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CN116763787A - 喹啉类化合物的新用途 - Google Patents

喹啉类化合物的新用途 Download PDF

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CN116763787A
CN116763787A CN202210227577.0A CN202210227577A CN116763787A CN 116763787 A CN116763787 A CN 116763787A CN 202210227577 A CN202210227577 A CN 202210227577A CN 116763787 A CN116763787 A CN 116763787A
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cancer
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phenyl
hydrogen
formula
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章文韬
蒋运运
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Anhui Zhongke Tuotuo Pharmaceutical Science Research Co ltd
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Anhui Zhongke Tuotuo Pharmaceutical Science Research Co ltd
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药在制备用于治疗肿瘤微环境中以M2型巨噬细胞为主的癌症或肿瘤的药物中的用途，其中Y、A、n、R1、R2和R3如说明书所定义。本发明的化合物通过将肿瘤免疫微环境中M2型TAM转变为M1型TAM，进而改善肿瘤的微环境，促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，进而抑制肿瘤的生长。

Description

喹啉类化合物的新用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一类喹啉类化合物在抗癌药物中的应用。
背景技术
癌症免疫治疗是继手术、放化疗和靶向治疗之后的新兴且最具前景的治疗方法，也是当下肿瘤研究领域的焦点和热点。然而，临床病例中仍有大部分患者对免疫治疗不敏感，其被证实与肿瘤微环境(tumor micro environment，TME)介导的免疫耐受密不可分。靶向TME解除免疫抑制有利于恢复和重建人体正常抗肿瘤免疫防御能力，增强免疫治疗疗效。
肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage，TAM)是TME的重要组成部分，其在肿瘤的发生、发展、浸润及转移等多方面起重要作用。巨噬细胞按照其表型和分泌的细胞因子，可将其分为M1型(经典活化巨噬细胞)和M2型(替代活化巨噬细胞)。
M1型巨噬细胞主要分泌促炎细胞因子和趋化因子，从而增强抗原递呈并促进T细胞增殖活化，参与炎症反应进而提高对肿瘤细胞免疫杀伤能力。与之相反，M2型巨噬细胞抗原递呈能力较弱，且能下调免疫应答并抑制TME中CD8+T的细胞毒性，具有促进肿瘤发生和发展的作用。M1型巨噬细胞可通过膜蛋白CD80/86及其分泌的IL-1β、IL-6等细胞因子指标来鉴定；而M2型巨噬细胞可用Arg-1和CD206/163的表达量等指标来进行鉴定。
大量研究发现肿瘤组织中的TAM主要为M2型，是形成免疫抑制型TME的重要因素。更有研究表明，特定刺激可定向诱导M2型TAM转变为M1型TAM从而抑制肿瘤生长，增强癌症免疫疗效。因此，以TAM为靶点，研究能促进TAM向M1型极化和促使TAM从M2型转变为M1的调控因素，将为未来肿瘤的免疫治疗提供新的思路，这一类药物在临床上能够显著抑制肿瘤生长，甚至部分实体肿瘤在治疗后完全消退。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一类化合物，其诱导M2型TAM转变为M1型TAM从而抑制肿瘤生长，增强癌症免疫疗效，因此能够用于治疗肿瘤微环境中以M2型巨噬细胞为主的癌症或肿瘤。此外，本发明的一个目的还在于提供一类化合物，其能抑制CSF1R激酶激酶及相关信号通路活性，因此能够通过抑制CSF1R的磷酸化，激活自身免疫，用于治疗癌症。
因此，本发明提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药在制备用于治疗肿瘤微环境中以M2型巨噬细胞为主的癌症或肿瘤的药物中的用途：
其中，Y选自
A选自芳基、或六元杂环基；
n为选自1-3的整数；
R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和氰基；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、或R2和R3一起形成苯基或五元杂环基。
在优选的实施方式中，当Y为时，n优选为1；当Y为时，n优选为3。另一方面，A优选地选自苯基、N-吗啉基、N-哌啶基或N-哌嗪基。进一步优选地，R1选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、或氰基；R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、或R2和R3一起形成苯基或二氧戊环。
在优选的实施方式中，本发明提供式(Ia)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药在制备用于治疗肿瘤微环境中以M2型巨噬细胞为主的癌症或肿瘤的药物中的用途：
其中，R1、R2和R3如上文所定义。
更优选其中R1选自氢、氟、氯、和甲基；R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、和三氟甲基，或R2和R3一起形成苯基。
在又一优选的实施方式中，本发明提供式(Ib)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药在制备用于治疗肿瘤微环境中以M2型巨噬细胞为主的癌症或肿瘤的药物中的用途：
其中，A、R1、R2和R3如上文所定义。
更优选其中A选自苯基或N-吗啉基；R1为氢；R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、和三氟甲基。
本发明涉及任一所述的式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物、或其药学可接受盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，能使TME中巨噬细胞从促进肿瘤生长的M2型转化为M1型，从而改变TME，达到治疗癌症的目的。此外，本发明的式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学可接受盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，能抑制CSF1R激酶及相关信号通路活性，从而达到治疗癌症的目的。
本发明涉及任一所述的式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学可接受盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其用作治疗肿瘤微环境中以M2型巨噬细胞为主的癌症或肿瘤的药物。
所述癌症或肿瘤选自卵巢癌、子宫颈癌、膜腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、肝癌、宫颈癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌、鼻咽癌、食道癌、胆管癌、骨转移性癌症、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、实体肿瘤、脑瘤、淋巴瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、间皮瘤、成胶质细胞瘤、骨肉瘤、胃肠间质瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、和白血病中的一种或多种。其中，所述淋巴瘤包括非霍奇金淋巴瘤、B细胞或T细胞淋巴瘤；所述白血病包括慢性粒细胞白血病或急性髓细胞性白血病。
本发明还涉及一种治疗肿瘤微环境中以M2型巨噬细胞为主的癌症或肿瘤的方法，其特征在于，包括对患者施用本发明任一所述的式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学可接受盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药。
附图说明
图1示出化合物2、BLZ945及PLX3397对RAW264.7细胞极化后IL-10分泌的影响。
图2示出化合物2、BLZ945及PLX3397对RAW264.7细胞极化后CD86分子表达的影响。
图3示出化合物2和PLX3397在MC38细胞肿瘤移植小鼠模型中给药后对小鼠体重的影响。
图4示出化合物2和PLX3397在MC38细胞肿瘤移植小鼠模型中给药后对肿瘤抑制效果。
图5示出化合物2和PLX3397在MC38细胞肿瘤移植小鼠模型中给药后对肿瘤微环境中M1型巨噬细胞比例的影响。
图6示出化合物2和PLX3397在4T1细胞肿瘤移植小鼠模型中给药后对小鼠体重的影响。
图7示出化合物2和PLX3397在4T1细胞肿瘤移植小鼠模型中给药后对肿瘤抑制效果。
图8示出化合物2和PLX3397在4T1细胞肿瘤移植小鼠模型中给药后对肿瘤微环境中M1型巨噬细胞比例的影响。
图9示出化合物2和PLX3397在4T1细胞肿瘤移植小鼠模型中给药后对肿瘤微环境中M2型巨噬细胞比例的影响。
具体实施方式
术语
除非另外定义，所有本文使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员一般理解相同的含义。
除非另有说明，本发明采用本领域技术范围内的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。除非提供具体的定义，否则与本文描述的分析化学、合成有机化学、以及医学和药物化学等化学上相关的命名和实验室操作和技术，是本领域技术人员已知的。一般而言，前述技术和步骤可以通过本领域众所周知的和在各种一般文献和更具体文献中描述的常规方法来实施，这些文献在本说明书中被引用和讨论。
术语“烷基”是指脂肪族烃基团，可以是支链或直链的烷基。根据结构，烷基可以是单价基团或双价基团(即亚烷基)。在本发明中，烷基优选是具有1-8个碳原子的烷基，更优选具有1-6个碳原子的“低级烷基”，甚至更优选具有1-4个碳原子的烷基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。应理解，本文提到的“烷基”包括可能存在的所有构型和构象的该烷基，例如本文提到的“丙基”包括正丙基和异丙基，“丁基”包括正丁基、异丁基和叔丁基，“戊基”包括正戊基、异丙基、新戊基、叔戊基、和戊-3-基等。
术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文中定义。典型的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
术语“环烷基”是指单环或多环基，其仅含有碳和氢。环烷基包括具有3-12个环原子的基团。根据结构，环烷基可以是单价基团或双价基团(例如亚环烷基)。在本发明中，环烷基优选是具有3-8个碳原子的环烷基，更优选具有3-6个碳原子的“低级环烷基”。环烷基的例子包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和金刚烷基。
术语“芳香基”是指平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳香基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳香基可以是任选取代的。术语“芳香基”包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香基”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻的碳原子对的环)基团。
本文使用的术语“芳基”是指芳香基环中每一个构成环的原子都是碳原子。芳基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳基可以是任选取代的。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。根据结构，芳基可以是单价基团或双价基团(即亚芳基)。
术语“芳氧基”是指-O-芳基，其中芳基如本文中定义。
术语“杂芳基”是指芳基中包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子。含N“杂芳基”部分是指芳香基中环上至少有一个骨架原子是氮原子。根据结构，杂芳基可以是单价基团或双价基团(即亚杂芳基)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基等。
本文使用的术语“杂烷基”是指本文定义的烷基中的一个或多个骨架链原子是杂原子，例如氧、氮、硫、硅、磷或它们的组合。所述杂原子(一个或多个)可以位于杂烷基内部的任意位置或在杂烷基与分子的其余部分相连的位置。
本文使用的术语“杂环烷基”或“杂环基”是指非芳香基环中一个或多个构成环的原子是选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烷基环可以由三、四、五、六、七、八、九或多于九个原子构成。杂环烷基环可以是任选取代的。杂环烷基的实例包括但不限于内酰胺、内酯、环亚胺、环硫代亚胺、环氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁英、1,4-二噁烷、哌嗪、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑烷，吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1,3-二氧杂环戊烯、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烯、1,3-二硫杂环戊烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1,3-氧硫杂环戊烷。根据结构，杂环烷基可以是单价基团或双价基团(即亚杂环烷基)。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”、“卤代烷氧基”和“卤代杂烷基”包括烷基、烷氧基或杂烷基的结构，其中至少一个氢被卤原子置换。在某些实施方式中，如果两个或更多氢原子被卤原子置换，所述卤原子彼此相同或不同。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氰基”是指-CN基团。
术语“酯基”是指具有式-COOR的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂环基(通过环碳连接)。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“氨酰基”是指-CO-NH2基团。
术语“酰胺基”或“酰氨基”是指-NR-CO-R’，其中R和R’各自独立地为氢或烷基。
术语“任选”指后面描述的一个或多个事件可以发生或可以不发生，并且包括发生的事件和不发生的事件两者。术语“任选取代的”或“取代的”是指所提及的基团可以被一个或多个额外的基团取代，所述额外的基团各自并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、氰基、卤素、酰胺基、硝基、卤代烷基、氨基、甲磺酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、氨酰基、氨基保护基等。其中，氨基保护基优选选自新戊酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基、对甲氧苄基、烯丙氧羰基、和三氟乙酰基等。
本文使用的术语“酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase，TPK)”是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。
本文使用的术语激酶的“抑制”、“抑制的”或“抑制剂”，是指磷酸转移酶活性被抑制。
本文公开的化合物的“代谢物”是当该化合物被代谢时形成的化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当该化合物被代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。本文使用的术语“被代谢”，是指特定物质被生物体改变的过程总和(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应，例如氧化反应)。因此，酶可以产生特定的结构转变为化合物。例如，细胞色素P450催化各种氧化和还原反应，同时二磷酸葡萄糖甘酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子至芳香醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游离的巯基的转化。新陈代谢的进一步的信息可以从《ThePharmacological Basis of Therapeutics》，第九版，McGraw-Hill(1996)获得。本文公开的化合物的代谢物可以通过将化合物给予宿主并分析来自该宿主的组织样品、或通过将化合物与肝细胞在体外孵育并且分析所得化合物来鉴别。这两种方法都是本领域已知的。在一些实施方式中，化合物的代谢物是通过氧化过程形成并与相应的含羟基化合物对应。在一些实施方式中，化合物被代谢为药物活性代谢物。本文使用的术语“调节”，是指直接或间接与靶标相互作用，以改变靶标的活性，仅仅举例来说，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或者延长靶标的活性。
本文使用的IC50是指在测量这样的效应的分析中获得最大效应的50％抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
本文使用的EC50是指测定化合物的剂量、浓度或量，其引起特定测定化合物诱导、刺激或加强的特定反应的50％的最大表达的剂量依赖反应。
本文使用的GI50是指使50％细胞生长被抑制所需的药物浓度，即药物使50％细胞(如癌细胞)的生长得到抑制或控制时的药物浓度。
本发明新型的激酶抑制剂
本发明提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
其中，Y选自
A选自芳基、或六元杂环基；
n为选自1-3的整数；
R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和氰基；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、或R2和R3一起形成苯基或五元杂环基。
在优选的实施方式中，当Y为时，n优选为1；当Y为时，n优选为3。另一方面，A优选地选自苯基、N-吗啉基、N-哌啶基或N-哌嗪基。进一步优选地，R1选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、或氰基；R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、或R2和R3一起形成苯基或二氧戊环。
在优选的实施方式中，本发明提供式(Ia)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
其中，R1、R2和R3如上文所定义。
更优选其中R1选自氢、氟、氯、和甲基；R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、和三氟甲基，或R2和R3一起形成苯基。
在又一优选的实施方式中，本发明提供式(Ib)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
其中，A、R1、R2和R3如上文所定义。
更优选其中A选自苯基或N-吗啉基；R1为氢；R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、和三氟甲基。
在优选的实施方式中，本发明涉及以下表1的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药。
表1
对于各个变量，上述基团的任意组合也在本文考虑之中。可以理解的是：本文所提供的化合物上的取代基和取代模式可以由本领域技术人员进行选择，以便提供化学上稳定的且可以使用本领域已知的技术以及本文阐述的技术合成的化合物。
本文也描述了此化合物的药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、药物活性代谢物和前药。
在另外的或进一步的实施方式中，将本文描述的化合物给予有需要的生物体后在其体内代谢产生代谢物，所产生的代谢物然后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
本文描述的化合物可以被制成和/或被用作药学可接受的盐。药学可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，通过将化合物的游离碱形式与药学可接受的无机酸反应形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或与有机酸反应形成，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、2-萘磺酸、叔丁基乙酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、水杨酸、羟基萘酸、硬脂酸、粘康酸等；(2)碱加成盐，其在母体化合物中的酸性质子被金属离子置换时形成，例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子；或与有机碱或无机碱配位，可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡萄糖胺等；可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
药学可接受的盐的相应的平衡离子可以使用各种方法分析和鉴定，所述方法包括但不限于离子交换色谱、离子色谱、毛细管电泳、电感耦合等离子体、原子吸收光谱、质谱或它们的任何组合。
使用以下技术的至少一种回收所述盐：过滤、用非溶剂沉淀接着过滤、溶剂蒸发，或水溶液的情况下使用冻干法。
筛选和表征药学可接受的盐、多晶型和/或溶剂化物可以使用多种技术完成，所述技术包括但不限于热分析、X射线衍射、光谱、显微镜方法、元素分析。使用的各种光谱技术包括但不限于Raman、FTIR、UVIS和NMR(液体和固体状态)。各种显微镜技术包括但不限于IR显微镜检术和拉曼(Raman)显微镜检术。
本发明的药物用途
本发明的式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物、或其药学可接受盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，能使TME中巨噬细胞从促进肿瘤生长的M2型转化为M1型，从而改变TME，达到治疗癌症的目的。此外，本发明的式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学可接受盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，能抑制CSF1R激酶及相关信号通路活性，从而达到治疗癌症的目的。
因此，本发明的式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学可接受盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，能够用于治疗肿瘤微环境中以M2型巨噬细胞为主的癌症或肿瘤。
所述癌症或肿瘤选自卵巢癌、子宫颈癌、膜腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、肝癌、宫颈癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌、鼻咽癌、食道癌、胆管癌、骨转移性癌症、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、实体肿瘤、脑瘤、淋巴瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、间皮瘤、成胶质细胞瘤、骨肉瘤、胃肠间质瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、和白血病中的一种或多种。其中，所述淋巴瘤包括非霍奇金淋巴瘤、B细胞或T细胞淋巴瘤；所述白血病包括慢性粒细胞白血病或急性髓细胞性白血病。
在本发明的实施方式中，可以通过注射、口服、吸入、直肠和经皮施用中的至少一种将包含本发明化合物的药物施用给患者。在根据本发明对患者进行治疗时，给定药物的量取决于诸多因素，如具体的给药方案、疾病或病症类型及其严重性、需要治疗的受治疗者或宿主的独特性(例如体重)，但是，根据特定的周围情况，包括例如已采用的具体药物、给药途径、治疗的病症、以及治疗的受治疗者或宿主，施用剂量可由本领域已知的方法常规决定。通常，就成人治疗使用的剂量而言，施用剂量典型地在0.02-5000mg/天，例如约1-1500mg/天的范围。该所需剂量可以方便地被表现为一剂、或同时给药的(或在短时间内)或在适当的间隔的分剂量，例如每天二、三、四剂或更多分剂。本领域技术人员可以理解的是，尽管给出了上述剂量范围，但具体的有效量可根据患者的情况并结合医师诊断而适当调节。
化合物的制备
使用本领域技术人员已知的标准合成技术或使用本领域已知的方法与本文描述的方法组合，可以合成式(I)的化合物。另外，本文给出的溶剂、温度和其它反应条件可以根据本领域技术而改变。作为进一步的指导，也可以利用以下的合成方法。
所述反应可以按顺序使用，以提供本文描述的化合物；或它们可以用于合成片段，所述片段通过本文描述的方法和/或本领域已知的方法随后加入。
在某些实施方式中，本文提供的是本文描述的酪氨酸激酶抑制剂化合物的制备方法及其使用方法。在某些实施方式中，本文描述的化合物可以使用以下合成的方案合成。可以使用与下述类似的方法，通过使用适当的可选择的起始原料，合成化合物。
用于合成本文描述的化合物的起始原料可以被合成或可以从商业来源获得。本文描述的化合物和其它相关具有不同取代基的化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和原料合成。制备本文公开的化合物的一般方法可以来自本领域已知的反应，并且该反应可以通过由本领域技术人员所认为适当的试剂和条件修改，以引入本文提供的分子中的各种部分。
如果需要，反应产物可以使用常规技术分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等方法。这些产物可以使用常规方法表征，包括物理常数和图谱数据。
制备式(I)的化合物的合成方案的非限制性实施例参见以下合成路线。
实施例1：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯胺(A2)：在圆底烧瓶中加入4-羟基苯胺(2.0克)后加入二甲基亚砜(30毫升)，随后冰浴下滴加氢化钠(807毫克)。反应体系在室温下搅拌30分钟。然后加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(4.1克)，反应体系在90度下反应过夜。反应结束后，向体系中加水，过滤，固体分别用水和少量甲醇洗涤。所得褐色固体，直接用于下一步。
N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(1)：在圆底烧瓶中加入4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯胺(1克)后加入N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)、HATU(1.92克)、4-甲基-3-三氟甲基苯乙酸(1.10克)和N,N-二异丙基乙胺(0.87克)，反应体系在室温下搅拌过夜。反应结束后，向体系中加水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。有机相经过滤，滤液在减压下出去溶剂，残留物经加压硅胶柱层析提纯后得化合物1。LC/MS：M+H 497.1。
实施例2：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-乙酰胺
实施例2化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：517.11。
实施例3：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-苯基乙酰胺
实施例3化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：415.16。
实施例4：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-3-(哌啶-1-基)丙酰胺
实施例4化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：436.22。
实施例5：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-氯-3-氟苯基)乙酰胺
实施例5化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：467.11。
实施例6：N-(2-氯-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
实施例6化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：517.11。
实施例7：N-(2-氯-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
实施例7化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：517.11。
实施例8：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
实施例8化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：483.15。
实施例9：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
实施例9化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：483.15。
实施例10：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺
实施例10化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：475.18。
实施例11：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)2-(3,4-二甲基苯基)乙酰胺
实施例11化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：443.19。
实施例12：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(3,4-二氟苯基)乙酰胺
实施例12化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：451.14。
实施例13：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
实施例13化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：501.14。
实施例14：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(2,6-二氟苯基)乙酰胺
实施例14化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：451.14。
实施例15：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺
实施例15化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：451.14。
实施例16：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(3-氟-4-甲基苯基)乙酰胺
实施例16化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：447.17。
实施例17：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(3,4-二氯苯基)乙酰胺
实施例17化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：483.08。
实施例18：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰胺
实施例18化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：459.15。
实施例19：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(萘-2-基)乙酰胺
实施例19化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：465.18。
实施例20：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺
实施例20化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：433.15。
实施例21：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
实施例21化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：437.21。
实施例22：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
实施例22化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：451.23。
实施例23：N-(2-氯-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
实施例23化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：551.07。
实施例24：N-(2-氟-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
实施例24化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：535.10。
实施例25：N-(3-氟-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
实施例25化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：535.10。
实施例26：N-(2-甲基-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
实施例26化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：531.12。
实施例27：N-(3-甲基-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
实施例27化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：531.12。
实施例28：1-(4-((6,7-二氧甲基喹啉-4-基)氧)苯基)-3-(3-吗啉丙基)脲
(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)氨基甲酸苯酯(G1)：将4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯胺(1克)溶于二氯甲烷(30毫升)，加入吡啶(0.4克)，冰浴下滴加氯甲酸苯酯(0.8克)，加完继续搅拌3小时。反应结束后，向反应体系中加水，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去二氯甲烷，残留物经加压硅胶柱层析提纯后得化合物G1。MS:(M+1)417.14。
1-(4-((6,7-二氧甲基喹啉-4-基)氧)苯基)-3-(3-吗啉代丙基)脲(42)：圆底烧瓶中加入(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)氨基甲酸苯酯(50毫克)、N-(3-氨丙基)吗啉(26毫克)、N,N-二异丙基乙胺(23毫克)和四氢呋喃(3毫升)。将反应混合物在80度下反应过夜。反应结束后，将反应体系浓缩，残留物经加压硅胶柱层析提纯后得化合物28。MS:(M+1)467.22。
实施例29：1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)脲
实施例29化合物的合成通过使用类似于实施例28中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：480.26。
实施例30：1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-3-(3-苯基丙基)脲
实施例30化合物的合成通过使用类似于实施例28中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：458.20。
实施例31：1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-3-(3-(3-氟苯基)丙基)脲
实施例31化合物的合成通过使用类似于实施例28中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：476.19。
实施例32：1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-3-(3-(4-氟苯基)丙基)脲
实施例32化合物的合成通过使用类似于实施例28中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：476.19。
实施例33：1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)脲
实施例33化合物的合成通过使用类似于实施例28中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：526.19。
实施例34：(1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-3-(3-(3-(甲基)苯基)丙基)脲
实施例34化合物的合成通过使用类似于实施例28中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：472.22。
实施例35：1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)脲
实施例35化合物的合成通过使用类似于实施例28中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：526.19。
实施例36：N-(3-三氟甲基-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
实施例36化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：585.10。
实施例37：N-(3-甲氧基-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
实施例37化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：547.12。
实施例38：N-(3-氯-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
实施例38化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：551.08。
实施例39：N-(3-氰基-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
实施例39化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：542.11。
实施例40：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
实施例40化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：483.15。
比较例1：N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)吡啶-3-基)-2-苯基乙酰胺
6,7-二甲氧基-4-((5-硝基吡啶-2-基)氧)喹啉(D2)：在圆底烧瓶中加入4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉(0.5克)后加入乙腈(10毫升)，随后加入碳酸铯(0.87克)，室温搅拌5分钟，随后加入2-氯-5-硝基吡啶(0.42克)，室温搅拌过夜。反应结束后，过滤，滤液浓缩，残留物经加压硅胶柱层析提纯后得化合物D2。
6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)吡啶-3-胺(D3)：在圆底烧瓶中加入6,7-二甲氧基-4-((5-硝基吡啶-2-基)氧)喹啉(0.42克)后加入甲醇(10毫升)、钯/碳(0.11克)，在氢气氛围下反应过夜。反应结束后，过滤，滤液浓缩，残留物经加压硅胶柱层析提纯后得化合物D3。LC/MS：M+H 298.11。
N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)吡啶-3-基)-2-苯基乙酰胺(比较例化合物1)：:在圆底烧瓶中加入6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)吡啶-3-胺(50毫克)后加入N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)、HATU(96毫克)、苯乙酸(34毫克)和N,N-二异丙基乙胺(66毫克)，反应体系在室温下搅拌过夜。反应结束后，向体系中加水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。有机相经过滤，滤液在减压下出去溶剂，残留物经加压硅胶柱层析提纯后得比较例化合物1。LC/MS：M+H 416.16。
比较例2：N-(5-氯-6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
比较例2化合物的合成通过使用类似于比较例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：518.10。
比较例3：N-(3-(三氟甲基)苄基)-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯甲酰胺
4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯甲酸甲酯(E2)：在圆底烧瓶中加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(1.0克)和4-羟基苯甲酸甲酯(0.68克)，145度下搅拌过夜。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残留物经加压硅胶柱层析提纯后得化合物E2。
4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯甲酸(E3)：在圆底烧瓶中加入4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯甲酸甲酯(0.5克)和甲醇/四氢呋喃(5:1，10毫升)、氢氧化锂(0.18克)，室温下反应过夜。反应结束后，浓缩，浓盐酸调节pH为5左右。过滤，滤饼用水洗涤得化合物E3。LC/MS：M+H 326.10。
N-(3-(三氟甲基)苄基)-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯甲酰胺(比较例化合物3)：在圆底烧瓶中加入4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯甲酸(20毫克)后加入N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)、3-三氟甲基苄胺(13毫克)、EDCI(17毫克)、HOBT(12毫克)和三乙胺(12毫克)，反应体系在室温下搅拌过夜。反应结束后，向体系中加水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。有机相经过滤，滤液在减压下除去溶剂，残留物经加压硅胶柱层析提纯后得比较例化合物3。LC/MS：M+H 483.15。
比较例4：N-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺
比较例4化合物的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。MS(ESI)m/z(M+1)+：446.17。
实施例41：对癌细胞增殖的影响
通过测试本发明的化合物对癌细胞生长的影响，进一步评估文中化合物对癌细胞增殖的抑制作用。
在实施例中将不同浓度(0.000508μM、0.00152μM、0.00457μM、0.0137μM、0.0411μM、0.123μM、0.370μM、1.11μM、3.33μM、10μM于DMSO中)的本发明化合物以及比较例化合物1-4加入到TEL-CSF1R-BaF3(本实验室构建)和M-NSF-60(购自中国南京科佰，一种M-CSF(CSF-1)介导的小鼠成髓细胞系，利用该细胞系评估化合物对癌细胞增殖的抑制作用时，在细胞培养基中添加浓度为50ng/mL的M-CSF)中，并孵育72小时。通过CCK-8(购自中国，MedChemExpress)细胞活力检测试剂盒(CCK-8可被活细胞中的脱氢酶还原为具有高度水溶性的黄色甲瓒产物，生成的甲瓒物数量与活细胞的数量成正比)对孵育后的细胞进行检测，通过酶标仪对活细胞的数目进行定量，并计算各个化合物的GI50(结果示于表2中)。
TEL-CSF1R-BaF3细胞株(稳定表达CSF1R激酶的细胞株)的构建方法为：PCR扩增人类CSF1R激酶区序列，并插入到带有N端TEL片段的MSCV-Puro载体(Clontech)，通过逆转录病毒方法，稳定转入小鼠BaF3细胞(购自美国ATCC)，并且撤除IL-3生长因子，最终得到依赖CSF1R转入蛋白的细胞系。
表2的结果表明，本发明的化合物对于CSF1R激酶活性具有很强的抑制作用。比较例化合物1-3对表达CSF1R激酶的TEL-CSF1R-BaF3和M-CSF介导的小鼠成髓细胞系M-NSF-60的增殖均无抑制作用。比较例化合物4对表达CSF1R激酶的TEL-CSF1R-BaF3和M-CSF介导的小鼠成髓细胞系M-NSF-60的增殖具有一定的抑制活性，但活性低于本发明的化合物。而本发明的化合物对表达CSF1R激酶的TEL-CSF1R-BaF3和M-CSF介导的小鼠成髓细胞系M-NSF-60的增殖均有很强的抑制作用。由于CSF1R激酶是控制肿瘤微环境中巨噬细胞极化的关键蛋白，通过抑制CSF1R激酶的活性可以减少巨噬细胞转化为促进癌症发展的M2型巨噬细胞，增加抑制癌症发展的M1型巨噬细胞的转化。
表2.本发明的化合物对不同癌细胞增殖的抑制活性
注：表2中“--”表示未检测。
实施例42：细胞转化实验
使用移液枪吹散RAW264.7细胞(购自美国ATCC)，将细胞加入离心管中，放入离心机，在800rpm下离心4分钟。将细胞上清弃掉，按照0.5×105/毫升密度铺于6孔透明板中，用含有10％FBS的1640培养基培养(1640培养基购自美国Corning，FBS购自澳大利亚Excel)，于37℃，5％CO2培养箱中培养12小时；然后将6孔透明板取出，向1640培养基(购自美国Corning)中加入20ng/ml白介素4或白介素13因子(均购自中国北京义翘神州)，并随后一起加入6孔透明板的细胞孔中，细胞在培养基中培养24小时；观察细胞形态，若细胞由圆形逐渐变为梭形，用小鼠的IL-10 ELISA试剂盒(购自中国武汉赛培生物)，按照试剂盒说明书检测培养基上清中白介素10分泌，若白介素10分泌浓度增加，则代表着RAW264.7细胞被诱导为M2型巨噬细胞。细胞成功诱导后，分别加梯度稀释好的随机抽选的本发明化合物2、对照化合物BLZ945和PLX3397(购自中国MedChem Express)处理72小时，然后收细胞和上清分别进行qPCR和ELISA实验。
qPCR-细胞RNA抽提
本实验使用的是RNA抽提试剂盒(购自中国天根生化，货号：DP451)，按照说明书进行RNA抽提，使用NanoDrop核酸浓度测定仪检测样品中RNA的浓度，并将RNA溶液稀释至相同的浓度。
实时荧光定量PCR实验
本实验使用的是TaKaRa的One Step TBPrimeScriptTM PLUS RT-PCR Kit(购自宝生物工程有限公司，货号：RR096A)，该试剂盒中含有以下成分：
操作步骤如下：
①将PCR引物取出，冰上放置。所用引物序列如下：
②如下在冰上配置RT-PCR反应液。
③RT-PCR反应试剂配置好后，混匀并分装至8连管中，向管中加入2微升RNA样品，轻弹管底至溶液混匀，放入离心机中稍离心。
④打开荧光定量PCR仪，至仪器自检完成后，将样品放入仪器中，按照以下程序进行PCR反应：第一步为反转录反应：42℃5分钟，95℃10秒，1Cycle；第二步为PCR扩增：95℃5秒，60℃20秒，40Cycles。
⑤实验完成以后，将样品取出，关闭仪器。用罗氏分析软件96 SW1.1分析数据，将分析后的数据导入Graphpad Prism7.0中作图，结果参见图1和图2。
实验表明，细胞诱导成为M2型巨噬细胞以后，M2型巨噬细胞中分泌的IL-10水平远高于M1型巨噬细胞，这说明IL-10主要由M2型细胞分泌，M1型巨噬细胞分泌较少。如图1所示，加入本发明的化合物2处理M2型巨噬细胞后，M2型巨噬细胞中IL-10分泌水平随着药物浓度增加而呈现剂量依赖性降低，表明巨噬细胞中M2型细胞在逐渐减少，化合物2在1μM时的作用效果优于阳性对照PLX3397和BLZ945在同等剂量下的作用效果。此外，CD86是M1型巨噬细胞的标志。如图2所示，加化合物2处理细胞后，发现CD86的RNA水平随着药物浓度增加呈现剂量依赖性增加，表明巨噬细胞中M1型细胞的比例在逐渐增加。化合物2在1μM时的作用效果优于阳性对照PLX3397和BLZ945在同等剂量下的作用效果。由于CSF1R激酶是控制肿瘤微环境中巨噬细胞极化的关键蛋白，通过抑制CSF1R激酶的活性可以减少巨噬细胞转化为促进癌症发展的M2型巨噬细胞，增加抑制癌症发展的M1型巨噬细胞的极化。通过本实施例证明，本发明所涉及的化合物能减少巨噬细胞向M2型转化，并促进巨噬细胞向M1型转化，从而抑制肿瘤生长，增强癌症免疫疗效。
实施例43：体内药效检测
在本实施例中，分别测试化合物2及对照化合物PLX3397(购自中国MedChemExpress)在MC38及4T1的小鼠模型中的实验结果。
实验步骤如下：
(1)从江苏集萃药康生物科技股份有限公司购买饲养6周龄的MC38移植瘤模型使用的C57BL/6J雄性小鼠，4T1移植瘤模型使用的Balb/c雄性小鼠，以上小鼠均饲养于SPF级实验室中，饮水及垫料均经高压消毒无菌处理，有关小鼠的所有操作均在无菌条件下进行。
(2)第0天分别在所有C57BL/6J小鼠左侧背部皮下分别注入约1×106个MC38细胞(购自ATCC)，在Balb/c小鼠左侧背部皮下分别注入约1×106个4T1细胞(购自ATCC)。
(3)对于MC38的小鼠模型从第6天开始，每天使对应小鼠口服给药甲基纤维素(HKI)(购自中国国药)溶媒每天一次(5只小鼠)；剂量为50mg/kg鼠重的化合物2每天一次(5只小鼠)；剂量为50mg/kg鼠重的PLX3397每天一次(5只小鼠)。对于4T1的小鼠模型从第6天开始，每天使对应小鼠口服给药10％HS-15(购自德国巴斯夫)溶媒(5只小鼠)；剂量为50mg/kg鼠重的化合物2每天一次(5只小鼠)；剂量为50mg/kg鼠重的PLX3397每天一次(5只小鼠)。
(4)从第6天开始，每天用游标卡尺测量皮下肿瘤的长/宽，并每天记录小鼠体重，分别确定不同模型小鼠中化合物2及对照化合物PLX3397对小鼠体重的影响，结果参见图3和图6。
(5)分别统计不同模型小鼠内皮下肿瘤生长趋势，肿瘤体积计算方法：长×宽×宽/2mm3，结果参见图4和图7。
(6)肿瘤浸润淋巴细胞分离，首先用手术刀片将肿瘤组织切碎(组织块小于1mm3)，加入6毫升消化液(胶原酶IV和0.005％DNaseI酶，均购自美国Sigma)重悬，并转移至15毫升离心管中，然后将离心管放入37℃摇床，220r/min振荡消化2小时。使用200目筛网过筛，收集至50毫升离心管中，1500rpm，离心10分钟。然后弃上清，并向管中加入10毫升的DMEM培养基(10％FBS)(购自美国GIBCO)终止消化。放入离心机中，继续1500rpm，离心10分钟，弃上清。同时配置Percoll分离液(购自美国Millipore)，使用10×PBS配置90％Percoll分离工作液。取15毫升离心管，向管中加入3-4毫升70％Percoll分离液，使用4毫升40％Percoll分离液重悬细胞，并将细胞混合液加到70％Percoll分离液。将离心管放入离心机，25℃条件下密度梯度离心，1260g，离心30分钟(升速5，降速0)。离心结束后，将离心管放于离心管架上，用枪头吸取中间白细胞层，加入至10毫升PBS中，混匀并放置离心机中，于1500rpm条件下离心。10分钟后将细胞上清弃掉，并使用5毫升PBS将细胞重悬，继续1500rpm，离心10分钟，重复洗涤一次。得到的细胞即为肿瘤组织中的白细胞，将细胞冰上放置备用。
(7)流式抗体标记，细胞由3个抗体标记，首先标记细胞表面的marker，然后再标记胞内的因子。细胞表面染色：取1×106细胞，3500rpm，离心5分钟，将细胞上清弃掉，加入1×PBS(50微升)(购自中国生工)重悬细胞，向管中加入1微升CD86抗体和1微升F4/80抗体(CD86、F4/80抗体均购自美国BD Pharmingen)，放置4℃孵育30分钟；然后3500rpm，离心5分钟，弃上清。用1×染色缓冲液洗涤细胞2次，细胞中加入100μL PBS重悬备用。细胞内因子染色：用破膜/固定液处理细胞，首先向细胞悬液中加入250微升细胞破膜/固定液(货号：554714，购自美国BD Biosciences)，冰上孵育20分钟；然后取1毫升1×BD Perm/Wash缓冲液将细胞重悬，并放置离心机中，3500rpm，离心5分钟；将细胞上清弃掉，重复操作；然后向管中加入50微升1×BD Perm/Wash缓冲液，重悬细胞，并向细胞悬液中加入适量的1微升CD206抗体(均购自美国BD Pharmingen)，于4℃条件下孵育30分钟；重复操作；最后使用PBS重悬细胞，并上机进行检测。使用Flowjo处理数据，将数据导入Graphpad Prism软件中作图，结果参见图5、8和9。
C57BL/6J小鼠MC38及Balb/c小鼠4T1细胞的移植瘤模型是肿瘤免疫常用的模型，用药后药物激活小鼠自身的肿瘤免疫之后，通过小鼠自身免疫抑制肿瘤的生长。实验结果如图3-4和图6-7所示，化合物2及对照化合物PLX3397在肿瘤免疫模型MC38及4T1的小鼠肿瘤模型中，没有明显的毒性，并且表现出很好的抑制小鼠肿瘤的效果。随着用药天数的增加，化合物2对小鼠肿瘤的抑制作用愈发显著，并且优于对照化合物PLX3397的效果。
此外，如图5、8和9所示，通过对肿瘤微环境中的巨噬细胞比例检测发现，给药化合物2组的肿瘤周围中M1型巨噬细胞的比例远高于溶媒组，且同等剂量下化合物2组肿瘤微环境中M1型巨噬细胞的比例也高于PLX3397组。这说明本发明的化合物能够诱导M2型TAM转变为M1型TAM从而抑制肿瘤生长，因此能够用于治疗肿瘤微环境中以M2型巨噬细胞为主的癌症或肿瘤。
本发明提供一种喹啉类抑制剂化合物的新用途，其可以通过抑制CSF1R激酶活性而使巨噬细胞从M2型向M1型极化，从而达到治疗癌症或肿瘤的效果。因而，本发明适于工业应用。
尽管本文对本发明作了详细说明，但本发明不限于此，本技术领域的技术人员可以根据本发明的原理进行修改，因此，凡按照本发明的原理进行的各种修改都应当理解为落入本发明的保护范围。

Claims (10)

1.式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药在制备用于治疗肿瘤微环境中以M2型巨噬细胞为主的癌症或肿瘤的药物中的用途：
其中，Y选自
A选自芳基、或六元杂环基；
n为选自1-3的整数；
R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和氰基；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、或R2和R3一起形成苯基或五元杂环基。
2.根据权利要求1所述的用途，其中A选自苯基、N-吗啉基、N-哌啶基或N-哌嗪基。
3.根据权利要求1所述的用途，其中当Y为时，n为1；当Y为时，n为3。
4.根据权利要求1所述的用途，其中R1选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、或氰基；R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、或R2和R3一起形成苯基或二氧戊环。
5.根据权利要求1所述的用途，其中式(I)的化合物选自式(Ia)的化合物：
其中R1选自氢、氟、氯、和甲基；R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、和三氟甲基，或R2和R3一起形成苯基。
6.根据权利要求1所述的用途，其中式(I)的化合物选自式(Ib)的化合物：
其中A选自苯基或N-吗啉基；R1为氢；R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、和三氟甲基。
7.根据权利要求1所述的用途，其中式(I)的化合物选自以下化合物：
8.根据权利要求1-7中任一项所述的用途，其中
所述癌症或肿瘤选自卵巢癌、子宫颈癌、膜腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、肝癌、宫颈癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌、鼻咽癌、食道癌、胆管癌、骨转移性癌症、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、实体肿瘤、脑瘤、淋巴瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、间皮瘤、成胶质细胞瘤、骨肉瘤、胃肠间质瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、和白血病中的一种或多种。其中，所述淋巴瘤包括非霍奇金淋巴瘤、B细胞或T细胞淋巴瘤；所述白血病包括慢性粒细胞白血病或急性髓细胞性白血病。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述淋巴瘤选自非霍奇金淋巴瘤、B细胞或T细胞淋巴瘤。
10.根据权利要求8所述的用途，其中所述白血病选自慢性粒细胞白血病或急性髓细胞性白血病。
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