

1. Menetelmä laksatiivisten yhdisteiden talteenottamiseksi sennarohdoksesta, tunnettu siitä, että a) sennarohdos uutetaan metanoli/vesi- seoksella vastavirta-perkolaationa ja uute haihdutetaan lämpötilassa ^ 50°C, kunnes metanoli on poistunut uutteesta kokonaan, b) saatu konsentraatti puhdistetaan jatkuvalla neste- neste-uutolla orgaanisella liuottimilla, kuten butanolilla, me-tyylietyyliketonilla tai metyyli-isopropyyliketonilla, c) saatu raffinaatti johdetaan kiteytyslaitteeseen ja tehdään sekoittaen happameksi pH-arvoon noin 1,5 - 2,0, ympätään sennosidikiteillä, annetaan kiteytyä samalla sekoittaen ja saadut kiteiset raaka-sennosidit erotetaan, d) raaka-sennosidit haluttaessa kiteytetään uudelleen, ja mahdollisesti muunnetaan farmaseuttisesti sopivalla emäksellä farmaseuttisesti sopivaksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että uuteliuottimena vaiheessa a) käytetään 70 %:sta metanolia.

3. Patenttivaatimusten 1 ja 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen a) uutto suoritetaan hieman korotetuissa lämpötiloissa, enintään 35°C:ssa.

4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ennen perkolaatiota annetaan sennapalkojen turvota jälkiperkolaatissa.

5. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa a) saatuun konsentraattiin lisätään 5 % butanolia-2. Il 15 75992

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen b) liuotin on vedellä kyllästetty butanoli-2.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että butanoli-2: raffinaatti - poistosuhde on 0,7-0,8:1.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa c) tehdään happameksi suolahapolla tai rikkihapolla.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa c) saadut raakasennosidit suspendoidaan noin 10 %:ksi asetoni/vesi-seokseen (50/50) uudelleenkiteyttä-mistä varten, liuotetaan kokonaan lisäämällä natriumhydroksi-dilla pH-arvoon noin 7,5 - 9 asti, jolloin muodostuu natrium-suoloja, sennosidit saostetaan uudelleen säätämällä liuos suolahapolla noin pH-arvoon 1,5 - 2, erotetaan, pestään asetoni/vedellä ja kuivataan. 75992 16