[go: up one dir, main page]

KR20240158960A - 퀴놀린 화합물의 신규 용도 - Google Patents

퀴놀린 화합물의 신규 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20240158960A
KR20240158960A KR1020247033174A KR20247033174A KR20240158960A KR 20240158960 A KR20240158960 A KR 20240158960A KR 1020247033174 A KR1020247033174 A KR 1020247033174A KR 20247033174 A KR20247033174 A KR 20247033174A KR 20240158960 A KR20240158960 A KR 20240158960A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cancer
compound
formula
acid
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
KR1020247033174A
Other languages
English (en)
Inventor
원타오 장
윈윈 장
Original Assignee
타라퓨틱스 싸이언스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 타라퓨틱스 싸이언스 인코포레이티드 filed Critical 타라퓨틱스 싸이언스 인코포레이티드
Publication of KR20240158960A publication Critical patent/KR20240158960A/ko
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은, 종양 미세환경에서 M2-표현형 대식세포가 우세한 암 또는 종양의 치료에 사용되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭에 관한 것으로, 여기서, Y, A, n, R1, R2 및 R3은 상기 설명에서 정의된 바와 같다. 종양 면역 미세환경에서 M2-표현형 TAM을 M1-표현형 TAM으로 전환시킴으로써, 종양 미세환경이 개선되고, 종양 세포에 대한 대식세포의 식세포 작용이 촉진되며, 종양의 성장이 추가로 저해된다.
화학식 (I)

Description

퀴놀린 화합물의 신규 용도
본 발명은 생물의학 분야에 관한 것으로, 구체적으로는 항암제에서 하나의 종류의 퀴놀린 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다.
암 면역요법은 수술, 화학방사선요법 및 표적 요법에 이어 떠오르는 가장 유망한 치료 방법이며, 이는 현재 종양 연구 분야에서 주목 받고 있는 분야이다. 그러나, 임상 사례에서 다수의 환자들은 여전히 면역요법에 무감각하며, 이는 종양 미세 환경(tumor micro environment)(TME)에 의해 매개되는 면역 내성으로부터 분리될 수 없는 것으로 입증되었다. 면역억제를 완화하기 위해 TME를 표적으로 하는 것은, 신체의 정상적인 항종양 면역 방어 능력을 회복하고 재건하며 면역요법의 효능을 높이는 데 도움이 된다.
종양 관련 대식세포(Tumor associated macrophage)(TAM)는 TME의 중요한 부분이며, 종양의 발생, 발병, 침윤 및 전이에 중요한 역할을 한다. 대식세포는 표현형 및 분비되는 사이토카인에 따라 M1(고전적으로 활성화된 대식세포)과 M2(대안적으로 활성화된 대식세포)로 나눌 수 있다.
M1 대식세포는 주로 전염증성 사이토카인 및 케모카인을 분비하여, 항원 제시를 강화하고 T 세포의 증식과 활성화를 촉진하여, 염증 반응에 참여하고 이를 통해 종양 세포에 대한 면역 사멸 능력을 개선한다. 반면, M2 대식세포는 항원 제시 능력이 약하며, 면역 반응을 하향-조절하고 TME에서 CD8+T의 세포독성을 저해하여, 종양의 발생과 발병을 촉진할 수 있다. M1 대식세포는 막 단백질 CD80/86 및 이들이 분비하는 사이토카인 IL-1β, IL-6과 같은 지표에 의해 식별될 수 있고, M2 대식세포는 Arg-1 및 CD206/163의 발현량과 같은 지표에 의해 식별될 수 있다.
다수의 연구에서, 종양 조직의 TAM은 주로 M2이며, 이는 면역억제 TME의 형성에 있어서 중요한 인자안 것으로 밝혀졌다. 또한, 일부 연구에서는, 특정 자극이 M2 TAM을 M1 TAM으로 형질전환하도록 유도하여 종양 성장을 저해하고 암 면역요법 효능을 향상시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, TAM을 표적으로 하여, TAM이 M1로 분극하는 것을 촉진하고 TAM이 M2로부터 M1로 형질전환하는 것을 촉진하는 조절 인자를 활용하는 것은, 미래의 종양 면역요법에 새로운 아이디어를 제공할 것이다. 이러한 계열의 약물은 임상에서 종양 성장을 현저하게 저해할 수 있으며, 일부 고형 종양은 치료 후 완전히 사라질 수도 있다.
본 발명의 목적은, M2 TAM의 M1 TAM으로의 형질전환을 유도하여 종양 성장을 저해하고 암 면역요법의 효능을 개선시킴으로써, 종양 미세환경에서 M2 대식세포가 우세한 암 또는 종양을 치료하는 데 사용될 수 있는 하나의 종류의 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은, CSF1R 키나아제 및 관련 신호전달 경로의 활성을 저해할 수 있는 하나의 종류의 화합물을 추가로 제공하여, CSF1R의 인산화를 저해함으로써 암 치료를 위한 자가면역을 활성화할 수 있도록 하는 것이다.
따라서, 본 발명은 종양 미세환경에서 M2 대식세포가 우세한 암 또는 종양을 치료하기 위한 약제의 제조시의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭의 용도를 제공한다:
화학식 (I)
여기서, Y는 또는
Figure pct00003
로부터 선택되고;
A는 아릴 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
n은 1 내지 3으로부터 선택되는 정수이고;
R1은 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시 및 시아노로부터 선택되고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시로부터 선택되거나, R2 및 R3은 함께 페닐 또는 5원 헤테로사이클릴을 형성한다.
바람직한 양태에서, Y가
Figure pct00004
이면 n은 바람직하게는 1이고; Y가
Figure pct00005
이면 n은 바람직하게는 3이다. 다른 측면에서, A는 바람직하게는 페닐, N-모르폴리닐, N-피페리딜 또는 N-피페라지닐로부터 선택된다. 추가로 바람직하게는, R1은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 시아노로부터 선택되고; 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시로부터 선택되거나, R2 및 R3은 함께 페닐 또는 디옥솔란을 형성한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 종양 미세환경에서 M2 대식세포가 우세한 암 또는 종양을 치료하기 위한 약제의 제조시의 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭의 용도를 제공한다:
화학식 (Ia)
Figure pct00006
여기서, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
보다 바람직하게는, R1은 수소, 플루오로, 클로로, 및 메틸로부터 선택되고; 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 선택되거나, R2 및 R3은 함께 페닐을 형성한다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 종양 미세환경에서 M2 대식세포가 우세한 암 또는 종양을 치료하기 위한 약제의 제조시의 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭의 용도를 제공한다:
화학식 (Ib)
Figure pct00007
여기서, A, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
보다 바람직하게는, A는 페닐 또는 N-모르폴리닐로부터 선택되고; R1은 수소이고; 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
본 발명은, 종양 성장을 촉진하는 M2로부터 M1로 TME의 대식세포를 형질전환시켜 TME를 변화시키고 암 치료 목적을 달성할 수 있는 화학식 (I), 화학식 (Ia) 및 화학식 (Ib)의 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭은 CSF1R 키나아제 및 관련 신호전달 경로의 활성을 저해하여, 암 치료 목적을 달성할 수 있다.
본 발명은, 종양 미세환경에서 M2 대식세포가 우세한 암 또는 종양을 치료하기 위한 약제로 사용되는 화학식 (I), 화학식 (Ia) 및 화학식 (Ib)의 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭에 관한 것이다.
암 또는 종양은 난소암, 자궁경부암, 막형성 샘암종, 전립선암, 방광암, 폐암, 갑상선암, 유방암, 췌장암, 신장암, 위암, 간암, 자궁경관암, 자궁내막암, 결장직장암, 비인두암, 식도암, 담관암, 골전이암, 유두상 갑상선암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 결장암, 고형 종양, 뇌 종양, 림프종, 신경교종, 교모세포종, 흑색종, 중피종, 교모세포종, 골육종, 위장관 기질 종양, 다발성 골수종, 담관 암육종, 및 백혈병 중 하나 이상으로부터 선택된다. 이들 중에서, 림프종은 비-호지킨 림프종, B 세포 또는 T 세포 림프종을 포함하고, 백혈병은 만성 골수구성 백혈병 또는 급성 골수성 백혈병을 포함한다.
또한 본 발명은, 본 발명의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 및 화학식 (Ib)의 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭을 환자에게 투여함을 포함하는 것을 특징으로 하는, 종양 미세환경에서 M2 대식세포가 우세한 암 또는 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 RAW264.7 세포의 분극 후 IL-10 분비에 대한 화합물 2, BLZ945 및 PLX3397의 효과를 보여준다.
도 2는 RAW264.7 세포의 분극 후 분자 CD86의 발현에 대한 화합물 2, BLZ945 및 PLX3397의 영향을 보여준다.
도 3은 MC38 세포 종양 이식 마우스 모델에서 투여 후 마우스 체중에 대한 화합물 2 및 PLX3397의 영향을 보여준다.
도 4는 MC38 세포 종양 이식 마우스 모델에서 투여 후 화합물 2 및 PLX3397의 종양 저해 효과를 보여준다.
도 5는 MC38 세포 종양 이식 마우스 모델에서 투여 후 종양 미세환경에서 M1 대식세포의 비율에 대한 화합물 2 및 PLX3397의 영향을 보여준다.
도 6은 4T1 세포 종양 이식 마우스 모델에서 투여 후 마우스 체중에 대한 화합물 2 및 PLX3397의 영향을 보여준다.
도 7은 4T1 세포 종양 이식 마우스 모델에서 투여 후 화합물 2 및 PLX3397의 종양 저해 효과를 보여준다.
도 8은 4T1 세포 종양 이식 마우스 모델에서 투여 후 종양 미세환경에서 M1 대식세포의 비율에 대한 화합물 2 및 PLX3397의 영향을 보여준다.
도 9는 4T1 세포 종양 이식 마우스 모델에서 투여 후 종양 미세환경에서 M2 대식세포의 비율에 대한 화합물 2 및 PLX3397의 영향을 보여준다.
용어
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 보호가 청구된 주제의 기술 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
달리 명시되지 않는 한, 당업계의 기술 범위 내에 있는 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학과 같은 종래의 방법이 본 발명에서 사용된다. 구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기재되는 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 약제학 화학과 같은 화학과 관련된 명명법, 및 이들의 실험실 절차 및 기술은 당업계에 공지되어 있다. 일반적으로, 전술된 기술 및 절차는 당업계에 널리 공지된 통상의 방법으로 수행될 수 있으며, 본원 명세서에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고문헌에 개시되어 있을 수 있다.
용어 "알킬"은 지방족 탄화수소 기를 지칭하며, 분지쇄 또는 직쇄 알킬일 수 있다. 구조에 따라, 알킬은 1가 기 또는 2가 기(즉, 알킬렌 기)일 수 있다. 본 발명에서, 알킬 기는 바람직하게는 탄소수 1 내지 8, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 6이고, 보다 더 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 "저급 알킬"이다. 일반적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에서 언급된 "알킬"은 존재할 수 있는 알킬의 모든 구성 및 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 예를 들어, 본원에서 언급되는 "프로필"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하고, "부틸"은 n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 포함하고, "펜틸"은 n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸 및 펜트-3-일을 포함한다.
용어 "알콕시"는 알킬이 본원에 정의된 바와 같은 -O-알킬 기를 지칭한다. 통상의 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 및 수소만을 함유하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬 기는 3 내지 12개의 환 원자를 갖는 기를 포함한다. 구조에 따라, 사이클로알킬 기는 1가 기 또는 2가 기(예를 들어, 사이클로알킬렌 기)일 수 있다. 본 발명에서, 사이클로알킬 기는 바람직하게는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬이고, 보다 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 "저급 사이클로알킬"이다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 아다만틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "방향족 기"는 4n+2개의 π 전자(여기서 n은 정수이다)를 포함하는 비편재화된 π-전자 시스템을 갖는 평면 환을 지칭한다. 방향족 환은 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 이상의 원자에 의해 형성될 수 있다. 방향족 기는 임의로 치환될 수 있다. 용어 "방향족 기"는 카보사이클릭 아릴(예를 들어, 페닐) 및 헤테로사이클릭 아릴(또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족") 기(예를 들어, 피리딘) 둘 다를 포함한다. 상기 용어는 모노사이클릭 또는 융합-환 폴리사이클릭(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 환) 기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 환을 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 환을 지칭한다. 아릴 환은 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 이상의 원자에 의해 형성될 수 있다. 아릴 기는 임의로 치환될 수 있다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프탈레닐, 페난트레닐, 안트라세닐, 플루오레닐, 및 인데닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 구조에 따라, 아릴 기는 1가 기 또는 2가 기(즉, 아릴렌 기)일 수 있다.
용어 "아릴옥시"는 아릴이 본원에 정의된 바와 같은 -O-아릴 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 환 헤테로원자를 포함하는 아릴 기를 지칭한다. N-함유 "헤테로아릴" 모이어티는 환의 골격 원자들 중 적어도 하나가 질소 원자인 방향족 기를 지칭한다. 구조에 따라, 헤테로아릴 기는 1가 기 또는 2가 기(즉, 헤테로아릴렌 기)일 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 푸로피리디닐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 골격 쇄 원자가 헤테로원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 규소, 인, 또는 이들의 조합인 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 또는 헤테로알킬 기가 상기 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 있을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은, 상기 환을 형성하는 하나 이상의 원자가 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 기로부터 선택되는 헤테로원자인 비방향족 환을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 환은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 이상의 원자에 의해 형성될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 환은 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 예는 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드, 사이클릭 카바메이트, 테트라하이드로티오피란, 4H-피란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥신, 1,4-디옥산, 피페라진, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 하이단토인, 디하이드로우라실, 모르폴린, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피롤리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔, 1,3-디옥솔란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 및 1,3-옥사티올란을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 구조에 따라, 헤테로사이클로알킬 기는 1가 기 또는 2가 기(즉, 헤테로사이클로알킬렌 기)일 수 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
용어 "할로알킬", "할로알콕시" 및 "할로헤테로알킬"은 적어도 하나의 수소가 할로겐 원자로 대체된 알킬, 알콕시 또는 헤테로알킬 구조를 포함한다. 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체되는 특정 양태에서, 할로겐 원자들은 서로 동일하거나 상이하다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN 기를 지칭한다.
용어 "에스테르 기"는 화학식 -COOR의 화학적 모이어티를 나타내며, 여기서, R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(환 탄소를 통해 연결됨) 및 헤테로사이클릴(환 탄소를 통해 연결됨)로부터 선택된다.
용어 "아미노"는 n -NH2 기를 지칭한다.
용어 "아미노아실"은 -CO-NH2 기를 지칭한다.
용어 "아미드" 또는 "아실아미노"는 -NR-CO-R' 기를 지칭하며, 여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
용어 "임의로"는 후속적으로 설명되는 이벤트(들)가 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하며, 이는 발생하는 이벤트(들) 및 발생하지 않는 이벤트 둘 다를 포함한다. 용어 "임의로 치환되는" 또는 "치환되는"은, 상기 언급된 기가, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로, 아미드, 니트로, 할로알킬, 아미노, 메실, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아미노아실, 아미노-보호 기 등으로 이루어지는 기로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다. 여기서, 아미노-보호 기는 바람직하게는 피발로일, tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐, 벤질, p-메톡시벤질, 알릴옥시카보닐, 트리플루오로아세틸 등으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "티로신 단백질 키나아제(TPK)"는, 아데노신 트리포스페이트(ATP)로부터 단백질의 티로신 잔기로의 γ-포스페이트의 전달을 촉매하며, 다양한 단백질 기질의 티로신 잔기의 인산화를 촉매하여 세포 성장, 증식 및 분화에 중요한 영향을 끼칠 수 있는 키나아제 유형이다.
본원에서 사용되는 용어 "저해하다", "저해하는" 또는 키나아제의 "저해제"는 포스포트랜스퍼라제 활성의 저해를 지칭한다.
본원에 개시된 화합물의 "대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성되는, 상기 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성되는, 화합물의 생물학적 활성 유도체를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "대사되는"은 특정 물질이 유기체에 의해 변화되는 프로세스들(가수분해 반응, 및 효소에 의해 촉매되는 반응, 예를 들어, 산화 반응을 포함하지만 이에 한정되지 않음)의 합(sum)을 지칭한다. 따라서, 효소는 화합물에 특정한 구조적 변화를 일으킬 수 있다. 예를 들어, 사이토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉매하며, 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐 트랜스퍼라제는, 활성화된 글루쿠론산 분자를 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카복실산, 아민 및 유리 설프하이드릴 기로 전달하는 것을 촉매한다. 대사에 대한 추가의 정보는 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]으로부터 얻을 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 대사산물은, 화합물을 숙주에 투여하고 상기 숙주로부터의 조직 샘플을 분석함으로써, 또는 화합물을 시험관내에서 간세포와 함께 항온배양하고 생성된 화합물을 분석함으로써 확인할 수 있다. 두 방법 모두 당업계에 널리 공지되어 있다. 일부 양태에서, 화합물의 대사산물은 산화 프로세스에 의해 형성되며 상응하는 하이드록시-함유 화합물에 대응된다. 일부 양태에서, 화합물은 약리학적 활성 대사산물로 대사된다. 본원에서 사용되는 용어 "조절하다"는, 단지 예로서, 표적의 활성을 향상시키거나, 표적의 활성을 저해하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 또는 표적의 활성을 확장하기 위함을 포함하여, 표적의 활성을 변경하기 위해 직접 또는 간접적으로 표적과 상호 작용하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 IC50은 이러한 효과를 계측하는 검정에서 최대 효과의 50% 저해를 달성하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 지칭한다.
본원에서 사용되는 EC50은 특정 시험 화합물에 의해 유도, 자극 또는 강화되는 특정 반응의 최대 발현의 50%로 용량-의존적 반응을 유도하는 시험 화합물의 투여량, 농도 또는 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 GI50은 세포 성장의 50%를 저해하는 데 필요한 약제 농도, 즉, 세포(예를 들어 암세포)의 50%의 성장이 저해되거나 제어되는 약제 농도를 지칭한다.
본 발명의 신규한 키나아제 저해제
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭을 제공한다:
화학식 (I)
Figure pct00008
여기서, Y는
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
로부터 선택되고;
A는 아릴 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
n은 1 내지 3으로부터 선택되는 정수이고;
R1은 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시 및 시아노로부터 선택되고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시로부터 선택되거나, R2 및 R3은 함께 페닐 또는 5원 헤테로사이클릴을 형성한다.
바람직한 양태에서, Y가
Figure pct00011
이면 n은 바람직하게는 1이고; Y가
Figure pct00012
이면 n은 바람직하게는 3이다. 다른 측면에서, A는 바람직하게는 페닐, N-모르폴리닐, N-피페리딜 또는 N-피페라지닐로부터 선택된다. 추가로 바람직하게는, R1은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 시아노로부터 선택되고; 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시로부터 선택되거나, R2 및 R3은 함께 페닐 또는 디옥솔란을 형성한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭을 제공한다:
화학식 (Ia)
Figure pct00013
여기서, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
보다 바람직하게는, R1은 수소, 플루오로, 클로로, 및 메틸로부터 선택되고; 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 선택되거나, R2 및 R3은 함께 페닐을 형성한다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭을 제공한다:
화학식 (Ib)
Figure pct00014
여기서, A, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
보다 바람직하게는, A는 페닐 또는 N-모르폴리닐로부터 선택되고; R1은 수소이고; 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭에 관한 것이다.
Figure pct00016
Figure pct00017
다양한 변수에 대해 전술된 기들의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 본원에 제공되는 화합물의 치환체 및 치환 패턴은, 화학적으로 안정하고 당업계에 공지된 기술 및 본원에 제시된 기술에 의해 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다.
약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 약제학적 활성 대사산물 및 프로드럭 또한 본원에 기재되어 있다.
추가의 또는 부가적인 양태에서, 본원에 기재된 화합물은, 원하는 치료 효과를 포함하여 원하는 효과를 생성하는 데 사용되는 대사산물을 생성해야 하는 유기체에 투여될 때, 대사된다.
본원에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용되는 염으로서 형성되고/되거나 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 유형으로는, (1) 유리 염기 형태의 화합물을 약제학적으로 허용되는 무기 산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등, 또는 유기 산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 말산, 시트르산, 석신산, 말레산, 타르타르산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 4-메틸비사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 2-나프탈렌설폰산, tert-부틸아세트산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 살리실산, 하이드록시나프토산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 반응시켜 형성되는, 산-부가 염; (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온(예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속 이온(예를 들어, 마그네슘 또는 칼슘), 또는 알루미늄 이온으로 대체될 때; 또는 유기 염기 또는 무기 염기와 배위할 때 형성되는 염기-부가 염이 포함되지만 이에 한정되지 않으며, 허용되는 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, N-메틸글루카민 등을 포함하고, 허용되는 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염의 상응하는 짝이온은, 이온 교환 크로마토그래피, 이온 크로마토그래피, 모세관 전기영동, 유도 결합 플라즈마, 원자 흡수 분광법, 질량 분석법, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 방법을 사용하여 분석 및 확인될 수 있다.
상기 염은 다음 기술들 중 적어도 하나를 사용하여 회수된다: 여과, 비-용매를 사용한 침전에 이은 여과, 용매 증발, 또는 수용액의 경우 동결 건조.
약제학적으로 허용되는 염, 다형체 및/또는 용매화물의 선별 및 특성 확인은, 열 분석, x-선 회절, 분광학, 현미경, 및 원소 분석을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 기술을 사용하여 수행할 수 있다. 사용되는 다양한 분광 기술은 라만, FTIR, UVIS, 및 NMR(액체 및 고체 상태)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다양한 현미경 기술은 IR 현미경 및 라만 현미경을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약제학적 용도
본 발명의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭은, 종양 성장을 촉진하는 M2로부터 M1로 TME의 대식세포를 형질전환시켜 TME를 변화시키고 암 치료 목적을 달성할 수 있다. 또한, 본 발명의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭은 CSF1R 키나아제 및 관련 신호전달 경로의 활성을 저해하여, 암 치료 목적을 달성할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭은 종양 미세환경에서 M2 대식세포가 우세한 암 또는 종양의 치료에 사용될 수 있다.
상기 암 또는 종양은 난소암, 자궁경부암, 막형성 샘암종, 전립선암, 방광암, 폐암, 갑상선암, 유방암, 췌장암, 신장암, 위암, 간암, 자궁경관암, 자궁내막암, 결장직장암, 비인두암, 식도암, 담관암, 골전이암, 유두상 갑상선암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 결장암, 고형 종양, 뇌 종양, 림프종, 신경교종, 교모세포종, 흑색종, 중피종, 교모세포종, 골육종, 위장관 기질 종양, 다발성 골수종, 담관 암육종, 및 백혈병 중 하나 이상으로부터 선택된다. 이들 중에서, 림프종은 비-호지킨 림프종, B 세포 또는 T 세포 림프종을 포함하고, 백혈병은 만성 골수구성 백혈병 또는 급성 골수성 백혈병을 포함한다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제는 주사, 경구 투여, 흡입, 직장 투여, 및 경피 투여 중 적어도 하나에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 환자가 본 발명에 따라 치료되는 경우, 제공되는 제제의 양은, 특정한 투여 요법, 질환 또는 병태의 유형 및 이의 중증도, 치료를 요하는 대상체 또는 숙주의 동일성(예를 들어, 체중)과 같은 다수의 인자에 따르며, 투여량은, 예를 들어 투여되는 특정 제제, 투여 경로, 치료되는 병태, 및 치료되는 대상체 또는 숙주를 포함하는 케이스를 둘러싼 특정 상황에 따라 당업계에 공지된 방식으로 일상적으로 측정될 수 있다. 일반적으로, 성인 사람의 치료에 사용되는 용량은 통상 1일당 0.02 내지 5,000mg 범위, 예를 들어, 1일당 약 1 내지 1,500mg이다. 원하는 용량은 편리하게는 단일 용량으로 또는 동시에 (또는 짧은 기간에 걸쳐) 투여되는 분할 용량으로 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 1일당 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 하위 용량으로 제공될 수 있다. 상기 투여량 범위가 제공되지만, 구체적인 유효량은 환자의 병태 및 의사의 판단에 따라 적절하게 조정될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
화합물의 제조
화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 합성 기술을 사용하여 또는 당업계에 공지된 방법을 본원에 기재된 방법과 조합하여 사용하여 합성될 수 있다. 또한, 본원에 제시된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 당업자에 따라 달라질 수 있다. 추가의 지침으로서 다음 합성 방법을 사용할 수도 있다.
상기 반응은 본원에 기재된 화합물을 제공하기 위해 순차적으로 사용될 수 있거나, 또는 본원에 기재되고/되거나 당업계에 공지된 방법에 의해 후속적으로 연결되는 단편들을 합성하는 데 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 본원에 기재된 티로신 키나아제 억제제 화합물의 제조 방법 및 사용 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 다음 합성 반응식을 사용하여 합성될 수 있다. 상기 화합물은 적절한 대체 출발 물질을 사용하여 후술된 바와 유사한 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질은 합성될 수 있거나 또는 상업적 공급원으로부터 입수될 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 상이한 치환체를 갖는 다른 관련 화합물은 당업자에게 공지된 기술 및 물질을 사용하여 합성될 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 일반적인 제조 방법은 당업계의 공지된 반응으로부터 유도될 수 있으며, 다양한 모이어티를 본원에 제공된 분자로 도입하기 위해 당업자가 인식하는 적절한 시약 및 조건을 사용하여 상기 반응을 수정할 수 있다.
반응 생성물은 원하는 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 통상의 기술을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다. 이러한 생성물은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상의 수단을 사용하여 특성 확인할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 합성 접근법의 비제한적인 예는 다음 합성 경로에 나타낸다.
실시예 1: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-메틸-3- (트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00018
4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐아민 (A2): 환저 플라스크에 4-하이드록시페닐아민 (2.0g), 이어서 디메틸 설폭사이드 (30ml)를 첨가하고, 이어서 수소화나트륨(807mg)을 빙욕 조건하에 적가하였다. 상기 반응 시스템을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (4.1g)을 첨가하고, 상기 반응 시스템을 밤새 90℃에서 반응시켰다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 시스템에 물을 첨가하고 여과하고, 고체를 물 및 소량의 메탄올로 세척하였다. 생성된 갈색 고체는 다음 단계에서 직접 사용하였다.
N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (1): 환저 플라스크에 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐아민 (1g), 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (10ml), HATU (1.92g), 4-메틸-3-트리플루오로메틸페닐아세트산 (1.10g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.87g)을 첨가하였다. 상기 반응 시스템을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 시스템에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 상을 여과하고, 용매를 감압하에 여액으로부터 제거하고, 잔류물을 가압 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1을 수득하였다. LC/MS: M+H 497.1.
실시예 2: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-아세트아미드
Figure pct00019
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 2의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 517.11.
실시예 3: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-페닐아세트아미드
Figure pct00020
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 3의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 415.16.
실시예 4: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(피페리딘-1-일)프로판아미드
Figure pct00021
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 4의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 436.22.
실시예 5: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00022
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 5의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 467.11.
실시예 6: N-(2-클로로-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00023
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 6의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 517.11.
실시예 7: N-(2-클로로-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00024
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 7의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 517.11.
실시예 8: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00025
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 8의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 483.15.
실시예 9: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00026
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 9의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 483.15.
실시예 10: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드
Figure pct00027
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 10의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 475.18.
실시예 11: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)2-(3,4-디메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00028
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 11의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 443.19.
실시예 12: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00029
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 12의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 451.14.
실시예 13: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00030
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 13의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 501.14.
실시예 14: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00031
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 14의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 451.14.
실시예 15: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00032
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 15의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 451.14.
실시예 16: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(3-플루오로-4-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00033
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 16의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 447.17.
실시예 17: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(3,4-디클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00034
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 17의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 483.08.
실시예 18: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세트아미드
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 18의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 459.15.
실시예 19: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(naphth-2-일)아세트아미드
Figure pct00036
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 19의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 465.18.
실시예 20: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00037
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 20의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 433.15.
실시예 21: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
Figure pct00038
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 21의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 437.21.
실시예 22: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드
Figure pct00039
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 22의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 451.23.
실시예 23: N-(2-클로로-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00040
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 23의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 551.07.
실시예 24: N-(2-플루오로-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00041
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 24의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 535.10.
실시예 25: N-(3-플루오로-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00042
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 25의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 535.10.
실시예 26: N-(2-메틸-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00043
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 26의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 531.12.
실시예 27: N-(3-메틸-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00044
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 27의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 531.12.
실시예 28: 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(3-모르폴리노프로필)우레아
페닐 (4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)카바메이트 (G1): 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐아민 (1g)을 디클로로메탄 (30ml)에 용해시키고, 이어서 피리딘 (0.4g)을 첨가하고, 페닐 클로로포르메이트 (0.8g)를 빙욕 조건하에 적가하였다. 상기 첨가 후에 교반을 3시간 동안 지속하였다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 반응 시스템에 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 무기 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 디클로로메탄을 감압하에 제거하고 잔류물을 가압 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 G1을 수득하였다. MS: (M+1) 417.14.
1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(3-모르폴리노프로필)우레아 (42): 환저 플라스크에 페닐 (4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐) 카바메이트 (50mg), N-(3-아미노프로필)모르폴린 (26mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (23mg) 및 테트라하이드로푸란 (3ml)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 반응시켰다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 반응 시스템을 농축하고 잔류물을 가압 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 28을 수득하였다. MS: (M+1) 467.22.
실시예 29: 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)우레아
Figure pct00046
실시예 28과 유사한 절차를 사용하여 실시예 29의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 480.26.
실시예 30: 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(3-페닐프로필)우레아
Figure pct00047
실시예 28과 유사한 절차를 사용하여 실시예 30의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 458.20.
실시예 31: 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(3-(3-플루오로페닐)프로필)우레아
Figure pct00048
실시예 28과 유사한 절차를 사용하여 실시예 31의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 476.19.
실시예 32: 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(3-(4-플루오로페닐)프로필)우레아
Figure pct00049
실시예 28과 유사한 절차를 사용하여 실시예 32의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 476.19.
실시예 33: 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)우레아
Figure pct00050
실시예 28과 유사한 절차를 사용하여 실시예 33의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 526.19.
실시예 34: (1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(3-(3-(메틸)페닐)프로필)우레아
Figure pct00051
실시예 28과 유사한 절차를 사용하여 실시예 34의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 472.22.
실시예 35: 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)우레아
Figure pct00052
실시예 28과 유사한 절차를 사용하여 실시예 35의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 526.19.
실시예 36: N-(3-트리플루오로메틸-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00053
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 36의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 585.10.
실시예 37: N-(3-메톡시-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00054
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 37의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 547.12.
실시예 38: N-(3-클로로-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00055
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 38의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 551.08.
실시예 39: N-(3-시아노-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00056
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 39의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 542.11.
실시예 40: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00057
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 40의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 483.15.
비교예 1: N-(6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2-페닐아세트아미드
6,7-디메톡시-4-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)퀴놀린 (D2): 환저 플라스크에 4-하이드록시-6,7-디메톡시퀴놀린 (0.5g)을 첨가하고, 이어서 아세토니트릴 (10ml)을 첨가하고, 이어서 탄산세슘 (0.87g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 2-클로로-5-니트로피리딘 (0.42g)을 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 반응이 완료된 후 여과를 수행하였으며, 여액을 농축하고 잔류물을 가압 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 D2를 수득하였다.
6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-아민 (D3): 환저 플라스크에 6,7-디메톡시-4-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)퀴놀린 (0.42g)을 첨가하고, 이어서 메탄올 (10ml), 팔라듐/탄소 (0.11g)를 첨가하였다. 수소 분위기하에 밤새 반응시켰다. 상기 반응이 완료된 후 여과를 수행하였으며, 여액을 농축하고 잔류물을 가압 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 D3을 수득하였다. LC/MS: M+H 298.11.
N-(6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2-페닐아세트아미드 (비교예 화합물 1): 환저 플라스크에 6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-아민 (50mg)을 첨가하고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (2ml), HATU (96mg), 페닐아세트산 (34mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (66mg)을 첨가하였다. 상기 반응 시스템을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 시스템에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 상을 여과하고, 용매를 감압하에 여액으로부터 제거하고, 잔류물을 가압 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 비교예 화합물 1을 수득하였다. LC/MS: M+H 416.16.
비교예 2: N-(5-클로로-6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00059
비교예 1과 유사한 절차를 사용하여 비교예 2의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 518.10.
비교예 3: N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)벤즈아미드
메틸 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)벤조에이트 (E2): 환저 플라스크에 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (1.0g) 및 메틸 4-하이드록시벤조에이트 (0.68g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 145℃에서 교반하였다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 혼합물에 중탄산나트륨 포화용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 무기 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 가압 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 E2를 수득하였다.
4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)벤조산 (E3): 환저 플라스크에 메틸 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)벤조에이트 (0.5g), 메탄올/테트라하이드로푸란 (5:1, 10ml), 및 수산화리튬 (0.18g)을 첨가하였다. 밤새 실온에서 반응시켰다. 상기 반응이 완료된 후 농축을 수행하고, 농축 염산으로 pH를 약 5로 조정하였다. 여과를 수행하고 필터 케이크를 물로 세척하여 화합물 E3을 수득하였다. LC/MS: M+H 326.10.
N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)벤즈아미드 (비교예 화합물 3): 환저 플라스크에 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)벤조산 (20mg)을 첨가하고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (2ml), 3-트리플루오로메틸벤질아민 (13mg), EDCI (17mg), HOBT (12mg) 및 트리에틸아민 (12mg)을 첨가하였다. 상기 반응 시스템을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 시스템에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 상을 여과하고 용매를 감압하에 여액으로부터 제거하고. 잔류물을 가압 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 비교예 화합물 3을 수득하였다. LC/MS: M+H 483.15.
비교예 4: N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-(3-메톡시페닐)아세트아미드
Figure pct00061
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 비교예 4의 화합물의 합성을 완료하였다. MS(ESI) m/z(M+1)+: 446.17.
실시예 41: 암세포 증식에 대한 효과
암세포 증식에 대한 본원에 제공된 화합물의 저해 효과는, 본 발명의 화합물이 암세포 성장에 끼치는 효과를 시험함으로써 추가로 평가되었다.
본 예에서, 본 발명의 화합물 및 비교예 화합물 1 내지 4의 다양한 농도 (DMSO 중의 0.000508μM, 0.00152μM, 0.00457μM, 0.0137μM, 0.0411μM, 0.123μM, 0.370μM, 1.11μM, 3.33μM, 10μM)를 TEL-CSF1R-BaF3 (우리 연구실에서 제작됨) 및 M-NSF-60 (중국 난징의 COBIOER BIOSCIENCES CO., LTD로부터 구입됨, M-CSF (CSF-1)-매개된 마우스 골수모세포 세포주, 이러한 세포주를 사용하여 암세포 증식에 대한 화합물의 저해 효과를 평가하는 경우, 농도 50ng/mL에서 M-CSF를 세포 배양 배지에 첨가함)에 첨가하고, 72시간 동안 항온배양한다. 상기 항온배양된 세포를 CCK-8 (중국의 MedChem Express로부터 구입됨) 세포 생존력 검출 키트로부터 검출하였다 (CCK-8은, 살아있는 세포에서 탈수소효소에 의해 고도로 수가용성인 황색 포르마잔 생성물로 환원될 수 있으며, 생성된 포르마잔 생성물의 양은 살아있는 세포의 수에 비례한다). 살아있는 세포의 수는 마이크로플레이트 리더에 의해 정량화하였으며, 각각의 화합물에 대해 GI50을 계산하였다 (결과는 표 2에 나타낸다).
TEL-CSF1R-BaF3 세포주(CSF1R 키나아제를 안정적으로 발현하는 세포주)의 구축 방법은 다음과 같다: 사람 CSF1R 키나아제 영역의 서열은 PCR에 의해 증폭되고 N-말단 TEL 단편이 포함된 MSCV-Puro 벡터 (Clontech)로 삽입되어, 레트로바이러스 방법에 의해 마우스 BaF3 세포 (미국의 ATCC로부터 구입됨)로 안정적으로 전이되고, IL-3 성장 인자를 제거하고, 최종적으로 CSF1R 전이 단백질에 의존하는 세포주를 얻었다.
표 2의 결과는 CSF1R 키나아제 활성에 대해 강한 저해 효과를 가짐을 보여주었다. 비교예 화합물 1 내지 3은, CSF1R 키나아제를 발현하는 TEL-CSF1R-BaF3, 및 M-CSF-매개된 마우스 골수모세포 세포주인 M-NSF-60의 증식에 대한 저해 효과가 없었다. 비교예 화합물 4는, CSF1R 키나아제를 발현하는 TEL-CSF1R-BaF3, 및 M-CSF-매개된 마우스 골수모세포 세포주인 M-NSF-60의 증식에 대한 특정 저해 활성을 가졌지만, 상기 활성은 본 발명의 화합물의 활성보다 낮았다. 본 발명의 화합물은 CSF1R 키나아제를 발현하는 TEL-CSF1R-BaF3, 및 M-CSF-매개된 마우스 골수모세포 세포주인 M-NSF-60의 증식에 대한 강한 저해 효과를 가졌다. CSF1R 키나아제는 종양 미세환경에서 대식세포 분극을 제어하는 핵심 단백질이므로, CSF1R 키나아제의 활성을 저해하면, 대식세포가 암 발병을 촉진하는 M2 대식세포로 형질전환되는 것을 줄일 수 있고, 암 발병을 저해하는 M1 대식세포로 형질전환되는 것을 증가시킬 수 있다.
실시예 42: 세포 형질전환 실험
RAW264.7 세포(미국의 ATCC로부터 구입됨)를 피펫에 의해 위아래로 흡인하고, 상기 세포를 원심분리 튜브로 첨가하고, 원심분리기에 넣고, 800rpm에서 4분 동안 원심분리하였다. 상기 세포 상청액을 폐기하고, 상기 세포를 0.5×105개 세포/ml의 밀도로 6-웰 투명판에 도말하고, 37℃에서 5% CO2 항온배양기에서 12시간 동안 10% FBS (1640 배양 배지는 미국의 Corning으로부터 구입되고, FBS는 오스트레일리아의 Excel로부터 구입됨)를 함유하는 1640 배양 배지로 배양하고; 이어서 상기 6-웰 투명판을 꺼내고, 20ng/ml 인터루킨-4 또는 인터루킨-13 인자 (둘 다 중국 베이징의 Sino Biological로부터 구입됨)를 상기 1640 배양 배지 (미국의 Corning으로부터 구입됨)로 첨가하고, 이어서 이를 상기 6-웰 투명판의 세포 웰로 함께 첨가하여 배양 배지에서 24시간 동안 상기 세포를 배양하고; 세포 형태학을 점검하고, 상기 세포가 점차 원형으로부터 방추형으로 변하면, 마우스 IL-10 ELISA 키트(중국의 Wuhan Saipei Biotechnology로부터 구입됨)를 해당 지침에 따라 사용하여 상기 배양 배지의 상청액에서의 인터루킨-10의 분비를 검출하였으며, 인터루킨-10 분비의 농도의 증가는 RAW264.7 세포가 M2 대식세포로 유도되었음을 시사하였다. 상기 세포가 성공적으로 유도된 후, 이를, 연속으로 희석된 본 발명의 무작위로 선택된 화합물 2, 대조 화합물 BLZ945 및 PLX3397(중국의 MedChem Express로부터 구입됨)를 각각 72시간 동안 처리한 다음, 상기 세포 및 상층액을 각각 qPCR 및 ELISA 실험을 위해 수집하였다.
세포 RNA의 qPCR-추출
본 실험에서, RNA 추출 키트(중국의 Tiangen Biochemical Technology로부터 구입됨, 카탈로그 번호: DP451)를 사용하였다. RNA 추출을 해당 지침에 따라 수행하고, 샘플의 RNA 농도는 NanoDrop 핵산 농도계를 사용하여 검출되며, RNA 용액을 동일한 농도로 희석하였다.
실시간 형광 정량 PCR 실험
본 실험에서, TaKaRa One Step TB Green® PrimeScript™ PLUS RT-PCR 키트(TaKaRa Bio로부터 구입됨, 카탈로그 번호: RR096A)를 사용하였으며, 여기에는 하기 요소가 함유된다:
Figure pct00063
상기 절차는 다음과 같다:
① PCR 프라이머를 꺼내어 얼음 위에 두었다. 사용된 프라이머 서열은 다음과 같다:
Figure pct00064
② RT-PCR 반응 용액을 얼음 위에서 다음과 같이 제조하였다.
Figure pct00065
③ RT-PCR 반응 시약을 제조한 후, 이를 혼합하고, 상기 혼합물을 8-Strip 튜브에 분주하였다. 2μL의 RNA 샘플을 상기 튜브에 첨가하고, 상기 튜브의 바닥을 가볍게 두드려 상기 용액을 섞고, 상기 튜브를 원심분리기에서 잠시 원심분리하였다.
④ 형광 정량 PCR 기기를 켰다. 상기 기기 자체-점검을 완료한 후, 상기 샘플을 상기 기기에 넣고 다음 절차에 따라 PCR 반응을 수행하였다: 제1 단계는 역전사 반응이었다: 42℃ 5분, 95℃ 10초, 1개 주기; 제2 단계는 PCR 증폭이었다: 95℃ 5초, 60℃ 20초, 40개 주기.
⑤ 실험이 완료된 후, 샘플을 꺼내고 상기 기기를 껐다. 로슈(Roche) 분석 소프트웨어 LightCycler® 96 SW 1.1을 사용하여 데이터를 분석하고, 분석된 데이터를 Graphpad Prism7.0으로 도입하여 도면을 그렸다. 결과를 도 1 및 도 2에 나타낸다.
상기 실험은, M2 대식세포에서 분비되는 IL-10의 수준이 M1 대식세포에서 분비되는 IL-10의 수준보다 훨씬 높았으며, 이는 IL-10이 주로 M2 세포에 의해 분비되는 반면 M1 대식세포는 덜 분비되었음을 나타낸다. 도 1에 나타낸 바와 같이, M2 대식세포를 치료하기 위해 본 발명의 화합물 2를 첨가한 후, 약물 농도가 증가함에 따라 M2 대식세포에서 IL-10 분비 수준이 용량-의존적 방식으로 감소하여, 대식세포 M2 중에서 세포가 점차 감소함을 나타내며, 동일한 용량의 양성 대조군 PLX3397 및 BLZ945보다 1μM에서 화합물 2에 대한 효과가 더 우수하였다. 또한, CD86은 M1 대식세포의 마커였다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 세포 치료를 위해 화합물 2를 첨가한 후, 약물 농도가 증가함에 따라 CD86의 RNA 수준이 용량-의존적 방식으로 증가하여, 대식세포에서 M1 세포의 비율이 점차 증가하는 것으로 밝혀졌다. 상기 효과는, 동일한 용량의 양성 대조군 PLX3397 및 BLZ945보다 1μM에서 화합물 2에 대해 더 우수하였다. CSF1R 키나아제는 종양 미세환경에서 대식세포 분극을 제어하는 핵심 단백질이므로, CSF1R 키나아제의 활성을 저해하면, 대식세포가 암 발병을 촉진하는 M2 대식세포로 형질전환되는 것을 줄일 수 있고 암 발병을 저해하는 M1 대식세포를 분극하는 것을 증가시킬 수 있다. 이러한 예는, 본 발명에 관련된 화합물이 대식세포가 M2 대식세포로 형질전환되는 것을 감소시키고 대식세포가 M1 대식세포로 형질전환되는 것을 촉진하여, 종양 성장을 저해하고 암 면역요법을 향상시킬 수 있음을 증명한다.
실시예 43: 생체내 효능 검정
본 실시예에서, MC38 및 4T1 마우스 모델에서 화합물 2 및 대조 화합물 PLX3397 (중국의 MedChem Express로부터 구입됨)의 실험 효과를 각각 시험하였다.
실험 절차는 다음과 같다:
(1) MC38 이식 종양 모델로 사용하기 위한 C57BL/6J 수컷 마우스 및 4T1 이식 종양 모델로 사용하기 위한 Balb/c 수컷 마우스는 6주령이며, 중국 장쑤성의 GemPharmatech Co., Ltd로부터 구입하였다. 상기 모든 마우스를 SPF 실험실에서 사육하였으며, 음용수 및 충전재(padding)를 고압 살균에 의해 살균하였다. 마우스와 관련된 모든 수술은 무균 조건에서 수행하였다.
(2) 0일차에, 대략 1×106개 MC38 세포(ATCC로부터 구입됨)를 각각의 C57BL/6J 마우스의 왼쪽 등에 피하 주사하고, 대략 1×106개 4T1 세포 (ATCC로부터 구입됨)를 각각의 Balb/c 마우스의 왼쪽 등에 피하 주사하였다.
(3) MC38 마우스 모델의 경우, 6일차부터 시작하여, 해당 마우스에 메틸셀룰로스 (HKI)(China National Pharmaceutical Group Corporation으로부터 구입됨) 용매를 1일 1회 (마우스 5마리); 화합물 2를 마우스 체중 1kg당 50mg의 용량으로 1일 1회 (마우스 5마리); PLX3397을 마우스 체중 1kg당 50mg의 용량으로 1일 1회 (마우스 5마리) 경구 투여하였다. 4T1 마우스 모델의 경우, 6일차부터 시작하여, 해당 마우스에 10% HS-15(독일의 BASF로부터 구입됨) 용매를 (마우스 5마리); 화합물 2를 마우스 체중 1kg당 50mg의 용량으로 1일 1회 (마우스 5마리); PLX3397을 마우스 체중 1kg당 50mg의 용량으로 1일 1회 (마우스 5마리) 경구 투여하였다.
(4) 6일차부터 시작하여, 버니어 캘리퍼스로 피하 종양의 길이/너비를 매일 측정하고, 마우스의 체중을 매일 기록하여, 화합물 2 및 대조 화합물 PLX3397이 다양한 모델 마우스에서 마우스의 체중에 끼치는 영향을 확인하였다. 결과를 도 3 및 도 6에 나타낸다.
(5) 다양한 모델의 마우스에서 피하 종양의 성장 추세를 통계적으로 분석하였다. 종양 체적은 다음 방법을 사용하여 계산하였다: 길이×너비×너비/2㎣. 결과를 도 4 및 도 7에 나타낸다.
(6) 종양-침윤 림프구의 단리: 종양 조직을 수술용 칼로 우선 잘게 다진 다음 (조직 블럭 1㎣ 미만), 6ml의 소화액에 현탁시키고 (콜라게나아제 IV 및 0.005% DNaseI 효소, 둘 다 미국의 Sigma로부터 구입됨), 상기 혼합물을 15ml 원심분리 튜브로 옮겼다. 이어서 상기 원심분리 튜브를 37℃에서 진탕기에 넣고 220 r/min에서 2시간 동안 진탕하에 소화시켰다. 상기 세포를 200-메쉬 체로 체질하여 50ml 원심분리 튜브에 수집하고 1500rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 이어서 상청액을 폐기하고, 10ml의 DMEM 배지 (10% FBS) (미국의 GIBCO로부터 구입됨)를 상기 튜브에 첨가하여 소화를 종결시켰다. 상기 튜브를 원심분리기에 넣고, 1500rpm에서 추가의 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 폐기하였다. 이와 동시에, Percoll 분리액(미국의 Millipore로부터 구입됨)을 제조하였고, 10×PBS를 사용하여 90% Percoll 분리 작업 용액을 제조하였다. 15ml 원심분리 튜브에, 3 내지 4ml의 70% Percoll 분리액을 첨가하였다. 상기 세포를 4ml의 40% Percoll 분리액에 재현탁시키고, 상기 세포 혼합물을 70% Percoll 분리액에 첨가하였다. 원심분리 튜브를 원심분리기에 넣고 25℃에서, 1260g, 30분 동안 밀도 구배 원심분리하였다 (속도 증가 5, 속도 감소 0). 원심분리 후에, 상기 원심분리 튜브를 원심분리 튜브 랙에 넣고, 중간 백혈구 층을 피펫으로 흡인하고, 10ml의 PBS를 첨가하고, 이를 잘 혼합하고 원심분리기에 넣고, 1500rpm에서 원심분리하였다. 10분 후에 상기 세포 상청액을 폐기하고 상기 세포를 5ml의 PBS에 재현탁시키고, 1500rpm에서 추가의 10분 동안 원심분리하고, 세척 과정을 1회 반복하였다. 상기 수득된 세포는 종양 조직의 백혈구였다. 상기 세포는 나중에 사용하기 위해 얼음 위에 두었다.
(7) 유세포분석(Flow Cytometry)을 위한 항체 표지: 상기 세포를 3가지 항체로 표지하였으며, 우선 세포 표면의 표지 마커를 표지한 다음, 세포내 인자를 표지하였다. 세포 표면 염색(staining): 1×106개 세포를 3500rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 상기 세포 상청액을 폐기하였다. 1×PBS (50μL)(중국의 Sangon Biotech Co., Ltd로부터 구입됨)를 첨가하여 세포를 재현탁시켰다. 1μL의 CD86 항체 및 1μL의 F4/80 항체(CD86 및 F4/80 항체 둘 다는 미국의 BD Pharmingen으로부터 구입됨)를 상기 튜브에 첨가하고, 상기 튜브를 4℃에서 30분 동안 항온배양하고; 상기 튜브를 3500rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 폐기하였다. 상기 세포를 1× 염색 완충액으로 2회 세척하고, 상기 세포를 나중에 사용하기 위해 100μL PBS에 재현탁시켰다. 세포내 인자 염색: 상기 세포를 투과성/고정 용액으로 처리하였다. 먼저, 250μL의 투과성/고정 용액 (Cat. No. 554714, 미국의 BD Biosciences로부터 구입됨)을 세포 현탁액에 첨가하고 상기 혼합물을 얼음 위에서 20분 동안 항온처리하고; 이어서, 1ml의 1×BD Perm/Wash 완충액을 첨가하여 상기 세포를 재현탁시키고 생성물을 원심분리기에 넣어 3500rpm에서 5분 동안 원심분리하고; 상기 세포 상청액을 폐기하고; 상기 절차를 반복하고; 이어서, 50μL의 1×BD Perm/Wash 완충액을 상기 튜브에 첨가하여 상기 세포를 재현탁시키고, 적절한 양의 1μL CD206 항체(둘 다 미국의 BD Pharmingen로부터 구입됨)를 세포 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 4℃에서 30분 동안 항온처리하고; 상기 절차를 반복하고; 마지막으로 상기 세포를 PBS로 재현탁시키고 상기 기계에서 검출하였다. Flowjo를 사용하여 데이터를 처리하고, Graphpad Prism 소프트웨어로 도입하여 플로팅하였다. 결과를 도 5, 도 8, 및 도 9에 나타낸다.
C57BL/6J 마우스 MC38 및 Balb/c 마우스 4T1 세포의 이식 종양 모델은 종양 면역력의 일반적으로 사용되는 모델이다. 투여 후에 약물이 마우스의 자체 종양 면역력을 활성화한 후, 종양 성장은 마우스의 자체 면역력에 의해 저해된다. 실험 결과는 도 3 내지 4 및 도 6 내지 7에 나타낸다. 화합물 2 및 대조 화합물 PLX3397은 종양 면역 모델인 MC38 및 4T1 마우스 종양 모델에서 명백한 독성이 없었으며, 마우스 종양에 대한 우수한 저해 효과를 나타내었다. 투여일이 증가함에 따라, 마우스 종양에 대한 화합물 2의 저해 효과가 보다 더 현저해졌으며, 이는 대조 화합물 PLX3397의 효과보다 우수하였다.
또한, 도 5, 도 8 및 도 9에 나타낸 바와 같이, 종양 미세환경에서 특정 비율의 대식세포를 검출함으로써, 화합물 2가 투여된 군에서 종양 주변의 M1 대식세포의 비율이 용매 군에서보다 훨씬 높고, 동일 용량에서, 화합물 2가 투여된 군의 종양 미세환경에서 M1 대식세포의 비율 또한 PLX3397군에서보다 높은 것으로 밝혀졌다. 이는, 본 발명의 화합물이 M2 TAM을 M1 TAM으로 형질전환시켜 종양 성장을 저해할 수 있으므로, 이는 종양 미세환경에서 M2 대식세포가 우세한 암 또는 종양을 치료하는데 사용될 수 있음을 나타낸다.
본 발명은, CSF1R 키나아제 활성을 저해함으로써 대식세포를 M2로부터 M1로 분극하여 암 또는 종양의 치료 효과를 달성할 수 있는, 퀴놀린 저해제 화합물의 신규 용도를 제공한다. 따라서, 본 발명은 산업 분야에 적합하다.
본 발명은 본원에 상세히 설명되어 있지만 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 당업자는 본 발명의 원리에 따라 변형될 수 있다. 따라서, 본 발명의 원리에 따른 모든 변형태는 본 발명의 보호 범주에 속하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (20)

  1. 종양 미세환경에서 M2 대식세포가 우세한 암 또는 종양을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭:
    화학식 (I)
    Figure pct00066

    여기서, Y는
    Figure pct00067
    또는
    Figure pct00068
    로부터 선택되고;
    A는 아릴 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    n은 1 내지 3으로부터 선택되는 정수이고;
    R1은 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시 및 시아노로부터 선택되고;
    각각의 R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시로부터 선택되거나, R2 및 R3은 함께 페닐 또는 5원 헤테로사이클릴을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, A는 페닐, N-모르폴리닐, N-피페리딜 또는 N-피페라지닐로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가
    Figure pct00069
    이면 n은 1이고, Y가
    Figure pct00070
    이면 n은 3인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 시아노로부터 선택되고; 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시로부터 선택되거나, R2 및 R3은 함께 페닐 또는 디옥솔란을 형성하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (Ia)의 화합물로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭:
    화학식 (Ia)
    Figure pct00071

    여기서, R1은 수소, 플루오로, 클로로, 및 메틸로부터 선택되고; 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 선택되거나, R2 및 R3은 함께 페닐을 형성한다.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (Ib)의 화합물로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭:
    화학식 (Ib)
    Figure pct00072

    여기서, A는 페닐 또는 N-모르폴리닐로부터 선택되고; R1은 수소이고; 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 화합물이 하기 화합물들로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭:
    Figure pct00073

    Figure pct00074

    Figure pct00075
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 또는 종양은 난소암, 자궁경부암, 막형성 샘암종, 전립선암, 방광암, 폐암, 갑상선암, 유방암, 췌장암, 신장암, 위암, 간암, 자궁경관암, 자궁내막암, 결장직장암, 비인두암, 식도암, 담관암, 골전이암, 유두상 갑상선암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 결장암, 고형 종양, 뇌 종양, 림프종, 신경교종, 교모세포종, 흑색종, 중피종, 교모세포종, 골육종, 위장관 기질 종양, 다발성 골수종, 담관 암육종, 및 백혈병 중 하나 이상으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭.
  9. 제8항에 있어서, 상기 림프종은 비-호지킨 림프종, B 세포 또는 T 세포 림프종으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭.
  10. 제8항에 있어서, 상기 백혈병은 만성 골수구성 백혈병 또는 급성 골수성 백혈병으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭.
  11. 종양 미세환경에서 M2 대식세포가 우세한 암 또는 종양을 치료하기 위한 방법으로서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사산물 또는 프로드럭을 치료적 유효량으로 환자에게 투여함을 포함하는, 방법.
    화학식 (I)
    Figure pct00076

    여기서, Y는
    Figure pct00077
    또는
    Figure pct00078
    로부터 선택되고;
    A는 아릴 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    n은 1 내지 3으로부터 선택되는 정수이고;
    R1은 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시 및 시아노로부터 선택되고;
    각각의 R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시로부터 선택되거나, R2 및 R3은 함께 페닐 또는 5원 헤테로사이클릴을 형성한다.
  12. 제11항에 있어서, A는 페닐, N-모르폴리닐, N-피페리딜 또는 N-피페라지닐로부터 선택되는, 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, Y가
    Figure pct00079
    이면 n은 1이고, Y가
    Figure pct00080
    이면 n은 3인, 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 시아노로부터 선택되고; 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시로부터 선택되거나, R2 및 R3은 함께 페닐 또는 디옥솔란을 형성하는, 방법.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (Ia)의 화합물로부터 선택되는, 방법:
    화학식 (Ia)
    Figure pct00081

    여기서, R1은 수소, 플루오로, 클로로, 및 메틸로부터 선택되고; 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 선택되거나, R2 및 R3은 함께 페닐을 형성한다.
  16. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (Ib)의 화합물로부터 선택되는, 방법:
    화학식 (Ib)
    Figure pct00082

    여기서, A는 페닐 또는 N-모르폴리닐로부터 선택되고; R1은 수소이고; 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화합물들로부터 선택되는, 방법:
    Figure pct00083

    Figure pct00084

    Figure pct00085
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 또는 종양은 난소암, 자궁경부암, 막형성 샘암종, 전립선암, 방광암, 폐암, 갑상선암, 유방암, 췌장암, 신장암, 위암, 간암, 자궁경관암, 자궁내막암, 결장직장암, 비인두암, 식도암, 담관암, 골전이암, 유두상 갑상선암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 결장암, 고형 종양, 뇌 종양, 림프종, 신경교종, 교모세포종, 흑색종, 중피종, 교모세포종, 골육종, 위장관 기질 종양, 다발성 골수종, 담관 암육종, 및 백혈병 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 림프종은 비-호지킨 림프종, B 세포 또는 T 세포 림프종으로부터 선택되는, 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 백혈병은 만성 골수구성 백혈병 또는 급성 골수성 백혈병으로부터 선택되는, 방법.
KR1020247033174A 2022-03-08 2022-03-17 퀴놀린 화합물의 신규 용도 Pending KR20240158960A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210227577.0A CN116763787A (zh) 2022-03-08 2022-03-08 喹啉类化合物的新用途
CN202210227577.0 2022-03-08
PCT/CN2022/081439 WO2023168740A1 (zh) 2022-03-08 2022-03-17 喹啉类化合物的新用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240158960A true KR20240158960A (ko) 2024-11-05

Family

ID=87936994

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247033174A Pending KR20240158960A (ko) 2022-03-08 2022-03-17 퀴놀린 화합물의 신규 용도

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP4491181A1 (ko)
JP (1) JP2025507088A (ko)
KR (1) KR20240158960A (ko)
CN (1) CN116763787A (ko)
AU (1) AU2022445072A1 (ko)
MX (1) MX2024010860A (ko)
WO (1) WO2023168740A1 (ko)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7135466B2 (en) * 1999-12-24 2006-11-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same
CN103405429A (zh) * 2013-08-22 2013-11-27 中国药科大学 一类vegfr-2抑制剂及其用途
CN111303024B (zh) * 2018-12-12 2023-03-28 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 一种喹啉结构的pan-KIT激酶抑制剂及其用途
CA3132855A1 (en) * 2019-04-12 2020-10-15 National Health Research Institutes Heterocyclic compounds as kinase inhibitors for therapeutic uses

Also Published As

Publication number Publication date
CN116763787A (zh) 2023-09-19
AU2022445072A1 (en) 2024-10-10
EP4491181A1 (en) 2025-01-15
JP2025507088A (ja) 2025-03-13
MX2024010860A (es) 2024-09-11
WO2023168740A1 (zh) 2023-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2023506532A (ja) Ｋｒａｓ突然変異型タンパク質阻害剤
CA2687180C (en) Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
JP4667537B2 (ja) アシルチオウレア化合物又はその塩、及びその用途
CN113666923A (zh) 烷氧基烷基取代杂环基类抑制剂及其制备方法和应用
RU2633694C2 (ru) Дейтерированный фениламинопиримидин и фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение
CN113754653A (zh) 一种kras g12c抑制剂化合物及其用途
JP6704422B2 (ja) キナゾリン誘導体の塩およびその製造方法
CN107151249B (zh) 作为flt3抑制剂的蝶啶酮衍生物及应用
TWI531573B (zh) 新穎反轉模擬物之化合物及其用途
WO2014040549A1 (zh) 炔杂芳环化合物及其应用
JPWO2016208592A1 (ja) 二環性複素環アミド誘導体
WO2017071516A1 (zh) 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途
WO2017198221A1 (zh) 嘧啶类衍生物、其制备方法和其在医药上的用途
RU2650682C2 (ru) Пирролзамещенное производное индолона, способ его получения, включающая его композиция и применение
CN116283953B (zh) 含噻唑结构的吲哚啉类化合物及其制备方法和应用
CN110577526B (zh) 溴域结构蛋白抑制剂的盐及其制备方法和应用
CN108299420A (zh) 作为选择性雌激素受体下调剂的五环类化合物及其应用
KR20240158960A (ko) 퀴놀린 화합물의 신규 용도
CN115466245B (zh) 一种嘧啶联吡啶的异羟肟酸类衍生物及其制备方法与应用
KR102682516B1 (ko) 퀴놀린 구조를 갖는 pan-kit 키나제 억제제 및 이의 용도
CN109081818A (zh) 新型吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂
TWI820414B (zh) 喹唑啉類化合物、製備方法及其應用
RU2789405C2 (ru) Ингибитор киназы pan-kit, имеющий структуру хинолина, и его применение
WO2023206655A1 (zh) 一种PI3Kδ抑制剂及其用途
CN116789670A (zh) 一种选择性csf1r抑制剂及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
PA0105 International application

Patent event date: 20241004

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20241004

Comment text: Request for Examination of Application

PG1501 Laying open of application