KR20240073870A

KR20240073870A - Adagrasib의 합성을 위한 방법 및 중간체

Info

Publication number: KR20240073870A
Application number: KR1020247009553A
Authority: KR
Inventors: 토마스 스카톨린; 쳉 첸; 토우피크 가르바위; 용홍 간; 마이클 아크마토윅츠; 데이비드 스니드
Original assignee: 미라티 테라퓨틱스, 인크.
Priority date: 2021-09-09
Filing date: 2022-09-08
Publication date: 2024-05-27
Also published as: US20240400558A1; WO2023039020A1; AU2022344134A1; EP4398897A1; JP2024533377A; IL311322A; CA3231284A1; MX2024003004A

Abstract

본 발명은 아다그라십을 합성하는 개선된 합성 경로에 관한 것이다. 본 발명은 또한 제공된 합성 경로에 사용되는 중간체를 제공한다.

Description

ADAGRASIB의 합성을 위한 방법 및 중간체

본 발명은 ADAGRASIB(아다그라십)의 합성을 위한 개선된 합성 경로에 관한 것이다.

커스텐 래트 육종 2 바이러스 종양유전자 동족체("KRas")는 작은 GTPase이고 종양유전자의 Ras 계열의 구성원이다. KRas는 불활성(GDP 결합) 상태와 활성(GTP 결합) 상태 사이에서 분자 스위치 순환 역할을 하여 여러 티로신 키나제에서 수신된 상류 세포 신호를 세포 증식을 포함한 다양한 과정을 조절하는 하류 이펙터에 형질도입한다(예를 들어, 문헌[Alamgeer et al., (2013) Current Opin Pharmcol. 13:394-401]).

악성 종양에서 활성화된 KRas의 역할은 30년 전에 관찰되었다(예를 들어, 문헌[Der et al., (1982) Proc. Natl Acad. Sci. USA 79(11):3637-3640] 참조). KRas의 비정상적인 발현은 모든 암의 최대 20%를 차지하며 GTP 결합을 안정화하고 KRas의 구성적 활성화를 유도하는 발암성 KRas 돌연변이와 폐 선암종의 25 내지 30%에서 다운스트림 신호 전달이 보고되었다(예를 들어, 문헌[Samatar and Poulikakos (2014) Nat Rev Drug Disc 13(12): 928--942 doi: 10.1038/nrd428] 참조). KRas 일차 아미노산 서열의 코돈 12 및 13에서 미스센스 돌연변이를 일으키는 단일 뉴클레오티드 치환은 폐 선암종에서 이러한 KRas 드라이버 돌연변이의 대략 40%를 포함하며, G12C 전환이 가장 일반적인 활성화 돌연변이이다(예를 들어, 문헌[Dogan et al., (2012) Clin Cancer Res. 18(22):6169-6177, published online 2012 Sep 26. doi: 10.1158/1078-0432.CCR- 11-3265] 참조).

악성 종양에서 KRas의 잘 알려진 역할과 다양한 종양 유형에서 KRas의 이러한 빈번한 돌연변이 발견으로 인해 KRas는 암 요법을 위한 약학적 산업의 매우 매력적인 표적이 되었다. 암 치료를 위한 KRas 억제제를 개발하기 위한 30년 간의 대규모 발견 노력에도 불구하고 어떤 KRas 억제제도 규제 승인을 얻기에 충분한 안전성 및/또는 효능을 입증하지 못하였다(예를 들어, 문헌[McCormick (2015) Clin Cancer Res. 21 (8): 1797-1801]).

KRas G12C 억제제 화합물 2-[(2S)-4-[7-(8-클로로-1-나프틸)-2-[[(2S)-1- 메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-6,8-디하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-1-(2-플루오로프로프-2-에노일)피페라진-2-일]아세토니트릴(MRTX849라고도 알려짐, 그리고 아다그라십이라고도 알려짐)은 하기 구조를 갖는다:

.

아다그라십은 예를 들어, PCT 출원 WO 2019/099524의 실시예 478에 기재되어 있다.

WO 2019/099524에는 아다그라십의 제조 방법이 기재되어 있지만, 아다그라십의 제조를 위한 개선된 합성 경로가 당업계에 필요하다.

본 발명은 일 양태에서 개선된 아다그라십의 제조 방법을 제공한다.

일 양태에서, 본 발명은 아다그라십의 합성 방법을 제공하며, 이 방법은,

a) 하기 구조의 화합물을:

극성 비양성자성 용매 및 염기의 존재 하에서 하기 구조의 화합물의 유리 염기 또는 염과 반응시켜:

하기 구조를 갖는 단계 (a)의 최종 화합물을 생성하는 단계를 포함한다:

단계 (a)에 대한 대안으로서, 본 발명의 방법은 단계 (a'), 즉,

a') 하기 구조의 화합물을:

극성 비양성자성 용매 및 염기의 존재 하에서 하기 구조의 화합물과 반응시켜:

하기 구조의 화합물을 생성하고:

, 그 다음

이 화합물을 탄산나트륨, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE) 및 물의 존재 하에서 벤질 클로로포르메이트와 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (a')의 최종 화합물을 생성하는 단계를 포함한다:

일 양태에서, 본 발명의 방법은 단계 (b), 즉,

b) 단계 (a) 또는 단계 (a')의 최종 화합물을 팔라듐 촉매, 염기, 인계 리간드, 및 비양성자성 용매의 존재 하에서 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올과 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (b)의 최종 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다:

또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 단계 (c), 즉,

c) 단계 (b)의 최종 화합물을 산과 반응시켜 단계 (b)의 최종 화합물로부터 Boc 보호기를 제거하여 하기 구조를 갖는 단계 (c)의 최종 화합물의 염 또는 유리 염기를 생성하는 단계를 추가로 포함한다:

일 양태에서, 본 발명의 방법은 단계 (d), 즉,

d) 단계 (c)의 최종 화합물의 염 또는 유리 염기를 팔라듐 촉매, 염기, 인계 리간드, 및 비양성자성 용매의 존재 하에서 와 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (d)의 최종 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다:

일 양태에서, 본 발명의 방법은 단계 (e), 즉,

e) 단계 (d)의 최종 화합물을 제1 용매 및 반용매의 존재 하에서 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (e)의 최종 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다:

.

일 양태에서, 본 발명의 방법은 단계 (f), 즉,

f) 단계 (e)의 최종 화합물을 염기 및 극성 비양성자성 용매의 존재 하에서 티올 또는 티올레이트와 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (f)의 최종 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다:

일 양태에서, 본 발명의 방법은 단계 (g), 즉,

g) 단계 (f)의 최종 화합물을 용매 및 선택적으로 염기의 존재 하에서 2-플루오로아크릴산(또는 상응하는 알칼리 또는 금속 염) 및 커플링제와 반응시켜 아다그라십을 생성하는 단계를 추가로 포함한다.

를

용매 및 선택적으로 염기의 존재 하에서 커플링제를 사용하여 2-플루오로아크릴산의 2-플루오로아크릴산 또는 알칼리 또는 금속 염과 반응시켜 아다그라십을 생성하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 아다그라십의 합성 방법을 제공하며, 이 방법은,

- 를 염기 및 극성 비양성자성 용매의 존재 하에서 티올 또는 티올레이트와 반응시켜

를 생성하는 단계; 및

-를

- 를 제1 용매 및 반용매의 존재 하에서 p-톨루엔설폰산과 반응시켜

를 생성하는 단계;

를 생성하는 단계; 및

-를

- 의 유리 염기를 팔라듐 촉매, 염기, 인계 리간드, 및 비양성자성 용매의 존재 하에서 와 반응시켜

를 생성하는 단계;

- 를 제1 용매 및 반용매의 존재 하에서 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 를 생성하는 단계;

- 를 염기 및 극성 비양성자성 용매의 존재 하에서 티올 또는 티올레이트와 반응시켜 를 생성하는 단계; 및

-를

- 를 산과 반응시켜 Boc 보호기를 제거하여

의 염 또는 유리 염기를 생성하는 단계;

- 의 염 또는 유리 염기를 팔라듐 촉매, 염기, 인계 리간드, 및 비양성자성 용매의 존재 하에서 와 반응시켜

를 생성하는 단계;

를 생성하는 단계; 및

- 를

- 를 팔라듐 촉매, 염기, 인계 리간드, 및 비양성자성 용매의 존재 하에서 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올과 반응시켜

를 생성하는 단계;

- 를 산과 반응시켜 Boc 보호기를 제거하여

의 염 또는 유리 염기를 생성하는 단계;

를 생성하는 단계;

를 생성하는 단계; 및

-를

a) 하기 구조의 화합물을:

하기 구조를 갖는 단계 (a)의 최종 화합물을 생성하는 단계:

b) 단계 (a)의 최종 화합물을 팔라듐 촉매, 염기, 인계 리간드, 및 비양성자성 용매의 존재 하에서 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올과 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (b)의 최종 화합물을 생성하는 단계:

;

c) 단계 (b)의 최종 화합물을 산과 반응시켜 단계 (b)의 최종 화합물로부터 Boc 보호기를 제거하여 하기 구조를 갖는 단계 (c)의 최종 화합물의 염 또는 유리 염기를 생성하는 단계:

;

d) 단계 (c)의 최종 화합물의 염 또는 유리 염기를 팔라듐 촉매, 염기, 인계 리간드, 및 비양성자성 용매의 존재 하에서 와 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (d)의 최종 화합물을 생성하는 단계:

;

e) 단계 (d)의 최종 화합물을 제1 용매 및 반용매의 존재 하에서 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (e)의 최종 화합물을 생성하는 단계:

;

f) 단계 (e)의 최종 화합물을 염기 및 극성 비양성자성 용매의 존재 하에서 티올 또는 티올레이트와 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (f)의 최종 화합물을 생성하는 단계:

; 및

a') 하기 구조의 화합물을:

하기 구조의 화합물을 생성하고:

, 그 다음

이 화합물을 탄산나트륨, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE) 및 물의 존재 하에서 벤질 클로로포르메이트와 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (a')의 최종 화합물을 생성하는 단계:

;

단계 (a')의 최종 화합물을 팔라듐 촉매, 염기, 인계 리간드, 및 비양성자성 용매의 존재 하에서 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올과 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (b)의 최종 화합물을 생성하는 단계:

;

단계 (b)의 최종 화합물을 산과 반응시켜 단계 (b)의 최종 화합물로부터 Boc 보호기를 제거하여 하기 구조를 갖는 단계 (c)의 최종 화합물의 염 또는 유리 염기를 생성하는 단계:

;

단계 (c)의 최종 화합물의 염 또는 유리 염기를 팔라듐 촉매, 염기, 인계 리간드, 및 비양성자성 용매의 존재 하에서 와 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (d)의 최종 화합물을 생성하는 단계:

;

단계 (d)의 최종 화합물을 제1 용매 및 반용매의 존재 하에서 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (e)의 최종 화합물을 생성하는 단계:

;

단계 (e)의 최종 화합물을 염기 및 극성 비양성자성 용매의 존재 하에서 티올 또는 티올레이트와 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (f)의 최종 화합물을 생성하는 단계:

; 및

단계 (f)의 최종 화합물을 용매 및 선택적으로 염기의 존재 하에서 2-플루오로아크릴산(또는 상응하는 알칼리 또는 금속 염) 및 커플링제와 반응시켜 아다그라십을 생성하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 단계 (a) 내지 (e)의 신규한 중간체 화합물, 예컨대 하기 화합물을 제공한다:

;

; 및 .

도 1a는 실시예 2 단계 (b) 및 (c)의 절차가 사용되는 경우 포스페이트 입자 크기의 영상이다.
도 1b는 실시예 2 단계 (b) 및 (c)의 절차가 사용되는 경우 포스페이트 입자 크기의 영상이다.

본 발명은 아다그라십을 합성하기 위한 개선된 합성 경로뿐만 아니라 제공된 경로에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다.

아다그라십을 합성하는 방법이 알려져 있음에도 불구하고(WO 2019/099524 참조), 본 발명에 의해 제공되는 합성은 전체적으로 더 적은 단계를 갖고, 더 높은 단리 수율 및 더 높은 순도를 제공한다는 점에서 훨씬 개선된다.

더욱이, 알려진 합성에서, 팔라듐 촉매 수소화는 부산물의 형성을 초래하였다. 개선된 공정에서는 이러한 부산물의 형성이 억제된다. 두 팔라듐 촉매 단계 모두에서, 특히 1-브로모-8-클로로나프탈렌과의 주요 C-N 결합 형성 반응에서 비독점 리간드를 사용하면 생산 비용이 크게 절감된다.

새로운 합성의 수율은 부분적으로 최종 커플링 단계의 수율 증가(47%에서 약 90% 수율)로 인해 이전 합성에 비해 극적으로 개선되었다. 이는 보다 안정적인 시약인 소듐 2-플루오로아크릴레이트 및 최적화된 반응 조건을 사용했기 때문인 것으로 여겨진다.

아다그라십의 전체 수율은 기재된 공정을 사용하여 적어도 5배(<5% 내지 25%) 증가하였고, 더 짧은 사이클 시간으로 수 킬로 규모(10 내지 100 kg)에서 입증되었다. 대조적으로, 이전 합성은 규모 확대가 용이하지 않았다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 참조된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 참조로 포함된다.

본원에서 사용되는 "KRas G12C"는 아미노산 위치 12에서 글리신에 대한 시스테인의 아미노산 치환을 함유하는 포유동물 KRas 단백질의 돌연변이체 형태를 지칭한다. 인간 KRas에 대한 아미노산 코돈 및 잔기 위치의 할당은 UniProtKB/Swiss-Prot P01116: 변이체 p.Gly12Cys에 의해 확인된 아미노산 서열을 기반으로 한다.

본원에서 사용되는 "KRas G12C 연관 질환 또는 장애"는 KRas G12C 돌연변이와 연관되거나 이에 의해 매개되거나 이를 갖는 질환 또는 장애를 지칭한다. KRas G12C 연관 질환 또는 장애의 비제한적 예는 KRas G12C 연관 암이다.

본원에서 사용되는, 용어 "아다그라십"은 명칭 2-[(2S)-4-[7-(8-클로로-1-나프틸)-2-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-6,8-디하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-1-(2-플루오로프로프-2-에노일)피페라진-2-일]아세토니트릴(MRTX849라고도 알려짐)을 갖고 하기 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:

.

용어 "아다그라십"은 이 화합물의 모든 키랄(거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태를 포함한다.

일 실시형태에서, 용어 "아다그라십"은 상기 화합물의 염, 예를 들어, 무기 산, 예컨대, 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 질산으로 형성된 염, 유기 산, 예컨대, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 파모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산, 및 폴리갈락투론산으로 형성된 염, 및 화학식 ---NR+Z-(식에서, R은 수소, 알킬, 또는 벤질이고, Z는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, --O-알킬을 비롯한 반대이온임)의 4차 암모늄으로부터 형성된 염, 톨루엔설포네이트, 메틸설포네이트, 설포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트(예컨대, 벤조에이트, 석시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤질로에이트, 및 디페닐아세테이트)를 포함한다.

본 출원이 화학 화합물을 언급할 때마다, 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 화합물은 화합물의 모든 키랄(거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체) 및 라세미 형태를 포함한다.

용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 대안적으로 1 내지 8개의 탄소 원자, 대안적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 지방족 기를 의미하도록 의도된다. 알킬 기의 다른 예는 2 내지 12개의 탄소 원자, 대안적으로 2 내지 8개의 탄소 원자 및 대안적으로 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬 기의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. "C0" 알킬("C0-C3 알킬"에서와 같이)은 공유 결합이다.

용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 대안적으로 2 내지 8개의 탄소 원자, 대안적으로 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 직쇄형 또는 분지형 지방족 기를 의미하도록 의도된다. 알케닐 기의 예는 비제한적으로 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함한다.

용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 대안적으로 2 내지 8개의 탄소 원자, 대안적으로 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 직쇄형 또는 분지형 지방족 기를 의미하도록 의도된다. 알키닐 기의 예는 비제한적으로 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함한다.

본원에서 사용되는, 용어 "알킬렌", "알케닐렌" 또는 "알키닐렌"은 각각 2개의 다른 화학 기 사이에 위치하여 이들을 연결하는 역할을 하는, 상기에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 의미하도록 의도된다. 알킬렌 기의 예는 비제한적으로 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌을 포함한다. 알케닐렌 기의 예는 비제한적으로 에테닐렌, 프로페닐렌 및 부테닐렌을 포함한다. 알키닐렌 기의 예는 비제한적으로 에티닐렌, 프로피닐렌 및 부티닐렌을 포함한다.

본원에서 사용되는, 용어 "카르보사이클"은 시클로알킬 또는 아릴 모이어티를 의미하도록 의도된다.

용어 "시클로알킬"은 약 3 내지 15개의 탄소, 대안적으로 3 내지 12개의 탄소, 대안적으로 3 내지 8개의 탄소, 대안적으로 3 내지 6개의 탄소, 및 대안적으로 5 또는 6개의 탄소를 갖는 포화 또는 불포화 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리-사이클릭 탄화수소 기를 의미하도록 의도된다. 특정 실시형태에서, 시클로알킬 기는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기에 융합된다. 시클로알킬 기의 예는 비제한적으로 시클로펜텐-2-에논, 시클로펜텐-2-에놀, 시클로헥스-2-에논, 시클로hex-2-에놀, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다.

용어 "헤테로알킬"은 기 내의 하나 이상의 탄소 원자가 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해서 독립적으로 대체된 포화 또는 불포화 직쇄형 또는 분지형 지방족 기를 의미하도록 의도된다.

용어 "아릴"은 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리사이클릭 방향족 모이어티, 예를 들어, C6-C14방향족 모이어티, 예를 들어 1 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는 것을 의미하도록 의도된다. 대안적으로, 아릴 기는 C6-C10아릴기, 대안적으로 C6아릴기이다. 아릴 기의 예는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 플루오레닐을 포함한다.

용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬 기에 공유 연결된 아릴 기를 포함하는 기를 의미하도록 의도된다. 아르알킬 기가 "선택적으로 치환된" 것으로 기재된 경우, 아릴 및 알킬 모이어티 중 하나 또는 둘 다가 독립적으로 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있음이 의도된다. 대안적으로, 아르알킬 기는 (C1-C6)알크(C6-C10)아릴이며, 비제한적으로 벤질, 페네틸 및 나프틸메틸을 포함한다. 단순화를 위해, 이 용어 및 이와 관련된 용어를 "아르알킬"로 표기할 때 화합물 내 기의 순서를 "아릴 - 알킬"로 나타내도록 의도된다. 유사하게, "알킬-아릴"은 "알킬-아릴"과 같은 화합물 내의 기의 순서를 나타내도록 의도된다.

본원에서 사용되는 용어 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 확인된 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하고 바람직하지 않은 독성 효과를 최소로 나타내거나 전혀 나타내지 않는 염을 지칭한다. 상기 염의 예는, 무기 산(예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성된 산 부가 염, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 팜산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산, 및 폴리갈락투론산으로 형성된 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한 화합물은 화학식 -NR+Z-의 4차 암모늄 염을 구체적으로 포함하는, 당업자에 의해 알려진 약학적으로 허용가능한 4차 염으로서 투여될 수 있고, 상기 식에서 R은 수소, 알킬, 또는 벤질이고, Z는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, -O-알킬, 톨루엔설포네이트, 메틸 설포네이트, 설포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트(예컨대, 벤조에이트, 석시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤질로에이트, 및 디페닐아세테이트)를 포함하는 반대이온이다.

본원에서 사용되는, 용어 "미네랄 산"(또는 "무기 산")은 해리되어 물에서 수소 이온(H+)을 생성하는 무기 화합물로부터 유래된 임의의 산을 지칭한다. 미네랄 산의 비제한적인 예는 염산, 질산, 인산, 황산, 붕산, 플루오린화수소산, 브로민화수소산, 과염소산, 및 아이오딘화수소산을 포함한다.

본원에서 사용되는, 용어 "유기 산"은 산성 특성을 갖는 임의의 유기 화합물을 지칭한다. 유기 산의 비제한적인 예는 락트산, 아세트산, 포름산, 시트르산, 옥살산, 요산, 말산 및 타르타르산을 포함한다.

합성 반응식

a) 하기 구조의 화합물을:

단계 (a)에 대한 대안으로서, 본 발명의 방법은 단계 (a'), 즉,

a') 하기 구조의 화합물을:

하기 구조의 화합물을 생성하고:

, 그 다음

.

일 양태에서, 본 발명의 방법은 단계 (b), 즉,

.

또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 단계 (c), 즉,

.

일 양태에서, 본 발명의 방법은 단계 (d), 즉,

일 양태에서, 본 발명의 방법은 단계 (e), 즉,

.

일 양태에서, 본 발명의 방법은 단계 (f), 즉,

일 양태에서, 본 발명의 방법은 단계 (g), 즉,

(g) 단계 (f)의 최종 화합물을 용매 및 선택적으로 염기의 존재 하에서 2-플루오로아크릴산(또는 상응하는 알칼리 및 금속 염) 및 커플링제와 반응시켜 아다그라십을 생성하는 단계를 추가로 포함한다.

를

를 생성하는 단계; 및

- 를

를 생성하는 단계;

를 생성하는 단계; 및

-를

를 생성하는 단계;

- 를

- 를 산과 반응시켜 Boc 보호기를 제거하여

의 염 또는 유리 염기를 생성하는 단계;

를 생성하는 단계:

를 생성하는 단계;

를 생성하는 단계; 및

- 를

를 생성하는 단계:

- 를 산과 반응시켜 Boc 보호기를 제거하여

의 염 또는 유리 염기를 생성하는 단계;

를 생성하는 단계:

를 생성하는 단계;

를 생성하는 단계; 및

- 를

a) 하기 구조의 화합물을:

하기 구조를 갖는 단계 (a)의 최종 화합물을 생성하는 단계:

;

; 및

a') 하기 구조의 화합물을:

하기 구조의 화합물을 생성하고:

, 그 다음

;

단계 (c)의 최종 생성물의 염 또는 유리 염기를 팔라듐 촉매, 염기, 인계 리간드, 및 비양성자성 용매의 존재 하에서 와 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (d)의 최종 화합물을 생성하는 단계:

;

; 및

일 실시형태에서, 단계 (a) 및/또는 단계 (a')에서, 극성 비양성자성 용매는 디메틸아세트아미드(DMAc), 디메틸포름아미드(DMF), 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란(2-MeTHF), 아세토니트릴(MeCN), 디메틸 설폭시드(DMSO), 및 N-메틸피롤리돈(NMP)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시형태에서, 단계 (a) 및/또는 단계 (a')에서, 극성 비양성자성 용매는 하기 중 하나 이상을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 디메틸아세트아미드(DMAc), 디메틸포름아미드(DMF), 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란(2-MeTHF), 아세토니트릴(MeCN), 디메틸 설폭시드(DMSO), 및 A-메틸피롤리돈(NMP).

일 실시형태에서, 단계 (a) 및/또는 단계 (a')에서, 극성 비양성자성 용매는 디메틸아세트아미드(DMAc)이다.

일 실시형태에서, 단계 (a) 및/또는 단계 (a')에서, 염기는 유기 염기이다.

일 실시형태에서, 유기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리에틸아민(Et₃N), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시형태에서, 유기 염기 촉매는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)이다.

일 실시형태에서, 무기 염기 촉매는 카르보네이트, 바이카르보네이트, 및 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 단계 (a) 및/또는 단계 (a')에서, 화합물은 임의의 유기 또는 미네랄 산의 염일 수 있고, 즉, 그것은 임의의 유기 또는 미네랄 염일 수 있다.

일 실시형태에서, 유기 염은 푸마레이트, 타르트레이트, 말레이트, 및 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시형태에서, 유기 염은 푸마레이트 염이다.

일 실시형태에서, 미네랄 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 및 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시형태에서, 단계 (a)는 약 -10℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행된다.

일 실시형태에서, 단계 (a')은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행된다.

일 실시형태에서, 단계 (b)에서, 팔라듐 촉매는 산화 상태가 0 또는 II이다.

일 실시형태에서, 단계 (b)에서, 팔라듐 촉매는 Pd₂(dba)₃, Pd(dba)₂, 및 Pd(OAc)₂로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시형태에서, 단계 (b)에서, 팔라듐 촉매는 미리 활성화된다. Buchwald 시리즈의 Pd-G1 내지 Pd-G6 촉매; Organ 시리즈, 예컨대, PEPPSI(피리딘-강화 전촉매 제조 안정화 및 개시(pyridine-enhanced precatalyst preparation stabilization and initiation)) 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 활성화된 팔라듐 촉매가 사용될 수 있다.

일 실시형태에서, 단계 (b)에서, 염기는 유기 염기이다.

일 실시형태에서, 유기 염기는 DIPEA, Et₃N, DABCO, 및 DBU로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시형태에서, 단계 (b)에서, 염기는 무기 염기이다.

일 실시형태에서, 무기 염기는 카르보네이트, 바이카르보네이트, 및 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시형태에서, 단계 (b)에서, 인계 리간드는 한 자리 인계 리간드 및 두 자리 인계 리간드로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 자리 인계 리간드는 일반 화학식 PR₃(식에서. R은 Cy, tBu, Ph, 또는 이들의 다양한 조합 등일 수 있음)를 가질 수 있다.

두 자리 인계 리간드는 (2,2'- 비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸) (R), (S) 및 rac-(BINAP), XantPhos, 비스[(2-디페닐포스피노)페닐] 에테르(DPEPhos), 페로센계 골격 리간드(예를 들어, 1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센(dppf)) 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.

일 실시형태에서, 단계 (b)에서, 비양성자성 용매는 톨루엔, 1,4-디옥산, THF, 2-MeTHF, MeCN, DMSO, 및 NMP로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시형태에서, 단계 (b)는 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행된다.

단계 (c), Boc 보호기의 제거는 염산, 황산, 질산 및 인산을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 미네랄 산을 사용하여 수행될 수 있다. 트리플루오로아세트산(TFA), 시트르산, 타르타르산 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 유기 산이 사용될 수 있다.

일 실시형태에서, 단계 (c)에서, 최종 화합물은 타르트레이트 염 또는 시트레이트 염일 수 있다.

일 실시형태에서, 단계 (d)에서, 팔라듐 촉매는 산화 상태가 0 또는 II이다.

일 실시형태에서, 단계 (d)에서, 팔라듐 촉매는 Pd₂(dba)₃, Pd(dba)₂, 및 Pd(OAc)₂로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시형태에서, 단계 (d)에서, 팔라듐 촉매는 미리 활성화된다. Buchwald 시리즈의 Pd-G1 내지 Pd-G6 촉매; Organ 시리즈, 예컨대, PEPPSI 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 활성화된 팔라듐 촉매가 사용될 수 있다.

일 실시형태에서, 단계 (d)에서, 염기 촉매는 유기 염기 촉매이다.

일 실시형태에서, 단계 (d)에서, 염기는 무기 염기이다.

일 실시형태에서, 단계 (d)에서, 인계 리간드는 한 자리 인계 리간드 및 두 자리 인계 리간드로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 자리 인계 리간드는 일반 화학식 PR₃(식에서. R은 Cy, tBu, Ph 등일 수 있음)를 가질 수 있다.

두 자리 인계 리간드는 BINAP, XantPhos, DPEPhos, 페로센계 골격 리간드(예를 들어, dppf) 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.

일 실시형태에서, 단계 (d)에서, 비양성자성 용매는 톨루엔, 1,4-디옥산, THF, 2-MeTHF, MeCN, DMSO, 및 NMP로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시형태에서, 단계 (d)는 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행된다.

일 실시형태에서, 단계 (e)에서, 제1 용매는 케톤 함유 용매 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 케톤 함유 용매는 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 및 메틸 에틸 케톤(MEK)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시형태에서, 단계 (e)에서, 반용매는 2-MeTHF 및/또는 이소프로필 아세테이트(IPAc)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시형태에서, 단계 (e)는 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행된다.

일 실시형태에서, 단계 (f)에서, 티올 또는 티올레이트는 2-메르캅토에탄올, 디티오트레이톨(DTT), 2-(디메틸아미노)에탄티올 하이드로클로라이드, 및 R-SY로 이루어진 군으로부터 선택되고, R은 H, 알킬, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y는 H, 알칼리 및 금속 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시형태에서, 단계 (f)에서, 염기는 유기 염기이다.

일 실시형태에서, 단계 (f)에서, 염기는 무기 염기이다.

일 실시형태에서, 단계 (f)에서, 극성 비양성자성 용매는 DMAc, DMF, 1,4-디옥산, THF, 2-MeTHF, MeCN, DMSO, 및 NMP로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시형태에서, 단계 (f)는 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행된다.

일 실시형태에서, 단계 (g)에서, 용매는 DMAc, DMF, 1,4-디옥산, THF, 2-MeTHF, MeCN, DMSO, 디클로로메탄 (DCM), 에틸 아세테이트(EtOAc), IPAc, 및 NMP로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시형태에서, 단계 (g)에서, 2-플루오로아크릴산은 중성 형태, 유리 산, 또는 이온 형태(금속 또는 알칼리 염으로서)로 사용될 수 있다.

일 실시형태에서, 단계 (g)에서, 커플링제는 프로필포스폰산 무수물(T3P®), 카르보닐디이미다졸(CDI), 카르보디이미드(예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC), 에틸-(N',N'- 디메틸아미노)프로필카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC.HCl)), 포스포늄 ((벤조트리아졸- 1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)) 및 우로늄 (O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU))로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시형태에서, 단계 (g)에서, 염기는 유기 염기이다.

일 실시형태에서, 단계 (g)에서, 염기는 무기 염기이다.

일 실시형태에서, 단계 (g)는 약 -10℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행된다.

하기 실시예는 본 발명의 추가 특정 실시형태를 예시하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.

실시예 1

단계 (a)

N,N-디메틸아세트아미드(371.9 kg)를 3000 L 유리 라이닝 반응기에 충전하고, 5 내지 10분 동안 교반하였다. 0.1% 미만의 수분 수준을 확인하기 위해서 혼합물을 샘플링하였고, Karl-Fischer 분석은 실제 물의 양이 0.01%였음을 나타내었다. MR84905 푸마레이트(ASYM-124583)(136.7 kg, 순도에 대해서 보정된 질량 135.2 kg, 360.2 mol, 1.1 당량)를 10 내지 30℃의 온도에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 15 내지 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 10 내지 20℃의 온도로 조정하고, 13.6℃로 설정하였다. 디이소프로필에틸아민(DIPEA, 88.4 kg, 683.9 mol, 2.0 당량), 그 다음 MR84906(ASYM-124584)(106.3 kg, HPLC 검정에 의해서 보정된 질량 104.0 kg, 341.9 mol, 1.0 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응기 벽을 N,N-디메틸 아세트아미드(41.7 kg)로 헹구고, 혼합물을 30 내지 60분 동안 교반하였다.

그 후, 반응 혼합물에 5 내지 10분 동안 하부 포트로부터 질소를 분사하였다. 혼합물을 10 내지 20℃에서 반응시키고, 2시간 후, MR84906의 면적%가 1.0 면적% 이하일 때까지 혼합물을 1 내지 3시간마다 HPLC에 의해서 샘플링하였다. 15℃에서 4시간 26분 교반한 후, MR84906의 면적%는 0.3%였다. 이 때, 반응을 10 내지 30℃에서 MTBE(754.1 kg)로 희석하였다. 반응 혼합물의 온도를 30 내지 40℃이도록 조정하고, 32.6℃로 설정하였다. 정제수(532.9 kg)를 30 내지 40℃의 온도에서 혼합물에 첨가하고, 20 내지 30분 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 층을 정치하여 투명하게 획정된 상을 형성하였다. 수성 층을 30 내지 40℃에서 제거하였다. 그 다음 유기 상을 30 내지 40℃에서 정제수(528.8 kg) 및 염화나트륨(27.6 kg)으로부터 제조된 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 2상 혼합물을 추가로 20 내지 30분 동안 교반하고, 정지시켜 구별되는 층을 형성하고, 그 다음 수성 상을 30 내지 40℃에서 제거하였다. 반응기에 남아있는 유기 상을, 감압(-0.06 MPa 이하) 하에서 40℃ 이하의 온도에서, 780.0 내지 884.0 L(7.5 내지 8.5 부피)가 남을 때까지 농축하였다. 온도를 30 내지 40℃이도록 조정하고, 30.9℃로 설정하였다. 혼합물을 30 내지 40℃의 온도에서 4 내지 6시간 동안 교반하고, 그 시점에 상당한 양의 고체가 혼합물로부터 침전되었다. n-헵탄(143.6 kg)을 30 내지 40℃에서 혼합물에 첨가하였고 이것은 걸쭉한 슬러리를 생성하였다. 슬러리를 15 내지 25℃의 온도까지 서서히 냉각하고 23.5℃로 설정하였다. 온도를 결정화 동안 2 내지 3시간 동안 이 수준에서 유지시켰다.

상청액을 MR84907의 검정 분석을 위해서 샘플링하였다. 0.5% 이하의 검정이 바람직하였으며, 실제 값은 0.4%였다. 슬러리를 옮기고 교반 Nutsche Filter Dryer를 사용하여 여과하였다. 반응기를 n-헵탄(71.0 kg)으로 헹구고, 그 다음 이것을 필터로 옮겨 필터 케이크를 헹구었다. 필터 케이크를 1 내지 2시간 동안 질소로 스위핑(sweeping)하고, MTBE와 n-헵탄 잔류물의 총합이 ≤2.0% 미만이고 물 수준이 KF 분석에 의해서 입증되는 경우 1.0% 미만일 때까지 교반하면서 45℃ 이하의 T_재킷에서 건조하였다. 실제 값은 각각 0.0% 및 0.3%였다. 건조가 완료된 후, 필터 재킷을 20 내지 30℃(실제 22.4℃)의 온도로 냉각하였다. MR84907을 회백색 고체로서 얻었다(160.4 kg, 순도에 대해서 보정된 질량 160.4 kg, 100.5 검정 w/w%, 89.0% 수율).

M.p.: 128.7 - 128.8℃.

¹ H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.44 (s, 9H), 2.62 - 2.75 (m, 2H), 2.92 (br, J= 5.6 ㎐, 1H), 2.95 - 3.12 (m, 2H), 3.17 - 3.34 (m, 3H), 3.61 - 3.70 (m, 1H), 3.85 - 4.03 (m, 3H), 4.24 - 4.38 (m, 1H), 4.40 - 4.51 (m, 1H), 4.54 - 4.63 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 7.28 - 7.47 (m, 5H).

¹³ C NMR (101 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ ppm 18.2, 25.5, 26.8, 28.0, 47.1, 47.9, 48.1, 48.3, 48.7, 66.8, 79.5, 113.9, 118.3, 127.6, 127.9, 128.4, 136.4, 153.5, 154.2, 156.2, 163.5, 165.6.

C₂₆H₃₂CIN₆O₄에 대한 HRMS (ESI) 계산치: 527.2174 [M+H]⁺, 실측치: 527.2283.

대안적으로, 단계 (a')를 사용하여 MR84907을 얻을 수 있다.

단계 (a')

DMAc(120 mL) 및 MR849109(30 g, 0.153 mol, 1 당량)를 20℃에서 1000 mL 반응기에 충전하였다. 10 내지 20℃의 온도를 유지하면서 디이소프로필에틸 아민(79.2 g, 0.612 mol, 4 당량)을 적가하고, 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각하였다. 0 내지 10℃의 온도를 유지하면서 MR84906(46.5 g, 0.153 mol, 1 당량)을 조금씩 충전하였다. 반응 혼합물을 0 내지 10℃에서 1 내지 2시간 동안 유지시킨 후 잔류물 MR84906의 분석을 위해서 샘플링하였다. 샘플이 2.0% 이하의 MR84906에 도달한 후, MTBE(150 mL) 및 탄산나트륨(8.11 g, 0.0765 mol, 90 mL의 물 중 0.5 당량)을 0 내지 10℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응이 MR84906에 대한 2.0% IPC를 충족할 수 없는 경우, 잔류물 MR84906의 양에 기초하여 추가의 MR849109를 첨가하였다. CbzCl(33.9 g, 0.199 mol, 1.3 당량)을 2상 반응에 0 내지 10℃에서 적가하였다. 그 다음 혼합물을 20 내지 30℃에서 가온하고, 2시간 유지시켰다. 혼합물 중의 잔류물 중간체가 1.0% 미만인지 확인하고, 잔류물 중간체의 양에 기초하여 이에 상응하게 추가의 CbzCl을 첨가하였다. 중간체의 수준이 1.0% 이하이면, MTBE(150 mL) 및 물(60 mL)을 20 내지 40℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하여 균질한 혼합물을 제공하였다. 2상 혼합물을 30 내지 40℃에서 분리하고, 수성 층을 버렸다. 유기 층을 10% 수성 NaCl(150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 45℃ 미만의 온도에서 8 부피(240 mL)로 농축하였다. 0.3 중량%의 MR84907 시드 결정을 첨가하여 30 내지 40℃에서 결정 성장을 촉진하였다. 혼합물을 4 내지 6시간 동안 교반하였고, 상당한 결정 성장이 관찰되었다. N-헵탄(60 mL)을 30 내지 40℃에서 혼합물에 충전하였다. 1 내지 2시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 3 내지 5℃/시간의 속도로 25 내지 35℃까지 서서히 냉각하고, 그 다음 10시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 30 mL의 MTBE/n-헵탄(4:1)으로 헹궜다. MTBE와 n-헵탄의 총합이 2.0% 이하이고 물 함량이 1.0% 미만일 때까지 고체를 45℃ 이하에서 건조하였다. HPLC 면적 백분율로 판단할 때 99.2%의 순도 및 98.31 검정 중량%를 갖는 74.0 g의 MR84907을 얻었고, 단리 수율은 91.1%였다. 분광학 및 크로마토그래피 특징규명은 MR84907의 보고된 데이터와 일치하였다.

실시예 2

단계 (b) 및 (c)

2-MeTHF(1336.9 kg)를 5000 L 유리 라이닝 반응기에 충전하였다. 5 내지 10분 교반한 후, Karl-Fischer 분석으로 수분 함량을 확인하여 0.5% 미만의 수준(0.03%, 실제)을 확인하였다. MR84907(156.5 kg, HPLC 검정에 의해서 보정된 중량 156.5 kg, 297.0 mol, 1.0 당량)을 10 내지 30℃의 온도에서 혼합물에 첨가하고, 육안 확인으로 확인할 때 고체가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 무수 인산칼륨(190.0 kg, 891.0 mol, 3 당량)을 10 내지 30℃의 온도에서 혼합물에 첨가하고, 그 다음 10 내지 30℃의 온도에서 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올(MR84908, 51.1 kg, 443.7 mol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 산소 함량이 0.1% 이하의 수준(실제 산소 함량 0.01%)에 도달할 때까지 10 내지 30℃에서 반응기의 하부 포트로부터 질소를 버블링하여 혼합물을 탈기시켰다. 질소 보호 하에서 (R)-BINAP(5.6 kg, 8.9 mol, 3 mol%) 및 Pd2(dba)3(4.1 kg, 4.5 mmol, 1.5 mol%)를 10 내지 30℃의 온도에서 혼합물에 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 산소 함량이 0.1% 이하의 수준(실제 산소 함량 0.01%)에 도달할 때까지 하부 포트로부터 질소를 버블링하여 혼합물을 0.5 내지 1시간 동안 탈기시켰다. 그 다음 혼합물을 70 내지 80℃(실제 75.9℃)까지 가열하였다. 혼합물을 70 내지 80℃에서 20시간 동안 반응시키고 그 시점에 MR84907/(MR84907+MR84909)의 면적%가 3.0% 이하일 때까지 HPLC 순도 분석을 위해서 4 내지 8시간마다 혼합물을 샘플링하였다. 30시간 8분 후, 값이 0.6%였다. 그 다음 혼합물을 10 내지 30℃(실제 22.9℃)의 온도까지 냉각하고, 그 시점에 정제수(780.0 kg)를 15 내지 30℃의 온도에서 혼합물에 첨가하였다. 물 첨가는 첫 번째 10%의 첨가 동안 상당한 발열 반응이며 첨가 속도를 주의 깊게 제어해야 한다는 점에 유의해야 한다. 물 첨가 후, 혼합물을 20 내지 30분 동안 15 내지 30℃의 온도에서 교반하고, 분리 전에 층을 정치하였다. 하부 수성 층을 하부 밸브로부터 제거하고, 그 다음 유기 상을, 염화나트륨(17.2 kg)을 정제수(305.6 kg)에 첨가하여 제조한 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 혼합물을 20 내지 30분 동안 15 내지 30℃의 온도에서 교반하고, 분리 전에 층을 정치하였다. 하부 수성 층을 하부 밸브로부터 제거하였다. 15 내지 25℃에서 염산 용액을 반응기에 남아있는 유기 상에 첨가하였다. 진한 염산(210.8 kg)을 정제수(690.2 kg)에 첨가하여 염산 용액을 제조하였다. 혼합물을 20 내지 30분 동안 15 내지 25℃의 온도에서 교반하고, 분리 전에 층을 정치하였다. 하부 수성 상은 생성물을 함유하였고, 이를 5000 L 반응기에 옮기고 단계 3(Boc-탈보호 및 L-타르타르산 염으로서의 결정화)을 사용하여 신축하였다(telescope). 수성 상을 15 내지 25℃(실제 온도 21.1 내지 22.5℃)의 온도에서 반응시켰다.

15시간 후, MR84909/(MR84909 + MR84910)의 면적%가 1.0% 이하(22시간 57분 후 0.1 면적%)일 때까지 혼합물을 HPLC 순도 분석을 위해서 1 내지 3시간마다 샘플링하였다. 2-MeTHF(269.3 kg)를 15 내지 25℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 추가로 20 내지 30분 동안 15 내지 25℃에서 교반하고, 그 다음 층을 정치한 후 이를 분리하고, 유기 층(2-MeTHF)을 버렸다. 정제수(667.8 kg)와 탄산칼륨(289.3 kg)으로부터 제조한 탄산칼륨 용액(957.6 kg)을 사용하여 수성 상의 pH를 15 내지 25℃의 온도에서 8 내지 9로 조정하였다. 8 내지 9의 pH에 도달한 후, 혼합물을 추가로 0.5 내지 1시간 동안 계속 교반하고, pH(실제 값 pH = 8).가 변화하지 않을 때까지 pH를 재시험하였다. 혼합물을 25 내지 35℃의 온도로 조정하였다. 그 다음 염화나트륨(249.8 kg)을 혼합물에 첨가하였다. 육안 확인에 의해서 확인했을 때 고체가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 2-MeTHF(1338.6 kg)를 15 내지 25℃의 온도에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 30분 동안 교반하고, 그 다음 층을 정치하였다. 유기 상을 수집하고, 2-MeTHF(666.9 kg)로의 제2 추출을 위해서 수성 상을 반응기에 다시 넣었다. 2개의 2-MeTHF 층을 합하고, 5000 L 유리 라이닝 반응기에 옮기고, 546 내지 702 L(3.5 내지 4.5 vol)가 남을 때까지 감압(P ≤-0.06 MPa) 하에서 40℃ 이하의 온도에서 농축하였다. 2-MeTHF(534.0 kg)를 40℃ 이하의 온도에서 혼합물에 첨가하였다. 수분 함량에 대해서 0.5% 이하의 값을 확인하기 위해서 혼합물을 샘플링하였다. Karl-Fischer 분석은 수분 함량이 0.6%임을 나타내었다. 그 후, 546 내지 702 L(3.5 내지 4.5 vol)가 남을 때까지 혼합물을 감압(P ≤-0.06 MPa) 하에서 40℃ 이하의 온도에서 다시 농축하였다. 2-MeTHF(523.9 kg)를 40℃ 이하의 온도에서 혼합물에 첨가하였다. 수분 함량에 대해서 0.5% 이하의 값을 확인하기 위해서 혼합물을 샘플링하였다. Karl-Fischer 분석은 수분 함량이 0.2%임을 나타내었다. 그 다음 혼합물을 25 내지 40℃의 온도에서 CUNO 여과 시스템을 통해 순환시켰다. 파이프 및 CUNO 필터를 2-MeTHF(201.3 kg)로 헹궜다. 혼합물을 45 내지 55℃(실제 50.0℃)의 온도까지 가열하였다. 45 내지 55℃의 온도에서 L-타르타르산(43.8 kg, 291.2 mol, 1.0 당량)을 이소프로판올(499.3 kg)에 용해시켜 제조한 L-타르타르산 용액을 45 내지 55℃의 온도에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 45 내지 55℃의 온도에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 내지 30℃(실제 28.6℃)의 온도까지 서서히 냉각하여 결정화를 촉발하였다.

2시간 후, HPLC로 판단할 때 상청액 층 중 MR84910의 검정 분석이 0.5 중량% 이하일 때까지 1 내지 3시간마다 상청액 층 중 MR84910의 검정 분석을 위해서 혼합물을 샘플링하였다. 제1 샘플에서, MR84910의 중량%는 0.3%였고, 따라서 혼합물을 스테인리스강 Nutsche 원심분리기로 여과하였다. 반응기 벽을 2-MeTHF(134.2 kg)로 헹구고, 그 다음 필터로 옮기고 필터 케이크를 헹구고 여과하였다. GC로 판단할 때 2-MeTHF와 이소프로판올 잔류물의 총합이 2.0% 이하(실제 1.6%)일 때까지, 젖은 필터 케이크를 T재킷 ≤40℃, P ≤-0.06 MPa에서 회전식 원뿔형 건조기에서 건조하였다. 건조를 완료한 후, 재킷을 20 내지 30℃의 온도까지 냉각하고, 중간체(MR84910)를 플라스틱 백에 수집하고, 질소를 충전하고, 알루미늄 백에 넣고, 밀봉하고, 그 다음 건조 조건 하에서 저장하였다. MR84910 L-타르트레이트는 수분에 매우 민감하여 질소 보호 하에서 취급되어야 한다. 생성물을 백색 고체로서 얻었다(167.8 kg, 검정 순도에 대해서 보정된 질량 156.2 kg, 71.8% 검정 w/w%(유리 염기), 80.2% 수율).

M.p.: 61.2-61.3℃.

¹ H NMR (500 ㎒, D_2O)δ ppm 1.90-2.00 (m, 1H), 2.02 - 2.10 (m, 1H), 2.11 - 2.20 (m, 1H), 2.26 - 2.37 (m, 1H), 2.71 - 2.82 (m, 1H), 2.82 - 2.96 (m, 4H), 2.99 (br s, 3H), 3.07 - 3.22 (m, 2H), 3.23 - 3.32 (m, 2H), 3.33 - 3.40 (m, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.64 - 3.84 (m, 2H), 3.98 (br dd, J = 12.32, 6.30 ㎐, 3H), 4.22 (s, 2H) 4.30 (s, 2H), 4.45 - 4.53 (m, 1H), 4.62 (br dd, J = 12.59, 2.74 ㎐, 2H), 5.09 (d, J = 7.67 ㎐, 2 H), 7.24 - 7.38 (m, 5 H).

¹³ C NMR (126 ㎒, D2O) 8 ppm 19.3, 22.7, 26.9, 39.7, 41.6, 41.9, 45.9, 47.7, 48.7, 49.3, 57.9, 59.4, 65.1, 68.6, 70.5, 74.2, 108.0, 119.6, 128.5, 129.1, 129.4, 136.7, 156.9, 158.4, 162.2, 166.7, 178.4.

C₂₇H₃₆N₇O₃에 대한 HRMS (ESI) 계산치: 506.2880 [M+H]⁺, 실측치: 506.3000.

대안적으로, 단계 (b') 및 (c')를 사용하여 MR84907을 얻을 수 있다. 이들 단계는 MRTX849의 제조에 소모되는 팔라듐의 양을 감소시킨다. 이러한 기술은 팔라듐 로딩을 3 내지 6배만큼 감소시킬 수 있다. 주요 차이점은 R-BINAP 대신 Xantphos를 리간드로 사용하고, K3PO4를 분쇄하여 포스페이트의 입자 크기를 줄인다는 것이다.

단계 (b') 및 (c')

MR84908(1.64 g, 14.23 mmol, 1.50 당량), 무수 K₃PO₄(6.04 g, 28.46 mmol, 3.00 당량), XantPhos(43.9 mg, 75.9 μmol, 0.008 당량), Pd2(dba)3(43.4 mg, 47.4 μmol, 0.005 당량), MR84907(5.0 g, 9.49 mmol, 1.00 당량) 및 무수 2-MeTHF(30 mL, 6.0V)를 질소 분위기 하에서 오버헤드 교반기가 장치된 반응기에 충전하였다. 회전자-고정자 균질화기를 반응 매니폴드에 넣어 인산칼륨을 분쇄하였다. 오버헤드 교반기를 켜고, 300 rpm의 교반 속도로 설정하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 균질화기 작동시키고 15,000 rpm의 속도로 설정하였다. 혼합물을 75℃까지 가열하였다. 5시간 후, 균질화기를 끄고, 반응의 완결을 모니터링하기 위해서 반응 혼합물 HPLC 분석을 위해 샘플링하였다. MR84907의 수준이 2.0% 이하일 때, 혼합물을 20℃까지 냉각하였다. 20시간 후 MR84907의 수준이 2.0%를 초과하면, 잔류물 MR84907의 양에 상응하게 추가 촉매를 첨가하였다. 25℃ 미만의 온도를 유지시키면서 물(25 mL, 5V)을 반응 혼합물에 충전하고, 모든 고체가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 2상 층을 분리하고, 유기 층을 수집하였다. 새로운 MeTHF(25 mL, 5V)를 수성 층에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 보유하였다. 2개의 유기 층을 합하고, 5 중량% 수성 NaCl 용액(2V)으로 세척하였다. 2상 층을 분리하고, 수성 층을 버렸다. 15 내지 25℃의 온도를 유지하면서 14 중량% 수성 HCl(5 당량)을 유기 층에 첨가하였다. 2상 혼합물을 정치하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 남기고, HPLC 분석이 1.0% 이하의 MR84909 수준을 나타낼 때까지 20℃에서 교반하였다. MeTHF(10 mL, 2V)를 교반되는 혼합물에 충전하였다. 상을 정치하고, 그 다음 이들을 분리하고, 수성 층을 수집하였다. pH가 9 내지 10의 값에 도달할 때까지 50 중량% 수성 K₂CO₃(7 당량)를 15 내지 25℃에서 수성 층에 첨가하였다. 고체 NaCl(5.0 g, 1.0 w/w)을 수성 혼합물에 첨가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 MeTHF(50 mL, 10V)로 추출하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 보유하였다. 수성 분획을 MeTHF(25 mL, 5V)으로 다시 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 분획을 합하고, 감압 하에서 40℃ 이하에서 농축하였다. MeTHF(20 mL, 4V)를 농축물에 첨가하고 이것을 감압 하에서 40℃ 이하에서 다시 농축하였다. MeTHF(50 mL, 10V)를 농축물에 첨가하고, 혼합물을 45 내지 55℃까지 가열하였다. 이소프로판올(20 mL, 4V) 중의 L-타르타르산(1.42 g, 9.49 mmol, 1 당량)의 용액을 45 내지 55℃에서 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 이 온도에서 2시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 3 내지 5℃/분의 속도에서 20℃까지 서서히 냉각하였다. 혼합물을 16시간 동안 20℃에서 유지시켰다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 불활성 분위기 하에서 MeTHF(10 mL, 2V)로 3회 헹궜다. 케이크를 40℃ 이하에서 건조하였다. HPLC 순도가 94.8%인 5.39 g의 MR84910 타르트레이트를 얻었다.

도 1a 및 도 1b는 단계 (b) 및 (c) 대비 단계 (b') 및 (c')의 이점을 도시한다. 도 1a는 단계 (b) 및 (c)를 사용하는 경우 포스페이트 입자 크기를 도시한다. 도 1b는 단계 (b') 및 (c')를 사용하는 경우 포스페이트 입자 크기를 도시한다. 도 1b는 포스페이트 입자 크기의 감소를 나타낸다. 분쇄되거나 자기 교반이 포스페이트를 파괴할 때 입자 크기는 대략 200 μm(도 1a)에서 약 20 내지 50 μm(도 1b)로 감소하는 것으로 보인다. 이는 도 1a 및 도 1b에서 볼 수 있는 바와 같이 반응 속도를 증가시킨다. MR84909는 다른 것은 동일한 조건 하에서 AY 수율이 24%에서 82%로 증가한다.

실시예 3

단계 (d) 및 (e)

정제수(467.7 kg)를 20 내지 30℃에서 3000 L 유리 라이닝 반응기에 충전하고, 교반을 시작하였다. MR84910 L-타르트레이트(163.1 kg, HPLC 검정에 의해서 보정된 MR84910 유리 염기로서 117.1 kg, 231.6 mol, 1.0 당량)를 20 내지 30℃의 온도에서 교반하면서 반응기에 첨가하였다. 그 다음 육안 확인에 의해서 확인할 때 고체가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 그 다음 2-MeTHF(1218.1 kg)를 혼합물에 첨가하였다. 탄산칼륨(96.2 kg) 및 정제수(223.4 kg)로 제조한 30% 탄산칼륨 용액(319.6 kg)을 사용하여 혼합물을 10 내지 30℃의 온도에서 pH 8 내지 9로 조정하였다. 그 다음 혼합물을 추가로 0.5시간 동안 계속 교반하고, 확인을 위해서 용액 pH를 다시 시험하였다(실제 pH 8). 그 다음 염화나트륨(117.2 kg)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 10 내지 30℃의 온도에서 20 내지 30분 동안 교반하였다. 분리 전에 층을 정치하였다. 수성 상을 버리고, 상부 유기 상을, 염화나트륨(58.6 kg) 및 정제수(233.9 kg)로부터 제조한 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 혼합물을 20 내지 30분 동안 10 내지 30℃의 온도에서 교반하고, 그 다음, 분리 전에 층을 정치하였다. 3 내지 4 vol(351 내지 468 L)가 남을 때까지 유기 상을 감압(P ≤-0.08 MPa) 하에서 T_재킷 ≤50℃에서 농축하고, 그 다음 2-MeTHF(305.2 kg)를 혼합물에 첨가하였다. 3 내지 4 vol(351 내지 468 L)가 남을 때까지 혼합물을 감압(P ≤-0.08 MPa) 하에서 T_재킷 ≤50℃에서 다시 농축하였다. 수분 함량에 대해서 0.5% 이하의 값을 확인하기 위해서 혼합물을 샘플링하였다. Karl-Fischer 분석은 1.3%의 수분 수준을 나타내었고, 따라서 건조 공정을 반복하였다. 2-MeTHF(302.2 kg)의 또 다른 충전물을 혼합물에 첨가하고, 3 내지 4 vol(351 내지 468 L)이 남을 때까지 이것을 감압(P ≤-0.08 MPa) 하에서 T재킷≤50℃에서 다시 농축하였다. 수분 함량에 대해서 0.5% 이하의 값을 확인하기 위해서 혼합물을 샘플링하였고, 이 때 Karl-Fischer 분석은 0.2%의 수분 함량을 나타내었다. 혼합물을 10 내지 30℃(실제 27.1℃)의 온도로 조정하고, 혼합물을 CUNO 여과 시스템을 통해서 순환시켰다. 2-MeTHF(497.4 kg)를 별개의 5000 L 유리 라이닝 반응기에 첨가하고, 그 다음 무수 인산칼륨(196.8 kg, 926 mol, 4 당량)을 10 내지 30℃에서 첨가하였다. 첨가 후 혼합물을 20 내지 30분 동안 교반하고, 그 다음 입자 크기 D(90)가 50 μm 미만(실제 22 μm)일 때까지 10 내지 30℃에서 습윤 밀을 통해서 2 내지 3시간 동안 재순환시켰다. 3000 L 반응기 내의 MR84910 용액을 CUNO 필터를 통과하는 5000 L 반응기로 옮기고, 그 다음 3000 L 반응기를 2-MeTHF(202.5 kg)로 헹구고, CUNO 필터를 통해서 5000 L 반응기로 옮겼다. MR84914(58.5 kg, 243 mol, 1.05 당량)를 10 내지 30℃의 온도에서 5000 L 반응기 내의 혼합물에 첨가하고, 그 다음 산소 함량이 0.1% 미만의 수준(실제 0.00%)에 도달할 때까지 반응기의 하부 포트를 통해서 질소를 버블링하여 혼합물을 탈기시켰다. (R)-BINAP(5.8 kg, 9.3 mol, 4 mol%) 및 Pd(OAc)₂(1.0 kg, 4.6 mol, 2 mol%)를 질소 보호 하에서 10 내지 30℃에서 혼합물에 첨가하고, 산소 함량이 0.1% 미만의 수준(실제 0.04%)에 도달할 때까지 반응기의 하부 포트로부터 질소를 버블링하여 혼합물을 다시 탈기시켰다. 반응기를 75 내지 85℃(실제 78.5℃)의 온도까지 가열하고, 반응을 진행시켰다(76.8 내지 80.8℃).

20시간 후, MR84910/(MR84910 + MR84915)의 상대 면적%가 3.0% 미만(29시간 44분 후 2.2 면적%)일 때까지 혼합물을 HPLC 순도 분석을 위해서 3 내지 6시간마다 샘플링하였다. 그 다음 혼합물을 20 내지 30℃(실제 26.0℃)의 온도까지 냉각하였다. 냉각 후, 20 내지 30℃에서 정제수(585.4 kg)를 혼합물에 서서히 첨가하였다. 물의 첨가는 인산칼륨의 용해에 상응하는 처음 10% 첨가 동안 상당히 발열성이었고, 첨가 속도를 주의 깊게 제어해야 했다. 후속 분획은 그다지 발열성이지 않았다. 혼합물을 20 내지 30분 동안 20 내지 30℃의 온도에서 교반하고, 그 다음, 분리하기 전 층을 정치하였다. 수성 분획을 버렸다. 염화나트륨(87.8 kg) 및 정제수(585.2 kg)로부터 제조한 염화나트륨 용액을 20 내지 30℃에서 유기 상에 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 30분 동안 20 내지 30℃의 온도에서 교반하고, 그 다음, 분리하기 전 층을 정치하였다. 수성 분획을 버렸다. 시트르산 일수화물(1.1 kg), 염화나트륨(52.7 kg) 및 정제수(351.6 kg)로부터 제조한 시트르산 용액을 20 내지 30℃의 온도에서 유기 상에 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1 내지 2시간 동안 교반하고, 그 다음, 분리하기 전 층을 정치하였다.

MR84910의 면적%가 0.5 면적% 미만(실제 0.2 면적%)일 때까지 유기 상을 HPLC 순도 분석을 위해서 샘플링하였다. 반응기에 4 내지 5 vol(468 내지 585 L)이 남을 때까지 유기 상을 감압(P ≤-0.08 MPa) 하에서 T_재킷 ≤60℃에서 농축하였다. 2-MeTHF(302.7 kg)를 T_재킷 ≤60℃에서 남아있는 혼합물에 첨가하였다. 반응기에 4 내지 5 vol(468 내지 585 L)이 남을 때까지 유기 상을 감압(P ≤-0.08 MPa) 하에서 T_재킷 ≤60℃에서 농축하였다. 2-Me-THF(100.9 kg)를 T_재킷 ≤60℃에서 혼합물에 첨가하고, 그 다음 0.5% 미만의 수분 함량을 확인하기 위해서 혼합물을 샘플링하였다. Karl-Fischer 분석은 0.3%의 수분 함량을 나타내었다. 아세톤(463.4 kg)을 혼합물에 첨가하였다. 2-MeTHF(100.6 kg) 중의 p-톨루엔설폰산 일수화물(39.3 kg, MR84915 검정에 대해서 1.0 당량)의 용액을 제조하고, 34.9 kg의 용액을 20 내지 30℃의 온도에서 5시간 이상의 시간에 걸쳐서 5000 L 반응기에 첨가하였다. 아세톤(38.5 kg) 및 시드 결정(0.6 kg)을 함유하는 혼합물을 15 내지 35℃의 온도에서 혼합물에 첨가하였다. 슬러리를 20 내지 30℃의 온도에서 2 내지 3시간 동안 유지시켰다. 나머지 p-톨루엔설폰산 일수화물 용액을 5000 L 반응기 내의 혼합물에 10시간 이상의 시간에 걸쳐서 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 50 내지 60℃(실제 50.7℃)의 온도까지 가열하였다. 혼합물을 온도에서 유지시키고 1.5 내지 2.5시간 동안 교반한 후 -15 내지 -5℃(실제 -6.8℃)의 온도까지 냉각하였다. 슬러리를 이 온도에서 교반하고, 8시간 후, 0.8% 미만의 수준이 달성될 때까지(실제 0.8%) 혼합물을 상청액 중의 M84915의 중량%를 검정하기 위해서 1 내지 3시간마다 샘플링하였다. 혼합물을 Halar-라이닝 Nutsche 원심분리기로 여과하고, 반응기를 아세톤으로 2회(140.2 kg 및 그 다음 139.4 kg, -15 내지 5℃의 온도까지 미리 냉각함) 헹구고, 그 다음 원심분리기로 옮겨서 필터 케이크를 헹구었다. 2-MeTHF와 아세톤 잔류물의 총합이 GC로 2.0% 미만일 때까지 필터 케이크를 T_재킷 ≤65℃, P ≤-0.06 MPa에서 회전식 원뿔형 건조기에서 건조하였다. 건조를 완료한 후, 재킷을 20 내지 30℃까지 냉각하였다. MR84915 토실레이트 염을 회백색 고체(127.3 kg, 검정 중량%에 대해서 보정된 질량 101.8 kg, 80.4 검정 중량%, 66.0% 수율)로서 얻었다.

M.p.: 150.6 - 150.7℃.

¹ H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆) δ ppm 1.77 - 1.97 (m, 2H), 1.98 - 2.10 (m, 1H), 2.17 - 2.26 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.82 - 3.17 (m, 9H), 3.37 (br s, 3H), 3.48 - 3.65 (m, 2H), 3.70 - 3.84 (m, 2H), 3.88-4.13 (m, 3H), 4.21 (dd, J = 17.31, 8.72 ㎐, 1H), 4.39 -4.49 (m, 1H), 4.51 - 4.66 (m, 2H), 5.06 - 5.23 (m, 2H), 7.08 - 7.13 (m, 2H), 7.33 - 7.45 (m, 6H), 7.45 - 7.52 (m, 3H), 7.53 - 7.61 (m, 2H), 7.73 - 7.79 (m, 1H), 7.90 - 7.96 (m, 1H), 9.67 (s, 1H).

¹³ C NMR (126 ㎒, DMSO-d₆) δ ppm 18.1, 20.7, 21.8, 25.5, 26.2, 35.8, 46.8, 47.2, 48.2, 49.9, 56.4, 58.4, 58.7, 64.0, 66.8, 109.0, 118.5, 118.8, 124.8, 124.9, 125.4, 125.9, 126.8, 127.6, 127.9, 128.0, 128.4, 128.6, 128.8, 129.5, 136.4, 137.0, 137.6, 145.7, 148.0, 154.2, 161.2, 164.3, 165.9.

C₃₇H₄₁ClN₇O₃에 대한 HRMS (ESI) 계산치: 666.2959 [M+H]⁺, 실측치: 666.3036.

실시예 5

단계 (f)

N,N-디메틸아세트아미드(289.6 kg)를 3000 L 유리 라이닝 반응기에 충전하고, 교반을 시작하였다. MR84915 토실레이트 염(123.1 kg, 유리 염기로서 보정된 질량 99.0 kg, 146.8 mol, 1.0 당량)을 혼합물에 첨가하였다. 반응기 벽을 N,N- 디메틸아세트아미드(58.0 kg)로 헹궜다. 질소 보호 하에서, 무수 인산칼륨(124.8 kg, 587 mol, 4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 40 내지 50℃(실제 41.2℃)까지 가열하고, 그 다음 반응기의 하부 포트로부터 질소를 혼합물에 40 내지 50℃의 온도에서 1 내지 2시간 동안 버블링하였다. 탈기 후, 질소 보호 하에서 40 내지 50℃에서 2-메르캅토에탄올(23.4 kg, 294 mol, 2 당량)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 75 내지 80℃의 온도(실제 75.1℃)까지 가열하였다. 혼합물을 70 내지 80℃에서 반응시켰다.

10시간 후, MR84915/(MR84915 + MR84916)의 면적%가 0.5% 미만일 때까지 혼합물을 HPLC 순도 분석을 위해서 2 내지 6시간마다 샘플링하였다. 25시간 5분 후 비율이 0.3%에 도달하였다. 그 다음 혼합물을 20 내지 30℃(실제 27.5℃)까지 냉각하였다. 정제수(307.6 kg)를 45℃ 이하의 온도에서 혼합물에 첨가하고, 그 다음 혼합물의 온도를 35 내지 45℃(실제 37.1℃)까지 조정하였다. 반응을 이 온도에서 유지시키고, 0.5 내지 1시간 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 분리하기 전 층을 정치하였다. 수성 상을 버리고, 유기 상을 반응기에서 유지시켰다. 유기 상의 온도를 15 내지 25℃(25.0℃, 실제)의 온도로 설정하였다. 정제수(86.1 kg)를 유기 상에 첨가하고, 그 다음 시드 결정(0.6 kg)을 첨가하였다. 혼합물을 유지시키고, 15 내지 25℃의 온도에서 12 내지 16시간 동안 교반하였고, 그 시점에 다량의 고체가 침전되는 것이 관찰되었다. 단지 정보 목적을 위한 상청액 검정 중량%를 위해서 혼합물을 샘플링하였고(FIO 참조 값: 4.5%), 4.1%가 상청액 중에 존재하는 것이 관찰되었다. 정제수(221.4 kg)를 15 내지 25℃에서 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 25℃의 온도에서 12 내지 16시간 동안 교반하고, 8시간 후, 상청액 검정 중량% 분석을 위해서 그 수준이 0.7% 미만(관찰치 0.7%)일 때까지 혼합물을 2 내지 4시간마다 샘플링하였다. 혼합물을 교반 Nutsche 필터 건조기로 여과하였다. 정제수(112.7 kg) 및 NA-디메틸 아세트아미드(70.5 kg)를 3000 L 유리 라이닝 반응기에 첨가하고, 온도를 15 내지 25℃로 조정하였다. 혼합물을 교반 Nutsche 필터 건조기로 옮겨서 필터 케이크를 헹궜다. 정제수(370.0 kg) 및 아세토니트릴(28.1 kg)을 3000 L 유리 라이닝 반응기에 첨가하고, 그 다음 온도를 15 내지 30℃로 조정하였다. 필터 케이크를 물/아세토니트릴 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 15 내지 30℃의 온도에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 반응기로부터의 슬러리를 원심분리기에서 여과하였다. 정제수(184.6 kg)를 3000 L 유리 라이닝 반응기에 첨가하고, 그 다음 원심분리기로 옮겨서 필터 케이크를 헹궜다. 젖은 필터 케이크를 회전식 원뿔형 건조기에서 Karl-Fischer 분석으로 판단할 때 수분 함량이 15% 미만일 때까지 T_재킷 ≤45℃에서 건조하였다. 건조가 완료된 후, 재킷 온도를 20 내지 30℃의 온도로 냉각하였다. MR84916을 갈색 고체(82.0 kg, 검정 중량%에 대해서 보정된 질량 67.8 kg, 건조물 기준으로 97.2 검정 중량%, 85.7% 수율)로서 얻었다.

M.p.: 60.3 - 60.4℃.

¹ H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.52 - 1.73 (m, 3H), 1.84 - 1.96 (m, 1H), 2.13 (q, J = 8.67 ㎐, 1H), 2.32 (d, J = 1.77 ㎐, 3H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.61 -2.83 (m, 5H), 2.85 - 2.98 (m, 3H), 3.07 (br s, 3H), 3.37 (br s, 2H), 3.42 - 3.51 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.85 (br d, J = 12.38 ㎐, 1H)4.01 (ddd, J= 10.48, 6.69, 3.28 ㎐, 1H), 4.17 (br d, J = 17.43 ㎐, 1H), 4.24 (dd, J = 10.74, 4.93 ㎐, 1H) 7.31 (ddd, J= 7.58, 3.41, 0.88 ㎐, 1H), 7.43 (t, J = 7.83 ㎐, 1H), 7.52 (t, J = 7.71 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J = 7.58, 1.26 ㎐, 1H), 7.72 (d, J= 8.08 ㎐, 1H), 7.87 - 7.95 (m, 1H).

¹³ C NMR (101 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 21.2, 22.5, 25.6, 28.5, 41.2, 44.6, 47.6, 50.0, 51.0, 51.6, 56.9, 58.6, 63.4, 68.7, 108.2, 118.7, 118.8, 124.6, 124.9, 125.9, 126.8, 128.5, 128.8, 129.5, 137.0, 148.0, 162.1, 163.8, 165.6.

C₂₉H₃₅CIN₇O에 대한 HRMS (ESI) 계산치: 532.2592 [M+H]⁺, 실측치: 532.2706.

실시예 6

단계 (g)

아세토니트릴(1093.0 kg)을 3000 L 유리 라이닝 반응기에 첨가하였다. 다음으로, MR84916(81.6 kg, HPLC 검정 중량%에 대해서 보정된 질량 68.1 kg, 128.0 mol, 1.0 당량)을 반응기에 첨가하였다. (204 내지 272 L) 3 내지 4 vol이 남을 때까지 혼합물을 감압(P ≤-0.06 MPa) 하에서 45℃ 이하의 온도에서 농축하였다. 그 다음 아세토니트릴(268.0 kg)을 45℃ 미만의 온도에서 혼합물에 첨가하였다. (204 내지 272 L) 3 내지 4 vol이 남을 때까지 혼합물을 감압(P ≤-0.06 MPa) 하에서 45℃ 미만의 온도에서 농축하였다. Karl-Fischer 분석으로 판단할 때 수분 함량이 0.3% 미만(실제 0.1%)임을 확인하기 위해서 혼합물을 샘플링하였다. 혼합물을 10 내지 25℃의 온도(실제 16.5℃)까지 냉각하였다. 아세토니트릴(163.9 kg)을 별개의 3000 L 하스텔로이 반응기에 첨가하였다. 수분 함량이 0.3% 미만(실제 0.02%)임을 확인하기 위해서 혼합물을 샘플링하였다. 질소 보호 하에서 10 내지 20℃의 온도에서 소듐 2-플루오로아크릴레이트(25.0 kg, 218 mol, 1.7 당량)를 하스텔로이 반응기에 첨가하였다. 첨가 전에 소듐 2-플루오로아크릴레이트가 미세하게 분말화된 상태임을 확인하였다. 반응기 벽을 아세토니트릴(13.7 kg)로 헹궜다. 에틸 아세테이트 중의 50 w/w% 프로필포스포스폰산 무수물 용액(124.7 kg, 192 mol, 1.5 당량)을 질소 보호 하에서 10 내지 20℃의 온도에서 하스텔로이 반응기 내의 소듐 2-플루오로아크릴레이트 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10 내지 20℃의 온도에서 2시간 이상 동안 교반하였다. 10 내지 20℃의 온도에서 3000 L 유리 라이닝 반응기 내의 MR84916을 함유하는 혼합물을 3000 L 하스텔로이 반응기 내의 2-플루오로아크릴레이트를 함유하는 혼합물에 서서히 첨가하였다. MR84916을 함유하는 3000 L 유리 라이닝 반응기를 아세토니트릴(18.2 kg)로 헹구고, 이것을 아크릴레이트가 있는 하스텔로이 반응기에 옮겼다.

반응을 10 내지 20℃(14.5 내지 18.0℃)에서 진행시키고, 1시간 후, HPLC 순도 분석을 위해서 혼합물을 MR84916/(MR84916 + MRTX849)의 면적%가 0.4% 미만(5시간 1분에 관찰치 0.3%)일 때까지 1 내지 3시간마다 샘플링하였다. 10 내지 30℃의 온도에서, 탄산칼륨(41.6 kg) 및 정제수(307.2 kg)로부터 제조한 탄산칼륨 용액(348.3 kg)을 사용하여 혼합물을 pH 8 내지 9까지 조정하였다. 혼합물을 추가로 0.5시간 동안 계속 교반하고, 그 다음 확인을 위해서 pH를 다시 시험하였다(실제 pH 8). 혼합물을 25 내지 35℃의 온도로 조정하고, 교반을 중단하고, 분리하기 전 층을 정치하였다. 수성 상을 제거하고 유지시켰다. 상을 25 내지 35℃의 온도에서 인산칼륨 삼염기성(50.1 kg) 및 정제수(204.4 kg)로부터 제조한 인산칼륨 삼염기성 용액으로 세척하였다. 25 내지 35℃의 온도에서 혼합물을 추가로 0.5 내지 3시간 동안 교반하고, 분리하기 전 정치하였다. 수성 상을 제거하고 유지시켰다. 수성 층을 합하고, 2-MeTHF(175.9 kg)로 추출하였다. 25 내지 35℃의 온도에서 혼합물을 추가로 20 내지 30분 동안 교반하고, 분리하기 전 층을 정치하였다. 유기 분획을 합하고, 그 다음 합한 혼합물을 (136 내지 204 L) 2 내지 3 vol이 남을 때까지 감압(P ≤-0.06 MPa) 하에서 45℃ 이하의 온도에서 농축하였다. 이소프로판올(429.2 kg)을 45℃ 이하의 온도에서 혼합물에 첨가하였다. (136 내지 204 L) 2 내지 3 vol이 남을 때까지 혼합물을 감압(P ≤-0.06 MPa) 하에서 45℃ 이하의 온도에서 농축하였다. 이소프로판올(320.1 kg)을 45℃ 이하의 온도에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 CUNO 여과 시스템을 통해서 순환시켰다. 그 다음 이소프로판올(106.9 kg)을 사용하여 CUNO 필터를 헹구고 반응기에 첨가하였다. 4.5 내지 5.5 vol(306 내지 374 L)이 남을 때까지 혼합물을 감압(P ≤-0.06 MPa) 하에서 45℃ 이하의 온도에서 농축하였다. 잔류하는 아세토니트릴 잔류물이 1.5% 미만(실제 0.05%)임을 확인하기 위해서 혼합물을 샘플링하였다. 혼합물을 33 내지 38℃(실제 35.3℃)의 온도로 조정하였다. 정제수(170.0 kg)를 33 내지 38℃에서 혼합물에 첨가하였다. 형태 2 시드 결정(0.2 kg)을 33 내지 38℃의 온도에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 유지시키고 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 15 내지 20℃까지 서서히 냉각하였다. 혼합물을 이 온도에서 유지시키고, 6 내지 10시간 동안 교반하였다. 정제수(170.0 kg)를 15 내지 20℃의 온도에서 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 -3 내지 7℃까지 서서히 냉각하였다(실제 4.8℃). 결정화를 위해서 덩어리를 -3 내지 7℃에서 교반하고, 8시간 후, MRTX849의 모액 검정 중량%가 0.7% 미만이거나 2개의 연속적인 샘플 간의 차이가 0.1 중량% 이하(관찰치 0.7 중량%)일 때까지 혼합물을 3 내지 5시간마다 샘플링하였다. 혼합물을 스테인리스강 원심분리기로 여과하였다. 정제수(102.6 kg) 및 이소프로판올(16.4 kg)을 3000 L 하스텔로이-라이닝 반응기에 첨가하고, 그 다음 스테인리스강 원심분리기로 옮겨서 필터 케이크를 헹궜다. 젖은 필터 케이크를 6 내지 8시간 동안 질소로 스위핑하고, Karl-Fischer 분석으로 판단할 때 수분 함량이 1% 이하일 때까지 40℃ 이하의 T에서 회전식 원뿔형 건조기에서 건조하였다. 건조 완료 후, 고체를 20 내지 30℃까지 냉각하였다. 이소프로판올(368.4 kg)을 1000 L 유리 라이닝 반응기에 첨가하고, 그 다음 교반을 시작하였다. 필터 케이크로부터의 고체를 1000 L 반응기에 첨가하고, 혼합물을 55 내지 60℃(실제 57.2℃)의 온도까지 가열하였다. 혼합물을 이 온도에서 유지시키고 육안 확인에 의해서 확인할 때 고체가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 그 다음 혼합물을 55 내지 60℃로 가열된 여과 시스템을 통해서 1000 L 하스텔로이 반응기(T재킷=55 내지 60℃까지 예열됨)로 여과하였다. 혼합물을 55 내지 60℃에서 유지시켰다. 먼저 헹구기 위해서 필터를 통과하는 반응기에 n-헵탄(80.5 kg)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 반응기에서 교반하였다. 고체가 완전히 용해된 후, 혼합물을 43 내지 47℃의 온도까지 냉각하였다. 이소프로판올(5.5 kg) 및 n-헵탄(1.3 kg)을 캡슐 필터를 통해서 20 L 4구 플라스크에 첨가하고, 20 내지 25℃의 온도에서 유지된 형태 2 시드 결정(MRTX849 형태 2, 0.8 kg)을 첨가하여 시드 슬러리를 제조하였다. 균일하게 혼합될 때까지 혼합물을 교반하고, 그 다음 그것을 습식 밀을 통해 재순환시켰다. 반응기에 슬러리 공급물을 첨가하기 전에, MRTX849가 완전하게 용해되었는지 그리고 침전이 발생하지 않았는지에 대해서 반응기를 확인하였다. 그 후, 형태 2 시드 슬러리를 43 내지 47℃의 온도에서 1000 L 하스텔로이 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 3 내지 4시간 동안 43 내지 47℃에서 교반하였다. 그 다음 혼합물을 28 내지 32℃의 온도까지 냉각하고, 그 온도(실제 30.6℃)에서 4 내지 5시간 동안 교반하였다. 그 시간 후, 혼합물을 18 내지 22℃까지냉각하고, 4 내지 5시간 동안 교반하였다(실제 20.9℃). 그 다음 혼합물을 교반하면서 -3 내지 7℃(실제 3.5℃)까지 냉각하였다. 12시간 후, 혼합물의 상청액을 3 내지 5시간마다 샘플링하여 모액 중의 MRTX849의 검정 중량%를 확인하였고, 그 수준이 1.2% 이하인지 또는 대안적으로, 샘플들 간의 차이가 0.2% 이하인지를 확인하였다. 결정화 동안, 질소를 반응기의 바닥 포트를 통해서 간헐적으로 버블링하였다. 모액 확인 시, MRTX849의 검정 중량%는 1.0%인 것을 발견하였다. 혼합물을 -3 내지 10℃에서 습식 밀을 통해 재순환시켰고, 배치 온도는 이 공정 동안 2 내지 3℃만큼 상승한다고 예상될 수 있다. D(90)가 100 μm 이하(실제 22 μm)일 때까지 고체를 입자 크기를 위해서 샘플링하였다. 혼합물을 -3 내지 7℃에서 0.5 내지 1시간 동안 유지시켰다. 그 다음 혼합물을 스테인리스강 Nutsche 필터로 여과하였다. 반응기 벽을 액체 물질 필터를 통해서 n-헵탄(15.9 kg)과 이소프로판올(74.1 kg)의 혼합 용매 시스템으로 헹궜다. 그 다음 습식 밀을 이러한 헹굼 액체를 사용하여 헹구고, 이것을 반응기로 옮기고, 그 다음 필터로 방출하여 필터 케이크를 헹궜다. n-헵탄(15.9 kg)과 이소프로판올(74.2 kg)의 혼합 용매를 사용하여 상기 조작을 1회 더 반복하였다. 습식 밀링으로부터의 작은 입자 크기로 인해서 여과는 매우 느린 것으로 나타났다. 필터 내의 고체를 T재킷=20 내지 30℃에서 8 내지 10시간 동안 질소로 스위핑하고, 그 다음 GC로 측정할 때 이소프로판올 잔류물이 6300 ppm(실제 3488 ppm) 이하이고 n-헵탄 잔류물이 3500 ppm 이하(검출되지 않음, LOD 432 ppm)일 때까지 T재킷=35 내지 45℃에서 건조하였다. 건조가 완료된 후, 고체를 20 내지 30℃의 온도까지 냉각하였다. 생성물의 외관이 균일하고 블로킹이 없을 때까지 고체를 체질하였다. 작업 면적 RH%는 50% 이하여야 한다. 생성물(MRTX849)을 회백색 고체(51.1 kg, 검정 중량%에 대해서 보정된 질량 50.0 kg, 100.4 검정 중량%, 64.7% 수율)로서 얻었다.

M.p : 128.3 - 128.4℃.

¹ H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆) δ ppm 1.56 - 1.77 (m, 3H), 1.96 (br dd, J = 11.87, 7.58 ㎐, 1H), 2.20 (dd, J = 8.21, 2.40 ㎐, 1H), 2.37 (d, J = 3.54 ㎐, 3H), 2.72 (br d, J = 1.77 ㎐, 1H), 2.91 - 3.03 (m, 2H), 3.04 - 3.23 (m, 4H), 3.28 (br dd, J = 13.77, 3.66 ㎐, 1H), 3.33 - 3.63 (m, 4H), 3.73 - 3.86 (m, 1H), 3.89 - 3.98 (m, 1H), 3.99 - 4.15 (m, 3H), 4.17 - 4.36 (m, 2H), 5.22 - 5.41 (m, 1H), 5.42 - 5.50 (m, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 1H), 7.58 (q, J = 7.58 ㎐, 1H), 7.63 (dt, J = 7.45, 1.07 ㎐, 1H), 7.75 - 7.83 (m, 1H), 7.93 - 8.00 (m, 1H).

¹³ C NMR (101 ㎒, DMSO-d₆) δ ppm 22.5, 25.0, 25.3, 25.5, 26.8, 28.5, 41.2, 47.5, 50.0, 57.0, 58.4, 58.7, 63.4, 68.9, 99.5, 108.6, 118.1, 118.8, 124.7, 124.9, 125.9, 126.9, 128.5, 128.9, 129.5, 137.0, 148.0, 155.5 (d, J = 266.39 ㎐), 161.0 (d, J = 11.71 ㎐), 162.0, 164.3, 165.9.

¹⁹ F NMR (376 ㎒, DMSO-d₆) δ ppm -106.4.

C₃₂H₃₆CIFN₇O₂에 대한 HRMS (ESI) 계산치: 604.2603 [M+H]⁺, 실측치: 604.2690.

실시예 7

타르트레이트 염으로서의 MRTX849의 선택적 단리:

3.5 L의 에탄올을 MRTX849(875 g)가 충전된 반응기에 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 별개의 반응기 IM에서, 1.59 L의 THF 및 0.24 kg의 L-타르타르산을 첨가하여 THF 중의 L-타르타르산을 제조하고, 35 내지 40℃까지 가열하였다. 상기에서 제조된 타르타르산 용액을 45 내지 50℃에서 MRTX849의 에탄올 반응 혼합물에 첨가하였다. MRTX849 유리 염기 시드(60 mg)를 45 내지 50℃에서 첨가하였고, 침전물 형성이 서서히 관찰되었다. 슬러리를 45 내지 50℃에서 적어도 1시간 동안 교반한 후 여과하고, 차가운 에탄올로 세척하고, 40℃에서 24시간 동안 진공 하에서 건조하였다.

본 발명은 이의 특정 실시형태와 관련하여 설명되었지만, 추가 변형이 가능하며 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리를 따르고, 본 발명이 속하는 알려진 또는 통상의 실시 내이고, 상기 설명되고, 하기 첨부된 청구범위의 범위 내 필수적인 특징에 적용될 수 있는 본 개시내용의 상기 이탈을 포함하는 본 발명의 임의의 변경, 사용 또는 개조를 포함하고자 하는 것이 이해될 것이다.

Claims

단계 (a) 또는 단계 (a') 중 어느 하나를 포함하는, 아다그라십의 합성 방법으로서, 단계 (a)는
a) 하기 구조의 화합물을:

극성 비양성자성 용매 및 유기 또는 무기 염기의 존재 하에서 하기 구조의 화합물의 유리 염기 또는 염과 반응시켜:

하기 구조를 갖는 단계 (a)의 최종 화합물을 생성하는 단계를 포함하고:
, 그리고
단계 (a')은
a') 하기 구조의 화합물을:

극성 비양성자성 용매 및 염기의 존재 하에서 하기 구조의 화합물과 반응시켜:

하기 구조의 화합물을 생성하고:
, 그 다음
이 화합물을 탄산나트륨, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE) 및 물의 존재 하에서 벤질 클로로포르메이트와 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (a')의 최종 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 방법:
제1항에 있어서, 단계 (b), 즉,
b) 단계 (a) 또는 단계 (a')의 최종 화합물을 팔라듐 촉매, 염기, 인계 리간드, 및 비양성자성 용매의 존재 하에서 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올과 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (b)의 최종 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
제2항에 있어서, 단계 (c), 즉,
c) 단계 (b)의 최종 화합물을 산과 반응시켜 단계 (b)의 최종 화합물로부터 Boc 보호기를 제거하여 하기 구조를 갖는 단계 (c)의 최종 화합물의 염 또는 유리 염기를 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제3항에 있어서, 단계 (d), 즉,
d) 단계 (c)의 최종 화합물의 염 또는 유리 염기를 팔라듐 촉매, 염기, 인계 리간드, 및 비양성자성 용매의 존재 하에서 와 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (d)의 최종 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
제4항에 있어서, 단계 (e), 즉,
e) 단계 (d)의 최종 화합물을 제1 용매 및 반용매의 존재 하에서 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (e)의 최종 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
.
제5항에 있어서, 단계 (f), 즉,
f) 단계 (e)의 최종 화합물을 염기 및 극성 비양성자성 용매의 존재 하에서 티올 또는 티올레이트와 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (f)의 최종 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
.
제6항에 있어서, 단계 (g), 즉,
(g) 단계 (f)의 최종 화합물을 용매 및 선택적으로 염기의 존재 하에서 커플링제를 사용하여 2-플루오로아크릴산의 2-플루오로아크릴산 또는 알칼리 또는 금속 염과 반응시켜 아다그라십을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
아다그라십의 합성 방법으로서,
를
용매 및 선택적으로 염기의 존재 하에서 커플링제를 사용하여 2-플루오로아크릴산의 2-플루오로아크릴산 또는 알칼리 또는 금속 염과 반응시켜 아다그라십을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
아다그라십의 합성 방법으로서,
- 를 염기 및 극성 비양성자성 용매의 존재 하에서 티올 또는 티올레이트와 반응시켜
를 생성하는 단계; 및
- 를
용매 및 선택적으로 염기의 존재 하에서 커플링제를 사용하여 2-플루오로아크릴산의 2-플루오로아크릴산 또는 알칼리 또는 금속 염과 반응시켜 아다그라십을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
아다그라십의 합성 방법으로서,
- 를 제1 용매 및 반용매의 존재 하에서 p-톨루엔설폰산과 반응시켜
를 생성하는 단계;
- 를 염기 및 극성 비양성자성 용매의 존재 하에서 티올 또는 티올레이트와 반응시켜
를 생성하는 단계; 및
- 를
용매 및 선택적으로 염기의 존재 하에서 커플링제를 사용하여 2-플루오로아크릴산의 2-플루오로아크릴산 또는 알칼리 또는 금속 염과 반응시켜 아다그라십을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
아다그라십의 합성 방법으로서,
- 의 유리 염기를 팔라듐 촉매, 염기, 인계 리간드, 및 비양성자성 용매의 존재 하에서 와 반응시켜
를 생성하는 단계;
- 를 제1 용매 및 반용매의 존재 하에서 p-톨루엔설폰산과 반응시켜
를 생성하는 단계;
- 를 염기 및 극성 비양성자성 용매의 존재 하에서 티올 또는 티올레이트와 반응시켜
를 생성하는 단계; 및
- 를
용매 및 선택적으로 염기의 존재 하에서 커플링제를 사용하여 2-플루오로아크릴산의 2-플루오로아크릴산 또는 알칼리 또는 금속 염과 반응시켜 아다그라십을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
아다그라십의 합성 방법으로서,
- 를 산과 반응시켜 Boc 보호기를 제거하여
의 염 또는 유리 염기를 생성하는 단계;
- 의 염 또는 유리 염기를 팔라듐 촉매, 염기, 인계 리간드, 및 비양성자성 용매의 존재 하에서 와 반응시켜
를 생성하는 단계:
- 를 제1 용매 및 반용매의 존재 하에서 p-톨루엔설폰산과 반응시켜
를 생성하는 단계;
- 를 염기 및 극성 비양성자성 용매의 존재 하에서 티올 또는 티올레이트와 반응시켜
를 생성하는 단계; 및
- 를
용매 및 선택적으로 염기의 존재 하에서 커플링제를 사용하여 2-플루오로아크릴산의 2-플루오로아크릴산 또는 알칼리 또는 금속 염과 반응시켜 아다그라십을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
아다그라십의 합성 방법으로서,
- 를 팔라듐 촉매, 염기, 인계 리간드, 및 비양성자성 용매의 존재 하에서 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올과 반응시켜
를 생성하는 단계;
- 를 산과 반응시켜 Boc 보호기를 제거하여
의 염 또는 유리 염기를 생성하는 단계;
- 의 염 또는 유리 염기를 팔라듐 촉매, 염기, 인계 리간드, 및 비양성자성 용매의 존재 하에서 와 반응시켜
를 생성하는 단계;
- 를 제1 용매 및 반용매의 존재 하에서 p-톨루엔설폰산과 반응시켜
를 생성하는 단계;
- 를 염기 및 극성 비양성자성 용매의 존재 하에서 티올 또는 티올레이트와 반응시켜
를 생성하는 단계; 및
- 를
용매 및 선택적으로 염기의 존재 하에서 커플링제를 사용하여 2-플루오로아크릴산의 2-플루오로아크릴산 또는 알칼리 또는 금속 염과 반응시켜 아다그라십을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
아다그라십의 합성 방법으로서,
a) 하기 구조의 화합물을:

극성 비양성자성 용매 및 유기 또는 무기 염기의 존재 하에서 하기 구조의 화합물의 염과 반응시켜:

하기 구조를 갖는 단계 (a)의 최종 화합물을 생성하는 단계:

b) 단계 (a)의 최종 화합물을 팔라듐 촉매, 염기, 인계 리간드, 및 비양성자성 용매의 존재 하에서 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올과 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (b)의 최종 화합물을 생성하는 단계:

;
c) 단계 (b)의 최종 화합물을 산과 반응시켜 단계 (b)의 최종 화합물로부터 Boc 보호기를 제거하여 하기 구조를 갖는 단계 (c)의 최종 화합물의 염 또는 유리 염기를 생성하는 단계:
;
d) 단계 (c)의 최종 화합물의 염 또는 유리 염기를 팔라듐 촉매, 염기, 인계 리간드, 및 비양성자성 용매의 존재 하에서 와 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (d)의 최종 화합물을 생성하는 단계:
;
e) 단계 (d)의 최종 화합물을 제1 용매 및 반용매의 존재 하에서 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (e)의 최종 화합물을 생성하는 단계:
;
f) 단계 (e)의 최종 화합물을 염기 및 극성 비양성자성 용매의 존재 하에서 티올 또는 티올레이트와 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (f)의 최종 화합물을 생성하는 단계:
; 및
g) 단계 (f)의 최종 화합물을 용매 및 선택적으로 염기의 존재 하에서 커플링제를 사용하여 2-플루오로아크릴산(또는 상응하는 알칼리 또는 금속 염)과 반응시켜 아다그라십을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
아다그라십의 합성 방법으로서,
a') 하기 구조의 화합물을:

극성 비양성자성 용매 및 염기의 존재 하에서 하기 구조의 화합물과 반응시켜:

하기 구조의 화합물을 생성하고:
, 그 다음
이 화합물을 탄산나트륨, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE) 및 물의 존재 하에서 벤질 클로로포르메이트와 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (a')의 최종 화합물을 생성하는 단계:

b) 단계 (a)의 최종 화합물을 팔라듐 촉매, 염기, 인계 리간드, 및 비양성자성 용매의 존재 하에서 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올과 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (b)의 최종 화합물을 생성하는 단계:
;
c) 단계 (b)의 최종 화합물을 산과 반응시켜 단계 (b)의 최종 화합물로부터 Boc 보호기를 제거하여 하기 구조를 갖는 단계 (c)의 최종 화합물의 염 또는 유리 염기를 생성하는 단계:
;
d) 단계 (c)의 최종 화합물의 염 또는 유리 염기를 팔라듐 촉매, 염기, 인계 리간드, 및 비양성자성 용매의 존재 하에서 와 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (d)의 최종 화합물을 생성하는 단계:
;
e) 단계 (d)의 최종 화합물을 제1 용매 및 반용매의 존재 하에서 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (e)의 최종 화합물을 생성하는 단계:
;
f) 단계 (e)의 최종 화합물을 염기 및 극성 비양성자성 용매의 존재 하에서 티올 또는 티올레이트와 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (f)의 최종 화합물을 생성하는 단계:
; 및
g) 단계 (f)의 최종 화합물을 용매 및 선택적으로 염기의 존재 하에서 커플링제를 사용하여 2-플루오로아크릴산(또는 상응하는 알칼리 또는 금속 염)과 반응시켜 아다그라십을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, 단계 (a) 또는 단계 (a')에서, 극성 비양성자성 용매는 디메틸아세트아미드(DMAc), 디메틸포름아미드(DMF), 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란(2-MeTHF), 아세토니트릴(MeCN), 디메틸 설폭시드(DMSO), 및 N-메틸피롤리돈(NMP)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, 단계 (a) 또는 단계 (a')에서, 극성 비양성자성 용매는 디메틸아세트아미드(DMAc)인, 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, 단계 (a) 또는 단계 (a')에서, 염기는 유기 염기인, 방법.
제18항에 있어서, 유기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리에틸아민(Et₃N), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제18항에 있어서, 유기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)인, 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, 단계 (a) 또는 단계 (a')에서, 염기는 무기 염기인, 방법.
제21항에 있어서, 무기 염기는 카르보네이트, 바이카르보네이트, 및 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, 단계 (a) 또는 단계 (a')에서, 염은 유기 염인, 방법.
제23항에 있어서, 유기 염은 푸마레이트, 타르트레이트, 말레이트, 및 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제23항에 있어서, 유기 염은 푸마레이트 염인, 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, 단계 (a) 또는 단계 (a')에서, 염은 미네랄 염인, 방법.
제26항에 있어서, 미네랄 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 및 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (a)는 약 -10℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행되는, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (b)에서, 팔라듐 촉매는 산화 상태가 0 또는 II인, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (b)에서, 팔라듐 촉매는 Pd₂(dba)₃, Pd(dba)₂, 및 Pd(OAc)₂로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (b)에서, 팔라듐 촉매는 미리 활성화된, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (b)에서, 염기는 유기 염기인, 방법.
제32항에 있어서, 유기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리에틸아민(Et₃N), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (b)에서, 염기는 무기 염기인, 방법.
제34항에 있어서, 무기 염기는 카르보네이트, 바이카르보네이트, 및 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (b)에서, 인계 리간드는 한 자리 인계 리간드 및 두 자리 인계 리간드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제36항에 있어서, 인계 리간드는 한 자리 인계 리간드인, 방법.
제36항에 있어서, 인계 리간드는 두 자리 인계 리간드인, 방법.
제36항에 있어서, 인계 리간드는 Xanthos인, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (b)에서, 비양성자성 용매는 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란(2-MeTHF), 아세토니트릴(MeCN), 디메틸 설폭시드(DMSO), 및 A-메틸피롤리돈(NMP)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (b)는 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행되는, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (c)에서, 산은 미네랄 산인, 방법.
제42항에 있어서, 미네랄 산은 염산, 황산, 질산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (c)는 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행되는, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (d)에서, 팔라듐 촉매는 산화 상태가 0 또는 II인, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (d)에서, 팔라듐 촉매는 Pd₂(dba)₃, Pd(dba)₂, 및 Pd(OAc)₂로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (d)에서, 팔라듐 촉매는 미리 활성화된, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (d)에서, 염기는 유기 염기인, 방법.
제46항에 있어서, 유기 염기는 DIPEA, Et₃N, DABCO, 및 DBU로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (d)에서, 염기는 무기 염기인, 방법.
제50항에 있어서, 무기 염기는 카르보네이트, 바이카르보네이트, 및 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (d)에서, 인계 리간드는 한 자리 인계 리간드 및 두 자리 인계 리간드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제52항에 있어서, 인계 리간드는 한 자리 인계 리간드인, 방법.
제52항에 있어서, 인계 리간드는 두 자리 인계 리간드인, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (d)에서, 비양성자성 용매는 톨루엔, 1,4-디옥산, THF, 2-MeTHF, MeCN, DMSO, 및 NMP로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (e)에서, 제1 용매는 케톤 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제56항에 있어서, 케톤은 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 및 메틸 에틸 케톤(MEK)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (e)에서, 반용매는 2-MeTHF 및/또는 이소프로필 아세테이트(IPAc)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (f)에서, 티올 또는 티올레이트는 2-메르캅토에탄올, 디티오트레이톨(DTT), 2-(디메틸아미노)에탄티올 하이드로클로라이드, 및 R-SY로 이루어진 군으로부터 선택되고, R은 H, 알킬, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y는 H, 알칼리 및 금속 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (f)에서, 염기는 유기 염기인, 방법.
제60항에 있어서, 유기 염기는 DIPEA, Et₃N, DABCO, 및 DBU로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (f)에서, 염기는 무기 염기인, 방법.
제62항에 있어서, 무기 염기는 카르보네이트, 바이카르보네이트, 및 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (f)에서, 극성 비양성자성 용매는 DMAc, DMF, 1,4-디옥산, THF, 2-MeTHF, MeCN, DMSO, 및 NMP로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (f)는 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행되는, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (g)에서 용매는 DMAc, DMF, 1,4-디옥산, THF, 2-MeTHF, MeCN, DMSO, 디클로로메탄(DCM), 에틸 아세테이트(EtOAc), 이소프로필 아세테이트(IPAc), 및 NMP로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (g)에서, 2-플루오로아크릴산은 중성 형태, 유리 산, 또는 이온 형태(금속 또는 알칼리 염으로서)인, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (g)에서, 커플링제는 프로필포스폰산 무수물 (T3P®), 카르보닐디이미다졸(CDI), 카르보디이미드, 포스포늄, 및 우로늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제68항에 있어서, 카르보디이미드는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC), 및 에틸-(N',N'-디메틸아미노)프로필카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC.HCl)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제68항에 있어서, 포스포늄은 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 및 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제68항에 있어서, 우로늄은 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (g)에서, 염기는 유기 염기인, 방법.
제72항에 있어서, 유기 염기는 DIPEA, Et₃N, DABCO, 및 DBU로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (g)에서, 염기는 무기 염기인, 방법.
제74항에 있어서, 무기 염기는 카르보네이트, 바이카르보네이트, 및 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제14항에 있어서, 단계 (g)는 약 -10℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행되는, 방법.
아다그라십의 합성 방법으로서,
a) 하기 구조의 화합물을:

DIPEA 및 DMAc의 존재 하에서 하기 구조의 화합물의 푸마레이트 염과 반응시켜:

하기 구조를 갖는 단계 (a)의 최종 화합물을 생성하는 단계:
;
b) 단계 (a)의 최종 화합물을 Pd₂(dba)₃, (R)-BINAP, K₃PO₄, 및 2-MeTHF의 존재 하에서 (S)-(l-메틸피롤리딘-2-일)메탄올과 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (b)의 최종 화합물을 생성하는 단계:
;
c) 단계 (b)의 최종 화합물을 염산 및 L-타르타르산과 반응시켜 단계 (b)의 최종 화합물로부터 Boc 보호기를 제거하여 하기 구조를 갖는 단계 (c)의 최종 화합물의 L-타르트레이트 염을 생성하는 단계:
;
d) 단계 (c)의 최종 화합물의 유리 염기를 Pd₂(dba)₃, (R)-BINAP, K₃PO₄, 및 2-MeTHF의 존재 하에서 와 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (d)의 최종 화합물을 생성하는 단계:
;
e) 단계 (d)의 최종 화합물을 아세톤 및 2-MeTHF의 존재 하에서 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (e)의 최종 화합물을 생성하는 단계:
;
f) 단계 (e)의 최종 화합물을 K₃PO₄ 및 DMAc의 존재 하에서 2-메르캅토에탄올과 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (f)의 최종 화합물을 생성하는 단계:
; 및
g) 단계 (f)의 최종 화합물을 MeCN 및 프로필포스폰산 무수물의 존재 하에서 2-플루오로아크릴산의 나트륨 염과 반응시켜 아다그라십을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
아다그라십의 합성 방법으로서,
a') 하기 구조의 화합물을:

DIPEA 및 DMAc의 존재 하에서 하기 구조의 화합물과 반응시켜:

하기 구조의 화합물을 생성하는 단계:
, 그 다음
이 화합물을 탄산나트륨, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE) 및 물의 존재 하에서 벤질 클로로포르메이트와 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (a')의 최종 화합물을 생성하는 단계:
;
b) 단계 (a')의 최종 화합물을 Pd₂(dba)₃, Xantphos, K₃PO₄, 및 2-MeTHF의 존재 하에서 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올과 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (b)의 최종 화합물을 생성하는 단계:
;
c) 단계 (b)의 최종 화합물을 염산 및 L-타르타르산과 반응시켜 단계 (b)의 최종 화합물로부터 Boc 보호기를 제거하여 하기 구조를 갖는 단계 (c)의 최종 화합물의 L-타르트레이트 염을 생성하는 단계:
;
d) 단계 (c)의 최종 화합물의 유리 염기를 Pd₂(dba)₃, (R)-BINAP, K₃PO₄, 및 2-MeTHF의 존재 하에서 와 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (d)의 최종 화합물을 생성하는 단계:
;
e) 단계 (d)의 최종 화합물을 아세톤 및 2-MeTHF의 존재 하에서 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (e)의 최종 화합물을 생성하는 단계:
;
f) 단계 (e)의 최종 화합물을 K₃PO₄ 및 DMAc의 존재 하에서 2-메르캅토에탄올과 반응시켜 하기 구조를 갖는 단계 (f)의 최종 화합물을 생성하는 단계:
; 및
g) 단계 (f)의 최종 화합물을 MeCN 및 프로필포스폰산 무수물의 존재 하에서 2-플루오로아크릴산의 나트륨 염과 반응시켜 아다그라십을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:

및 .
제79항에 있어서, 하기인 화합물:
제79항에 있어서, 하기인 화합물:
제79항에 있어서, 하기인 화합물:
제79항에 있어서, 하기인 화합물:
제79항에 있어서, 하기인 화합물: