KR20230146047A - 메타뉴모바이러스에 결합하는 항체, 항원성 메타뉴모바이러스 단백질, 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항-인간 메타뉴모바이러스 (hMPV) 항체, 뿐만 아니라 바이러스 감염의 치료에서의 이러한 항체의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항원성 hMPV 단백질 및 이러한 항원성 hMPV 단백질을 포함하는 면역원성 조성물, 및 대상체에서 바이러스 감염을 예방 또는 치료하기 위한 이러한 항원성 hMPV 단백질 및 관련 조성물의 용도를 포함한다.
Description
발명의 분야
본 발명은 인간 메타뉴모바이러스에 특이적으로 결합하고/거나 중화시키는 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물 및 키트에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여함으로써 질환, 예를 들어 호흡기 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 항원성 인간 메타뉴모바이러스 F 단백질에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 항원성 인간 메타뉴모바이러스 F 단백질을 투여함으로써 질환, 예를 들어 호흡기 감염을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
전자 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자 제출된 서열 목록을 함유하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2022년 1월 27일에 생성된 상기 ASCII 카피는 25170-WO-PCT_SL.txt로 명명되고, 그 크기는 495,474 바이트이다.
발명의 배경
인간 메타뉴모바이러스 (hMPV)는 뉴모비리다에(Pneumoviridae) 과에 속하고, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)와 밀접하게 관련된다. 이는 어린 아동, 노인 및 면역손상 성인에서 급성 하부 호흡기 감염을 유발하는 주요 병원체이다. HMPV는 2종의 주요 표면 당단백질인 융합 (F) 및 당단백질 (G) 단백질을 코딩한다. 단백질분해 절단 과정 후에 성숙된 표면 F 당단백질은 구조 재배열에 의해 바이러스 융합을 매개하고, hMPV에 대한 중화 항체의 1차 표적이다. 천연 감염에 의해 유도된 hMPV-F 항체 반응의 특이성 및 기능성에 대한 현재의 이해는 여전히 달성하기 힘들다. hMPV와 연관된 질환을 치료하기 위한 치유적 치료가 필요하다.
발명의 개요
본 개시내용은 메타뉴모바이러스 (MPV)에 결합하고/거나 그를 중화시킬 수 있는 항체 및 그의 항원 결합 단편, 및 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 사용하여 MPV에 결합하고/거나 그를 중화시키는 방법, 제약 조성물, 용도 및 키트를 제공한다. 다양한 실시양태에서, MPV는 포유동물 MPV이다. 예를 들어, 포유동물 MPV는 인간 MPV (hMPV)를 포함한다. 다양한 실시양태에서, hMPV는 표면 당단백질을 포함한다. 예를 들어, 당단백질은 F 당단백질 및/또는 G 당단백질을 포함한다.
본 개시내용은 표 1-3에 기재된 적어도 1개의 CDR, 3개의 CDR 또는 6개의 CDR을 포함하는, hMPV에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다. 본 개시내용은 표 1-3에 기재된 적어도 1개의 가변 영역/도메인을 포함하는 hMPV에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다. 예를 들어, hMPV에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 또는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본 발명의 측면은 hMPV에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR), 즉 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 가변 영역을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 2-340의 아미노산 서열을 포함하는 임의의 1개의 CDR을 포함하는 가변 영역을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 341-649로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 3개의 경쇄 CDR CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44, 47, 50, 53, 56, 59, 62, 65, 68, 71, 74, 77, 80, 83, 86, 89, 92, 95, 98, 101, 104, 107, 110, 113, 116, 119, 122, 125, 128, 131, 134, 137, 140, 143, 146, 149, 152, 155, 158, 161, 164, 167, 170, 173, 176, 179, 182, 185, 188, 191, 194, 197, 200, 203, 206, 209, 212, 215, 218, 221, 224, 227, 230, 233, 236, 239, 242, 245, 248, 251, 254, 257, 260, 263, 266, 269, 272, 275, 278, 281, 284, 287, 290, 293, 296, 299, 302, 305, 308, 311, 314, 317, 320, 323, 326, 329, 332, 335 및 338로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1을 포함한다. 다양한 실시양태에서, CDR1은 중쇄 가변 영역 CDR1이다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 54, 57, 60, 63, 66, 69, 72, 75, 78, 81, 84, 87, 90, 93, 96, 99, 102, 105, 108, 111, 114, 117, 120, 123, 126, 129, 132, 135, 138, 141, 144, 147, 150, 153, 156, 159, 162, 165, 168, 171, 174, 177, 180, 183, 186, 189, 192, 195, 198, 201, 204, 207, 210, 213, 216, 219, 222, 225, 228, 231, 234, 237, 240, 243, 246, 249, 252, 255, 258, 261, 264, 267, 270, 273, 276, 279, 282, 285, 288, 291, 294, 297, 300, 303, 306, 309, 312, 315, 318, 321, 324, 327, 330, 333, 336 및 339로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR2를 포함한다. 다양한 실시양태에서, CDR2는 중쇄 가변 영역 CDR2이다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52, 55, 58, 61, 64, 67, 70, 73, 76, 79, 82, 85, 88, 91, 94, 97, 100, 103, 106, 109, 112, 115, 118, 121, 124, 127, 130, 133, 136, 139, 142, 145, 148, 151, 154, 157, 160, 163, 166, 169, 172, 175, 178, 181, 184, 187, 190, 193, 196, 199, 202, 205, 208, 211, 214, 217, 220, 223, 226, 229, 232, 235, 238, 241, 244, 247, 250, 253, 256, 259, 262, 265, 268, 271, 274, 277, 280, 283, 286, 289, 292, 295, 298, 301, 304, 307, 310, 313, 316, 319, 322, 325, 328, 331, 334, 337 및 340으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다. 다양한 실시양태에서, CDR3은 중쇄 가변 영역 CDR3이다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 적어도 1개의 중쇄 가변 영역 및/또는 적어도 1개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다:
(a) 각각 서열식별번호: 2, 3 및 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(b) 각각 서열식별번호: 5, 6 및 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(c) 각각 서열식별번호: 8, 9 및 10의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(d) 각각 서열식별번호: 11, 12 및 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(e) 각각 서열식별번호: 14, 15 및 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(f) 각각 서열식별번호: 17, 18 및 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(g) 각각 서열식별번호: 20, 21 및 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(h) 각각 서열식별번호: 23, 24 및 25의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(i) 각각 서열식별번호: 26, 27 및 28의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(j) 각각 서열식별번호: 29, 30 및 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(k) 각각 서열식별번호: 32, 33 및 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(l) 각각 서열식별번호: 35, 36 및 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(m) 각각 서열식별번호: 38, 39 및 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(n) 각각 서열식별번호: 41, 42 및 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(o) 각각 서열식별번호: 44, 45 및 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(p) 각각 서열식별번호: 47, 48 및 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(q) 각각 서열식별번호: 50, 51 및 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(r) 각각 서열식별번호: 53, 54 및 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(s) 각각 서열식별번호: 56, 57 및 58의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(t) 각각 서열식별번호: 59, 60 및 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(u) 각각 서열식별번호: 62, 63 및 64의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(v) 각각 서열식별번호: 65, 66 및 67의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(w) 각각 서열식별번호: 68, 69 및 70의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(x) 각각 서열식별번호: 71, 72 및 73의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(y) 각각 서열식별번호: 74, 75 및 76의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(z) 각각 서열식별번호: 77, 78 및 79의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(aa) 각각 서열식별번호: 80, 81 및 82의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(bb) 각각 서열식별번호: 83, 84 및 85의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(cc) 각각 서열식별번호: 86, 87 및 88의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(dd) 각각 서열식별번호: 89, 90 및 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ee) 각각 서열식별번호: 92, 93 및 94의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ff) 각각 서열식별번호: 95, 96 및 97의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(gg) 각각 서열식별번호: 98, 99 및 100의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(hh) 각각 서열식별번호: 101, 102 및 103의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ii) 각각 서열식별번호: 104, 105 및 106의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(jj) 각각 서열식별번호: 107, 108 및 109의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(kk) 각각 서열식별번호: 110, 111 및 112의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ll) 각각 서열식별번호: 113, 114 및 115의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(mm) 각각 서열식별번호: 116, 117 및 118의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(nn) 각각 서열식별번호: 119, 120 및 121의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(oo) 각각 서열식별번호: 122, 123 및 124의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(pp) 각각 서열식별번호: 125, 126 및 127의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(qq) 각각 서열식별번호: 128, 129 및 130의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(rr) 각각 서열식별번호: 131, 132 및 133의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ss) 각각 서열식별번호: 134, 135 및 136의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(tt) 각각 서열식별번호: 137, 138 및 139의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(uu) 각각 서열식별번호: 140, 141 및 142의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(vv) 각각 서열식별번호: 143, 144 및 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ww) 각각 서열식별번호: 146, 147 및 148의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(xx) 각각 서열식별번호: 149, 150 및 151의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(yy) 각각 서열식별번호: 152, 153 및 154의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(zz) 각각 서열식별번호: 155, 156 및 157의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(aaa) 각각 서열식별번호: 158, 159 및 160의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(bbb) 각각 서열식별번호: 161, 162 및 163의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ccc) 각각 서열식별번호: 164, 165 및 166의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ddd) 각각 서열식별번호: 167, 168 및 169의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(eee) 각각 서열식별번호: 170, 171 및 172의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(fff) 각각 서열식별번호: 173, 174 및 175의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ggg) 각각 서열식별번호: 176, 177 및 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(hhh) 각각 서열식별번호: 179, 180 및 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(iii) 각각 서열식별번호: 182, 183 및 184의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(jjj) 각각 서열식별번호: 185, 186 및 187의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(kkk) 각각 서열식별번호: 188, 189 및 190의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(lll) 각각 서열식별번호: 191, 192 및 193의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(mmm) 각각 서열식별번호: 194, 195 및 196의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(nnn) 각각 서열식별번호: 197, 198 및 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ooo) 각각 서열식별번호: 200, 201 및 202의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ppp) 각각 서열식별번호: 203, 204 및 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(qqq) 각각 서열식별번호: 206, 207 및 208의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(rrr) 각각 서열식별번호: 209, 210 및 211의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(sss) 각각 서열식별번호: 212, 213 및 214의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ttt) 각각 서열식별번호: 215, 216 및 217의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(uuu) 각각 서열식별번호: 218, 219 및 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(vvv) 각각 서열식별번호: 221, 222 및 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(www) 각각 서열식별번호: 224, 225 및 226의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(xxx) 각각 서열식별번호: 227, 228 및 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(yyy) 각각 서열식별번호: 230, 231 및 232의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(zzz) 각각 서열식별번호: 233, 234 및 235의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(aaaa) 각각 서열식별번호: 236, 237 및 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(bbbb) 각각 서열식별번호: 239, 240 및 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(cccc) 각각 서열식별번호: 242, 243 및 244의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(dddd) 각각 서열식별번호: 245, 246 및 247의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(eeee) 각각 서열식별번호: 248, 249 및 250의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ffff) 각각 서열식별번호: 251, 252 및 253의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(gggg) 각각 서열식별번호: 254, 255 및 256의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(hhhh) 각각 서열식별번호: 257, 258 및 259의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(iiii) 각각 서열식별번호: 260, 261 및 262의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(jjjj) 각각 서열식별번호: 263, 264 및 265의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(kkkk) 각각 서열식별번호: 266, 267 및 268의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(llll) 각각 서열식별번호: 269, 270 및 271의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(mmmm) 각각 서열식별번호: 272, 273 및 274의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(nnnn) 각각 서열식별번호: 275, 276 및 277의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(oooo) 각각 서열식별번호: 278, 279 및 280의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(pppp) 각각 서열식별번호: 281, 282 및 283의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(qqqq) 각각 서열식별번호: 284, 285 및 286의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(rrrr) 각각 서열식별번호: 287, 288 및 289의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ssss) 각각 서열식별번호: 290, 291 및 292의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(tttt) 각각 서열식별번호: 293, 294 및 295의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(uuuu) 각각 서열식별번호: 296, 297 및 298의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(vvvv) 각각 서열식별번호: 299, 300 및 301의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(wwww) 각각 서열식별번호: 302, 303 및 304의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(xxxx) 각각 서열식별번호: 305, 306 및 307의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(yyyy) 각각 서열식별번호: 308, 309 및 310의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(zzzz) 각각 서열식별번호: 311, 312 및 313의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(aaaaa) 각각 서열식별번호: 314, 315 및 316의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(bbbbb) 각각 서열식별번호: 317, 318 및 319의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ccccc) 각각 서열식별번호: 320, 321 및 322의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ddddd) 각각 서열식별번호: 323, 324 및 325의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(eeeee) 각각 서열식별번호: 326, 327 및 328의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(fffff) 각각 서열식별번호: 329, 330 및 331의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ggggg) 각각 서열식별번호: 332, 333 및 334의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(hhhhh) 각각 서열식별번호: 335, 336 및 337의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역; 및
(iiiii) 각각 서열식별번호: 338, 339 및 340의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 341, 344, 347, 350, 353, 356, 359, 362, 365, 368, 371, 374, 377, 380, 383, 386, 389, 392, 395, 398, 401, 404, 407, 410, 413, 416, 419, 422, 425, 428, 431, 434, 437, 440, 443, 446, 449, 452, 455, 458, 461, 464, 467, 470, 473, 476, 479, 482, 485, 488, 491, 494, 497, 500, 503, 506, 509, 512, 515, 518, 521, 524, 527, 530, 533, 536, 539, 542, 545, 548, 551, 554, 557, 560, 563, 566, 569, 572, 575, 578, 581, 584, 587, 590, 593, 596, 599, 602, 605, 608, 611, 614, 617, 620, 623, 626, 629, 632, 635, 638, 641, 644, 647, 650, 653, 656, 659, 662, 665, 668, 671, 674 및 677로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1을 포함한다. 다양한 실시양태에서, CDR1은 경쇄 가변 영역 CDR1이다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 342, 345, 348, 351, 354, 357, 360, 363, 366, 369, 372, 375, 378, 381, 384, 387, 390, 393, 396, 399, 402, 405, 408, 411, 414, 417, 420, 423, 426, 429, 432, 435, 438, 441, 444, 447, 450, 453, 456, 459, 462, 465, 468, 471, 474, 477, 480, 483, 486, 489, 492, 495, 498, 501, 504, 507, 510, 513, 516, 519, 522, 525, 528, 531, 534, 537, 540, 543, 546, 549, 552, 555, 558, 561, 564, 567, 570, 573, 576, 579, 582, 585, 588, 591, 594, 597, 600, 603, 606, 609, 612, 615, 618, 621, 624, 627, 630, 633, 636, 639, 642, 645, 648, 651, 654, 657, 660, 663, 666, 669, 672, 675 및 678로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR2를 포함한다. 다양한 실시양태에서, CDR2는 경쇄 가변 영역 CDR2이다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 343, 346, 349, 352, 355, 358, 361, 364, 367, 370, 373, 376, 379, 382, 385, 388, 391, 394, 397, 400, 403, 406, 409, 412, 415, 418, 421, 424, 427, 430, 433, 436, 439, 442, 445, 448, 451, 454, 457, 460, 463, 466, 469, 472, 475, 478, 481, 484, 487, 490, 493, 496, 499, 502, 505, 508, 511, 514, 517, 520, 523, 526, 529, 532, 535, 538, 541, 544, 547, 550, 553, 556, 559, 562, 565, 568, 571, 574, 577, 580, 583, 586, 589, 592, 595, 598, 601, 604, 607, 610, 613, 616, 619, 622, 625, 628, 631, 634, 637, 640, 643, 646, 649, 652, 655, 658, 661, 664, 667, 670, 673, 676 및 679로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다. 다양한 실시양태에서, CDR3은 경쇄 가변 영역 CDR3이다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다:
(a) 각각 서열식별번호: 341, 342 및 343의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(b) 각각 서열식별번호: 344, 345 및 346의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(c) 각각 서열식별번호: 347, 348 및 349의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(d) 각각 서열식별번호: 350, 351 및 352의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(e) 각각 서열식별번호: 353, 354 및 355의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(f) 각각 서열식별번호: 356, 357 및 358의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(g) 각각 서열식별번호: 359, 360 및 361의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(h) 각각 서열식별번호: 362, 363 및 364의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(i) 각각 서열식별번호: 365, 366 및 367의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(j) 각각 서열식별번호: 368, 369 및 370의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(k) 각각 서열식별번호: 371, 372 및 373의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(l) 각각 서열식별번호: 374, 375 및 376의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(m) 각각 서열식별번호: 377, 378 및 379의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(n) 각각 서열식별번호: 380, 381 및 382의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(o) 각각 서열식별번호: 383, 384 및 385의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(p) 각각 서열식별번호: 386, 387 및 388의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(q) 각각 서열식별번호: 389, 390 및 391의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(r) 각각 서열식별번호: 392, 393 및 394의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(s) 각각 서열식별번호: 395, 396 및 397의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(t) 각각 서열식별번호: 398, 399 및 400의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(u) 각각 서열식별번호: 401, 402 및 403의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(v) 각각 서열식별번호: 404, 405 및 406의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(w) 각각 서열식별번호: 407, 408 및 409의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(x) 각각 서열식별번호: 410, 411 및 412의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(y) 각각 서열식별번호: 413, 414 및 415의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(z) 각각 서열식별번호: 416, 417 및 418의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(aa) 각각 서열식별번호: 419, 420 및 421의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(bb) 각각 서열식별번호: 422, 423 및 424의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(cc) 각각 서열식별번호: 425, 426 및 427의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(dd) 각각 서열식별번호: 428, 429 및 430의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ee) 각각 서열식별번호: 431, 432 및 433의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ff) 각각 서열식별번호: 434, 435 및 436의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(gg) 각각 서열식별번호: 437, 438 및 439의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(hh) 각각 서열식별번호: 440, 441 및 442의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ii) 각각 서열식별번호: 443, 444 및 445의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(jj) 각각 서열식별번호: 446, 447 및 448의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(kk) 각각 서열식별번호: 449, 450 및 451의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ll) 각각 서열식별번호: 452, 453 및 454의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(mm) 각각 서열식별번호: 455, 456 및 457의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(nn) 각각 서열식별번호: 458, 459 및 460의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(oo) 각각 서열식별번호: 461, 462 및 463의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역,
(pp) 각각 서열식별번호: 464, 465 및 466의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(qq) 각각 서열식별번호: 467, 468 및 469의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역,
(rr) 각각 서열식별번호: 470, 471 및 472의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ss) 각각 서열식별번호: 473, 474 및 475의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(tt) 각각 서열식별번호: 476, 477 및 478의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(uu) 각각 서열식별번호: 479, 480 및 481의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(vv) 각각 서열식별번호: 482, 483 및 484의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ww) 각각 서열식별번호: 485, 486 및 487의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(xx) 각각 서열식별번호: 488, 489 및 490의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(yy) 각각 서열식별번호: 491, 492 및 493의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(zz) 각각 서열식별번호: 494, 495 및 496의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(aaa) 각각 서열식별번호: 497, 498 및 499의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(bbb) 각각 서열식별번호: 500, 501 및 502의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ccc) 각각 서열식별번호: 503, 504 및 505의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ddd) 각각 서열식별번호: 506, 507 및 508의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(eee) 각각 서열식별번호: 509, 510 및 511의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(fff) 각각 서열식별번호: 512, 513 및 514의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ggg) 각각 서열식별번호: 515, 516 및 517의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(hhh) 각각 서열식별번호: 518, 519 및 520의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(iii) 각각 서열식별번호: 521, 522 및 523의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(jjj) 각각 서열식별번호: 524, 525 및 526의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(kkk) 각각 서열식별번호: 527, 528 및 529의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(lll) 각각 서열식별번호: 530, 531 및 532의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(mmm) 각각 서열식별번호: 533, 534 및 535의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(nnn) 각각 서열식별번호: 536, 537 및 538의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ooo) 각각 서열식별번호: 539, 540 및 541의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ppp) 각각 서열식별번호: 542, 543 및 544의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(qqq) 각각 서열식별번호: 545, 546 및 547의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(rrr) 각각 서열식별번호: 548, 549 및 550의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(sss) 각각 서열식별번호: 551, 552 및 553의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ttt) 각각 서열식별번호: 554, 555 및 556의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(uuu) 각각 서열식별번호: 557, 558 및 559의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(vvv) 각각 서열식별번호: 560, 561 및 562의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(www) 각각 서열식별번호: 563, 564 및 565의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(xxx) 각각 서열식별번호: 566, 567 및 568의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(yyy) 각각 서열식별번호: 569, 570 및 571의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(zzz) 각각 서열식별번호: 572, 573 및 574의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(aaaa) 각각 서열식별번호: 575, 576 및 577의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(bbbb) 각각 서열식별번호: 578, 579 및 580의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(cccc) 각각 서열식별번호: 581, 582 및 583의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(dddd) 각각 서열식별번호: 584, 585 및 586의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(eeee) 각각 서열식별번호: 587, 588 및 589의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ffff) 각각 서열식별번호: 590, 591 및 592의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(gggg) 각각 서열식별번호: 593, 594 및 595의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(hhhh) 각각 서열식별번호: 596, 597 및 598의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(iiii) 각각 서열식별번호: 599, 600 및 601의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(jjjj) 각각 서열식별번호: 602, 603 및 604의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(kkkk) 각각 서열식별번호: 605, 606 및 607의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(llll) 각각 서열식별번호: 608, 609 및 610의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(mmmm) 각각 서열식별번호: 611, 612 및 613의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(nnnn) 각각 서열식별번호: 614, 615 및 616의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(oooo) 각각 서열식별번호: 617, 618 및 619의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(pppp) 각각 서열식별번호: 620, 621 및 622의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(qqqq) 각각 서열식별번호: 623, 624 및 625의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(rrrr) 각각 서열식별번호: 626, 627 및 628의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ssss) 각각 서열식별번호: 629, 630 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(tttt) 각각 서열식별번호: 632, 633 및 634의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(uuuu) 각각 서열식별번호: 635, 636 및 637의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(vvvv) 각각 서열식별번호: 638, 639 및 640의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(wwww) 각각 서열식별번호: 641, 642 및 643의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(xxxx) 각각 서열식별번호: 644, 645 및 646의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(yyyy) 각각 서열식별번호: 647, 648 및 649의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(zzzz) 각각 서열식별번호: 650, 651 및 652의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(aaaaa) 각각 서열식별번호: 653, 654 및 655의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(bbbbb) 각각 서열식별번호: 656, 657 및 658의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ccccc) 각각 서열식별번호: 659, 660 및 661의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ddddd) 각각 서열식별번호: 662, 663 및 664의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(eeeee) 각각 서열식별번호: 665, 666 및 667의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(fffff) 각각 서열식별번호: 668, 669 및 670의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ggggg) 각각 서열식별번호: 671, 672 및 673의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(hhhhh) 각각 서열식별번호: 674, 675 및 676의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역; 및
(iiiii) 각각 서열식별번호: 677, 678 및 679의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 680, 682, 684, 686, 688, 690, 692, 694, 696, 698, 700, 702, 704, 706, 708, 710, 712, 714, 716, 718, 720, 722, 724, 726, 728, 730 732, 734, 736, 738, 740, 742, 744, 746, 748, 750, 752 754, 756, 758, 760, 762, 764, 766, 768, 770, 772, 774, 776, 778, 780, 782, 784, 786, 788, 790, 792, 794, 796, 798, 800, 802, 804, 806, 808, 810, 812, 814, 816, 818, 820, 822, 824, 826, 828, 830, 832, 834, 836, 838, 840, 842, 844, 846, 848, 850, 852, 854, 856, 858, 860, 862, 864, 866, 868, 870, 872, 874, 876, 878, 880, 882, 884, 886, 888, 890, 892, 894, 896, 898, 900, 902 및 904로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 680, 682, 684, 686, 688, 690, 692, 694, 696, 698, 700, 702, 704, 706, 708, 710, 712, 714, 716, 718, 720, 722, 724, 726, 728, 730 732, 734, 736, 738, 740, 742, 744, 746, 748, 750, 752 754, 756, 758, 760, 762, 764, 766, 768, 770, 772, 774, 776, 778, 780, 782, 784, 786, 788, 790, 792, 794, 796, 798, 800, 802, 804, 806, 808, 810, 812, 814, 816, 818, 820, 822, 824, 826, 828, 830, 832, 834, 836, 838, 840, 842, 844, 846, 848, 850, 852, 854, 856, 858, 860, 862, 864, 866, 868, 870, 872, 874, 876, 878, 880, 882, 884, 886, 888, 890, 892, 894, 896, 898, 900, 902 및 904로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일한 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 681, 683, 685, 687, 689, 691, 693, 695, 697, 699, 701, 703, 705, 707, 709, 711, 713, 715, 717, 719, 721, 723, 725, 727, 729, 731, 733, 735, 737, 739, 741, 743, 745, 747, 749, 751, 753, 755, 757, 759, 761, 763, 765, 767, 769, 771, 773, 775,777, 779, 781, 783, 785, 787, 789, 791, 793, 795, 797, 799, 801, 803, 805, 807, 809, 811, 813, 815, 817, 819, 821, 823, 825, 827, 829, 831, 833, 835, 837, 839, 841, 843, 845, 847, 849, 851, 853, 855, 857, 859, 861, 863, 865, 867, 869, 871, 873, 875, 877, 879, 881, 883, 885, 887, 889, 891, 893, 895, 897, 899, 901, 903 및 905로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 681, 683, 685, 687, 689, 691, 693, 695, 697, 699, 701, 703, 705, 707, 709, 711, 713, 715, 717, 719, 721, 723, 725, 727, 729, 731, 733, 735, 737, 739, 741, 743, 745, 747, 749, 751, 753, 755, 757, 759, 761, 763, 765, 767, 769, 771, 773, 775,777, 779, 781, 783, 785, 787, 789, 791, 793, 795, 797, 799, 801, 803, 805, 807, 809, 811, 813, 815, 817, 819, 821, 823, 825, 827, 829, 831, 833, 835, 837, 839, 841, 843, 845, 847, 849, 851, 853, 855, 857, 859, 861, 863, 865, 867, 869, 871, 873, 875, 877, 879, 881, 883, 885, 887, 889, 891, 893, 895, 897, 899, 901, 903 및 905로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 동일한 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 680, 682, 684, 686, 688, 690, 692 694, 696, 698, 700, 702, 704, 706, 708, 710, 712, 714, 716, 718, 720, 722, 724, 726, 728, 730 732, 734, 736, 738, 740, 742, 744, 746, 748, 750, 752 754, 756, 758, 760, 762, 764, 766, 768, 770, 772, 774, 776, 778, 780, 782, 784, 786, 788, 790, 792, 794, 796, 798, 800, 802, 804, 806, 808, 810, 812, 814, 816, 818, 820, 822, 824, 826, 828, 830, 832, 834, 836, 838, 840, 842, 844, 846, 848, 850, 852, 854, 856, 858, 860, 862, 864, 866, 868, 870, 872, 874, 876, 878, 880, 882, 884, 886, 888, 890, 892, 894, 896, 898, 900, 902 및 904로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 서열을 포함하고; 서열식별번호: 681, 683, 685, 687, 689, 691, 693, 695, 697, 699, 701, 703, 705, 707, 709, 711, 713, 715, 717, 719, 721, 723, 725, 727, 729, 731, 733, 735, 737, 739, 741, 743, 745, 747, 749, 751, 753, 755, 757, 759, 761, 763, 765, 767, 769, 771, 773, 775,777, 779, 781, 783, 785, 787, 789, 791, 793, 795, 797, 799, 801, 803, 805, 807, 809, 811, 813, 815, 817, 819, 821, 823, 825, 827, 829, 831, 833, 835, 837, 839, 841, 843, 845, 847, 849, 851, 853, 855, 857, 859, 861, 863, 865, 867, 869, 871, 873, 875, 877, 879, 881, 883, 885, 887, 889, 891, 893, 895, 897, 899, 901, 903 및 905로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 680의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 681의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 682의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 683의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 684의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 685의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 686의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 687의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 688의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 689의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 690의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 691의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 692의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 693의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 694의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 695의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 696의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 697의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 698의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 699의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 700의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 701의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 702의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 703의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 704의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 705의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 706의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 707의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 708의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 709의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 710의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 711의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 712의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 713의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 714의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 715의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 716의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 717의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 718의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 719의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 720의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 721의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 722의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 723의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 724의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 725의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 726의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 727의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 728의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 729의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 730의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 731의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 732의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 733의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 734의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 735의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 736의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 737의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 738의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 739의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 740의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 741의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 742의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 743의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 744의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 745의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 746의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 747의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 748의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 749의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 750의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 751의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 752의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 753의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 754의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 755의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 756의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 757의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 758의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 759의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 760의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 761의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 762의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 763의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 764의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 765의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 766의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 767의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 768의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 769의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 770의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 771의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 772의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 773의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 774의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 775의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 776의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 777의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 778의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 779의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 780의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 781의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 782의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 783의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 784의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 785의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 786의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 787의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 788의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 789의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 790의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 791의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 792의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 793의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 794의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 795의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 796의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 797의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 798의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 799의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 800의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 801의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 802의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 803의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 804의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 805의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 806의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 807의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 808의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 809의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 810의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 811의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 812의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 813의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 814의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 815의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 816의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 817의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 818의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 819의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 820의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 821의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 822의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 823의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 824의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 825의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 826의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 827의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 828의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 829의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 830의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 831의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 832의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 833의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 834의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 835의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 836의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 837의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 838의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 839의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 840의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 841의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 842의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 843의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 844의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 845의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 846의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 847의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 848의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 849의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 850의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 851의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 852의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 853의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 854의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 855의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 856의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 857의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 858의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 859의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 860의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 861의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 862의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 863의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 864의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 865의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 866의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 867의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 868의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 869의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 870의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 871의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 872의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 873의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 874의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 875의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 876의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 877의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 878의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 879의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 880의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 881의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 882의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 883의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 884의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 885의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 886의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 887의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 888의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 889의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 890의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 891의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 892의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 893의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 894의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 895의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 896의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 897의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 898의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 899의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 900의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 901의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 902의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 903의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 904의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 905의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 906의 아미노산 서열 및/또는 서열식별번호: 907의 아미노산 서열을 포함한다.
다양한 실시양태에서, hMPV A 및/또는 hMPV B를 중화시키는 상기 청구항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편. 구체적 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV A를 중화시킨다. 구체적 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV B를 중화시킨다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV 감염을 억제한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 10 마이크로그램/밀리리터 (μg/mL) 이하, 9 μg/mL 이하, 8 μg/mL 이하, 7 μg/mL 이하, 6 μg/mL 이하, 5 μg/mL 이하, 4 μg/mL 이하, 3 μg/mL 이하, 2 μg/mL 이하, 또는 1 μg/mL 이하의 중화 효력 (IC50)으로 hMPV를 중화시킨다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원, 예를 들어 표 3A-C에 기재된 중화 효력 (IC50)으로 hMPV를 중화시킨다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 시험관내에서 hMPV에 결합하고 그를 중화시킨다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 생체내에서 hMPV를 중화시킨다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 표면 플라즈몬 공명 (예를 들어, 비아코어) 또는 유사한 기술 (예를 들어, 키넥사(KinExa) 및 옥텟(OCTET))에 의해 결정 시 약 1 x 10-9 M 내지 약 1 x 10-12 M의 KD 값으로 hMPV F 단백질 또는 항원 또는 hMPV 융합전 F 단백질 또는 항원에 결합한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 프로세싱된 F 항원에 결합한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 프로세싱되지 않은 F 항원에 결합한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 프로세싱된 PreF 항원에 결합한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 프로세싱되지 않은 PreF 항원에 결합한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 RSV 및/또는 RSV 항원에 결합하고/거나, 교차-반응하고/거나, 그를 중화시킨다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 항체이다. 예를 들어, 항체는 키메라, 인간 또는 인간화 항체이다.
본 발명의 측면은 본원에 기재된 임의의 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예를 들어 표 1-4에 기재된 바와 같은 항체 또는 그의 항원 단편과 동일한 hMPV 상의 에피토프에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 910, 서열식별번호: 911, 서열식별번호: 912 및/또는 서열식별번호: 913의 hMPV의 에피토프에 결합한다.
본 발명의 측면은 hMPV (서열식별번호: 1)의 1개 이상의 부위: Ø, I, II, III, III', IV, IV', V, α, 및/또는 β에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV (서열식별번호: 1)의 부위 Ø에 결합한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV (서열식별번호: 1)의 부위 I에 결합한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV (서열식별번호: 1)의 부위 II에 결합한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV (서열식별번호: 1)의 부위 III에 결합한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV (서열식별번호: 1)의 부위 III'에 결합한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV (서열식별번호: 1)의 부위 IV에 결합한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV (서열식별번호: 1)의 부위 IV'에 결합한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV (서열식별번호: 1)의 부위 V에 결합한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV (서열식별번호: 1)의 부위 α에 결합한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV (서열식별번호: 1)의 부위 β에 결합한다.
본 발명의 측면은 hMPV를 중화시키고/거나 hMPV의 1개 이상의 부위: Ø, I, II, III, III', IV, IV', V, α, 및/또는 β 부위 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV (서열식별번호: 1)의 부위 Ø에 결합한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV (서열식별번호: 1)의 부위 I에 결합한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV (서열식별번호: 1)의 부위 II에 결합한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV (서열식별번호: 1)의 부위 III에 결합한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV (서열식별번호: 1)의 부위 III'에 결합한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV (서열식별번호: 1)의 부위 IV에 결합한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV (서열식별번호: 1)의 부위 IV'에 결합한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV (서열식별번호: 1)의 부위 V에 결합한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV (서열식별번호: 1)의 부위 α에 결합한다. 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV (서열식별번호: 1)의 부위 β에 결합한다.
다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 상기 기재된 특정한 항원 부위에 결합하고, 본원에, 예를 들어 표 3B, 표 3C 또는 표 3D에 기재된 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH 및/또는 VL에 대해 80% 초과의 동일성 (즉, 80, 85, 90, 95, 97, 98, 99, 100% 초과의 동일성)을 갖는다.
본 발명의 측면은 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 제1 결합 영역 및 제2 결합 영역을 포함하는 다중-특이적 분자를 제공한다. 다양한 실시양태에서, 다중-특이적 항체는 이중특이적 분자를 포함한다. 예를 들어, 제2 결합 영역은 바이러스-연관 항원에 결합한다. 다양한 실시양태에서, 제2 결합 영역은 바이러스 상태 또는 바이러스 질환과 연관된 항원 또는 리간드에 결합한다.
본 발명의 측면은 본원에 기재된 임의의 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 본원에 기재된 임의의 이중특이적 분자를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다.
본 발명의 측면은 본원에 기재된 임의의 핵산을 포함하는 발현 벡터를 제공한다. 한 예에서, 발현 벡터는 표 3D의 폴리펩티드 (서열식별번호: 680-905) 중 적어도 하나를 코딩하는 핵산을 포함한다.
본 발명의 측면은 본원에 기재된 임의의 발현 벡터로 형질전환된 세포를 제공한다.
본 발명의 측면은 본원에 기재된 임의의 항체 또는 항원 결합 단편, 또는 기재된 임의의 이중특이적 분자; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 바이러스를 예방, 치료 또는 검출하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 추가의 예방제 또는 치료제를 포함한다. 제약 조성물의 다양한 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 면역조정제, 호르몬, 세포독성제, 효소, 방사성핵종, 적어도 1종의 면역조정제에 접합된 제2 항체, 효소, 방사성 표지, 호르몬, 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 세포독성제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 측면은 기재된 임의의 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 기재된 임의의 다중-특이적 분자 (예를 들어, 이중특이적 분자), 및/또는 본원에 기재된 임의의 제약 조성물; 및 사용에 대한 지침서를 포함하는, 바이러스를 예방, 치료 또는 검출하기 위한 키트를 제공한다.
본 발명의 측면은 본원에 기재된 임의의 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포를 폴리뉴클레오티드의 발현에 유리한 조건 하에 배양하는 것; 및 임의로, 숙주 세포 및/또는 배양 배지로부터 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 회수하는 것을 포함하는, 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 생산하는 방법을 제공한다.
본 발명의 측면은 샘플에 본원에 기재된 임의의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여 또는 접촉시키고, 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 존재를 검출하는 것을 포함하는, hMPV를 선택적으로 검출하는 방법을 제공한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 샘플은 체액을 포함한다. 예를 들어, 샘플은 대상체로부터의 혈청을 포함한다.
본 발명의 측면은 바이러스 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 임의의 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 본원에 기재된 임의의 다중-특이적 (예를 들어, 이중특이적) 분자, 및/또는 본원에 기재된 임의의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
방법의 다양한 실시양태에서, 바이러스 질환은 MPV 감염 (예를 들어, hMPV 감염), 호흡기 바이러스, MPV 감염과 연관된 임상 증상, 세기관지염, 폐렴을 유발하는 급성 기도 감염으로 이어지는 하기도 감염 (LTRI)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 방법의 다양한 실시양태에서, MPV 감염은 폐 및/또는 기도의 감염을 포함한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 호흡기 바이러스는 상기도 바이러스이다. 방법의 다양한 실시양태에서, 바이러스 질환은 hMPV 유형 A와 연관된다. 다양한 실시양태에서, 바이러스 질환은 hMPV 유형 B와 연관된다. 다양한 실시양태에서, 호흡기 바이러스는 인간 호흡기 세포융합 바이러스 (hRSV)이다.
다양한 실시양태에서, 방법은 1종 이상의 추가의 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 측면은 그를 필요로 하는 대상체에서 hMPV에 결합하고/거나; hMPV를 중화시키고/거나; hMPV와 연관된 장애 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 본원에 기재된 임의의 다중-특이적 (예를 들어, 이중특이적) 분자, 및/또는 본원에 기재된 임의의 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 측면은 또한 단리된 hMPV F 폴리펩티드, 상기 단리된 폴리펩티드를 코딩하는 핵산, 및 상기 단리된 hMPV F 폴리펩티드를 포함하는 면역원성 조성물을 제공한다. 상기 단리된 hMPV F 폴리펩티드 및 면역원성 조성물은 대상체를 면역화시키고 hMPV 감염을 예방 또는 치료하는 데 사용될 수 있다.
단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 911의 잔기 1-490을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드, 또는 그의 변이체를 제공하며, 여기서 단리된 hMPV F 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 잔기 491-539를 포함하지 않는다. 다양한 실시양태에서, 변이체는 서열식별번호: 911의 잔기 1-490에 대해 95-99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 서열식별번호: 911을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드 또는 그의 변이체의 다양한 실시양태에서, 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체 아미노산 서열은 서열식별번호: 911의 잔기 491-512에서 다르지 않다. 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 변이체 아미노산 서열은 서열식별번호: 911과 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 아미노산만큼 다르다. 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 변이체 아미노산 서열은 서열식별번호: 911과 1 내지 15개의 아미노산만큼 다르다. 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 변이체 아미노산 서열은 서열식별번호: 911과 1 내지 10개의 아미노산만큼 다르다. 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 변이체 아미노산 서열은 서열식별번호: 911과 1-5개의 아미노산만큼 다르다. 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 변이체 아미노산 서열은 서열식별번호: 911과 1-3개의 아미노산만큼 다르다.
단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 단리된 hMPV F 폴리펩티드는 서열식별번호: 911로 이루어진다.
단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 단리된 hMPV F 폴리펩티드는 서열식별번호: 911의 잔기 1-490, 또는 그의 변이체, 및 삼량체화 도메인을 포함하고, 여기서 단리된 hMPV F 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 잔기 491-539를 포함하지 않는다. 다양한 실시양태에서, 삼량체화 도메인은 GCN4 도메인, T4 폴드온 도메인, 인간 유형 XV 콜라겐 도메인 또는 인간 유형 XVIII 콜라겐 도메인이다. 다양한 실시양태에서, GCN4 도메인은 서열식별번호: 1022의 아미노산 서열을 갖고, T4 폴드온 도메인은 서열식별번호: 1012의 아미노산 서열을 갖고, 인간 유형 XV 콜라겐 도메인은 서열식별번호: 1023의 아미노산 서열을 갖고, 인간 유형 XVIII 콜라겐 도메인은 서열식별번호: 1024의 아미노산 서열을 갖는다.
단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 잔기 99-102의 프로테아제 절단 서열은 푸린-절단 서열로 대체된다. 다양한 실시양태에서, 푸린-절단 서열은 서열식별번호: 1025 또는 1026이다. 다양한 실시양태에서, 푸린-절단 서열은 서열식별번호: 1027, 1028, 1029, 1030, 1031, 1032, 1033, 1034, 1035, 1036, 1037, 1038, 1039, 1040, 1041, 1042, 1043, 1044, 1045, 1046, 1047, 1048, 1049, 1050, 1051, 1052, 1053, 1054, 1055, 1056, 1057, 1058, 1059, 1060, 1061, 1062, 1063, 1064, 1065 또는 1066이다. 다양한 실시양태에서, 푸린-절단 서열은 서열식별번호: 1033이다.
단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 911의 잔기 1-490, 또는 그의 변이체를 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드를 제공하며, 여기서 단리된 hMPV F 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 잔기 491-539를 포함하지 않고, 단리된 hMPV F 폴리펩티드는 잔기 185에 돌연변이를 갖는다. 다양한 실시양태에서, 돌연변이는 A185P이다.
단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 단리된 hMPV F 폴리펩티드는 서열식별번호: 910의 잔기 1-521, 서열식별번호: 912의 잔기 1-518, 또는 서열식별번호: 913의 잔기 1-521, 또는 그의 변이체를 포함하고, 여기서 서열식별번호: 910의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 서열식별번호: 910의 잔기 486-517에서 다르지 않고, 서열식별번호: 912의 잔기 1-518을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 서열식별번호: 912의 잔기 102-105 및 490-516에서 다르지 않고, 서열식별번호: 913의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 서열식별번호: 913의 잔기 99-102, 185 및 485-521에서 다르지 않다. 다양한 실시양태에서, 변이체는 서열식별번호: 910의 잔기 1-521에 대해 95-99% 동일성, 서열식별번호: 912의 잔기 1-58에 대해 95-99% 동일성, 또는 서열식별번호: 91의 잔기 1-521에 대해 95-99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 서열식별번호: 910의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 486-517에서 다르지 않고, 서열식별번호: 912의 잔기 1-518을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 102-105 및 490-516에서 다르지 않고, 서열식별번호: 913의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 99-102, 185 및 485-521에서 다르지 않다.
단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 서열식별번호: 910의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 아미노산만큼 다르고, 여기서 서열식별번호: 910의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 486-517에서 다르지 않다. 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 변이체 아미노산 서열은 서열식별번호: 910과 1-15개의 아미노산만큼 다르고, 여기서 서열식별번호: 910의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 486-517에서 다르지 않다. 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 변이체 아미노산 서열은 서열식별번호: 910과 1-10개의 아미노산만큼 다르고, 여기서 서열식별번호: 910의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 486-517에서 다르지 않다. 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 변이체 아미노산 서열은 서열식별번호: 910과 1-5개의 아미노산만큼 다르고, 여기서 서열식별번호: 910의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 486-517에서 다르지 않다. 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 변이체 아미노산 서열은 서열식별번호: 910과 1-3개의 아미노산만큼 다르고, 여기서 서열식별번호: 910의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 486-517에서 다르지 않다.
단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 단리된 hMPV F 폴리펩티드는 서열식별번호: 910의 잔기 1-521로 이루어진다.
단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 서열식별번호: 912의 잔기 1-518을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 아미노산만큼 다르고, 여기서 서열식별번호: 912의 잔기 1-518을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 102-105 및 490-516에서 다르지 않다. 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 변이체 아미노산 서열은 서열식별번호: 912와 1-15개의 아미노산만큼 다르고, 여기서 서열식별번호: 912의 잔기 1-518을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 102-105 및 490-516에서 다르지 않다. 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 변이체 아미노산 서열은 서열식별번호: 912와 1-10개의 아미노산만큼 다르고, 여기서 서열식별번호: 912의 잔기 1-518을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 102-105 및 490-516에서 다르지 않다. 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 변이체 아미노산 서열은 서열식별번호: 912와 1-5개의 아미노산만큼 다르고, 여기서 서열식별번호: 912의 잔기 1-518을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 102-105 및 490-516에서 다르지 않다. 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 변이체 아미노산 서열은 서열식별번호: 912와 1-3개의 아미노산만큼 다르고, 여기서 서열식별번호: 912의 잔기 1-518을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 102-105 및 490-516에서 다르지 않다.
단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 단리된 hMPV F 폴리펩티드는 서열식별번호: 912의 잔기 1-518로 이루어진다.
단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 서열식별번호: 913의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 아미노산만큼 다르고, 여기서 서열식별번호: 913의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 99-102, 185 및 485-521에서 다르지 않다. 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 변이체 아미노산 서열은 서열식별번호: 913과 1-15개의 아미노산만큼 다르고, 여기서 서열식별번호: 913의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 99-102, 185 및 485-521에서 다르지 않다. 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 변이체 아미노산 서열은 서열식별번호: 913과 1-10개의 아미노산만큼 다르고, 여기서 서열식별번호: 913의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 99-102, 185 및 485-521에서 다르지 않다. 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 변이체 아미노산 서열은 서열식별번호: 913과 1-5개의 아미노산만큼 다르고, 여기서 서열식별번호: 913의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 99-102, 185 및 485-521에서 다르지 않다. 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 변이체 아미노산 서열은 서열식별번호: 913과 1-3개의 아미노산만큼 다르고, 여기서 서열식별번호: 913의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 99-102, 185 및 485-521에서 다르지 않다.
단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 단리된 hMPV F 폴리펩티드는 서열식별번호: 913의 잔기 1-521로 이루어진다.
단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 단리된 hMPV F 폴리펩티드는 서열식별번호: 910의 잔기 1-521, 서열식별번호: 912의 잔기 1-518, 또는 서열식별번호: 913의 잔기 1-521로 이루어진다.
단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 단리된 hMPV F 폴리펩티드는 절단 서열 및 적어도 1개의 친화성 태그 서열을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 절단 서열은 트롬빈 절단 서열이다. 다양한 실시양태에서, 친화성 태그 서열은 6xHis 서열 (서열식별번호: 1014) 또는 스트렙 태그 II 서열이다.
단리된 hMPV F 폴리펩티드의 다양한 실시양태에서, 단리된 hMPV F 폴리펩티드는 서열식별번호: 910, 서열식별번호: 912 또는 서열식별번호: 913의 아미노산 서열을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 단리된 hMPV F 폴리펩티드는 서열식별번호: 910, 서열식별번호: 912 또는 서열식별번호: 913의 아미노산 서열로 이루어진다.
본 발명의 측면은 또한 단리된 hMPV F 폴리펩티드를 코딩하는 핵산, 단리된 hMPV F 폴리펩티드, 및 hMPV F 단백질의 변이체를 코딩하는 상기 단리된 hMPV F 폴리펩티드를 포함하는 면역원성 조성물을 제공한다. 상기 단리된 hMPV F 폴리펩티드 및 면역원성 조성물은 대상체를 면역화시키고, hMPV 감염을 예방 또는 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 측면은 또한 상기 기재된 hMPV F 단백질을 코딩하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드 중 어느 하나를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 코돈-최적화된다.
본 발명의 측면은 서열식별번호: 1006의 뉴클레오티드 서열 또는 그의 변이체를 포함하는 단리된 핵산을 제공하며, 여기서 단리된 핵산의 변이체 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 911의 아미노산 서열을 코딩하고, 단리된 핵산은 서열식별번호: 1003의 잔기 1453-1600을 포함하지 않는다. 다양한 실시양태에서, 단리된 핵산의 변이체 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 1007이다.
본 발명의 측면은 또한 서열식별번호: 1004 또는 그의 변이체, 서열식별번호: 1008 또는 그의 변이체, 또는 서열식별번호: 1010 또는 그의 변이체의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산을 제공하며, 여기서 서열식별번호: 1004를 포함하는 단리된 핵산의 변이체는 서열식별번호: 910의 아미노산 서열을 코딩하고, 서열식별번호: 1008을 포함하는 단리된 핵산의 변이체는 서열식별번호: 912의 아미노산 서열을 코딩하고, 서열식별번호: 1010을 포함하는 단리된 핵산의 변이체는 서열식별번호: 913의 아미노산 서열을 코딩한다. 다양한 실시양태에서, 서열식별번호: 1004를 포함하는 단리된 핵산의 변이체는 서열식별번호: 1005이고, 서열식별번호: 1008을 포함하는 단리된 핵산의 변이체는 서열식별번호: 1009이며, 서열식별번호: 1010을 포함하는 단리된 핵산의 변이체는 서열식별번호: 1011이다. 다양한 실시양태에서, 변이체는 서열식별번호: 1004, 서열식별번호: 1008 또는 서열식별번호: 1010의 핵산 서열에 대해 95-99% 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다.
본 발명의 측면은 또한 서열식별번호: 911의 잔기 1-490 또는 그의 변이체로 이루어진 단리된 항원성 폴리펩티드, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 면역원성 조성물을 제공한다. 다양한 실시양태에서, 변이체는 서열식별번호: 911의 잔기 1-490에 대해 95-99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 측면은 또한 서열식별번호: 910의 잔기 1-521, 서열식별번호: 912의 잔기 1-518, 또는 서열식별번호: 913의 잔기 1-521, 또는 그의 변이체를 포함하는 단리된 항원성 폴리펩티드를 포함하는 면역원성 조성물을 제공하고, 여기서 서열식별번호: 910의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 486-517에서 다르지 않고, 서열식별번호: 912의 잔기 1-518을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 102-105 및 490-516에서 다르지 않고, 서열식별번호: 913의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 99-102, 185 및 485-521에서 다르지 않다. 다양한 실시양태에서, 단리된 항원성 폴리펩티드는 서열식별번호: 910의 잔기 1-521, 서열식별번호: 912의 잔기 1-518, 또는 서열식별번호: 913의 잔기 1-521, 또는 그의 변이체로 이루어지며, 여기서 서열식별번호: 910의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 486-517에서 다르지 않고, 서열식별번호: 912의 잔기 1-518을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 102-105 및 490-516에서 다르지 않고, 서열식별번호: 913의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 99-102, 185 및 485-521에서 다르지 않다. 다양한 실시양태에서, 변이체는 서열식별번호: 910의 잔기 1-521, 서열식별번호: 912의 잔기 1-518, 또는 서열식별번호: 913의 잔기 1-521에 대해 95-99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 서열식별번호: 910의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 486-517에서 다르지 않고, 서열식별번호: 912의 잔기 1-518을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 102-105 및 490-516에서 다르지 않고, 서열식별번호: 913의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 99-102, 185 및 485-521에서 다르지 않다.
면역원성 조성물의 다양한 실시양태에서, 면역원성 조성물은 다가이다. 다양한 실시양태에서, 면역원성 조성물은 아주반트를 추가로 포함한다. 다양한 실시양태에서, 면역원성 조성물은 아주반트를 포함하지 않는다.
본 발명은 또한 대상체에게 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나를 대상체에서 항원-특이적 면역 반응을 생성하는 데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다. 다양한 실시양태에서, 항원-특이적 면역 반응은 T 세포 반응 또는 B 세포 반응을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 대상체에게 면역원성 조성물의 단일 용량이 투여된다. 다양한 실시양태에서, 대상체에게 면역원성 조성물의 부스터 용량이 투여된다. 다양한 실시양태에서, 면역원성 조성물은 피내 주사 또는 근육내 주사에 의해 대상체에게 투여된다. 다양한 실시양태에서, 대상체는 hMPV에 노출되었거나, 대상체는 hMPV로 감염되었거나, 또는 대상체는 hMPV로부터의 감염 위험이 있다.
본 발명은 또한 대상체에서 항원-특이적 면역 반응을 유도하는 데 사용하기 위한 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나를 제공한다. 본 발명은 또한 대상체에서 hMPV 감염을 예방 또는 치료하는 데 사용하기 위한 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나를 제공한다.
본 발명은 대상체에서 항원-특이적 면역 반응을 유도하는 데 사용하기 위한 상기 단리된 hMPV F 폴리펩티드 중 어느 하나를 제공한다.
본 발명은 대상체에서 인간 메타뉴모바이러스 (hMPV) 감염을 예방 또는 치료하는 데 사용하기 위한 상기 단리된 hMPV F 폴리펩티드 중 어느 하나를 제공한다.
본 발명은 대상체에서 항원-특이적 면역 반응을 유도하기 위한 의약의 제조에서의 상기 단리된 hMPV F 폴리펩티드 중 어느 하나 또는 상기 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산의 용도를 제공한다.
본 발명은 대상체에서 인간 메타뉴모바이러스 (hMPV) 감염을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의 상기 단리된 hMPV F 폴리펩티드 중 어느 하나 또는 상기 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산 또는 상기 폴리펩티드를 포함하는 면역원성 조성물의 용도를 제공한다.
도 1a는 단일 기억 B 세포 분류, 배양 및 클로닝에 의한 항체 발견의 작업흐름을 보여주는 도면이다.
도 1b는 B-세포 분류 게이팅 전략을 보여주는 대표적인 영상 세트이다. 풍부화된 B-세포를 광 후방 산란 (BSC) 및 전방 산란 (FSC)에 이어 영역별 전방 산란 높이 (FSC-H)를 사용하여 게이팅하여 파편 및 이중 세포를 배제하였다. 이어서, 세포를 CD3에 이어 CD19+ IgG+ 세포 상에서 게이팅하였다. 이어서, 이들 세포를 사용하여 항원 특이적 세포 (hMPV F+) 상에서 게이팅하였다.
도 2a는 hMPV 프로세싱되지 않은 야생형 PreF, 프로세싱되지 않은 안정화된 PreF, 및 프로세싱된 안정화된 PreF의 개략도이다. 도 2a는 출현 순서로 각각 서열식별번호: 1000 (ENPRQSRFVL)의 아미노산 서열 및 서열식별번호: 1001 (ENPRRRRFVL)의 아미노산 서열을 개시한다. 서열식별번호: 1000 (ENPRQSRFVL)은 서열식별번호: 910에 존재한다. 서열식별번호: 1001 (ENPRRRRFVL)은 서열식별번호: 913에 존재한다. 도 2b는 도 2a에 기재된 구축물의 변성된 SDS-PAGE 겔의 사진이다.
도 3a, 도 3b, 및 도 3c는 hMPV F-특이적 mAb에 대한 CDR H3 길이 및 체세포 과다돌연변이 (SHM) 데이터를 보여준다. 도 3a는 표 3A, 표 3B, 표 3C 및 표 3D에 기재된 VH 및 VK/VL의 배선 빈도를 나타내는 도면이다. 도 3b는 VH에서의 CDR H3 길이를 보여주는 그래프이다. 도 3c는 VH (CDRH3 제외), 및 VK/VL에서의 뉴클레오티드 치환을 보여주는 그래프이다. 수평 막대 (화살표로 식별됨)는 중앙값을 나타낸다. 분석은 카바트 묘사 시스템 [1]에 기초하였다.
도 4a는 hMPV A 및 B 균주에 대한 항체 M4B06 IgG 중화 검정 데이터를 보여주는 그래프이다. 오차 막대는 3회 반복의 표준 편차를 나타낸다. 도 4b는 프로세싱되지 않은 PreF 삼량체, 프로세싱된 PreF 삼량체, 및 PostF 삼량체에 대한 M4B06 IgG의 생물층 간섭법 (BLI) 결합을 보여주는 그래프이다. 도 4c는 발현된 항원을 함유하는 Expi293 세포 배양 상청액을 사용하여 ELISA에 의해 결정된, 프로세싱되지 않은 hMPV PreF WT 및 모노클로날 항체 내성 돌연변이체 (MARM)를 보유하는 PreF 돌연변이체에 대한 M4B06 IgG의 결합을 보여주는 그래프 세트 및 IC50 표이다. 오차 막대는 2회 반복의 표준 편차를 나타낸다. 도 4d는 hMPV PreF 및 3가지 유형의 MARM 바이러스에 대한 M4B06 IgG 및 Fab 뿐만 아니라, 비관련 대조군 항체 (DD1L)에 대한 중화 검정 데이터를 보여주는 그래프 및 EC50 표이다. 오차 막대는 3회 반복의 표준 편차를 나타낸다. 도 4e는 MARM 및 수소/중수소-교환 질량 분광측정법 (HDX-MS)에 의해 확인된, hMPV PreF 구조 상에 맵핑된 M4B06 에피토프를 보여주는 도면이고, 에피토프 잔기는 음영에 의해 확인된다. 도 4f는 3.75 옹스트롬 (Å)에서 프로세싱된 PreF 삼량체와 복합체를 형성한 3개의 M4B06 Fab의 냉동EM(CryoEM) 맵을 보여주는 도면이다. 도 4e와 동일한 음영을 사용한 hMPV PreF 모델은 밀도에 적합하였다.
도 5는 HDX-MS에 의한 hMPV PreF 삼량체 단백질 및 M4B06의 에피토프 맵이다. 도 5는 서열식별번호: 1002를 개시하며, 이는 서열식별번호: 913의 아미노산 19-542에 상응한다.
도 6a는 항원성 부위 II 및 V의 다양한 에피토프를 보여주는 도면이고, 도 6b는 그를 보여주는 그래프 세트이다. 도 6a는 hMPV PreF 삼량체 구조 상에 맵핑된 상이한 부위 II 및 V mAb에 대한 접촉 잔기를 보여주는 에피토프 맵이다 [2]. 도 6b는 발현된 항원을 함유하는 Expi293 세포 배양 상청액을 사용하여 ELISA에 의해 결정된, 프로세싱되지 않은 hMPV PreF 및 에피토프-녹아웃 돌연변이체에 대한 선택된 부위 II 및 V mAb의 결합을 보여주는 그래프이다. 오차 막대는 2회 반복의 표준 편차를 나타낸다.
도 7a는 프로세싱되지 않은 hMPV PreF 및 MARM 돌연변이체를 보유하는 PreF에 대한 항체 M2D2 (양성 대조군) IgG의 결합을 보여주는 그래프이다. 오차 막대는 2회 반복의 표준 편차를 나타낸다. 도 7b는 프로세싱되지 않은 hMPV PreF 및 에피토프-녹아웃 돌연변이체에 대한 M1A04 IgG의 결합을 보여주는 그래프이다. 도 7c는 프로세싱되지 않은 hMPV PreF 및 에피토프-녹아웃 돌연변이체에 대한 M2A05 IgG의 결합을 보여주는 그래프이다. 발현된 항원을 함유하는 Expi293 세포 배양 상청액을 사용하여 ELISA에 의해 결합을 결정하였다.
도 8a, 도 8b 및 도 8c는 hMPV F-특이적 mAb의 에피토프 맵핑을 보여주는 도면 세트 및 그래프이다. 도 8a는 선택된 mAb와 프로세싱되지 않은 hMPV PreF 항원의 에피토프 비닝을 보여주는 히트맵 도면이다. 시험된 항원과 명백한 BLI 결합 반응 (>0.2 nm)을 보인 73개의 단리된 mAb가 포함되었다. 히트맵은 샌드위치-기반 BLI 결합 검정으로부터의 에피토프 비닝을 보여주며, 마커/음영은 제1 및 제2 항체 사이의 보다 많은 경쟁을 나타낸다. 상부 측면-막대는 hMPV A, hMPV B, RSV A, 및 RSV B 바이러스 균주에 대한 mAb의 중화 효력 (IC50)을 보여주었다. 도 8b는 hMPV PreF 삼량체 단백질 구조 상에 맵핑된 주요 항원성 부위 II, III, III', IV, IV', V (내부 항원성 부위 α는 보이지 않음, 항원성 부위 β는 아직 명확히 특징화되지 않음)를 보여주는 도면이다. DS7-부위를 또한 참조물로서 표지하였다. 도 8c는 중화 효력에 의해 그룹화된, 각각의 항원성 부위를 표적화하는 항체의 백분율을 보여주는 그래프이다. 각각의 mAb에 대해, 분류를 위해 hMPV A 및 B의 보다 강한 중화 효력을 선택하였다.
도 9는 조작된 hMPV postF 삼량체 단백질의 음성 염색 EM 및 2D 평균을 보여주는 사진 세트이다. 대부분의 부류 평균은 뚜렷한 머리 부분 (상부 영역) 및 신장된 꼬리 부분 (중간 섹션)을 갖는 입자를 나타낸다. 일부 평균에서 (하부/꼬리 섹션), 꼬리 부분은 보다 길어 보이며, 꼬리의 단부에서 작은 별개의 부분을 갖는다. 입자의 '머리' 부분 (화살표로 표시됨)의 만입부가 일부 평균에서 관찰되었다. 모든 수치는 일정 비율로 나타낸 것이다.
도 10a, 도 10b, 도 10c, 도 10d 및 도 10e는 중화 효력, 항원성 부위, 및 상이한 hMPV F 입체형태에 대한 결합-특이성 사이의 상관관계를 보여주는 그래프 세트이다. 도 10a 및 도 10b는 프로세싱되지 않은 hMPV PreF 삼량체 및 PostF 삼량체에 대한 hMPV-F 특이적 mAb의 BLI 결합 반응을 보여주는 그래프이다. 모든 점은 중화 효력 (도 10a) 또는 맵핑된 항원성 부위: V, II, III, III', IV, IV', 부위 α, 부위 β, 또는 특징화되지 않음 (도 10b)에 의해 구별된, 단리된 hMPV F-특이적 항체를 나타낸다. 도 10c 및 도 10d는 프로세싱되지 않은 hMPV PreF 및 프로세싱된 안정화된 hMPV PreF (115BV) 항원에 대한 hMPV-F 특이적 mAb의 BLI 결합 반응을 보여주는 그래프이다. 모든 점은 중화 효력 (도 10c) 또는 맵핑된 항원성 부위: V, II, III, III', IV, IV', 부위 α, 부위 β, 또는 특징화되지 않음 (도 10d)에 의해 음영표시된, 단리된 hMPV F-특이적 항체를 나타낸다. 도 10e는 중화 효력 (Log10 형질전환 후)과 프로세싱된 PreF/프로세싱되지 않은 PreF BLI 결합의 비 사이의 상관관계를 보여주는 그래프이다. 파선 및 R-제곱 수는 선형 회귀를 나타낸다. 모든 점은 그것이 결합하는 맵핑된 항원성 부위 (V, II, III, III', IV, IV', 부위 α, 부위 β, 또는 특징화되지 않음)를 음영표시하고 확인한, 단리된 hMPV F-특이적 항체를 나타낸다.
도 11a는 프로세싱되지 않은 hMPV PreF, 프로세싱된 hMPV PreF, hMPV PostF, 및 RSV PreF 삼량체를 분석하기 위해 사용된 자기 비드-기반 혈청 흡수 검정의 포맷을 보여주는 도면이다.
도 11b는 비-고갈된 혈청의 역가에 의해 정규화된, 항원 고갈 후의 4명의 공여자로부터의 평균 ELISA 역가를 나타내는 그래프이다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다.
도 12a, 도 12b 및 도 12c는 프로세싱되지 않은 hMPV PreF 단백질 (1.5 mg/ml; 도 12a); 푸린 없이 발현된, 프로세싱된 안정화된 hMPV PreF 단백질 (2.5 mg/ml; 도 12b); 및 푸린 절단 없이 발현된, 프로세싱되지 않은 안정화된 hMPV PreF 단백질 (2.7 mg/ml; 도 12c)의 시차 주사 형광측정법 (DSF) 스펙트럼을 보여주는 그래프 세트이다. 스펙트럼을 1℃/분의 스캔 속도에서 이중으로 기록하였다. 그래프는 350 nm 및 330 nm 사이의 형광의 비 (상단) 뿐만 아니라 이 비의 1차 도함수 (하단)를 도시한다.
도 13은 공여자에 의해 그룹화된, 단리된 hMPV-F 특이적 mAb 및 그의 맵핑된 항원성 부위 (II, V, III, III', IV, IV', 부위 α, 또는 특징화되지 않음)의 분포를 보여주는 그래프이다. 좌측 Y-축은 각각의 공여자로부터 발견된 mAb의 수를 나타낸다. 우측 Y-축은 각각의 공여자의 혈청 중화 역가 (배수-희석)를 나타낸다. 마커/점은 배수 희석으로 공여자 혈청의 중화 역가를 나타냈다. 1명의 공여자는 1종의 mAb만이 이 공여자로부터 단리되었기 때문에 포함되지 않았다.
도 14a 및 도 14b는 프로세싱되지 않은 hMPV PreF 단량체 (도 14a) 및 프로세싱된 안정화된 hMPV PreF 삼량체를 측면도 및 상면도 (도 14b)로부터 보여주는 도면 세트이다. 절단 부위 근처의 F1의 N-말단 절편이 확인된다.
도 15a-e는 항체 M8C10과 MPV의 상호작용을 보여주는 도면 세트 및 표이다. 도 15a는 MPV-F:M8C10 복합체 (상단) 및 참조를 위해 동일한 관점으로부터 제시된 MPV-F 삼량체 (PDB: 코드 5wb0) (하단)의 입체 뷰/도면이다. 도 15b는 Fab의 관점 (좌측), 측면 (중앙), 및 상면 (우측)으로부터의 MPV-F:M8C10 복합체의 개별 뷰/도면 세트 (상단 패널)이다. MPV-F 삼량체의 동일한 사시도가 각각의 패널에 대해 하기에 제시된다. 도 15c는 M8C10 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)의 서열의 목록이고, 여기서 CDR 영역은 하기와 같이 강조되고 음영표시된다: HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3, LC CDR1, LC CDR2, LC CDR3. 도 15c는 또한 서열에서 음영표시된 CDR과, 확인된 F 단백질, 중쇄 및 경쇄를 갖는, 우측에 제시된 복합체의 표면 표현의 도면을 포함한다. 도 15d는 4개의 상호작용하는 CDR 영역에 의해 매개되는 상호작용을 보여주는 도면이다. 도 15e는 MPV-F와 M8C10 사이의 상호작용에 관여하는 잔기의 목록이고, CDR 내의 잔기는 음영표시된다.
도 16a는 M8C10 결합 상의 에피토프 잔기 돌연변이를 보여주는 일련의 그래프이고, 도 16b는 그를 보여주는 일련의 도면이다. 도 16a는 MPV-F 돌연변이의 ELISA 결합 분석을 보여주는 그래프 세트이다. M8C10에 대한 결합은 농도의 범위에 걸쳐 청색으로 제시된다. 대조군으로서, 부위 IV 결합제인 M2D2가 적색으로 제시된다. 도 16b는 구조에 기초하여 R198, N202 및 A216에 의해 매개되는 상호작용을 보여주는 도면 세트이다.
도 17은 hMPV F 단량체에 대한 M8C10 결합 에피토프 및 MPV458 결합 에피토프의 비교를 보여주는 도면 세트이다. hMPV F 단량체와 복합체화된 결정 구조 M8C10 (하단) 및 MPV458 (상단)은 hMPV F에 의해 중첩되었으며, 이는 이들의 별개의 에피토프를 나타낸다. 표시된 영역은 hMPV F와 M8C10의 직접 접촉 잔기를 나타낸다. 좌측의 입구는 하나의 프로모터 (좌측) 및 음영표시된 다른 2개의 프로모터 (우측)를 갖는 hMPV F 삼량체 구조를 보여준다.
도 1b는 B-세포 분류 게이팅 전략을 보여주는 대표적인 영상 세트이다. 풍부화된 B-세포를 광 후방 산란 (BSC) 및 전방 산란 (FSC)에 이어 영역별 전방 산란 높이 (FSC-H)를 사용하여 게이팅하여 파편 및 이중 세포를 배제하였다. 이어서, 세포를 CD3에 이어 CD19+ IgG+ 세포 상에서 게이팅하였다. 이어서, 이들 세포를 사용하여 항원 특이적 세포 (hMPV F+) 상에서 게이팅하였다.
도 2a는 hMPV 프로세싱되지 않은 야생형 PreF, 프로세싱되지 않은 안정화된 PreF, 및 프로세싱된 안정화된 PreF의 개략도이다. 도 2a는 출현 순서로 각각 서열식별번호: 1000 (ENPRQSRFVL)의 아미노산 서열 및 서열식별번호: 1001 (ENPRRRRFVL)의 아미노산 서열을 개시한다. 서열식별번호: 1000 (ENPRQSRFVL)은 서열식별번호: 910에 존재한다. 서열식별번호: 1001 (ENPRRRRFVL)은 서열식별번호: 913에 존재한다. 도 2b는 도 2a에 기재된 구축물의 변성된 SDS-PAGE 겔의 사진이다.
도 3a, 도 3b, 및 도 3c는 hMPV F-특이적 mAb에 대한 CDR H3 길이 및 체세포 과다돌연변이 (SHM) 데이터를 보여준다. 도 3a는 표 3A, 표 3B, 표 3C 및 표 3D에 기재된 VH 및 VK/VL의 배선 빈도를 나타내는 도면이다. 도 3b는 VH에서의 CDR H3 길이를 보여주는 그래프이다. 도 3c는 VH (CDRH3 제외), 및 VK/VL에서의 뉴클레오티드 치환을 보여주는 그래프이다. 수평 막대 (화살표로 식별됨)는 중앙값을 나타낸다. 분석은 카바트 묘사 시스템 [1]에 기초하였다.
도 4a는 hMPV A 및 B 균주에 대한 항체 M4B06 IgG 중화 검정 데이터를 보여주는 그래프이다. 오차 막대는 3회 반복의 표준 편차를 나타낸다. 도 4b는 프로세싱되지 않은 PreF 삼량체, 프로세싱된 PreF 삼량체, 및 PostF 삼량체에 대한 M4B06 IgG의 생물층 간섭법 (BLI) 결합을 보여주는 그래프이다. 도 4c는 발현된 항원을 함유하는 Expi293 세포 배양 상청액을 사용하여 ELISA에 의해 결정된, 프로세싱되지 않은 hMPV PreF WT 및 모노클로날 항체 내성 돌연변이체 (MARM)를 보유하는 PreF 돌연변이체에 대한 M4B06 IgG의 결합을 보여주는 그래프 세트 및 IC50 표이다. 오차 막대는 2회 반복의 표준 편차를 나타낸다. 도 4d는 hMPV PreF 및 3가지 유형의 MARM 바이러스에 대한 M4B06 IgG 및 Fab 뿐만 아니라, 비관련 대조군 항체 (DD1L)에 대한 중화 검정 데이터를 보여주는 그래프 및 EC50 표이다. 오차 막대는 3회 반복의 표준 편차를 나타낸다. 도 4e는 MARM 및 수소/중수소-교환 질량 분광측정법 (HDX-MS)에 의해 확인된, hMPV PreF 구조 상에 맵핑된 M4B06 에피토프를 보여주는 도면이고, 에피토프 잔기는 음영에 의해 확인된다. 도 4f는 3.75 옹스트롬 (Å)에서 프로세싱된 PreF 삼량체와 복합체를 형성한 3개의 M4B06 Fab의 냉동EM(CryoEM) 맵을 보여주는 도면이다. 도 4e와 동일한 음영을 사용한 hMPV PreF 모델은 밀도에 적합하였다.
도 5는 HDX-MS에 의한 hMPV PreF 삼량체 단백질 및 M4B06의 에피토프 맵이다. 도 5는 서열식별번호: 1002를 개시하며, 이는 서열식별번호: 913의 아미노산 19-542에 상응한다.
도 6a는 항원성 부위 II 및 V의 다양한 에피토프를 보여주는 도면이고, 도 6b는 그를 보여주는 그래프 세트이다. 도 6a는 hMPV PreF 삼량체 구조 상에 맵핑된 상이한 부위 II 및 V mAb에 대한 접촉 잔기를 보여주는 에피토프 맵이다 [2]. 도 6b는 발현된 항원을 함유하는 Expi293 세포 배양 상청액을 사용하여 ELISA에 의해 결정된, 프로세싱되지 않은 hMPV PreF 및 에피토프-녹아웃 돌연변이체에 대한 선택된 부위 II 및 V mAb의 결합을 보여주는 그래프이다. 오차 막대는 2회 반복의 표준 편차를 나타낸다.
도 7a는 프로세싱되지 않은 hMPV PreF 및 MARM 돌연변이체를 보유하는 PreF에 대한 항체 M2D2 (양성 대조군) IgG의 결합을 보여주는 그래프이다. 오차 막대는 2회 반복의 표준 편차를 나타낸다. 도 7b는 프로세싱되지 않은 hMPV PreF 및 에피토프-녹아웃 돌연변이체에 대한 M1A04 IgG의 결합을 보여주는 그래프이다. 도 7c는 프로세싱되지 않은 hMPV PreF 및 에피토프-녹아웃 돌연변이체에 대한 M2A05 IgG의 결합을 보여주는 그래프이다. 발현된 항원을 함유하는 Expi293 세포 배양 상청액을 사용하여 ELISA에 의해 결합을 결정하였다.
도 8a, 도 8b 및 도 8c는 hMPV F-특이적 mAb의 에피토프 맵핑을 보여주는 도면 세트 및 그래프이다. 도 8a는 선택된 mAb와 프로세싱되지 않은 hMPV PreF 항원의 에피토프 비닝을 보여주는 히트맵 도면이다. 시험된 항원과 명백한 BLI 결합 반응 (>0.2 nm)을 보인 73개의 단리된 mAb가 포함되었다. 히트맵은 샌드위치-기반 BLI 결합 검정으로부터의 에피토프 비닝을 보여주며, 마커/음영은 제1 및 제2 항체 사이의 보다 많은 경쟁을 나타낸다. 상부 측면-막대는 hMPV A, hMPV B, RSV A, 및 RSV B 바이러스 균주에 대한 mAb의 중화 효력 (IC50)을 보여주었다. 도 8b는 hMPV PreF 삼량체 단백질 구조 상에 맵핑된 주요 항원성 부위 II, III, III', IV, IV', V (내부 항원성 부위 α는 보이지 않음, 항원성 부위 β는 아직 명확히 특징화되지 않음)를 보여주는 도면이다. DS7-부위를 또한 참조물로서 표지하였다. 도 8c는 중화 효력에 의해 그룹화된, 각각의 항원성 부위를 표적화하는 항체의 백분율을 보여주는 그래프이다. 각각의 mAb에 대해, 분류를 위해 hMPV A 및 B의 보다 강한 중화 효력을 선택하였다.
도 9는 조작된 hMPV postF 삼량체 단백질의 음성 염색 EM 및 2D 평균을 보여주는 사진 세트이다. 대부분의 부류 평균은 뚜렷한 머리 부분 (상부 영역) 및 신장된 꼬리 부분 (중간 섹션)을 갖는 입자를 나타낸다. 일부 평균에서 (하부/꼬리 섹션), 꼬리 부분은 보다 길어 보이며, 꼬리의 단부에서 작은 별개의 부분을 갖는다. 입자의 '머리' 부분 (화살표로 표시됨)의 만입부가 일부 평균에서 관찰되었다. 모든 수치는 일정 비율로 나타낸 것이다.
도 10a, 도 10b, 도 10c, 도 10d 및 도 10e는 중화 효력, 항원성 부위, 및 상이한 hMPV F 입체형태에 대한 결합-특이성 사이의 상관관계를 보여주는 그래프 세트이다. 도 10a 및 도 10b는 프로세싱되지 않은 hMPV PreF 삼량체 및 PostF 삼량체에 대한 hMPV-F 특이적 mAb의 BLI 결합 반응을 보여주는 그래프이다. 모든 점은 중화 효력 (도 10a) 또는 맵핑된 항원성 부위: V, II, III, III', IV, IV', 부위 α, 부위 β, 또는 특징화되지 않음 (도 10b)에 의해 구별된, 단리된 hMPV F-특이적 항체를 나타낸다. 도 10c 및 도 10d는 프로세싱되지 않은 hMPV PreF 및 프로세싱된 안정화된 hMPV PreF (115BV) 항원에 대한 hMPV-F 특이적 mAb의 BLI 결합 반응을 보여주는 그래프이다. 모든 점은 중화 효력 (도 10c) 또는 맵핑된 항원성 부위: V, II, III, III', IV, IV', 부위 α, 부위 β, 또는 특징화되지 않음 (도 10d)에 의해 음영표시된, 단리된 hMPV F-특이적 항체를 나타낸다. 도 10e는 중화 효력 (Log10 형질전환 후)과 프로세싱된 PreF/프로세싱되지 않은 PreF BLI 결합의 비 사이의 상관관계를 보여주는 그래프이다. 파선 및 R-제곱 수는 선형 회귀를 나타낸다. 모든 점은 그것이 결합하는 맵핑된 항원성 부위 (V, II, III, III', IV, IV', 부위 α, 부위 β, 또는 특징화되지 않음)를 음영표시하고 확인한, 단리된 hMPV F-특이적 항체를 나타낸다.
도 11a는 프로세싱되지 않은 hMPV PreF, 프로세싱된 hMPV PreF, hMPV PostF, 및 RSV PreF 삼량체를 분석하기 위해 사용된 자기 비드-기반 혈청 흡수 검정의 포맷을 보여주는 도면이다.
도 11b는 비-고갈된 혈청의 역가에 의해 정규화된, 항원 고갈 후의 4명의 공여자로부터의 평균 ELISA 역가를 나타내는 그래프이다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다.
도 12a, 도 12b 및 도 12c는 프로세싱되지 않은 hMPV PreF 단백질 (1.5 mg/ml; 도 12a); 푸린 없이 발현된, 프로세싱된 안정화된 hMPV PreF 단백질 (2.5 mg/ml; 도 12b); 및 푸린 절단 없이 발현된, 프로세싱되지 않은 안정화된 hMPV PreF 단백질 (2.7 mg/ml; 도 12c)의 시차 주사 형광측정법 (DSF) 스펙트럼을 보여주는 그래프 세트이다. 스펙트럼을 1℃/분의 스캔 속도에서 이중으로 기록하였다. 그래프는 350 nm 및 330 nm 사이의 형광의 비 (상단) 뿐만 아니라 이 비의 1차 도함수 (하단)를 도시한다.
도 13은 공여자에 의해 그룹화된, 단리된 hMPV-F 특이적 mAb 및 그의 맵핑된 항원성 부위 (II, V, III, III', IV, IV', 부위 α, 또는 특징화되지 않음)의 분포를 보여주는 그래프이다. 좌측 Y-축은 각각의 공여자로부터 발견된 mAb의 수를 나타낸다. 우측 Y-축은 각각의 공여자의 혈청 중화 역가 (배수-희석)를 나타낸다. 마커/점은 배수 희석으로 공여자 혈청의 중화 역가를 나타냈다. 1명의 공여자는 1종의 mAb만이 이 공여자로부터 단리되었기 때문에 포함되지 않았다.
도 14a 및 도 14b는 프로세싱되지 않은 hMPV PreF 단량체 (도 14a) 및 프로세싱된 안정화된 hMPV PreF 삼량체를 측면도 및 상면도 (도 14b)로부터 보여주는 도면 세트이다. 절단 부위 근처의 F1의 N-말단 절편이 확인된다.
도 15a-e는 항체 M8C10과 MPV의 상호작용을 보여주는 도면 세트 및 표이다. 도 15a는 MPV-F:M8C10 복합체 (상단) 및 참조를 위해 동일한 관점으로부터 제시된 MPV-F 삼량체 (PDB: 코드 5wb0) (하단)의 입체 뷰/도면이다. 도 15b는 Fab의 관점 (좌측), 측면 (중앙), 및 상면 (우측)으로부터의 MPV-F:M8C10 복합체의 개별 뷰/도면 세트 (상단 패널)이다. MPV-F 삼량체의 동일한 사시도가 각각의 패널에 대해 하기에 제시된다. 도 15c는 M8C10 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)의 서열의 목록이고, 여기서 CDR 영역은 하기와 같이 강조되고 음영표시된다: HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3, LC CDR1, LC CDR2, LC CDR3. 도 15c는 또한 서열에서 음영표시된 CDR과, 확인된 F 단백질, 중쇄 및 경쇄를 갖는, 우측에 제시된 복합체의 표면 표현의 도면을 포함한다. 도 15d는 4개의 상호작용하는 CDR 영역에 의해 매개되는 상호작용을 보여주는 도면이다. 도 15e는 MPV-F와 M8C10 사이의 상호작용에 관여하는 잔기의 목록이고, CDR 내의 잔기는 음영표시된다.
도 16a는 M8C10 결합 상의 에피토프 잔기 돌연변이를 보여주는 일련의 그래프이고, 도 16b는 그를 보여주는 일련의 도면이다. 도 16a는 MPV-F 돌연변이의 ELISA 결합 분석을 보여주는 그래프 세트이다. M8C10에 대한 결합은 농도의 범위에 걸쳐 청색으로 제시된다. 대조군으로서, 부위 IV 결합제인 M2D2가 적색으로 제시된다. 도 16b는 구조에 기초하여 R198, N202 및 A216에 의해 매개되는 상호작용을 보여주는 도면 세트이다.
도 17은 hMPV F 단량체에 대한 M8C10 결합 에피토프 및 MPV458 결합 에피토프의 비교를 보여주는 도면 세트이다. hMPV F 단량체와 복합체화된 결정 구조 M8C10 (하단) 및 MPV458 (상단)은 hMPV F에 의해 중첩되었으며, 이는 이들의 별개의 에피토프를 나타낸다. 표시된 영역은 hMPV F와 M8C10의 직접 접촉 잔기를 나타낸다. 좌측의 입구는 하나의 프로모터 (좌측) 및 음영표시된 다른 2개의 프로모터 (우측)를 갖는 hMPV F 삼량체 구조를 보여준다.
상세한 설명
호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 및 hMPV를 포함한 뉴모바이러스는 급성 하기도 감염 (ALRI)의 흔한 원인이다 [1-6]. RSV와 마찬가지로, hMPV의 감염은 기침, 천명, 폐렴 및 세기관지염을 포함한 다양한 증상을 유발한다. 유아, 어린 아동, 노인 및 면역손상 환자를 포함한 고위험 집단은 잠재적으로 입원을 필요로 할 수 있는 중증 증상이 발생할 가능성이 더 크다 [7-14]. 다른 호흡기 병원체와의 공동-감염이 통상적이다. 최근에, SARS-CoV-2 및 hMPV의 공동-감염의 사례가 또한 보고되었고 [15-17], hMPV와의 이러한 공동-감염은 중증 COVID-19 환자에서 단핵구에 영향을 미치고 인터페론 반응을 약화시키는 것으로 보였다 [15]. 이러한 의학적 부담에도 불구하고, 현재 치료 또는 예방 목적으로 이용가능한 승인된 hMPV 백신 또는 중화 항체는 없다.
hMPV의 표면 당단백질 F는 바이러스 및 세포 막의 후속 융합을 매개한다 [18, 19]. F 단백질은 상이한 hMPV 하위유형 사이의 서열에서 고도로 보존되고, 다른 표면 단백질 G 및 SH보다 바이러스 감염에 더 중요한 것으로 보인다 [20, 21]. 또한, F는 hMPV 감염에 대한 중화 및 보호 항체를 도출하는 hMPV의 1차 바이러스 항원인 반면, G 및 SH 단백질에 의해 도출되는 항체는 보호성이 아닌 것으로 보고되었다 [22-24]. 따라서, F 단백질은 hMPV 감염에 대한 중화 항체 및 백신 개발을 위한 매력적인 표적이다.
hMPV F 단백질은 바이러스 표면 뿐만 아니라 숙주 세포의 막 상에 동종-삼량체로서 존재하는 부류 I 바이러스 융합 단백질이다. F의 전구체 (F0)는 무손상 폴리펩티드로서 합성되고, 후속적으로 단백질분해 프로세싱에 적용되어 기능성이 된다 [19]. 세포막으로의 수송 동안 세포내에서 2회 절단될 수 있는 2개의 푸린-절단 부위를 갖는 RSV와 달리 [25], hMPV는 단지 막횡단 프로테아제, 예컨대 TMPRSS2에 의해 세포 표면에서 또는 바이러스 유사 입자에서 절단되는 1개의 프로테아제 절단 부위를 갖는다 [26]. RSV 및 hMPV F 둘 다의 절단은 2개의 디술피드-연결된 쇄 (F2 및 F1)를 생성한다. 프로테아제 절단 부위 바로 뒤의 F1의 N-말단에 위치하는 융합 펩티드는 소수성 공동 내부에 매립되고, 인접한 단량체와 상호작용하여, 아마도 삼량체 입체형태를 안정화시킨다 [27, 28]. 단백질분해적으로 프로세싱된 F 삼량체의 이러한 구형 "융합전" (PreF) 형태는 준안정하고, 일련의 입체형태적 변화를 통해 보다 안정한 막대형 "융합후" (PostF) 형태로 촉발될 수 있다 [19]. 추가의 돌연변이를 도입하거나 프로테아제 절단 부위를 변형시킴으로써 PreF 및 PostF 입체형태에서 hMPV 및 RSV F를 안정화시키기 위한 단백질 조작 노력이 이루어졌다 [27-32]. 단지 약 35%의 서열 동일성에도 불구하고, RSV F와 hMPV F 사이의 안정화된 PreF 및 PostF 단백질 둘 다의 구조는 현저하게 보존된다 [27-31, 33, 34].
지난 수년에 걸쳐, RSV F 항원을 표적화하는 다수의 모노클로날 항체 (mAb)가 인간 B 세포 레퍼토리로부터 단리되었고, 다양한 접근법에 의해 특징화되었다 [33, 35-47]. 이들 결과에 따라, RSV F 상의 6개의 주요 항원성 부위가 규정되었다 (Ø, I, II, III, IV, V). 부위 Ø 및 V를 표적화하는 PreF-특이적 항체는 면역우성이고 성인의 인간 혈청 및 항원-특이적 기억 B 세포 레퍼토리에서 큰 비율의 중화 활성을 설명하는 것으로 밝혀졌으며 [48, 49], 이는 PreF가 PostF보다 더 높은 중화 항체 (nAb) 반응을 도출하는 RSV의 더 우수한 백신 후보임을 시사한다. 대조적으로, 안정화된 hMPV PreF 및 PostF의 면역원성 잠재력은, 아마도 hMPV F 단백질의 부위 Ø에서만 관찰되는 큰 글리칸 차폐물로 인해, 필적하는 것으로 보인다 [28]. 제한된 수의 hMPV-F 특이적 mAb가 마우스 면역화 [50], 파지 디스플레이 [51], 및 인간 B 세포 [52]로부터 발견되었지만, 자연 감염 동안 hMPV F에 대한 인간 항체 인식에 대한 포괄적인 이해는 여전히 달성하기 어렵다.
본 연구에서, 본 발명자들은 다수의 건강한 인간 공여자의 기억 B 세포로부터 단리된 hMPV-F 특이적 mAb의 큰 패널을 보고하였다. 일부 단리된 mAb는 시험관내에서 초고도의 중화 효력을 나타냈다. 조사자들은 부위 V 상의 PreF-특이적 에피토프를 인식하는 가장 강력한 mAb 중 하나를 특징화하였다. 단리된 mAb를 추가로 심도있게 특징화한 결과, hMPV F 항원 상의 다양한 항원성 부위 (미리 규정된 부위 II 및 V 상의 중복되지만 별개의 에피토프 포함), 및 기존에 보고되지 않은 4개의 신규 항원성 부위가 밝혀졌다. 또한, 문헌 [Huang et al., 2019 Front. Immunol, pgs. 1-8; Rossey et al., 2018 Trends in Microbiology, vol. 26, issue 3, pgs. 209-219]을 참조한다.
hMPV의 항원성 부위
부위 Ø - 서열식별번호: 1의 아미노산 54-84; 165-197
부위 I - 서열식별번호: 1의 아미노산 19-36; 283-289; 347-358
부위 II - 서열식별번호: 1의 아미노산 156 및 224-247
부위 III - 서열식별번호: 1의 아미노산 37-45; 271-282; 312-320; 및 335-346;
부위 III' - hMPV F 항원 단백질과 부위 III 및 DS7-부위 항체 (M2B6, DS7)와의 경쟁적 결합은 부위 II 항체 (M1D2 및 M1C7s)와 경쟁하지 않는다.
부위 IV - 서열식별번호: 1의 아미노산 386-439
부위 IV' - 서열식별번호: 1의 아미노산 294-298
부위 V - 서열식별번호: 1의 아미노산 46-53; 116-164; 233 및 257-270
부위 α - 서열식별번호: 1의 아미노산 82, 198, 202, 207, 211, 214-216, 218, 219, 220, 224-229, 233, 257, 258, 261, 262, 338 및 405
부위 β - 잘 특징화되지 않음. 이 군 내의 대부분의 mAb는 그 자체와만 경쟁한다.
DS7-부위 (참조 DOI: 10.1038/nsmb.2250): 서열식별번호: 1의 아미노산 20-26, 31, 33-34, 282, 284, 312, 345, 348-349, 351, 353, 356, 358, 411, 413 및 414.
RSV와 달리, hMPV F에 대한 항체 반응은 항원의 정점에 대해 덜 우세한 것으로 보인다. 또한, 절단되지 않은 PreF와 특이적으로 결합하는 mAb의 패널이 확인되었는데, 이는 프로세싱되지 않은 F 항원과 프로세싱된 F 항원 사이의 잠재적 면역원성 차이를 시사한다. 이는 천연 감염으로부터 도출된 hMPV F-특이적 mAb의 포괄적인 항원성 에피토프를 밝혀낸 최초의 개시내용이다.
정의
본원에 사용된 "인간 메타뉴모바이러스" 또는 "hMPV"는 약 13 kb의 게놈을 갖는, 뉴모비리다에 과의 단일-가닥, 음성-센스 리보핵산 (RNA) 바이러스를 지칭한다. 본원에 사용된 "hMPV F 단백질"은 유니프롯KB - G3KCK8 (G3KCK8_9MONO; 서열식별번호: 1)에 제시된 아미노산 서열을 갖는 융합 당단백질 F0을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 목적하는 생물학적 또는 결합 활성을 나타내는 임의의 형태의 이뮤노글로불린 분자를 지칭한다. hMPV"에 특이적으로 결합하는" 항체는 다른 단백질과 비교하여 hMPV에 대한 우선적인 결합을 나타내는 항체이지만, 이 특이성은 절대적인 결합 특이성을 요구하지 않는다. 항체는 그의 결합이, 예를 들어 원치않는 결과, 예컨대 가양성을 생성하지 않으면서 샘플 중 표적 단백질의 존재를 결정하는 경우에, 그의 의도된 표적에 대해 "특이적"인 것으로 간주된다. 항체 또는 그의 결합 단편은 비-표적 단백질과의 친화도보다 적어도 2배 더 큰, 바람직하게는 적어도 10배 더 큰, 보다 바람직하게는 적어도 20배 더 큰, 가장 바람직하게는 적어도 100배 더 큰 친화도로 표적 단백질에 결합할 것이다. 따라서, 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되고, 구체적으로 모노클로날 항체 (전장 모노클로날 항체 포함), 폴리클로날 항체, 다중-특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 인간화, 완전 인간 항체, 및 키메라 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "모 항체"는 의도된 용도를 위한 항체의 변형, 예컨대 인간 치료제로서 사용하기 위한 항체의 인간화 전에 항원에 대한 면역계의 노출에 의해 수득된 항체이다.
일반적으로, 기본 항체 구조 단위는 사량체를 포함한다. 각각의 사량체는 폴리펩티드 쇄의 2개의 동일한 쌍을 포함하며, 각각의 쌍은 1개의 "경쇄" (약 25 kDa) 및 1개의 "중쇄" (약 50-70 kDa)를 갖는다. 각각의 쇄의 아미노-말단 부분은 전형적으로, 주로 항원 인식을 담당하는 약 100 내지 110개 또는 그 초과의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 각각의 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 항체 결합 부위를 형성한다. 따라서, 일반적으로, 무손상 항체는 2개의 결합 부위를 갖는다. 중쇄의 카르복시-말단 부분은 주로 이펙터 기능을 담당하는 불변 영역을 규정할 수 있다. 전형적으로, 인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로 분류된다. 또한, 인간 중쇄는 전형적으로 뮤, 델타, 감마, 알파 또는 엡실론으로 분류되고, 항체의 이소형을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 규정한다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 전형적으로 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되고, 중쇄는 또한 전형적으로 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 일반적으로, 문헌 [Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)]을 참조한다.
본원에 사용된 "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE 항체)를 지칭한다.
항체는 전형적으로 10-5 내지 10-12 M 이하의 해리 상수 (KD)에 의해 반영되는 높은 친화도로 그의 동족 항원에 특이적으로 결합한다. 약 10-4 M 초과의 임의의 KD는 일반적으로 비특이적 결합을 나타내는 것으로 간주된다. 본원에 사용된 바와 같이, 항원에 "특이적으로 결합하는" 항체는 항원 및 실질적으로 동일한 항원에 고친화도 (이는 KD가 10-7 M 이하, 바람직하게는 10-8 M 이하, 보다 더 바람직하게는 5 x 10-9 M 이하, 가장 바람직하게는 10-8 M 내지 10-10 M 이하임을 의미함)로 결합하지만, 관련되지 않은 항원에는 고친화도로 결합하지 않는 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 무손상 폴리클로날 또는 모노클로날 항체 뿐만 아니라, 달리 명시되지 않는 한, 특이적 결합에 대해 무손상 항체와 경쟁하는 그의 임의의 항원 결합 부분, 항원 결합 부분을 포함하는 융합 단백질, 및 항원 인식 부위를 포함하는 이뮤노글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 형상을 포괄한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "항체 단편" 또는 "항원 결합 단편" 또는 "그의 항원 결합 단편"은 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 단편, 예를 들어 1개 이상의 CDR 영역 및 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 단편을 지칭한다.
항원 결합 부분은, 예를 들어 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, Fv, CDR을 포함하는 단편, 및 단일 쇄 가변 단편 항체 (scFv), 및 항원 (예를 들어, hMPV)에 대한 특이적 항원 결합을 부여하기에 충분한 이뮤노글로불린의 적어도 일부분을 함유하는 폴리펩티드를 포함한다.
항체는 임의의 부류, 예컨대 IgG, IgA 또는 IgM (또는 그의 하위부류)의 항체를 포함하고, 항체는 임의의 특정한 부류일 필요는 없다. 그의 중쇄의 불변 영역의 항체 아미노산 서열에 따라, 이뮤노글로불린은 상이한 부류로 할당될 수 있다. 5가지 주요 부류의 이뮤노글로불린: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 존재하고, 이들 중 몇몇은 하위부류 (이소형), 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 추가로 나뉠 수 있다. 상이한 부류의 이뮤노글로불린에 상응하는 중쇄 불변 영역은 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤로 불린다. 상이한 부류의 이뮤노글로불린의 서브유닛 구조 및 3차원 형상은 널리 공지되어 있다.
본 발명의 범주 내의 그의 항원 결합 단편은 또한, 예를 들어 펩신에 의한 IgG의 효소적 절단에 의해 생성될 수 있는 F(ab')2 단편을 포함한다. Fab 단편은, 예를 들어 F(ab')2를 디티오트레이톨 또는 메르캅토에틸아민으로 환원시킴으로써 생성될 수 있다. Fab 단편은 디술피드 가교에 의해 VH-CH1 쇄에 부가된 VL-CL 쇄이다. F(ab')2 단편은 다시 2개의 디술피드 가교에 의해 부가된 2개의 Fab 단편이다. F(ab')2 분자의 Fab 부분은 그 사이에 디술피드 가교가 위치하는 Fc 영역의 일부분을 포함한다.
용어 "수용자 인간 프레임워크"는 인간 이뮤노글로불린 프레임워크 또는 인간 컨센서스 프레임워크로부터 유래된 경쇄 가변 도메인 (VL) 프레임워크 또는 중쇄 가변 도메인 (VH) 프레임워크의 아미노산 서열을 포함하는 프레임워크를 지칭한다. 인간 이뮤노글로불린 프레임워크 또는 인간 컨센서스 프레임워크"로부터 유래된" 수용자 인간 프레임워크는 자연 발생 인간 이뮤노글로불린 프레임워크 또는 인간 컨센서스 프레임워크와 동일한 아미노산 서열을 가질 수 있거나, 또는 야생형 자연 발생 인간 이뮤노글로불린 프레임워크 또는 인간 컨센서스 프레임워크와 비교하여 아미노산 서열 변화를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 아미노산 변화의 수는 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 또는 2, 또는 1개이다. 일부 실시양태에서, VL 수용자 인간 프레임워크는 VL 인간 이뮤노글로불린 프레임워크 서열 또는 인간 컨센서스 프레임워크 서열과 서열 면에서 동일하다. 일부 실시양태에서, VH 수용자 인간 프레임워크는 VH 인간 이뮤노글로불린 프레임워크 서열 또는 인간 컨센서스 프레임워크 서열과 서열 면에서 동일하다.
본원에 사용된 용어 "결합 단백질"은 또한 적어도 1종의 표적 항원에 특이적으로 결합하는 비-자연 발생 (또는 재조합) 단백질을 지칭한다. 다양한 실시양태에서, 결합 단백질은 본원에 기재된 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 예를 들어, 결합 단백질은 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 및 제2 분자 (예를 들어, 제2 항체 또는 그의 항원 결합 단편)를 포함하는 다중-특이적 분자 (예를 들어, 다중-특이적 항체)이다.
"다중-특이적 항체"는 2개 이상의 상이한 항원 또는 에피토프를 인식하는 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체, 삼중특이적 항체)이다. 다양한 실시양태에서, 다중-특이적 항체는 통상적으로 적어도 2개의 항원 또는 에피토프 (즉, 이중특이적 항체, BsAb) 또는 2개 초과의 항원에 결합할 것이다. 다양한 실시양태에서, 추가의 특이성을 갖는 다중-특이적 항체, 예컨대 삼중특이적 항체가 본원에 포함된다. BsAb의 예는 바이러스 항원 #1에 대해 지시된 하나의 아암 및 바이러스 항원 #2에 대해 지시된 다른 아암을 갖는 것을 포함한다. 예를 들어, BsAb는 hMPV 균주 A 및 hMPV 균주 B에 결합할 수 있다.
다중-특이적 항체를 제조하는 기술은 상이한 특이성을 갖는 2개의 이뮤노글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 재조합 공동-발현 (문헌 [Milstein, C. and Cuello, A.C., Nature 305 (1983) 537-540, WO 93/08829, 및 Traunecker, A. et al., EMBO J. 10 (1991) 3655- 3659] 참조), 및 "노브-인-홀" 조작 (예를 들어, US 5,731,168 참조)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다중-특이적 항체는 또한 항체 Fc-이종이량체 분자를 제조하기 위한 정전기적 스티어링 효과의 조작 (WO 2009/089004); 2개 이상의 항체 또는 단편의 가교 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,676,980, 및 문헌 [Brennan, M. et al., Science 229 (1985) 81-83] 참조); 이중특이적 항체를 생산하기 위한 류신 지퍼의 사용 (예를 들어, 문헌 [Kostelny, S.A. et al., J. Immunol. 148 (1992) 1547-1553] 참조); 이중특이적 항체 단편을 제조하기 위한 "디아바디" 기술의 사용 (예를 들어, 문헌 [Holliger, P. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993) 6444-6448] 참조); 및 단일-쇄 Fv (scFv) 이량체의 사용 (예를 들어, 문헌 [Gruber, M et al., J. Immunol. 152 (1994) 5368-5374] 참조); 및 예를 들어 문헌 [Tutt, A. et al., J. Immunol. 147 (1991) 60-69]에 기재된 바와 같은 삼중특이적 항체의 제조에 의해 제조될 수 있다. "옥토퍼스 항체"를 비롯하여 3개 이상의 기능적 항원 결합 부위를 갖는 조작된 항체가 또한 본원에 포함된다 (예를 들어, US 2006/0025576; 및 문헌 [Proc Natl Acad Sci USA. 2011 Jul 5; 108(27): 11187-92] 참조).
"이중특이적" 또는 "이중기능적 항체"는 2개의 상이한 중쇄/경쇄 쌍 및 2개의 상이한 결합 부위를 갖는 인공 하이브리드 항체이다. 이중특이적 항체는 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편의 연결을 포함하는 다양한 방법에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Songsivilai & Lachmann, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321 (1990); Kostelny et al., J. Immunol. 148, 1547-1553 (1992)]을 참조한다. 이중기능적 항체는, 예를 들어 이종이량체 항체 접합체 (예를 들어, 각각 상이한 특이성을 갖는 2개의 항체 또는 함께 연결된 항체 단편), 항체/세포 표면-결합 분자 접합체 (예를 들어, 비-항체 분자, 예컨대 수용체에 접합된 항체), 및 하이브리드 항체 (예를 들어, 2개의 상이한 항원에 대한 결합 부위를 갖는 항체)를 포함한다. 이중특이적 항체는 특히 쿼드로마 기술 (Milstein and Cuello (1983) Nature 305(5934): 537-40)에 의해, 2종의 상이한 모노클로날 항체의 화학적 접합 (Staerz et al. (1985) Nature 314(6012): 628-31)에 의해, 또는 노브-인투-홀 또는 Fc 영역에 돌연변이를 도입하는 유사한 접근법 (Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90(14): 6444-6448)에 의해 생성된 것을 포함한다.
용어 "재조합 항체"는 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체, 예컨대 (a) 이뮤노글로불린 유전자 (예를 들어, 인간 이뮤노글로불린 유전자)에 대해 트랜스제닉 또는 트랜스크로모소말인 동물 (예를 들어, 마우스) 또는 그로부터 제조된 하이브리도마로부터 단리된 항체, (b) 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포, 예를 들어 트랜스펙토마로부터 단리된 항체, (c) 파지 디스플레이를 사용하여 재조합 조합 항체 라이브러리 (예를 들어, 인간 항체 서열을 함유함)로부터 단리된 항체, 및 (d) 이뮤노글로불린 유전자 서열 (예를 들어, 인간 이뮤노글로불린 유전자)의 다른 DNA 서열로의 스플라이싱을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체를 지칭한다. 이러한 재조합 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 가질 수 있다. 그러나, 특정 실시양태에서, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이유발에 적용될 수 있고, 따라서 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은, 인간 배선 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이와 관련되지만, 생체내 인간 항체 배선 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
"키메라 항체"는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부분이 특정한 종 (예를 들어, 인간)으로부터 유래되거나 특정한 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 서열을 함유하고, 쇄(들)의 나머지는 또 다른 종 (예를 들어, 마우스)으로부터 유래되거나 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체, 뿐만 아니라 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 이러한 항체의 단편을 지칭한다.
"인간 항체"는 인간 이뮤노글로불린 단백질 서열 또는 그의 유도체를 포함하는 항체를 지칭한다. 인간 항체는 마우스, 마우스 세포, 또는 마우스 세포로부터 유래된 하이브리도마에서 생산되는 경우에 뮤린 탄수화물 쇄를 함유할 수 있다. 유사하게, "마우스 항체" 또는 "래트 항체"는 각각 마우스 또는 래트 이뮤노글로불린 서열 또는 그의 유도체만을 포함하는 항체를 지칭한다.
"인간화 항체"는 비-인간 (예를 들어, 뮤린) 항체 뿐만 아니라 인간 항체로부터의 서열을 함유하는 항체의 형태를 지칭한다. 이러한 항체는 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유한다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 이뮤노글로불린의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 이뮤노글로불린 서열의 것이다. 인간화 항체는 또한 임의로 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc) 중 적어도 일부분, 전형적으로 인간 이뮤노글로불린의 것을 포함할 것이다. 접두어 "hum", "hu" 또는 "h"는 인간화 항체를 모 설치류 항체와 구별하기 위해 필요한 경우에 항체 클론 명칭에 추가될 수 있다. 설치류 항체의 인간화 형태는 일반적으로 모 설치류 항체의 동일한 CDR 서열을 포함할 것이지만, 친화도를 증가시키거나, 인간화 항체의 안정성을 증가시키거나, 또는 다른 이유로 특정 아미노산 치환이 포함될 수 있다.
본원에 사용된 "모노클로날 항체" 또는 "mAb" 또는 "Mab"는 실질적으로 동종인 항체의 집단을 지칭하며, 즉 집단을 구성하는 항체 분자는 미량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 아미노산 서열 면에서 동일하다. 대조적으로, 통상적인 (폴리클로날) 항체 제제는 전형적으로, 종종 상이한 에피토프에 특이적인 상이한 아미노산 서열을 그의 가변 도메인, 특히 그의 CDR 내에 갖는 다수의 상이한 항체를 포함한다. 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 동종인 항체 집단으로부터 수득되는 바와 같은 항체의 특징을 나타내고, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 본 개시내용에 따라 사용될 모노클로날 항체는 문헌 [Kohler et al. (1975) Nature 256: 495]에 최초로 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567 참조)에 의해 제조될 수 있다. "모노클로날 항체"는 또한 예를 들어 문헌 [Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628 및 Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222:581-597]에 기재된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 또한, 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731]을 참조한다.
이러한 이뮤노글로불린의 항원 결합 단편 (scFv 포함)은 또한 본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체"에 포괄된다. 모노클로날 항체는 고도로 특이적이고, 단일 항원성 부위에 대해 지시된다. 또한, 전형적으로 항원 상의 상이한 에피토프에 대해 지시된 상이한 항체를 포함하는 통상적인 (폴리클로날) 항체 제제와 대조적으로, 각각의 모노클로날 항체는 단일 에피토프에 대해 지시된다. 모노클로날 항체는 임의의 관련 기술분야에서 인식되는 기술 및 본원에 기재된 기술, 예컨대 예를 들어 하이브리도마 방법, 트랜스제닉 동물, 재조합 DNA 방법 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567 참조)을 사용하거나, 또는 예를 들어 미국 특허 번호 7,388,088 및 PCT 공개 번호 WO 00/31246에 기재된 기술을 사용하는 파지 항체 라이브러리를 사용하여 제조될 수 있다. 모노클로날 항체는 키메라 항체, 인간 항체, 및 인간화 항체를 포함하고, 자연적으로 발생하거나 또는 재조합적으로 생산될 수 있다.
"도메인 항체"는 중쇄의 가변 영역 또는 경쇄의 가변 영역만을 함유하는 면역학적으로 기능성인 이뮤노글로불린 단편이다. 일부 예에서, 2개 이상의 VH 영역이 펩티드 링커로 공유 연결되어 2가 도메인 항체가 생성된다. 2가 도메인 항체의 2개의 VH 영역은 동일하거나 상이한 항원을 표적화할 수 있다.
"2가 항체"는 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 일부 경우에, 2개의 결합 부위는 동일한 항원 특이성을 갖는다. 그러나, 2가 항체는 이중특이적일 수 있다 (하기 참조).
본원에 사용된 용어 "단일-쇄 Fv" 또는 "scFv" 항체는 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하는 항체 단편을 지칭하며, 여기서 이들 도메인은 단일 폴리펩티드 쇄에 존재한다. 일반적으로, Fv 폴리펩티드는 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다. scFv의 검토를 위해, 문헌 [Pluckthun (1994) The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, New York, pp. 269-315]을 참조한다.
본원에서 모노클로날 항체는 또한 낙타화 단일 도메인 항체를 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Muyldermans et al. (2001) Trends Biochem. Sci. 26:230; Reichmann et al. (1999) J. Immunol. Methods 231:25]; WO 94/04678; WO 94/25591; 미국 특허 번호 6,005,079 (이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)를 참조한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 단일 도메인 항체가 형성되도록 하는 변형된 2개의 VH 도메인을 포함하는 단일 도메인 항체를 제공한다.
본원에 사용된 용어 "디아바디"는 2개의 항원 결합 부위를 갖는 소형 항체 단편을 지칭하며, 단편은 동일한 폴리펩티드 쇄에서 경쇄 가변 도메인 (VL)에 연결된 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다 (VH-VL 또는 VL-VH). 동일한 쇄 상의 2개의 도메인 사이의 쌍형성을 허용하기에는 너무 짧은 링커를 사용함으로써, 도메인은 또 다른 쇄의 상보적 도메인과 쌍형성하여 2개의 항원 결합 부위를 생성하도록 강제된다. 디아바디는 예를 들어 EP 404,097; WO 93/11161; 및 문헌 [Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448]에 보다 상세하게 기재되어 있다. 조작된 항체 변이체의 검토를 위해, 일반적으로 문헌 [Holliger and Hudson (2005) Nat. Biotechnol. 23:1126-1136]을 참조한다.
본 발명의 항체는 또한 변경된 이펙터 기능을 제공하도록 Fc 영역이 변형된 (또는 차단된) 항체를 포함한다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,624,821; WO 2003/086310; WO 2005/120571; WO 2006/0057702; 문헌 [Presta (2006) Adv. Drug Delivery Rev. 58:640-656]을 참조한다. 이러한 변형은 면역계의 다양한 반응을 증진 또는 억제하는 데 사용될 수 있고, 가능하게는 진단 및 요법에서 유익한 효과가 있을 수 있다. Fc 영역의 변경은 아미노산 변화, 예컨대 치환, 결실 및 삽입, 글리코실화 또는 탈글리코실화, 및 다중 Fc 부가를 포함한다. Fc에 대한 변화는 치료 항체에서 항체의 반감기를 변경시키는 데 이용될 수 있고, 보다 긴 반감기는 투여 빈도를 감소시켜, 편의성을 증가시키는 동시에 물질의 사용을 감소시킬 것이다. 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol.116:731 at 734-35]을 참조한다.
용어 "완전 인간 항체"는 인간 이뮤노글로불린 단백질 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다. 완전 인간 항체는 마우스, 마우스 세포, 또는 마우스 세포로부터 유래된 하이브리도마에서 생산되는 경우에 뮤린 탄수화물 쇄를 함유할 수 있다. 유사하게, "마우스 항체"는 마우스 이뮤노글로불린 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 "가변 영역" 또는 "V 영역" 또는 "V 쇄"는 상이한 항체 사이의 서열이 가변적인 IgG 쇄의 절편을 의미한다. 항체의 "가변 영역"은 항체 경쇄의 가변 영역 또는 항체 중쇄의 가변 영역을 단독으로 또는 조합하여 지칭한다. 중쇄의 가변 영역은 또한 본 개시내용에서 "중쇄 가변 영역", "중쇄 가변 도메인", "VH" 또는 "VH"로 지칭될 수 있다. 경쇄의 가변 영역은 본 개시내용에서 "경쇄 가변 영역", "경쇄 가변 도메인", "VL" 또는 "VL"로 지칭될 수 있다. 전형적으로, 중쇄 및 경쇄 둘 다의 가변 영역은 상보성 결정 영역 (CDR)으로도 불리는 3개의 초가변 영역을 포함하며, 이는 비교적 보존된 프레임워크 영역 (FR) 내에 위치한다. CDR은 통상적으로 프레임워크 영역에 의해 정렬되어, 특이적 에피토프에 대한 결합을 가능하게 한다. 일반적으로, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다는 N-말단에서 C-말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4를 포함한다. 각각의 도메인에 대한 아미노산의 할당은 일반적으로 문헌 [Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md.; 5th ed.; NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616; Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196:901-917 또는 Chothia, et al., (1989) Nature 342:878-883]의 정의에 따른다.
"CDR"은 항체 VH β-시트 프레임워크의 비-프레임워크 영역 내의 3개의 초가변 영역 (H1, H2, 또는 H3) 중 하나, 또는 항체 VL β-시트 프레임워크의 비-프레임워크 영역 내의 3개의 초가변 영역 (L1, L2, 또는 L3) 중 1개를 지칭한다. 따라서, CDR은 프레임워크 영역 서열 내에 산재된 가변 영역 서열이다. CDR 영역은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어 카바트(Kabat)에 의해 항체 가변 도메인 내의 가장 초가변성인 영역으로서 정의되었다. CDR 영역 서열은 또한 코티아(Chothia)에 의해 보존된 b-시트 프레임워크의 일부가 아니고, 이에 따라 상이한 입체형태에 적합화될 수 있는 잔기로서 구조적으로 정의되었다. 두 용어는 관련 기술분야에 널리 인식되어 있다. CDR 영역 서열은 또한 AbM, Contact, 및 IMGT에 의해 정의되었다. 정규 항체 가변 영역 내의 CDR의 위치는 수많은 구조의 비교에 의해 결정되었다 (Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol. 273:927-48; Morea et al., 2000, Methods 20:267-79). 초가변 영역 내의 잔기의 수는 상이한 항체에서 달라지기 때문에, 정규 위치에 대한 추가의 잔기는 통상적으로 정규 가변 영역 넘버링 스킴에서의 잔기 수 옆에 a, b, c 등으로 넘버링된다 (Al-Lazikani et al., 상기 문헌). 이러한 명명법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 유사하게 널리 공지되어 있다. 예를 들어 카바트 넘버링 및 IMGT 고유 넘버링 시스템을 포함한 넘버링 시스템 사이의 상응성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 하기 표 1에 제시된다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 문헌 [Kabat et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.] 및/또는 "초가변 루프"로부터의 이들 잔기 (즉, 경쇄 가변 도메인 내의 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2) 및 91-96 (L3) 및 중쇄 가변 도메인 내의 26-32 (H1), 53-55 (H2) 및 96-101 (H3); 문헌 [Chothia and Lesk, (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917])을 참조한다.
항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)을 포함한 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 전형적으로, 중쇄 불변 도메인 내의 아미노산의 넘버링은 Eu 넘버링 스킴에 따른 번호 118로 시작한다. Eu 넘버링 스킴은 문헌 [Edelman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 63: 78-85 (1969)]에 기재된 IgG1의 아미노산 서열의 아미노산 위치 118에서 시작하는 불변 도메인을 갖는 인간 IgG1 (Eu)의 아미노산 서열에 기초하며, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4 불변 도메인에 대해 상기 동일 문헌 [Beranger, et al.]에 제시된다.
중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 CDR을 포함하는 결합 도메인을 함유한다. 항체 가변 도메인의 CDR 서열을 정의하기 위한 다수의 방법이 관련 기술분야에서 이용가능하다 (문헌 [Dondelinger et al., Frontiers in Immunol. 9: Article 2278 (2018)] 참조). 통상의 넘버링 스킴은 하기를 포함한다.
· 카바트 넘버링 스킴은 서열 가변성에 기초하며, 가장 통상적으로 사용되는 것이다 (문헌 [Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)] 참조) (서열에 의해 항체의 CDR 영역을 정의함);
· 코티아 넘버링 스킴은 구조적 루프 영역의 위치에 기초한다 (문헌 [Chothia & Lesk J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273: 927-948 (1997)] 참조);
· AbM 넘버링 스킴은 옥스포드 몰레큘라(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된 둘 사이의 절충안이다 (문헌 [Karu et al., ILAR Journal 37: 132-141 (1995)] 참조);
· 접촉 넘버링 스킴은 이용가능한 복합체 결정 구조의 분석에 기초한다 (문헌 [www.bioinf.org.uk : Prof. Andrew C.R. Martin's Group; Abhinandan & Martin, Mol. Immunol. 45:3832-3839 (2008)] 참조).
· IMGT (이뮤노제네틱스(ImMunoGeneTics)) 넘버링 스킴은 항체 경쇄 및 중쇄로부터의 가변 도메인 뿐만 아니라 상이한 종으로부터의 T 세포 수용체 쇄를 포함한 이뮤노글로불린 슈퍼패밀리의 모든 단백질 서열에 대한 표준화된 넘버링 시스템이고, 배선 V 서열 정렬에 기초하여 1에서 128까지 연속적으로 잔기를 카운팅한다 (문헌 [Giudicelli et al., Nucleic Acids Res. 25:206-11 (1997); Lefranc, Immunol Today 18:509(1997); Lefranc et al., Dev Comp Immunol. 27:55-77 (2003)] 참조).
문헌 [www.bioinf.org.uk : Prof. Andrew C.R. Martin's Group]에 개시되고 하기 표 1에 재현된 하기 일반적 규칙은 항체가 결합하는 항원 내의 에피토프를 포함하는 아미노산과 특이적으로 상호작용하는 이들 아미노산을 포함하는 항체 서열 내의 CDR을 규정하는 데 사용될 수 있다. 이러한 일반적으로 일정한 특색이 발생하지 않는 드문 예가 존재하지만; Cys 잔기는 가장 보존된 특색이다.
표 1: 항체 및 그의 항원 결합 단편에서의 CDR
본원에 사용된 용어 "프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 CDR 잔기로서 본원에 정의된 초가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다. 상기 잔기 넘버링은 카바트 넘버링 시스템에 관한 것이고, 반드시 첨부된 서열 목록에서의 서열 넘버링에 상세하게 상응하지는 않는다. 항체 내의 아미노산 잔기는 또한 다른 넘버링 시스템, 예컨대 코티아, 증진된 코티아, IMGT, 카바트/코티아 복합, 호네거 (AHo), 접촉, 또는 임의의 다른 통상적인 항체 넘버링 스킴을 사용하여 정의될 수 있다.
폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드와 관련하여 본원에 사용된 용어 "단리된"은 이들이 생산되는 세포 또는 세포 배양물로부터의 다른 생물학적 분자가 적어도 부분적으로 없는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 이러한 생물학적 분자는 다른 핵산, 단백질, 지질, 탄수화물, 또는 다른 물질, 예컨대 세포 파편 및 성장 배지를 포함한다. 이는 추가로 발현 시스템 성분, 예컨대 숙주 세포로부터의 생물학적 분자 또는 그의 성장 배지가 적어도 부분적으로 없을 수 있다. 일반적으로, 용어 "단리된"은 이러한 생물학적 분자의 완전한 부재 또는 물, 완충제 또는 염의 부재 또는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제약 제제의 성분을 지칭하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 사용된 "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 "이소형"은 항체의 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 부류 (예를 들어, IgG (IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4 포함), IgM, IgA (IgA1 및 IgA2 포함), IgD, 및 IgE 항체)를 지칭한다.
"이펙터 기능"은 항체 Fc 영역과 Fc 수용체 또는 리간드의 상호작용, 또는 그로부터 발생한 생화학적 사건을 지칭한다. 예시적인 "이펙터 기능"은 Clq 결합, 보체 의존성 세포독성 (CDC), Fc 수용체 결합, FcγR-매개 이펙터 기능, 예컨대 ADCC 및 항체 의존성 세포-매개 식세포작용 (ADCP), 및 세포 표면 수용체 (예를 들어, B 세포 수용체; BCR)의 하향조절을 포함한다. 이러한 이펙터 기능은 일반적으로 Fc 영역이 결합 도메인 (예를 들어, 항체 가변 도메인)과 조합될 것을 요구한다.
"Fc 영역", "Fc 도메인" 또는 "Fc"는 항체의 중쇄의 C-말단 영역을 지칭한다. 따라서, Fc 영역은 제1 불변 영역 이뮤노글로불린 도메인 (예를 들어, CH1 또는 CL)을 제외한 항체의 불변 영역을 포함한다.
용어 "에피토프" 또는 "항원 결정기"는 이뮤노글로불린 또는 항체가 특이적으로 결합하는 항원 (예를 들어, hMPV) 상의 부위를 지칭한다. 에피토프는 인접 아미노산 (통상적으로 선형 에피토프) 또는 단백질의 3차 폴딩에 의해 병치된 비인접 아미노산 (통상적으로 입체형태적 에피토프) 둘 다로부터 형성될 수 있다. 인접 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 항상은 아니지만 전형적으로 변성 용매에 대한 노출 시에 유지되는 반면, 3차 폴딩에 의해 형성된 에피토프는 전형적으로 변성 용매로의 처리 시에 상실된다. 에피토프는 전형적으로 독특한 공간 입체형태로 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개의 아미노산을 포함한다.
용어 "에피토프 맵핑"은 항체-항원 인식에 관여하는 항원 상의 분자 결정기를 확인하는 과정을 지칭한다. 어떤 에피토프가 주어진 항체에 의해 결합되는지 결정하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 예를 들어 hMPV로부터의 중첩 또는 인접 펩티드가 주어진 항체 (예를 들어, 항-hMPV 항체)와의 반응성에 대해 시험되는 이뮤노블롯팅 및 면역침전 검정; X선 결정학; 항원 돌연변이 분석, 2차원 핵 자기 공명; 효모 디스플레이; 및 수소/중수소 교환-질량 분광측정법 (HDX-MS) (예를 들어, 문헌 [Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66, G. E. Morris, Ed. (1996)] 참조)을 포함한다. 또한, 문헌 [Champe et al. (1995) J. Biol. Chem. 270:1388-1394]을 참조한다.
2종 이상의 항체와 관련하여 용어 "동일한 에피토프에 결합한다"는 주어진 방법에 의해 결정 시 항체가 아미노산 잔기의 동일한 절편 또는 동일한 절편들에 결합함을 의미한다. 항체가 본원에 기재된 항체와 "동일한 hMPV 상의 에피토프"에 결합하는지 여부를 결정하는 기술은, 예를 들어 에피토프 맵핑 방법, 예컨대 에피토프의 원자 해상도를 제공하는 항원:항체 복합체의 결정의 X선 분석, 및 HDX-MS를 포함한다. 다른 방법, 예컨대 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 (Cunningham & Wells (1985) Science 244:1081), 돌연변이체 표적 서열 변이체의 효모 디스플레이, 또는 키메라의 분석은 항체의 그의 항원 단편 (예를 들어 단백질분해 단편) 또는 항원의 돌연변이된 변이에 대한 결합을 모니터링하며, 여기서 항원 서열 내의 아미노산 잔기의 변형으로 인한 결합의 상실은 종종 에피토프 성분의 지표로 간주된다. 또한, 에피토프 맵핑을 위한 컴퓨터 조합 방법이 또한 사용될 수 있다. 이들 방법은 조합 파지 디스플레이 펩티드 라이브러리로부터 특이적인 짧은 펩티드를 친화성 단리하는 관심 항체의 능력에 의존한다. 동일한 VH 및 VL 또는 동일한 CDR1, 2 및 3 서열을 갖는 항체는 동일한 에피토프에 결합할 것으로 예상된다.
"표적에의 결합에 대해 또 다른 항체와 경쟁하는" 항체는 다른 항체가 표적에 결합하는 것을 (부분적으로 또는 완전히) 억제하는 항체를 지칭한다. 2종의 항체가 표적에 대한 결합에 대해 서로 경쟁하는지 여부, 즉 하나의 항체가 다른 항체의 표적에 대한 결합을 억제하는지 여부 및 억제하는 정도는 공지된 결합 경쟁 실험, 예를 들어 비아코어® 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 분석을 사용하여 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체는 표적에 대한 또 다른 항체의 결합과 경쟁하고, 이를 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%만큼 억제한다. 억제 또는 경쟁의 수준은 항체가 "차단 항체" (즉, 항원과 조합될 때 항원과의 또 다른 면역학적 반응을 차단하는 항체)인지에 따라 상이할 수 있다. 경쟁 검정은, 예를 들어 문헌 [Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harb. Protoc. 2006; doi:10.1101/pdb.prot4277 또는 Chapter 11 of "Using Antibodies" by Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, USA 1999]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 경쟁 항체는 동일한 에피토프, 중첩 에피토프, 또는 인접한 에피토프에 결합한다 (예를 들어, 입체 장애에 의해 입증된 바와 같음). 2종의 항체는 항체가 서로를 양방향으로 적어도 50%만큼 차단하는 경우에, 즉 경쟁 실험에서 1종의 항체 또는 다른 항체가 먼저 항원과 접촉되는지 여부에 관계없이 "교차-경쟁한다".
2종의 항체가 결합에 대해 경쟁 또는 교차-경쟁하는지 여부를 결정하기 위한 경쟁적 결합 검정은, 예를 들어 유동 세포측정법에 의한 hMPV를 발현하는 세포에의 결합에 대한 경쟁을 포함한다. 다른 방법은 SPR (예를 들어, 비아코어®), 고체상 직접 또는 간접 방사선면역검정 (RIA), 생물층 간섭측정법 (BLI) 분석 (예를 들어, BLI를 사용한 옥텟 분석), 고체상 직접 또는 간접 효소 면역검정 (EIA), 샌드위치 경쟁 검정 (문헌 [Stahli et al., Methods in Enzymology 9:242 (1983)] 참조); 고체상 직접 비오틴-아비딘 EIA (문헌 [Kirkland et al., J. Immunol. 137:3614 (1986)] 참조); 고체상 직접 표지된 검정, 고체상 직접 표지된 샌드위치 검정 (문헌 [Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press (1988)] 참조); 1-125 표지를 사용한 고체상 직접 표지 RIA (문헌 [Morel et al., Mol. Immunol. 25(1):7 (1988)] 참조); 고체상 직접 비오틴-아비딘 EIA (문헌 [Cheung et al., Virology 176:546 (1990)]); 및 직접 표지된 RIA (Moldenhauer et al., Scand. J. Immunol. 32:77 (1990))를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "특이적 결합", "선택적 결합", "선택적으로 결합하다" 및 "특이적으로 결합하다"는 미리 결정된 항원 상의 에피토프에 대한 항체 결합을 지칭한다. 전형적으로, 항체는 (i) 예를 들어 미리 결정된 항원을 분석물로서 사용하고 항체를 리간드로서 사용하는 SPR, 또는 항원 양성 세포에 대한 항체의 결합의 스캐차드 분석에 의해 결정 시에, 대략 10-7 M 미만, 예컨대 대략 10-8 M, 10-9 M 또는 10-10 M 미만 또는 심지어 그 미만의 평형 해리 상수 (KD)로 결합하고, (ii) 미리 결정된 항원 또는 밀접하게 관련된 항원 이외의 비-특이적 항원 (예를 들어, BSA, 카세인)에 대한 결합에 대한 그의 친화도보다 적어도 2배 더 큰 친화도로 미리 결정된 항원에 결합한다. 약 10-4 M 초과의 임의의 KD는 일반적으로 비특이적 결합을 나타내는 것으로 간주된다.
본원에 사용된 용어 "kassoc" 또는 "ka"는 특정한 항체-항원 상호작용의 회합률을 지칭하는 반면, 본원에 사용된 용어 "kdis" 또는 "kd"는 특정한 항체-항원 상호작용의 해리율을 지칭하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 용어 "KD"는 kd 대 ka의 비 (즉, kd / ka)로부터 수득되고 몰 농도 (M)로서 표현되는 해리 상수를 지칭하는 것으로 의도된다. 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 대한 KD 값은 관련 기술분야에 널리 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 KD를 결정하기 위한 바람직한 방법은 SPR을 사용하는 것, 바람직하게는 바이오센서 시스템, 예컨대 비아코어® 시스템 또는 유동 세포측정법 및 스캐차드 분석, 또는 생물층 간섭측정법을 사용하는 것에 의한다.
항체 또는 그의 항원 결합 단편을 사용하는 시험관내 또는 생체내 검정과 관련하여 용어 "EC50"은 최대 반응의 50%, 즉 최대 반응과 기준선 사이의 중간인 반응을 유도하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 농도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "교차-반응하다"는 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 상이한 종으로부터의 메타뉴모바이러스에 결합하는 능력을 지칭한다. 예를 들어, hMPV에 결합하는 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 또한 뉴모비리다에 과의 다른 과 구성원 (예를 들어, 인간 RSV, 소 RSV 또는 뮤린 뉴모니아 바이러스), 또는 MPV의 또 다른 종 (예를 들어, 조류 MPV)에 결합할 수 있다. 교차-반응성은 결합 검정 (예를 들어, SPR, ELISA, 생물-층 간섭측정법)에서 정제된 항원과의 특이적 반응성을 검출하거나, 또는 항원을 생리학적으로 발현하는 세포 (예를 들어, hMPV를 과다발현하는 HT1080 세포)에 결합시키거나, 또는 달리 그와 기능적으로 상호작용시킴으로써 측정될 수 있다. 교차-반응성을 결정하는 방법은, 예를 들어 생물층 간섭측정법 또는 유동 세포측정 기술에 의한 본원에 기재된 바와 같은 표준 결합 검정을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "연결된"은 2개 이상의 분자의 회합을 지칭한다. 연결은 공유 또는 비-공유적일 수 있다. 연결은 또한 유전적일 수 있다 (즉, 재조합적으로 융합됨). 이러한 연결은 관련 기술분야에서 인지된 매우 다양한 기술, 예컨대 화학적 접합 및 재조합 단백질 생산을 사용하여 달성될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "핵산 분자"는 DNA 분자 및 RNA 분자를 포함하는 것으로 의도된다. 핵산 분자는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있지만, 바람직하게는 이중 가닥 DNA이다.
항체 또는 그의 항체 결합 단편 (예를 들어, VH, VL, CDR3)을 코딩하는 핵산과 관련하여 본원에 사용된 용어 "단리된 핵산 분자"는 뉴클레오티드 서열이 다른 게놈 뉴클레오티드 서열이 본질적으로 없는 핵산 분자, 예를 들어 다른 서열이 인간 게놈 DNA 내의 핵산에 자연적으로 플랭킹할 수 있는, hMPV 이외의 항원에 결합하는 항체 또는 그의 항체 결합 단편을 코딩하는 것을 지칭하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "벡터"는 연결된 또 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 지칭하는 것으로 의도된다. 벡터의 한 유형은 추가의 DNA 절편이 라이게이션될 수 있는 원형 이중 가닥 DNA 루프를 지칭하는 "플라스미드"이다. 또 다른 유형의 벡터는 추가의 DNA 절편이 바이러스 게놈 내로 라이게이션될 수 있는 바이러스 벡터이다. 특정 벡터는 이들이 도입되는 숙주 세포에서 자율 복제가 가능하다 (예를 들어, 박테리아 복제 기점을 갖는 박테리아 벡터 및 에피솜 포유동물 벡터). 다른 벡터 (예를 들어, 비-에피솜 포유동물 벡터)는 숙주 세포 내로의 도입 시에 숙주 세포의 게놈 내로 통합될 수 있고, 이에 의해 숙주 게놈과 함께 복제된다. 또한, 특정 벡터는 작동가능하게 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 "재조합 발현 벡터" (또는 간단히 "발현 벡터")로 지칭된다. 일반적으로, 재조합 DNA 기술에서 유용한 발현 벡터는 종종 플라스미드의 형태이다. 본 명세서에서, "플라스미드" 및 "벡터"는 상호교환가능하게 사용될 수 있는데, 이는 플라스미드가 가장 통상적으로 사용되는 형태의 벡터이기 때문이다. 그러나, 동등한 기능을 제공하는 다른 형태의 발현 벡터, 예컨대 바이러스 벡터 (예를 들어, 복제 결함 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-연관 바이러스)가 또한 포함된다.
또한, 본원에 제시된 서열의 "보존적 서열 변형", 즉 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되거나 아미노산 서열을 함유하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 항원에 대한 결합을 제거하지 않는 아미노산 서열 변형이 제공된다. 이러한 보존적 서열 변형은 보존적 뉴클레오티드 및 아미노산 치환, 뿐만 아니라 뉴클레오티드 및 아미노산 부가 및 결실을 포함한다. 예를 들어, 변형은 관련 기술분야에 공지된 표준 기술, 예컨대 부위-지정 돌연변이유발 및 PCR-매개 돌연변이유발에 의해 본원의 표 (예를 들어, 표 3B, 표 3C, 표 3D 또는 실시예 1-6)의 서열에 도입될 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체된 것을 포함한다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 관련 기술분야에 정의되어 있다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지형 측쇄 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다. 따라서, 항-hMPV 항체에서 예측되는 비필수 아미노산 잔기는 바람직하게는 동일한 측쇄 패밀리로부터의 또 다른 아미노산 잔기로 대체된다. 항원 결합을 제거하지 않는 뉴클레오티드 및 아미노산 보존적 치환을 확인하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Brummell et al., Biochem. 32:1180-1187 (1993); Kobayashi et al. Protein Eng. 12(10):879-884 (1999); and Burks et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:412-417 (1997)] 참조). 대안적으로, 또 다른 실시양태에서, 돌연변이는 항-hMPV 항체 코딩 서열 또는 그의 항-hMPV 항원 결합 단편 코딩 서열의 전부 또는 일부를 따라 무작위로, 예컨대 포화 돌연변이유발에 의해 도입될 수 있고, 생성된 변형된 항-hMPV 항체는 결합 활성에 대해 스크리닝될 수 있다.
핵산의 경우, 용어 "실질적 상동성"은 2개의 핵산, 또는 그의 지정된 서열이, 최적으로 정렬되고 비교된 경우에, 적절한 뉴클레오티드 삽입 또는 결실에 의해 뉴클레오티드의 적어도 약 80%, 통상적으로 뉴클레오티드의 적어도 약 80% 내지 85%, 85% 내지 90% 또는 90% 내지 95%, 보다 바람직하게는 적어도 약 98% 내지 99.5%에서 동일한 것을 나타낸다. 대안적으로, 실질적 상동성은 절편이 선택적 혼성화 조건 하에 가닥의 상보체에 혼성화할 경우에 존재한다.
폴리펩티드의 경우, 용어 "실질적 상동성"은 2개의 폴리펩티드 또는 그의 지정된 서열이, 최적으로 정렬되고 비교된 경우에, 적절한 아미노산 삽입 또는 결실에 의해 아미노산의 적어도 약 80%, 통상적으로 아미노산의 적어도 약 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 보다 바람직하게는 적어도 약 98% 내지 99.5%, 또는 보다 바람직하게는 아미노산의 적어도 약 98% 내지 99.9%에서 동일한 것을 나타낸다.
2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성은 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려한, 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수 (즉, % 상동성 = 동일한 위치의 #/위치의 총 # x 100)이다. 2개의 서열 사이의 서열의 비교 및 퍼센트 동일성의 결정은 하기 비제한적 예에 기재된 바와 같은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다.
2개의 뉴클레오티드 서열 사이의 퍼센트 동일성은 NWSgapdna.CMP 매트릭스 및 40, 50, 60, 70 또는 80의 갭 가중치 및 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 길이 가중치를 사용하는 GCG 소프트웨어 패키지 내의 GAP 프로그램 (www.gcg.com에서 이용가능함)을 사용하여 결정될 수 있다. PAM120 가중치 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하여 ALIGN 프로그램 (버전 2.0) 내로 혼입된 문헌 [E. Meyers and W. Miller (CABIOS, 4:11-17 (1989))]의 알고리즘을 사용하여 2개의 뉴클레오티드 또는 2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성을 또한 결정할 수 있다. 또한, 2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 블로섬(Blosum) 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 갭 가중치 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 4, 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 사용하는 GCG 소프트웨어 패키지 (www.gcg.com에서 이용가능함) 내의 GAP 프로그램 내로 혼입된 문헌 [Needleman and Wunsch (J. Mol. Biol. (48):444-453 (1970))] 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에 기재된 핵산 및 단백질 서열은, 예를 들어 관련 서열을 확인하기 위해 공공 데이터베이스에 대한 검색을 수행하기 위한 "질의 서열"로서 추가로 사용될 수 있다. 이러한 검색은 문헌 [Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램 (버전 2.0)을 사용하여 수행될 수 있다. NBLAST 프로그램, 점수 = 100, 워드길이 = 12로 BLAST 뉴클레오티드 검색을 수행하여 본원에 기재된 핵산 분자와 상동성인 뉴클레오티드 서열을 수득할 수 있다. XBLAST 프로그램, 점수 = 50, 워드길이 = 3으로 BLAST 단백질 검색을 수행하여 본원에 기재된 단백질 분자와 상동성인 아미노산 서열을 수득할 수 있다. 비교 목적을 위한 갭이 있는 정렬을 수득하기 위해, 갭드 BLAST(Gapped BLAST)를 문헌 [Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402]에 기재된 바와 같이 이용할 수 있다. BLAST 및 갭드 BLAST 프로그램을 이용할 때, 각각의 프로그램 (예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터를 사용할 수 있다. www.ncbi.nlm.nih.gov를 참조한다.
재조합 hMPV F 단백질과 관련하여 본원에 사용된 용어 "변이체"는 천연 서열 또는 참조 서열에 비해 그의 아미노산 서열 또는 핵산 서열이 상이한 분자를 지칭한다. 서열 변이체는 천연 서열 또는 참조 서열과 비교하여 서열 내의 특정 위치에서 치환, 결실, 삽입, 또는 상기 중 임의의 2개 또는 3개의 조합을 보유할 수 있다. 통상적으로, 변이체는 천연 서열 또는 참조 서열에 대해 적어도 50% 동일성을 보유한다. 일부 실시양태에서, 변이체는 천연 서열 또는 참조 서열에 대해 적어도 80% 동일성 또는 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 공유한다. 일부 실시양태에서, 변이체는 천연 서열 또는 참조 서열에 대해 적어도 90%-99%, 91%-99%, 92%-99%, 93%-99%, 94%-99%, 95%-99%, 96%-99%, 97%-99%, 또는 98%-99% 동일성을 공유한다. 일부 실시양태에서, 변이체는 천연 서열과 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 아미노산 또는 핵산만큼 다르다.
본원에 사용된 용어 "유사체"는 모 또는 출발 폴리펩티드의 특성 중 1개 이상을 여전히 유지하는 1개 이상의 아미노산 변경, 예를 들어 아미노산 잔기의 치환, 부가 또는 결실에 의해 상이한 폴리펩티드 변이체를 포함하는 것으로 의도된다.
본 개시내용은 변이체 및 유도체를 포함한, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 기반인 여러 유형의 조성물을 제공한다. 이들은, 예를 들어 치환, 삽입, 결실 및 공유 변이체 및 유도체를 포함한다. 용어 "유도체"는 용어 "변이체"와 동의어이고, 일반적으로 참조 분자 또는 출발 분자에 비해 임의의 방식으로 변형 및/또는 변화된 분자를 지칭한다.
따라서, 참조 서열과 관련하여 치환, 삽입 및/또는 부가, 결실 및 공유 변형을 함유하는 펩티드 또는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 특히, 본원에 개시된 폴리펩티드 서열은 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 예를 들어, 서열 태그 또는 아미노산, 예컨대 1개 이상의 리신이 펩티드 서열에 (예를 들어, N-말단 또는 C-말단 단부에서) 부가될 수 있다. 서열 태그는 펩티드 검출, 정제 또는 국재화에 사용될 수 있다. 리신은 펩티드 용해도를 증가시키거나 비오티닐화를 허용하는 데 사용될 수 있다. 대안적으로, 펩티드 또는 단백질의 아미노산 서열의 카르복시 및 아미노 말단 영역에 위치한 아미노산 잔기는 임의로 결실되어 말단절단된 서열을 제공할 수 있다. 특정 아미노산 (예를 들어, C-말단 잔기 또는 N-말단 잔기)은 대안적으로 서열의 사용에 따라, 예를 들어 가용성이거나 고체 지지체에 연결된 보다 큰 서열의 일부로서의 서열의 발현에 따라 결실될 수 있다.
폴리펩티드를 언급할 때 "치환 변이체"는 천연 또는 출발 서열 내의 적어도 1개의 아미노산 잔기가 제거되고 상이한 아미노산이 동일한 위치에서 그 자리에 삽입된 것이다. 치환은 분자 내의 단지 1개의 아미노산이 치환된 경우에 단일일 수 있거나, 또는 동일한 분자 내에서 2개 이상 (예를 들어, 3, 4 또는 5개)의 아미노산이 치환된 경우에 다중일 수 있다.
본 개시내용의 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 분자는 참조 분자 (예를 들어, 참조 폴리펩티드 또는 참조 폴리뉴클레오티드), 예를 들어 관련 기술분야에 기재된 분자 (예를 들어, 조작된 또는 설계된 분자 또는 야생형 분자)와 특정 정도의 서열 유사성 또는 동일성을 공유할 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 용어 "동일성"은 2개 이상의 아미노산 잔기 또는 핵산 잔기의 스트링 사이의 매치의 수에 의해 결정된 바와 같은 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 분자의 2개의 서열 사이의 서열 관련성의 정도를 지칭한다. 동일성은 특정 수학적 모델 또는 컴퓨터 프로그램 (예를 들어, "알고리즘")에 의해 다루어지는 갭 정렬 (존재하는 경우)을 갖는 2개 이상의 서열 중 더 작은 서열 사이의 동일한 매치의 퍼센트를 측정한다. 관련 펩티드의 동일성은 공지된 방법에 의해 용이하게 계산될 수 있다.
폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열에 적용되는 용어 "퍼센트 동일성" 또는 "% 동일성"은 서열을 정렬하고 필요한 경우에 갭을 도입하여 최대 퍼센트 동일성을 달성한 후에 제2 서열의 아미노산 서열 또는 핵산 서열 내의 잔기와 동일한 후보 아미노산 또는 핵산 서열 내의 잔기 (아미노산 잔기 또는 핵산 잔기)의 백분율로서 정의된다. 정렬을 위한 방법 및 컴퓨터 프로그램은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 동일성은 퍼센트 동일성의 계산에 의존하지만, 계산에 도입된 갭 및 페널티로 인해 값이 상이할 수 있다. 일반적으로, 특정한 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드의 변이체는 본원에 기재되고 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 서열 정렬 프로그램 및 파라미터에 의해 결정 시 특정한 참조 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드에 대해 적어도 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%이지만 100% 미만의 서열 동일성을 갖는다. 2개의 폴리핵산 서열의 퍼센트 동일성의 계산은, 예를 들어 최적 비교 목적을 위해 2개의 서열을 정렬함으로써 수행될 수 있다 (예를 들어, 최적 정렬을 위해 제1 및 제2 핵산 서열 중 하나 또는 둘 다에 갭이 도입될 수 있고, 동일하지 않은 서열은 비교 목적을 위해 무시될 수 있음). 특정 실시양태에서, 비교 목적을 위해 정렬된 서열의 길이는 참조 서열의 길이의 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100%이다. 이어서, 상응하는 뉴클레오티드 위치에서의 뉴클레오티드를 비교한다. 제1 서열에서의 위치가 제2 서열에서의 상응하는 위치와 동일한 뉴클레오티드에 의해 점유되는 경우에, 분자는 그 위치에서 동일하다. 2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성은 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려한, 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수이다. 2개의 서열 사이의 서열의 비교 및 퍼센트 동일성의 결정은 정렬 도구에서 수학적 알고리즘 (예를 들어, 온라인 도구에서 니들만-분쉬 알고리즘)을 사용하여 달성될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "전체 정렬"은 2개의 서열이 동일한 길이를 갖지 않는 경우에 필요한 갭을 도입하여 최대 퍼센트 동일성을 달성하는, 2개의 아미노산 또는 핵산 서열 사이의 잔기의 그의 전체 길이를 따른 정렬을 지칭한다. 온라인 유럽 분자 생물학 오픈 소프트웨어 스위트(European Molecular Biology Open Software Suite) (EMBOSS)로부터의 전체 정렬 도구 "니들(Needle)" (www.ebi.ac.uk/Tools/psa/emboss_needle/ 참조) 또는 국립 생물 정보 센터(National Center for Biotechnology Information) (NCBI)로부터의 전체 정렬 도구 "블라스트(BLAST)® ≫ 전체 정렬" (blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi?PROGRAM=blastn&PAGE_TYPE=BlastSearch&PROG_DEFAULTS=on&BLAST_INIT=GlobalAln&BLAST_SPEC=GlobalAln&BLAST_PROGRAMS=blastn 참조)을 사용하여 전체 정렬을 생성할 수 있다. 이들 전체 정렬 도구 둘 다는 니들만-분쉬(Needleman-Wunsch) 알고리즘을 포함한다 (Needleman, S.B. & Wunsch, C.D. (1970) "A general method applicable to the search for similarities in the amino acid sequences of two proteins." J. Mol. Biol. 48:443-453). 바람직한 실시양태에서, BLAST 전체 정렬을 사용하는 뉴클레오티드 서열의 전반적 정렬은 하기 디폴트 파라미터를 사용한다: 매치 점수 = 2; 미스매치 점수 = -3; 갭 비용 존재 점수 = 5; 갭 비용 연장 점수 = 2. 바람직한 실시양태에서, BLAST 전체 정렬을 사용하는 단백질 서열의 글로벌 정렬은 하기 디폴트 파라미터를 사용한다: 갭 비용 존재 = 11; 갭 비용 연장 = 1.
본원에 사용된 용어 "재조합 숙주 세포" (또는 간단히 "숙주 세포")는 세포에 자연적으로 존재하지 않는 핵산을 포함하는 세포를 지칭하는 것으로 의도되고, 재조합 발현 벡터가 도입된 세포일 수 있다. 이러한 용어는 특정한 대상 세포 뿐만 아니라 이러한 세포의 자손을 지칭하는 것으로 의도되는 것으로 이해되어야 한다. 특정 변형이 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 후속 세대에서 발생할 수 있기 때문에, 이러한 자손은 사실상 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 여전히 본원에 사용된 용어 "숙주 세포"의 범주 내에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "억제"는 활성의 부분 및 완전 차단을 포함한, 생물학적 활성의 임의의 통계적으로 유의한 감소를 지칭한다. 예를 들어, "억제"는 생물학적 활성에서의 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 통계적으로 유의한 감소 (예를 들어, HMPV의 억제)를 지칭할 수 있다.
예를 들어, 본원에 사용된 용어 "hMPV 활성을 억제한다"는 hMPV 활성의 임의의 측정가능한 감소, 예를 들어 대조군 (예를 들어, 대조군 항체)에 비해 적어도 약 10%, 예를 들어 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 99%, 또는 약 100%의 hMPV 활성의 억제를 포함한다. 억제는 hMPV 활성의 단일 메카니즘에 특이적일 수 있거나, 또는 hMPV 활성의 모든 메카니즘에 일반화될 수 있다.
본원에서 면역원성 조성물 (예를 들어, "다가 면역원성 조성물")과 관련하여 사용된 용어 "다가"는 1종 초과의 병원체 균주에 의해 유발된 질환 또는 병리학적 상태에 대한 활성 면역을 제공하는 1종 초과의 활성제를 포함하는 제약 제제를 지칭한다. 예를 들어, hMPV에 대한 다가 면역원성 조성물은 1종 초과의 hMPV 균주에 대해 보호할 수 있다.
본원에 사용된 "아주반트"는 본 개시내용의 조성물의 면역원성을 증진시키는 역할을 하는 물질이다. 아주반트는 단독으로 투여되는 경우에 약하게 면역원성인 항원에 대한 면역 반응을 증진시킬 수 있으며, 예를 들어 항체 역가 또는 세포-매개 면역 반응을 유도하지 않거나 약하게 유도하고/거나, 항원에 대한 항체 역가를 증가시키고/거나, 개체에서 면역 반응을 달성하는 데 효과적인 항원의 용량을 낮출 수 있다. 따라서, 아주반트는 종종 면역 반응을 부스팅하기 위해 제공되고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "예방하다" 또는 "예방하는"은 인간 메타뉴모바이러스 (hMPV)에 감염될 위험이 있는 대상체 또는 환자에게 예방제, 예컨대 본 발명의 임의의 폴리펩티드를 함유하는 조성물을 투여하는 것을 의미한다. 예방하는 것은 후속 hMPV 감염의 가능성 또는 중증도를 감소시키는 것, 후속 hMPV 감염과 연관된 증상을 호전시키는 것, 및 면역을 유도하여 hMPV 감염에 대해 보호하는 것을 포함한다. 전형적으로, 작용제는 감염을 차단하기 위해 체내에서 hMPV를 중화시키는 데 유효한 양으로 투여된다. 임의의 특정한 질환 증상을 호전시키는 데 효과적인 예방제의 양은 환자의 연령 및 체중, 및 대상체에서 목적하는 반응을 도출하는 작용제의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 질환 증상이 호전되었는지의 여부는 그 증상의 중증도 또는 진행 상태를 평가하기 위해 의사 또는 다른 숙련된 건강관리 제공자에 의해 전형적으로 사용되는 임의의 임상 측정에 의해 평가될 수 있거나, 또는 특정 경우에 입원에 대한 필요를 호전시킬 것이다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 본원에 기재된 치료적 또는 예방적 조치를 지칭한다. "치료" 방법은 종양 또는 암에 걸린 대상체, 또는 이러한 질환 또는 장애에 걸리기 쉬운 대상체에게 본원에 기재된 항-hMPV 항체 (예를 들어, 항-인간 hMPV 항체) 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하여, 질환 또는 장애 또는 재발성 질환 또는 장애를 예방하거나, 치유하거나, 지연시키거나, 그의 중증도를 감소시키거나, 또는 그의 1종 이상의 증상을 호전시키거나, 또는 이러한 치료의 부재 하에 예상되는 것을 넘어 대상체의 생존을 연장시키는 것을 사용한다.
"면역요법"은 면역 반응을 유도하거나, 증진시키거나, 억제하거나 또는 달리 변형시키는 것을 포함하는 방법에 의해 질환을 앓고 있거나, 질환에 걸릴 위험이 있거나 또는 질환의 재발을 겪고 있는 대상체를 치료하는 것을 지칭한다.
"면역자극 요법" 또는 "면역자극성 요법"은, 예를 들어 hMPV 또는 hMPV와 연관된 상태를 치료하기 위해 대상체에서 면역 반응을 증가 (유도 또는 증진)시키는 요법을 지칭한다.
본원에 사용된 "면역 세포"는 단핵 세포, 예컨대 림프구, 단핵구, 대식세포 및 과립구를 포함하는, 백혈구로 공지된 혈액 세포의 하위세트를 지칭한다.
본원에 사용된 "투여하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 다양한 방법 및 전달 시스템을 사용하여 대상체에게 분자 (예를 들어, hMPV에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편) 또는 치료제를 포함하는 조성물 (예를 들어, 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편)을 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 본원에 기재된 항체에 대한 바람직한 투여 경로는 정맥내, 복강내, 근육내, 피하, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 대안적으로, 본원에 기재된 항체는 비-비경구 경로, 예컨대 국소, 표피 또는 점막 투여 경로를 통해, 예를 들어 비강내로, 경구로, 질로, 직장으로, 설하로 또는 국소로 투여될 수 있다. 투여는 또한, 예를 들어 1회, 복수회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환과 연관된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 징후의 진행, 발생, 중증도 또는 재발을 역전, 완화, 호전, 억제 또는 둔화 또는 예방할 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정, 또는 대상체에게 활성제 (예를 들어, 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편)를 투여하는 것을 지칭한다. 치료는 질환을 갖는 대상체 또는 질환을 갖지 않는 대상체의 치료일 수 있다 (예를 들어, 예방을 위함).
본원에 사용된 "보조" 또는 "조합" 투여 (공동-투여)는 동일한 또는 상이한 투여 형태의 작용제 및/또는 화합물의 동시 투여, 또는 화합물의 개별 투여 (예를 들어, 순차적 투여)를 포함한다. 예를 들어, 1종 이상의 작용제는 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 따라서, 제1 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예를 들어 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 및 제2, 제3 또는 그 초과의 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 단일 제제로 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 제1 및 제2 (또는 그 초과의) 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 개별 투여를 위해 제제화될 수 있고, 공동으로 또는 순차적으로 투여된다.
본원에 사용된 "조합" 요법은 2종 이상의 치료제의 협응 방식으로의 투여를 의미하고, 공동 투여를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 구체적으로, 조합 요법은 공동-투여 (예를 들어 공동-제제의 투여 또는 개별 치료 조성물의 동시 투여) 및 연속 또는 순차적 투여 둘 다를 포괄하며, 단 1종의 치료제의 투여는 또 다른 치료제의 투여에 대해 어느 정도 방식으로 조건화된다. 예를 들어, 하나의 치료제는 상이한 치료제가 투여되고 처방된 기간 동안 작용하도록 허용된 후에만 투여될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Kohrt et al. (2011) Blood 117:2423] 참조). 예를 들어, 항-hMPV 항체가 먼저 투여된 후 (예를 들어, 그 직후에) 제2 항체 (예를 들어, 항-바이러스 항체) 또는 그의 항원 결합 단편이 투여될 수 있거나, 또는 그 반대의 경우일 수 있다. 한 실시양태에서, 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 제2 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 예를 들어, 수분 (예를 들어, 약 30분 이내) 또는 적어도 1시간 동안 제2 항체 또는 그의 항원 결합 단편으로 투여된다. 이러한 공동 또는 순차적 투여는 바람직하게는 항체 또는 그의 항원 결합 단편 둘 다가 치료된 환자에게 동시에 존재하게 한다.
용어 "유효 용량" 또는 "유효 투여량"은 목적하는 효과, 예를 들어 바이러스 중화 및 바이러스 결합을 달성하거나 또는 적어도 부분적으로 달성하기에 충분한 양으로 정의된다. 약물 (예를 들어, 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편)의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 사용되는 경우에 질환 증상의 중증도에서의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간에서의 증가 또는 치료제, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 약물 또는 치료제의 임의의 양이다. 약물 또는 치료제의 치료 유효량 또는 투여량은 "예방 유효량" 또는 "예방 유효 투여량"을 포함하며, 이는 질환이 발생할 위험 또는 질환의 재발을 겪을 위험이 있는 대상체에게 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 투여되는 경우에 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 약물 또는 치료제의 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하거나 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 치료제의 능력은 숙련된 진료의에게 공지된 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
예로서, 바이러스 감염, 예컨대 hMPV의 치료의 경우, 치료 유효량 또는 투여량의 약물 또는 치료제 (예를 들어, 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편)는 바이러스 활성, 바이러스 로드, 또는 바이러스 질환 증상을 비치료 대상체에 비해 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 70% 초과, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%만큼 억제한다. 일부 실시양태에서, 약물 또는 치료제의 치료 유효량 또는 투여량은 바이러스 활성을 완전히 억제한다. 바이러스 활성을 억제하는 화합물 또는 치료제 (항체 포함)의 능력은 본원에 기재된 검정을 사용하여 평가될 수 있다. 대안적으로, 화합물 또는 치료제를 포함하는 조성물의 이러한 특성은 바이러스 활성을 억제하는 조성물의 능력을 검사함으로써 평가될 수 있고; 이러한 억제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 검정에 의해 시험관내에서 측정될 수 있다.
용어 "환자"는 예방적 또는 치유적 치료를 받은 인간 및 다른 포유동물 대상체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 암을 갖는 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 용어 "비-인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 포유동물 및 비-포유동물, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 고양이, 개, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다.
용어 "샘플"은 환자 또는 대상체로부터 취한 조직, 체액 또는 세포 (또는 상기 중 임의의 것의 분획)를 지칭한다. 정상적으로, 조직 또는 세포는 환자로부터 분리될 것이지만, 생체내 진단이 또한 고려된다. 소변, 눈물, 혈청, 혈장, 뇌척수액, 분변, 객담, 세포 추출물 등을 포함한 다른 샘플이 또한 특정한 암에 유용할 수 있다.
본원에 사용된 "포함하는"은 "비롯한", "함유하는" 또는 "특징으로 하는"과 동의어이고, 포괄적이거나 또는 개방형이며, 부가적인 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 본원에 사용된 "이루어진"은 청구범위 요소에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 본원에 사용된 "본질적으로 이루어진"은 청구범위의 기본적이고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 물질 또는 단계를 배제하지 않는다. 본원의 각각의 경우에, 용어 "포함하는", "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진" 중 임의의 것은 다른 2개의 용어 중 어느 하나로 임의로 대체될 수 있고, 따라서 대상의 범주의 대안적 측면을 기재한다. 본원에 예시적으로 기재된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에서도 적합하게 실시될 수 있다.
본원에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. "또는" 또는 "및"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함하다", "포함한다" 및 "포함된"의 사용은 제한적이지 않다.
측정가능한 값, 예컨대 양, 시간 기간 등을 언급할 때 본원에 사용된 용어 "약"은 명시된 값으로부터 최대 ± 10%의 변동을 포괄한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 성분의 양, 특성, 예컨대 분자량, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자는 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 "및/또는"은 2개의 명시된 특색 또는 성분 각각을 다른 것과 함께 또는 다른 것 없이 구체적으로 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 따라서, "A 및/또는 B"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A" 단독, 및 "B" 단독을 포함한다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 각각의 하기: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A 단독; B 단독; 및 C 단독을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "ug" 및 "마이크로그램"은 하기 섹션에서 "μg"과 상호교환가능하게 사용된다. 본원에 사용된 용어 "uM" 및 "마이크로몰"은 하기 섹션에서 "μM"과 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 기재된 다양한 측면은 하기 서브섹션에서 추가로 상세하게 기재된다.
I. 항-hMPV 항체
한 측면에서, 단리된 항-hMPV 항체 (즉, hMPV에 결합하는 항체) 또는 그의 항원 결합 단편이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 본원은 하기를 포함하는 단리된 항-hMPV 항체 (예를 들어, 재조합 인간화, 키메라 또는 인간 항체) 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다.
본원에 제공된 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 기능적 특색은 하기에 보다 상세하게 기재된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기 실시예에 기재된 KD로 hMPV의 일부분 (예를 들어, 부위 α, 부위 β, 부위 II, 부위 III, 부위 IV 및 부위 V)에 결합한다.
관련 기술분야에 공지되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 결정 시, 상기 기재된 기능적 특성 (예를 들어, 생화학적, 면역화학적, 세포성, 생리학적 또는 다른 생물학적 활성) 중 1개 이상을 나타내는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 항체의 부재 하에 (예를 들어, 또는 비관련 특이성의 대조군 항체가 존재하는 경우에) 관찰되는 것에 비해 특정한 활성에서의 통계적으로 유의한 차이와 관련되는 것으로 이해될 것이다. 바람직하게는, 측정된 파라미터의 항-hMPV 항체-유도된 증가는 측정된 파라미터의 적어도 10%, 보다 바람직하게는 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 100% (즉, 2배), 3배, 5배 또는 10배만큼 통계적으로 유의한 증가를 가져온다. 반대로, 측정된 파라미터 (예를 들어, hMPV 활성)의 항-hMPV 항체-유도된 감소는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%만큼 통계적으로 유의한 감소를 가져온다.
또한, 본원에 기재된 임의의 항체와 동일한 hMPV 상의 에피토프에 결합하는 항-hMPV 항체가 본원에 제공된다. 이들 항체는 본원에 기재된 임의의 항체와 hMPV에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력을 갖는다.
본원에 개시된 항체는 항체의 모든 공지된 형태 및 항체-유사 특성을 갖는 다른 단백질 스캐폴드를 포함한다. 예를 들어, 항체는 인간 항체, 인간화 항체, 이중특이적 항체, 면역접합체, 키메라 항체, 또는 항체-유사 특성을 갖는 단백질 스캐폴드, 예컨대 피브로넥틴 또는 안키린 반복부일 수 있다.
일부 실시양태에서, 항체는 제1 결합 영역 및 제2 결합 영역을 포함하는 이중특이적 항체이며, 여기서 제1 결합 영역은 본원에 기재된 항-hMPV 항체의 결합 특이성 (예를 들어, 항원 결합 영역)을 포함하고, 제2 결합 영역은 hMPV에 결합하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제2 결합 영역은 혈소판 상에서 발현되지 않는 단백질에 결합한다.
항체는 또한 Fab, F(ab')2, scFv, 아피바디, 아비머, 나노바디, 단일 쇄 항체, 또는 도메인 항체일 수 있다. 항체는 또한 하기 이소형 중 임의의 것을 비롯한 임의의 이소형을 가질 수 있다: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgAsec, IgD, 및 IgE. 전장 항체는 표준 재조합 DNA 기술 및 가변 영역 서열에 작동가능하게 연결될 목적하는 불변 영역 서열을 코딩하는 핵산을 사용하여 VH 및 VL 서열로부터 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 이펙터 기능을 가질 수 있거나 또는 감소된 이펙터 기능을 갖거나 또는 이펙터 기능을 갖지 않을 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체는 이펙터-무함유 또는 대부분 이펙터-무함유 Fc, 예를 들어 IgG2 또는 IgG4를 포함한다. 일반적으로, 본원에 기재된 가변 영역은 전형적으로 항체의 하나 이상의 기능적 특성, 예컨대 혈청 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합 및/또는 항원-의존성 세포성 세포독성을 변경시키기 위해 1개 이상의 변형을 포함하는 Fc에 연결될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 항체는 항체의 하나 이상의 기능적 특성을 변경시키기 위해 화학적으로 변형될 수 있거나 (예를 들어, 1개 이상의 화학적 모이어티가 항체에 부착될 수 있음) 또는 그의 글리코실화가 변경되도록 변형될 수 있다. 이들 실시양태 각각은 하기에 추가로 상세히 기재된다. Fc 영역 내의 잔기의 넘버링은 카바트의 EU 인덱스의 넘버링이다.
일부 실시양태에서, Fc 영역은 변이체 Fc 영역, 예를 들어 바람직한 구조적 특색 및/또는 생물학적 활성을 제공하도록 모 Fc 서열 (예를 들어, 변이체를 생성하도록 후속적으로 변형되는 비변형된 Fc 폴리펩티드)에 비해 (예를 들어, 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입에 의해) 변형된 Fc 서열이다. 예를 들어, 모 Fc에 비해 (a) 증가 또는 감소된 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC)을 갖고/거나, (b) 증가 또는 감소된 보체 매개 세포독성 (CDC)을 갖고/거나, (c) C1q에 대한 증가 또는 감소된 친화도를 갖고/거나 (d) Fc 수용체에 대한 증가 또는 감소된 친화도를 갖는 Fc 변이체를 생성하기 위해 Fc 영역에서 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 Fc 영역 변이체는 일반적으로 Fc 영역에 적어도 1개의 아미노산 변형을 포함할 것이다. 아미노산 변형을 조합하는 것이 특히 바람직한 것으로 고려된다. 예를 들어, 변이체 Fc 영역은 그 안에, 예를 들어 본원에서 확인된 특이적 Fc 영역 위치의 2, 3, 4, 5개 등의 치환을 포함할 수 있다.
변이체 Fc 영역은 또한 디술피드 결합 형성에 관여하는 아미노산이 제거되거나 또는 다른 아미노산으로 대체되는 서열 변경을 포함할 수 있다. 이러한 제거는 본원에 기재된 항체를 생산하는 데 사용된 숙주 세포에 존재하는 다른 시스테인-함유 단백질과의 반응을 피할 수 있다. 심지어 시스테인 잔기가 제거되는 경우에도, 단일 쇄 Fc 도메인은 비-공유적으로 함께 유지되는 이량체 Fc 도메인을 여전히 형성할 수 있다. 다른 실시양태에서, Fc 영역은 선택된 숙주 세포와 보다 상용성이도록 변형될 수 있다. 예를 들어, 이. 콜라이(E. coli) 내의 소화 효소, 예컨대 프롤린 이미노펩티다제에 의해 인식될 수 있는 전형적인 천연 Fc 영역의 N-말단 근처의 PA 서열은 제거될 수 있다. 다른 실시양태에서, Fc 도메인 내의 1개 이상의 글리코실화 부위는 제거될 수 있다. 전형적으로 글리코실화된 잔기 (예를 들어, 아스파라긴)는 세포용해 반응을 부여할 수 있다. 이러한 잔기는 결실되거나 또는 비-글리코실화 잔기 (예를 들어, 알라닌)로 치환될 수 있다. 다른 실시양태에서, 보체와의 상호작용에 관여하는 부위, 예컨대 C1q 결합 부위는 Fc 영역으로부터 제거될 수 있다. 예를 들어, 인간 IgG1의 EKK 서열은 결실되거나 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, Fc 수용체에 대한 결합에 영향을 미치는 부위, 바람직하게는 샐비지 수용체 결합 부위 이외의 부위는 제거될 수 있다. 다른 실시양태에서, Fc 영역은 ADCC 부위를 제거하도록 변형될 수 있다. ADCC 부위는 관련 기술분야에 공지되어 있고; 예를 들어, IgG1 내의 ADCC 부위에 관하여 문헌 [Molec. Immunol. 29 (5): 633-9 (1992)]을 참조한다. 변이체 Fc 도메인의 구체적인 예는 예를 들어 PCT 공개 번호 WO 97/34631 및 WO 96/32478에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, Fc의 힌지 영역은 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수가 변경, 예를 들어 증가 또는 감소되도록 변형된다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 5,677,425 (보드머(Bodmer) 등)에 추가로 기재되어 있다. 보다 구체적으로, 항체가 천연 Fc-힌지 도메인 스타필로코쿠스 단백질 A (SpA) 결합에 비해 손상된 SpA 결합을 갖도록 그의 Fc-힌지 단편의 CH2-CH3 도메인 계면 영역 내로 1개 이상의 아미노산 돌연변이가 도입된다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 6,165,745 (워드(Ward) 등)에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, Fc 영역은 항체의 이펙터 기능(들)을 변경시키기 위해 적어도 1개의 아미노산 잔기를 상이한 아미노산 잔기로 대체함으로써 변경된다. 예를 들어, 아미노산 잔기 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320 및 322로부터 선택된 1개 이상의 아미노산은 항체가 이펙터 리간드에 대해 변경된 친화도를 갖지만 모 항체의 항원 결합 능력은 보유하도록 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 친화도가 변경된 이펙터 리간드는, 예를 들어 Fc 수용체 또는 보체의 C1 성분일 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 5,624,821 및 5,648,260 (둘 다 윈터 (Winter) 등)에 추가로 상세하게 기재되어 있다. 또 다른 예에서, 아미노산 잔기 329, 331 및 322로부터 선택된 1개 이상의 아미노산은 항체가 변경된 C1q 결합 및/또는 감소 또는 제거된 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 갖도록 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 6,194,551 (이두소기(Idusogie) 등)에 추가로 상세하게 기재되어 있다. 또 다른 예에서, 아미노산 위치 231 및 239 내의 1개 이상의 아미노산 잔기를 변경시켜 보체를 고정시키는 항체의 능력을 변경시킨다. 이러한 접근법은 PCT 공개 번호 WO 94/29351 (보드머(Bodmer) 등)에 추가로 기재되어 있다.
또 다른 예에서, Fc 영역은 하기 위치: 234, 235, 236, 238, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 247, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 262, 263, 264, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 313, 315, 320, 322, 324, 325, 326, 327, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 433, 434, 435, 436, 437, 438 또는 439에서 1개 이상의 아미노산을 변형시킴으로써 항체 의존성 세포성 세포독성 (ADCC)을 증가시키고/거나 Fcγ 수용체에 대한 친화도를 증가시키도록 변형될 수 있다. 예시적인 치환은 236A, 239D, 239E, 268D, 267E, 268E, 268F, 324T, 332D 및 332E를 포함한다. 예시적인 변이체는 239D/332E, 236A/332E, 236A/239D/332E, 268F/324T, 267E/268F, 267E/324T, 및 267E/268F/324T를 포함한다. FcγR 및 보체 상호작용을 증진시키기 위한 다른 변형은 치환 298A, 333A, 334A, 326A, 247I, 339D, 339Q, 280H, 290S, 298D, 298V, 243L, 292P, 300L, 396L, 305I 및 396L을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이들 및 다른 변형은 문헌 [Strohl, 2009, Current Opinion in Biotechnology 20:685-691]에서 검토된다.
Fcγ 수용체에 대한 결합을 증가시키는 Fc 변형은 Fc 영역의 아미노산 위치 238, 239, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 279, 280, 283, 285, 298, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 312, 315, 324, 327, 329, 330, 335, 337, 3338, 340, 360, 373, 376, 379, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 또는 439 중 임의의 1개 이상에서의 아미노산 변형을 포함하며, 여기서 Fc 영역 내의 잔기의 넘버링은 카바트에서와 같은 EU 인덱스의 넘버링이다 (PCT 특허 공개 번호 WO 00/42072).
Fc에 대해 이루어질 수 있는 다른 Fc 변형은 FcγR 및/또는 보체 단백질에 대한 결합을 감소 또는 제거하여 Fc-매개 이펙터 기능, 예컨대 ADCC, ADCP 및 CDC를 감소 또는 제거하는 것이다. 예시적인 변형은 위치 234, 235, 236, 237, 267, 269, 325 및 328에서의 치환, 삽입 및 결실을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. 예시적인 치환은 234G, 235G, 236R, 237K, 267R, 269R, 325L 및 328R을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. Fc 변이체는 236R/328R을 포함할 수 있다. FcγR 및 보체 상호작용을 감소시키기 위한 다른 변형은 치환 297A, 234A, 235A, 237A, 318A, 228P, 236E, 268Q, 309L, 330S, 331S, 220S, 226S, 229S, 238S, 233P 및 234V, 뿐만 아니라 돌연변이 또는 효소적 수단에 의한 또는 단백질을 글리코실화하지 않는 유기체, 예컨대 박테리아에서의 생산에 의한 위치 297에서의 글리코실화의 제거를 포함한다. 이들 및 다른 변형은 문헌 [Strohl, 2009, Current Opinion in Biotechnology 20:685-691]에서 검토된다.
임의로, Fc 영역은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 추가의 및/또는 대안적 위치에 비-자연 발생 아미노산 잔기를 포함할 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,624,821; 6,277,375; 6,737,056; 6,194,551; 7,317,091; 8,101,720; PCT 특허 공개 번호 WO 00/42072; WO 01/58957; WO 02/06919; WO 04/016750; WO 04/029207; WO 04/035752; WO 04/074455; WO 04/099249; WO 04/063351; WO 05/070963; WO 05/040217, WO 05/092925 및 WO 06/020114 참조).
억제성 수용체 FcγRIIb에 대한 친화도를 증진시키는 Fc 변이체가 또한 사용될 수 있다. 이러한 변이체는, 예를 들어 B 세포 및 단핵구를 포함한 FcγRIIb+ 세포와 관련된 면역조정 활성을 갖는 Fc 융합 단백질을 제공할 수 있다. 한 실시양태에서, Fc 변이체는 1종 이상의 활성화 수용체에 비해 FcγRIIb에 대해 선택적으로 증진된 친화도를 제공한다. FcγRIIb에 대한 결합을 변경시키기 위한 변형은 EU 인덱스에 따라 234, 235, 236, 237, 239, 266, 267, 268, 325, 326, 327, 328 및 332로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서의 1개 이상의 변형을 포함한다. FcγRllb 친화도를 증진시키기 위한 예시적인 치환은 234D, 234E, 234F, 234W, 235D, 235F, 235R, 235Y, 236D, 236N, 237D, 237N, 239D, 239E, 266M, 267D, 267E, 268D, 268E, 327D, 327E, 328F, 328W, 328Y 및 332E를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 치환은 235Y, 236D, 239D, 266M, 267E, 268D, 268E, 328F, 328W 및 328Y를 포함한다. FcγRIIb에 대한 결합을 증진시키기 위한 다른 Fc 변이체는 235Y/267E, 236D/267E, 239D/268D, 239D/267E, 267E/268D, 267E/268E, 및 267E/328F를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체는 그의 생물학적 반감기를 증가시키도록 변형된다. 다양한 접근법이 가능하다. 예를 들어, 이는 FcRn에 대한 Fc 영역의 결합 친화도를 증가시킴으로써 이루어질 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,277,375에 기재된 바와 같이, 하기 잔기 중 1개 이상이 돌연변이될 수 있다: 252, 254, 256, 433, 435, 436. 구체적인 예시적인 치환은 하기 중 1개 이상을 포함한다: T252L, T254S, 및/또는 T256F. 대안적으로, 생물학적 반감기를 증가시키기 위해, 미국 특허 번호 5,869,046 및 6,121,022 (프레스타(Presta) 등)에 기재된 바와 같이 IgG의 Fc 영역의 CH2 도메인의 2개의 루프로부터 취해진 샐비지 수용체 결합 에피토프를 함유하도록 항체를 CH1 또는 CL 영역 내에서 변경시킬 수 있다. FcRn에 대한 결합을 증가시키고/거나 약동학적 특성을 개선시키는 다른 예시적인 변이체는 위치 259, 308, 428 및 434에서의 치환을 포함하며, 이는 예를 들어 259I, 308F, 428L, 428M, 434S, 434H, 434F, 434Y, 및 434M을 포함한다. FcRn에 대한 Fc 결합을 증가시키는 다른 변이체는 250E, 250Q, 428L, 428F, 250Q/428L (Hinton et al., 2004, J. Biol. Chem. 279(8): 6213-6216, Hinton et al. 2006 Journal of Immunology 176:346-356), 256A, 272A, 286A, 305A, 307A, 307Q, 31 1A, 312A, 376A, 378Q, 380A, 382A, 434A (Shields et al., Journal of Biological Chemistry, 2001, 276(9):6591-6604), 252F, 252T, 252Y, 252W, 254T, 256S, 256R, 256Q, 256E, 256D, 256T, 309P, 31 1 S, 433R, 433S, 433I, 433P, 433Q, 434H, 434F, 434Y, 252Y/254T/256E, 433K/434F/436H, 308T/309P/311S (Dall Acqua et al. Journal of Immunology, 2002, 169:5171-5180, Dall'Acqua et al., 2006, Journal of Biological Chemistry 281:23514-23524)를 포함한다. FcRn 결합을 조정하기 위한 다른 변형은 문헌 [Yeung et al., 2010, J Immunol, 182:7663-7671]에 기재되어 있다. 특정 실시양태에서, 특정한 생물학적 특징을 갖는 하이브리드 IgG 이소형이 사용될 수 있다. 예를 들어, IgG1/IgG3 하이브리드 변이체는 CH2 및/또는 CH3 영역 내의 IgG1 위치를, 2종의 이소형이 상이한 위치에서의 IgG3으로부터의 아미노산으로 치환함으로써 구축할 수 있다. 이에 따라, 1개 이상의 치환, 예를 들어 274Q, 276K, 300F, 339T, 356E, 358M, 384S, 392N, 397M, 4221, 435R, 및 436F를 포함하는 하이브리드 변이체 IgG 항체를 구축할 수 있다. 본원에 기재된 다른 실시양태에서, IgG1/IgG2 하이브리드 변이체는 CH2 및/또는 CH3 영역 내의 IgG2 위치를, 2종의 이소형이 상이한 위치에서의 IgG1로부터의 아미노산으로 치환함으로써 구축할 수 있다. 따라서, 1개 이상의 치환, 예를 들어 하기 아미노산 치환: 233E, 234L, 235L, -236G (위치 236에서의 글리신의 삽입을 지칭함), 및 327A 중 1개 이상을 포함하는 하이브리드 변이체 IgG 항체를 구축할 수 있다.
또한, FcγR1, FcγRII, FcγRIII 및 FcRn에 대한 인간 IgG1 상의 결합 부위가 맵핑되었고, 개선된 결합을 갖는 변이체가 기재되어 있다 (문헌 [Shields, R.L. et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:6591-6604] 참조). 위치 256, 290, 298, 333, 334 및 339에서의 특이적 돌연변이는 FcγRIII에 대한 결합을 개선시키는 것으로 나타났다. 추가로, 하기 조합 돌연변이체는 FcγRIII 결합을 개선시키는 것으로 나타났으며: T256A/S298A, S298A/E333A, S298A/K224A 및 S298A/E333A/K334A, 이는 증진된 FcγRIIIa 결합 및 ADCC 활성을 나타내는 것으로 나타났다 (Shields et al., 2001). 시노몰구스 원숭이에서 FcγRIIIa에 대한 친화도의 최대 증가, FcγRIIb 결합의 감소, 및 강한 세포독성 활성을 나타낸 S239D/I332E 및 S239D/I332E/A330L 돌연변이를 갖는 변이체를 포함한, FcγRIIIa에 대한 강하게 증진된 결합을 갖는 다른 IgG1 변이체가 확인되었다 (Lazar et al., 2006). 알렘투주맙 (CD52-특이적), 트라스투주맙 (HER2/neu-특이적), 리툭시맙 (CD20-특이적), 및 세툭시맙 (EGFR-특이적)과 같은 항체 내로의 삼중 돌연변이의 도입은 시험관내에서 크게 증진된 ADCC 활성으로 번역되었고, S239D/I332E 변이체는 원숭이에서 B 세포를 고갈시키는 증진된 능력을 나타냈다 (Lazar et al., 2006). 또한, B 세포 악성종양 및 유방암의 모델에서 인간 FcγRIIIa를 발현하는 트랜스제닉 마우스에서 FcγRIIIa에 대한 증진된 결합과 동시에 증진된 ADCC 활성을 나타낸 L235V, F243L, R292P, Y300L 및 P396L 돌연변이를 함유하는 IgG1 돌연변이체가 확인되었다 (Stavenhagen et al., 2007; Nordstrom et al., 2011). 사용될 수 있는 다른 Fc 돌연변이체는 S298A/E333A/L334A, S239D/I332E, S239D/I332E/A330L, L235V/F243L/R292P/Y300L/P396L, 및 M428L/N434S를 포함한다.
IgG4 불변 도메인이 사용되는 경우에, IgG1 내의 힌지 서열을 모방하여 IgG4 분자를 안정화시키는 치환 S228P를 포함하는 것이 대체로 바람직하다.
또 다른 실시양태에서, 항체의 글리코실화가 변형된다. 예를 들어, 비-글리코실화 항체가 제조될 수 있다 (즉, 항체는 글리코실화가 결여됨). 글리코실화는 예를 들어 항원에 대한 항체의 친화도를 증가시키도록 변경될 수 있다. 이러한 탄수화물 변형은, 예를 들어 항체 서열 내의 1개 이상의 글리코실화 부위를 변경시킴으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 1개 이상의 가변 영역 프레임워크 글리코실화 부위를 제거하여 그 부위에서 글리코실화를 제거하는 1개 이상의 아미노산 치환이 이루어질 수 있다. 이러한 비-글리코실화는 항원에 대한 항체의 친화도를 증가시킬 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 5,714,350 및 6,350,861 (코(Co) 등)에 추가로 상세하게 기재되어 있다. N297 상의 불변 영역의 글리코실화는 N297 잔기를 또 다른 잔기, 예를 들어 N297A로 돌연변이시킴으로써, 및/또는 인접한 아미노산, 예를 들어 298을 돌연변이시켜 N297 상의 글리코실화를 감소시킴으로써 방지될 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 변경된 유형의 글리코실화를 갖는 항체, 예컨대 감소된 양의 푸코실 잔기를 갖는 저푸코실화 항체 또는 증가된 양분성 GlcNac 구조를 갖는 항체가 제조될 수 있다. 이러한 변경된 글리코실화 패턴은 항체의 ADCC 능력을 증가시키는 것으로 입증되었다. 이러한 탄수화물 변형은, 예를 들어 변경된 글리코실화 기구를 갖는 숙주 세포에서 항체를 발현시킴으로써 달성될 수 있다. 변경된 글리코실화 기구를 갖는 세포는 관련 기술분야에 기재되어 있고, 본원에 기재된 재조합 항체를 발현시켜 변경된 글리코실화를 갖는 항체를 생산하기 위한 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 예를 들어, EP 1,176,195 (하나이(Hanai) 등)는 푸코실 트랜스퍼라제를 코딩하는, 기능적으로 파괴된 FUT8 유전자를 갖는 세포주를 기재하며, 이러한 세포주에서 발현된 항체는 저푸코실화를 나타낸다. PCT 공개 번호 WO 03/035835 (프레스타(Presta))는 Asn(297)-연결된 탄수화물에 푸코스를 부착시키는 능력이 감소된 변이체 CHO 세포주, Lec13 세포를 기재하며, 이는 또한 그 숙주 세포에서 발현된 항체의 저푸코실화를 유발한다 (또한, 문헌 [Shields, R.L. et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740] 참조). PCT 공개 번호 WO 99/54342 (우마나(Umana) 등)는 당단백질-변형 글리코실 트랜스퍼라제 (예를 들어, 베타(1,4)-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III (GnTIII))를 발현하도록 조작된 세포주를 기재하며, 이와 같이 조작된 세포주에서 발현된 항체는 증가된 양분성 GlcNac 구조를 나타내어 항체의 ADCC 활성을 증가시킨다 (또한 문헌 [Umana et al. (1999) Nat. Biotech. 17:176-180] 참조).
본원에 기재된 항체의 또 다른 변형은 PEG화이다. 항체는 예를 들어 항체의 생물학적 (예를 들어, 혈청) 반감기를 증가시키기 위해 PEG화될 수 있다. 항체를 PEG화하기 위해, 항체 또는 그의 단편을 전형적으로 1개 이상의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 기가 항체 또는 그의 항체 단편에 부착되는 조건 하에 PEG, 예컨대 PEG의 반응성 에스테르 또는 알데히드 유도체와 반응시킨다. 바람직하게는, PEG화는 반응성 PEG 분자 (또는 유사한 반응성 수용성 중합체)와의 아실화 반응 또는 알킬화 반응을 통해 수행된다. 본원에 사용된 용어 "폴리에틸렌 글리콜"은 다른 단백질을 유도체화하는 데 사용되어 온 임의의 형태의 PEG, 예컨대 모노 (C1-C10) 알콕시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜-말레이미드를 포괄하는 것으로 의도된다. 특정 실시양태에서, PEG화되는 항체는 비-글리코실화 항체이다. 단백질을 PEG화하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 본원에 기재된 항체에 적용될 수 있다. 예를 들어, 유럽 특허 번호 EP 0 154 316 (니시무라(Nishimura) 등) 및 유럽 특허 번호 EP 0 401 384 (이시카와(Ishikawa) 등)를 참조한다.
Fc 영역의 그의 리간드에 대한 친화도 및 결합 특성은 평형 방법 (예를 들어, 효소-연결된 면역흡착 검정 (ELISA) 또는 방사선면역검정 (RIA)) 또는 동역학 (예를 들어, 비아코어 분석), 및 다른 방법, 예컨대 간접 결합 검정, 경쟁적 억제 검정, 형광 공명 에너지 전달 (FRET), 겔 전기영동 및 크로마토그래피 (예를 들어, 겔 여과)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야에 공지된 다양한 시험관내 검정 방법 (생화학적 또는 면역학적 기반 검정)에 의해 결정될 수 있다. 이들 및 다른 방법은 검사되는 성분 중 1종 이상 상의 표지를 이용하고/거나 발색, 형광, 발광 또는 동위원소 표지를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 검출 방법을 이용할 수 있다. 결합 친화도 및 동역학의 상세한 설명은 문헌 [Paul, W. E., ed., Fundamental Immunology, 4th Ed., Lippincott-Raven, Philadelphia (1999)]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 항체-면역원 상호작용에 초점을 맞춘다.
II. 항-hMPV 항체와 동일한 에피토프에 결합하거나 또는 그와 교차-경쟁하는 항체
본원에 개시된 항체와 동일하거나 유사한 에피토프에 결합하는 (따라서 또한 본원에 개시된 항체와 교차-경쟁하는) 항-hMPV 항체는 면역화 프로토콜을 사용하여 생성될 수 있다. 생성된 항체를 hMPV에 대한 고친화도 결합에 대해 스크리닝할 수 있다. 이어서, 선택된 항체를 예를 들어 hMPV의 서열 변이체가 효모 세포의 표면 상에 제시되는 효모 디스플레이 검정에서, 또는 수소-중수소 교환 실험에 의해 연구하여 항체에 의해 결합된 정확한 에피토프를 결정할 수 있다.
항체가 결합하는 에피토프는 관련 기술분야에 인식된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 참조 항체로서의 hMPV 상의 동일 잔기 중 1개 이상과 접촉하거나; 참조 항체로서의 hMPV의 적어도 1개의 영역 내의 동일 잔기 중 1개 이상과 접촉하거나; 참조 항체로서의 hMPV의 적어도 1개의 영역 내의 대다수의 잔기와 접촉하거나; 참조 항체로서의 hMPV의 각 영역 내의 대다수의 동일 잔기와 접촉하거나; 참조 항체로서의 hMPV의 전체 길이를 따라 대다수의 동일 잔기와 접촉하거나; 참조 항체로서의 hMPV의 모든 동일한 별개의 영역과 접촉하거나; 참조 항체로서의 hMPV 상의 임의의 1개의 영역 내의 모든 동일 잔기와 접촉하거나; 또는 참조 항체로서의 hMPV의 모든 동일 영역에서 모든 동일 잔기와 접촉하는 경우, hMPV 항체는 참조 항-hMPV 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 것으로 간주된다.
본원에 기재된 hMPV 항체와 "동일한 hMPV 상의 에피토프"에 결합하는 항체를 결정하는 기술은 에피토프의 원자 해상도를 제공하는 항원:항체 복합체의 결정의 X선 분석을 포함한다. 다른 방법은 항체의 그의 항원 결합 단편 또는 항원의 돌연변이된 변이체에 대한 결합을 모니터링하며, 여기서 항원 서열 내의 아미노산 변형으로 인한 결합의 손실은 에피토프 성분을 나타낸다. 방법은 또한 조합 파지 디스플레이 펩티드 라이브러리로부터 또는 표적 단백질의 프로테아제 소화로부터 특정 짧은 펩티드 (천연 3차원 형태 또는 변성된 형태)를 친화도 단리하는 관심 항체의 능력에 의존할 수 있다. 이어서, 펩티드는 펩티드 라이브러리를 스크리닝하는 데 사용된 항체에 상응하는 에피토프의 정의를 위한 리드로서 간주된다. 에피토프 맵핑을 위해, 입체형태적 불연속 에피토프를 맵핑하는 것으로 제시된 컴퓨터 알고리즘이 또한 개발되었다.
에피토프 또는 에피토프를 포함하는 영역은 또한 hMPV에 걸쳐있는 일련의 중첩 펩티드에의 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다. 대안적으로, 문헌 [Jespers et al. (1994) Biotechnology 12:899]의 방법을 사용하여 본원에 기재된 hMPV 항체와 동일한 에피토프 및 이에 따른 유사한 특성을 갖는 항체의 선택을 가이드할 수 있다. 파지 디스플레이를 사용하여, 먼저 항-hMPV 항체의 중쇄를 (예를 들어, 인간) 경쇄의 레퍼토리와 쌍형성시켜 hMPV-결합 항체를 선택한 다음, 새로운 경쇄를 (예를 들어, 인간) 중쇄의 레퍼토리와 쌍형성시켜 본원에 기재된 항-hMPV 항체와 동일한 에피토프 또는 에피토프 영역을 갖는 (예를 들어, 인간) hMPV-결합 항체를 선택한다. 대안적으로, 본원에 기재된 항체의 변이체는 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 cDNA 서열의 돌연변이유발에 의해 수득될 수 있다.
문헌 [Cunningham & Wells (1989) Science 244: 1081]에 기재된 바와 같은 알라닌 스캐닝 돌연변이유발, 또는 hMPV 내의 아미노산 잔기의 일부 다른 형태의 점 돌연변이유발을 또한 사용하여 항-hMPV 항체에 대한 기능적 에피토프를 결정할 수 있다.
특이적 항체에 의해 결합된 에피토프 또는 에피토프 영역 ("에피토프 영역"은 에피토프를 포함하거나 에피토프와 중첩되는 영역임)은 또한 hMPV 단편을 포함하는 펩티드에 대한 항체의 결합을 평가함으로써 결정될 수 있다. hMPV 서열을 포괄하는 일련의 중복 펩티드를 합성하고, 예를 들어 직접 ELISA, 경쟁적 ELISA에서 (여기서 펩티드는 마이크로타이터 플레이트의 웰에 결합된 hMPV에 대한 항체의 결합을 방지하는 그의 능력에 대해 평가됨), 또는 칩 상에서 결합에 대해 스크리닝할 수 있다. 이러한 펩티드 스크리닝 방법은 일부 불연속 기능적 에피토프를 검출할 수 없을 수 있다.
에피토프는 또한 MS-기반 단백질 풋프린팅, 예컨대 HDX-MS 및 단백질의 빠른 광화학적 산화 (FPOP), 구조적 방법, 예컨대 X선 결정 구조 결정, 분자 모델링, 및 핵 자기 공명 분광분석법에 의해 확인될 수 있다.
단일 입자 냉동-전자 현미경검사 (SP-냉동-EM)는 또한 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 결합하는 에피토프를 확인하는 데 사용될 수 있다. SP-냉동-EM은 극저온 온도에서 그의 천연 환경에서 생물학적 시편을 영상화하기 위해 고강도 전자 빔을 사용하는 거대분자 구조 분석을 위한 기술이다. 최근 수년간, SP-냉동-EM은 약물 발견에 적용하기에 적합한 근원자 수준 구조를 결정하기 위한 결정학 및 NMR에 대한 상보적 기술로서 부상하였다 (Renaud et al. Nat Rev Drug Discov 2018;17:471-92; Scapin et al. Cell Chem Biol 2018;25:1318-25; Ceska et al. Biochemical Society Transactions 2019: p. BST20180267). 고해상도 정보에 추가로, SP-냉동-EM은 동일한 샘플로부터의 다중 입체형태적 또는 조성적 용액 상태를 특징화할 가능성과 함께, 보다 크고 보다 복잡한 생물학적 시스템에 대한 접근을 가능하게 하는 추가의 이점을 가지며, 이는 거대분자의 보다 생물학적으로 관련된 상태에 대한 통찰을 제공한다. 영상화를 위해, 소량의 샘플 (예를 들어, 3 마이크로리터, 3 μl, 분취물)을 그리드 상에 적용하고, 액체 에탄 조에서 급속-동결시킨다. 이어서, 동결 그리드를 현미경에 로딩하고, 그리드의 상이한 영역의 수백 내지 수천개의 영상을 수집한다. 이들 영상은 생물학적 거대분자 (입자)의 2차원 투영을 함유한다: 수학적 도구 및 GPU 작동 알고리즘을 사용하여, 입자를 확인하고, 추출하고, 분류하고; 후속 단계에서, 상이한 부류를 사용하여, 이들이 동일한 샘플에 공존하는 경우에 상이한 입체형태, 올리고머화 또는 결합 상태에 상응하는 1개 이상의 3D 재구성을 계산한다. 개별 재구성은 이어서 고해상도로 정밀화될 수 있다.
III. 핵산 분자
또한, 본원에 기재된 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 뿐만 아니라 hMPV F 단백질 및 그의 변이체를 코딩하는 핵산 분자가 본원에 제공된다. 핵산은 전세포, 세포 용해물, 또는 부분적으로 정제되거나 실질적으로 순수한 형태에 존재할 수 있다. 본원에 기재된 핵산은, 예를 들어 DNA 또는 RNA일 수 있고, 인트론 서열을 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 특정 실시양태에서, 핵산은 cDNA 분자이다. 본원에 기재된 핵산은 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 수득될 수 있다. 하이브리도마 (예를 들어, 하기에 추가로 기재된 바와 같은 인간 이뮤노글로불린 유전자를 보유하는 트랜스제닉 마우스로부터 제조된 하이브리도마)에 의해 발현된 항체의 경우에, 하이브리도마에 의해 제조된 항체의 경쇄 및 중쇄를 코딩하는 cDNA는 표준 PCR 증폭 또는 cDNA 클로닝 기술에 의해 수득될 수 있다. 이뮤노글로불린 유전자 라이브러리로부터 수득된 항체의 경우 (예를 들어, 파지 디스플레이 기술을 사용함), 항체를 코딩하는 핵산을 라이브러리로부터 회수할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH 및/또는 VL 서열, 또는 중쇄 및/또는 경쇄 서열을 코딩하는 핵산 분자가 본원에 제공된다. 본원에 기재된 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 핵산 분자)을 포함하는 숙주 세포가 본원에 포괄된다. 일단 VH 및 VL 절편을 코딩하는 DNA 단편이 수득되면, 이들 DNA 단편을 표준 재조합 DNA 기술에 의해 추가로 조작하여, 예를 들어 가변 영역 유전자를 전장 항체 쇄 유전자, Fab 단편 유전자 또는 scFv 유전자로 전환시킬 수 있다. 이들 조작에서, VL- 또는 VH-코딩 DNA 단편은 또 다른 단백질, 예컨대 항체 불변 영역 또는 가요성 링커를 코딩하는 또 다른 DNA 단편에 작동가능하게 연결된다. 이와 관련하여 사용된 용어 "작동가능하게 연결된"은 2개의 DNA 단편에 의해 코딩된 아미노산 서열이 인-프레임으로 유지되도록 2개의 DNA 단편이 연결되는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
VH 영역을 코딩하는 단리된 DNA는 VH-코딩 DNA를 중쇄 불변 영역 (힌지, CH1, CH2 및/또는 CH3)을 코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동가능하게 연결시킴으로써 전장 중쇄 유전자로 전환될 수 있다. 인간 중쇄 불변 영역 유전자의 서열은 관련 기술분야에 공지되어 있고 (예를 들어, 문헌 [Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242] 참조), 이들 영역을 포괄하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다.
VL 영역을 코딩하는 단리된 DNA는 VL-코딩 DNA를 경쇄 불변 영역 CL을 코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동가능하게 연결시킴으로써 전장 경쇄 유전자 (뿐만 아니라 Fab 경쇄 유전자)로 전환될 수 있다. 인간 경쇄 불변 영역 유전자의 서열은 관련 기술분야에 공지되어 있고 (예를 들어, 문헌 [Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242] 참조), 이들 영역을 포괄하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다. 경쇄 불변 영역은 카파 또는 람다 불변 영역일 수 있다.
또한, 핵산 분자의 번역 시 생성된 아미노산 서열을 변경시키지 않는 보존적 치환을 갖는 핵산 분자가 본원에 제공된다.
IV. 제조 방법
hMPV에 결합하는 모노클로날 항체는 하이브리도마, 재조합 및 파지 디스플레이 기술 또는 그의 조합의 사용을 포함한 관련 기술분야에 공지된 매우 다양한 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에 기재된 모노클로날 항체를 제조하는 다양한 방법이 관련 기술분야에서 이용가능하다. 예를 들어, 모노클로날 항체는 문헌 [Kohler et al., Nature, 256:495 (1975)]에 최초로 기재된 하이브리도마 방법, 또는 그의 임의의 후속 개발, 또는 재조합 DNA 방법 (미국 특허 번호 4,816,567)을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 공지되고, 예를 들어 문헌 [Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed., 1988); Hammer-ling, et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)] (상기 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함됨)에 교시된 것을 포함한 하이브리도마 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 하이브리도마 기술을 사용하여 특이적 항체를 생산하고 스크리닝하는 방법은 일상적이고, 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 또 다른 예에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물에 유용한 항체는 또한 관련 기술분야에 공지된 다양한 파지 디스플레이 방법, 예컨대 문헌 [McCafferty et al., Nature, 348:552-554 (1990)]에 기재된 기술을 사용하여 생성된 항체 파지 라이브러리로부터의 단리를 사용하여 생성될 수 있다. 문헌 [Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991) 및 Marks et al., J. Mol. Biol, 222:581-597 (1991)]은 파지 라이브러리를 사용한 뮤린 및 인간 항체의 단리를 각각 기재한다. 후속 간행물은 쇄 셔플링에 의한 고친화도 (예를 들어, nM 범위) 인간 항체의 생산 (Marks et al., Bio/Technology, 10:779-783 (1992)), 뿐만 아니라 매우 큰 파지 라이브러리를 구축하기 위한 전략으로서의 조합 감염 및 생체내 재조합 (Waterhouse et al., Nuc. Acids. Res., 21:2265-2266 (1993))을 기재한다. 따라서, 이들 기술은 모노클로날 항체의 단리를 위한 전통적인 모노클로날 항체 하이브리도마 기술에 대한 실행가능한 대안이다.
인간 항체는 인간 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 항체 라이브러리를 사용하는 상기 기재된 파지 디스플레이 방법을 포함한 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 미국 특허 번호 4,444,887 및 4,716,111; 및 PCT 공개 번호 WO 98/46645, WO 98/50433, WO 98/24893, WO 98/16654, WO 96/34096, WO 96/33735, 및 WO 91/10741을 참조하고, 이들의 내용은 전문이 본원에 참조로 포함된다. 인간 항체는 또한 인간 이뮤노글로불린 유전자를 발현하는 트랜스제닉 마우스를 사용하여 생산될 수 있고, 면역화 시에 내인성 이뮤노글로불린 생산의 부재 하에 인간 항체의 전체 레퍼토리를 생산할 수 있다. 인간 항체를 생산하기 위한 상기 기술의 개관을 위해, 문헌 [Lonberg and Huszar, 1995, Int. Rev. Immunol. 13:65-93]을 참조한다. 파지 디스플레이 기술 (McCafferty et al., Nature 348:552-553 (1990))은 또한 비면역화된 공여자로부터의 이뮤노글로불린 가변 (V) 도메인 유전자 레퍼토리로부터 인간 항체 및 그의 항체 결합 단편을 시험관내에서 생산하는 데 사용될 수 있다. 인간 항체는 또한 시험관내 활성화된 B 세포에 의해 생성될 수 있다 (미국 특허 번호 5,567,610 및 5,229,275 참조, 그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 선택된 에피토프를 인식하는 완전 인간 항체는 "유도 선택"으로 지칭되는 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 이러한 접근법에서, 선택된 비-인간 모노클로날 항체, 예를 들어 마우스 항체는 동일한 에피토프를 인식하는 완전 인간 항체의 선택을 가이드하는 데 사용된다 (Jespers et al., 1994, Bio/technology 12:899-903).
키메라 항체는 뮤린 모노클로날 항체의 서열에 기초하여 제조될 수 있다. 중쇄 및 경쇄 이뮤노글로불린을 코딩하는 DNA는 관심 뮤린 하이브리도마로부터 수득되고, 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 비-뮤린 (예를 들어, 인간) 이뮤노글로불린 서열을 함유하도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 키메라 항체를 생성하기 위해, 뮤린 가변 영역은 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 인간 불변 영역에 연결될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567 (카빌리(Cabilly) 등) 참조).
인간화 형태의 항-hMPV 항체 (예를 들어, 인간화 형태의 마우스 항-hMPV 항체)는 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 인간화 항체는 전형적으로 수용자의 CDR 또는 초가변 영역으로부터의 잔기가 목적하는 특이성, 친화도 및 능력을 갖는 비-인간 종 (공여자 항체), 예컨대 마우스, 래트, 토끼 또는 비인간 영장류의 CDR 또는 초가변 영역으로부터의 잔기에 의해 대체된 인간 이뮤노글로불린 (수용자 항체)이다. 일부 경우에, 인간 이뮤노글로불린의 Fv 프레임워크 영역 (FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기에 의해 대체된다. 인간화 항체는 수용자 항체 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능을 추가로 정밀화하기 위해 이루어진다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 이뮤노글로불린의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 이뮤노글로불린 컨센서스 서열의 것이다. 인간화 항체는 또한 임의로 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc) 중 적어도 일부분, 전형적으로 인간 이뮤노글로불린의 것을 포함할 것이다. 추가의 세부사항에 대해서는, 문헌 [Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); and Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)]을 참조한다.
인간화 항체의 프레임워크 및 CDR 영역은 모 서열에 정확하게 상응할 필요는 없으며, 예를 들어 공여자 항체 CDR 또는 컨센서스 프레임워크는 그 부위에서의 CDR 또는 프레임워크 잔기가 공여자 항체 또는 컨센서스 프레임워크에 정확하게 상응하지 않도록 적어도 1개의 아미노산 잔기의 치환, 삽입 및/또는 결실에 의해 돌연변이유발될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "컨센서스 프레임워크"는 컨센서스 이뮤노글로불린 서열 내의 프레임워크 영역을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "컨센서스 이뮤노글로불린 서열"은 관련 이뮤노글로불린 서열의 패밀리에서 가장 빈번하게 발생하는 아미노산 (또는 뉴클레오티드)으로부터 형성된 서열을 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Winnaker, From Genes to Clones (Veriagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987)] 참조). 이뮤노글로불린 패밀리에서, 컨센서스 서열 내의 각각의 위치는 패밀리 내의 그 위치에서 가장 빈번하게 발생하는 아미노산에 의해 점유된다. 2개의 아미노산이 동등하게 빈번하게 발생하는 경우, 어느 하나가 컨센서스 서열에 포함될 수 있다. 본원에 사용된 "버니어 구역"은 문헌 [Foote and Winter (1992, J. Mol. Biol. 224:487-499)] (이는 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 CDR 구조를 조정하고 항원에 대한 적합도를 미세-조정할 수 있는 프레임워크 잔기의 하위세트를 지칭한다. 버니어 구역 잔기는 CDR 기저의 층을 형성하고, CDR의 구조 및 항체의 친화도에 영향을 미칠 수 있다. 수용자로서 사용될 수 있는 인간 이뮤노글로불린 (Ig) 서열은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
인간 프레임워크 영역 내의 프레임워크 잔기는 항원 결합을 변경, 바람직하게는 개선하기 위해 CDR 공여자 항체로부터의 상응하는 잔기로 치환될 수 있다. 이들 프레임워크 치환은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해, 예를 들어 CDR 및 프레임워크 잔기의 상호작용을 모델링하여 항원 결합에 중요한 프레임워크 잔기를 확인하고, 서열을 비교하여 특정한 위치에서 비통상적인 프레임워크 잔기를 확인한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,585,089 (퀸(Queen) 등); 문헌 [Riechmann et al., Nature 332:323 (1988)] 참조 (이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)). 3차원 이뮤노글로불린 모델은 통상적으로 이용가능하고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙하다. 선택된 후보 이뮤노글로불린 서열의 가능한 3차원 입체형태적 구조를 예시하고 디스플레이하는 컴퓨터 프로그램이 이용가능하다. 이들 디스플레이의 검사는 후보 이뮤노글로불린 서열의 기능화에서 잔기의 가능한 역할의 분석, 즉 후보 이뮤노글로불린이 그의 항원에 결합하는 능력에 영향을 미치는 잔기의 분석을 가능하게 한다. 이러한 방식으로, FR 잔기는 목적하는 항체 특징, 예컨대 표적 항원(들)에 대한 증가된 친화도가 달성되도록 컨센서스 및 유입 서열로부터 선택 및 조합될 수 있다. 일반적으로, CDR 잔기는 항원 결합에 영향을 미치는 데 직접적으로 및 가장 실질적으로 관여한다. 항체는 문헌 [Jones et al., Nature 321:522 (1986); Verhoeyen et al., Science 239: 1534 (1988), Sims et al., J. Immunol. 151: 2296 (1993); Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901 (1987), Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol. 151:2623 (1993), Padlan, Molecular Immunology 28(4/5):489-498 (1991); Studnicka et al., Protein Engineering 7(6):805-814 (1994); Roguska. et al., PNAS 91:969-973 (1994)]; PCT 공개 번호 WO 91/09967, PCT/: US 98/16280, US 96/18978, US 91/09630, US 91/05939, US 94/01234, GB 89/01334, GB 91/01134, GB 92/01755; WO 90/14443, WO 90/14424, WO 90/14430, EP 229246, EP 592,106; EP 519,596, EP 239,400, 미국 특허 번호 5,565,332, 5,723,323, 5,976,862, 5,824,514, 5,817,483, 5,814,476, 5,763,192, 5,723,323, 5,766,886, 5,714,352, 6,204,023, 6,180,370, 5,693,762, 5,530,101, 5,585,089, 5,225,539; 4,816,567 (각각 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야에 공지된 다양한 기술을 사용하여 인간화될 수 있다.
상기 기재된 방법을 사용하여 생성된 항-hMPV 항체는 관련 기술분야에 공지되고 실시예에 기재된 방법, 예를 들어 관련 기술분야에 인식된 단백질-단백질 결합 검정, 생화학적 스크리닝 검정, 면역검정 및 세포-기반 검정을 사용하여 목적하는 기능, 예컨대 특정한 결합 특이성, 결합 친화도, 표적화된 세포 집단에 대해 시험될 수 있다. 본 발명의 측면은 hMPV에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 스크리닝하는 데 사용될 수 있는 분자를 제공한다. 예시적인 검정은 면역침전 또는 시험관내 결합 검정에 의한 것, 예컨대 방사선면역검정 (RIA), FACS, 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA), 생물층 간섭측정법 (예를 들어, 포르테바이오(ForteBio) 검정), 및 스캐차드 분석을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
항체 조작
본원에 기재된 항-hMPV 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 실시예 1-6에서의 항체 또는 그의 항원 결합 단편)이, 예를 들어 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 특성을 개선시키기 위해 모 모노클로날 항체의 가변 도메인 내의 프레임워크 잔기에 대한 변형을 포함하도록 조작된 항체인 실시양태가 추가로 포함된다. 전형적으로, 이러한 프레임워크 변형은 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 면역원성을 감소시키기 위해 이루어진다. 이는 통상적으로 모 (예를 들어, 설치류) 항체 또는 그의 항원 결합 단편 내의 가변 도메인 내의 비-CDR 잔기 (즉, 프레임워크 잔기)를 항체가 사용될 종의 면역 레퍼토리로부터의 유사한 잔기, 예를 들어 인간 치료제의 경우에 인간 잔기로 대체함으로써 달성된다. 이러한 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 "인간화" 항체 또는 그의 항원 결합 단편으로 지칭된다. 일부 실시양태에서, 조작된 (예를 들어, 인간화) 항체의 친화도를 증가시키거나 또는 특이성을 변경시키는 것이 바람직하다. 하나의 접근법은 1개 이상의 프레임워크 잔기를 상응하는 배선 서열로 "복귀돌연변이"시키는 것이다. 보다 구체적으로, 체세포 돌연변이를 겪은 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 항체가 유래된 배선 서열과 상이한 프레임워크 잔기를 함유할 수 있다. 이러한 잔기는 항체 또는 그의 항원 결합 단편 프레임워크 서열을 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 유래된 배선 서열과 비교함으로써 확인될 수 있다. 또 다른 접근법은 조작된 (예를 들어, 인간화) 항체의 1개 이상의 위치에서 원래 모 (예를 들어, 설치류) 잔기로 복귀시켜, 예를 들어 프레임워크 잔기를 대체하는 과정에서 상실되었을 수 있는 결합 친화도를 회복시키는 것이다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,693,762, 미국 특허 번호 5,585,089 및 미국 특허 번호 5,530,101 참조.)
특정 실시양태에서, 항-hMPV 항체 및 그의 항원 결합 단편은 조작된다 (예를 들어, 그의 특성을 개선시키기 위한 프레임워크 및/또는 CDR에서의 변형). 이러한 조작된 변화는 분자 모델링에 기초할 수 있다. 모 (비-인간) 항체 서열에 대한 가변 영역에 대한 분자 모델을 구축하여 항체의 구조적 특색을 이해할 수 있고, 이를 사용하여 항원과 상호작용할 수 있는 항체 상의 잠재적 영역을 확인할 수 있다. 통상적인 CDR은 이뮤노글로불린 서열의 정렬 및 가변 영역의 확인에 기초한다. (Kabat et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md.; 5th ed.; NIH Publ. No. 91-3242; Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616). 코티아 및 동료들은 항체의 결정 구조에서 루프의 입체형태를 주의깊게 검사하고, 초가변 루프를 제안하였다. 문헌 [Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196:901-917] 또는 [Chothia, et al., (1989) Nature 342:878-883]. "CDR" 및 "초가변 루프"로서 분류된 영역 사이에 변동이 있다. 이후의 연구 (Raghunathan et al., (2012) J. Mol Recog. 25, 3, 103-113)는 몇몇 항체-항원 결정 복합체를 분석하였고, 항체 내의 항원 결합 영역이 반드시 "CDR" 잔기 또는 "초가변" 루프에 엄격하게 일치하지 않음을 관찰하였다. 비-인간 항체의 가변 영역에 대한 분자 모델을 사용하여 항원에 잠재적으로 결합할 수 있는 영역의 선택을 가이드할 수 있다. 실제로, 모델에 기초한 잠재적 항원 결합 영역은 통상적인 "CDR" 또는 "초가변" 루프와 상이하다. MOE (케미칼 컴퓨팅 그룹(Chemical Computing Group))와 같은 상업적 과학 소프트웨어가 분자 모델링에 사용될 수 있다. 인간 프레임워크는 프레임워크 및 CDR 둘 다에서 비-인간 서열과의 최상의 매치에 기초하여 선택될 수 있다. VH 내의 FR4 (프레임워크 4)의 경우에, 인간 배선에 대한 VJ 영역을 상응하는 비-인간 영역과 비교한다. VL 내의 FR4 (프레임워크 4)의 경우에, 인간 배선 서열의 J-카파 및 J-람다 영역을 상응하는 비-인간 영역과 비교한다. 적합한 인간 프레임워크가 확인되면, CDR을 선택된 인간 프레임워크 내로 그라프팅한다. 일부 경우에, VL-VH 계면 내의 특정 잔기는 비-인간 (모) 서열에서와 같이 보유될 수 있다. 분자 모델은 또한 CDR 입체형태를 잠재적으로 변경시킬 수 있고 따라서 항원에 결합할 수 있는 잔기를 확인하는 데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 이들 잔기는 비-인간 (모) 서열에서와 같이 보유된다. 분자 모델은 또한 원치않는 효과, 예컨대 글리코실화, 탈아미드화 및 산화를 유발할 수 있는 용매 노출된 아미노산을 확인하는 데 사용될 수 있다. 현상성 필터는 이들 잠재적 문제를 제거/최소화하기 위해 설계 단계에서 초기에 도입될 수 있다.
또 다른 유형의 프레임워크 변형은 프레임워크 영역 내의, 또는 심지어 1개 이상의 CDR 영역 내의 1개 이상의 잔기를 돌연변이시켜 T 세포 에피토프를 제거함으로써 항체의 잠재적 면역원성을 감소시키는 것을 수반한다. 이러한 접근법은 "탈면역화"로도 지칭되고, 미국 특허 번호 7,125,689에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
특정한 실시양태에서, 최종 항체의 보다 큰 화학적 안정성을 제공하기 위해 노출된 측쇄(들)를 함유하는 특정 아미노산을 또 다른 아미노산 잔기로 변화시켜 탈아미드화 또는 이성질체화를 회피하는 것이 바람직할 것이다. 아스파라긴의 탈아미드화는 NG, DG, NG, NS, NA, NT, QG 또는 QS 서열 상에서 발생할 수 있고, 이는 폴리펩티드 쇄 내로 킹크를 도입하고 그의 안정성을 감소시키는 이소아스파르트산 잔기의 생성을 유발한다 (이소아스파르트산 효과). 이성질화는 DG, DS, DA 또는 DT 서열에서 발생할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 탈아미드화 또는 아스파라긴 이성질현상 부위를 함유하지 않는다. 예를 들어, 아스파라긴 (Asn) 잔기를 Gln 또는 Ala로 변화시켜, 특히 CDR 내의 임의의 Asn-Gly 서열에서의 이소아스파르테이트의 형성 가능성을 감소시킬 수 있다.
유사한 문제가 Asp-Gly 서열에서 발생할 수 있다. 문헌 [Reissner and Aswad (2003) Cell. Mol. Life Sci. 60:1281]. 이소아스파르테이트 형성은 항체의 그의 표적 항원에 대한 결합을 약화시키거나 완전히 제거할 수 있다. 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731 at 734]을 참조한다. 다양한 실시양태에서, 아스파라긴은 글루타민 (Gln)으로 변화된다. 또한, 아스파라긴 (Asn) 또는 글루타민 (Gln) 잔기에 인접한 아미노산을 변경시켜 탈아미드화의 가능성을 감소시키는 것이 바람직할 수 있으며, 이는 소형 아미노산이 아스파라긴 또는 글루타민에 인접하여 발생하는 경우에 보다 큰 비율로 발생한다. 문헌 [Bischoff & Kolbe (1994) J. Chromatog. 662:261]을 참조한다. 또한, CDR 내의 임의의 메티오닌 잔기 (전형적으로 용매 노출된 Met)를 Lys, Leu, Ala, 또는 Phe 또는 다른 아미노산으로 변화시켜, 메티오닌 황이 산화될 가능성을 감소시킬 수 있고, 이는 항원 결합 친화도를 감소시킬 수 있고, 또한 최종 항체 제제 내의 분자 불균질성에 기여할 수 있다. Id. 추가적으로, 잠재적인 절단가능한 Asn-Pro 펩티드 결합을 방지하거나 최소화하기 위해, CDR에서 발견되는 임의의 Asn-Pro 조합을 Gln-Pro, Ala-Pro, 또는 Asn-Ala로 변경시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 치환을 갖는 항체를 후속적으로 스크리닝하여, 치환이 hMPV에 대한 항체의 친화도 또는 특이성, 또는 다른 목적하는 생물학적 활성을 허용되지 않는 수준으로 감소시키지 않는다는 것을 보장한다.
Fc 영역의 항체 조작
본원에 개시된 항체 (즉, 항-hMPV 항체) 및 그의 항원 결합 단편은 또한 전형적으로 항체의 하나 이상의 특성, 예컨대 혈청 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합 및/또는 이펙터 기능 (예를 들어, 항원-의존성 세포성 세포독성)을 변경시키기 위해 Fc 영역 내에 변형을 포함하도록 조작될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 항체 및 그의 항원 결합 단편은, 다시 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 하나 이상의 특성을 변경시키기 위해 화학적으로 변형될 수 있거나 (예를 들어, 1개 이상의 화학적 모이어티가 항체에 부착될 수 있음), 또는 그의 글리코실화가 변경되도록 변형될 수 있다. 이들 실시양태 각각은 하기에 추가로 상세히 기재된다. Fc 영역 내의 잔기의 넘버링은 카바트의 EU 인덱스의 넘버링이다.
본원에 개시된 항체 및 그의 항원 결합 단편은 또한 변경된 이펙터 기능을 제공하도록 변형된 (또는 차단된) Fc 영역을 갖는 항체 및 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,624,821; 및 PCT 공개 번호 WO 2003/086310; WO 2005/120571; WO 2006/0057702를 참조한다. 이러한 변형은 진단 및 요법에서 가능한 유익한 효과와 함께 면역계의 다양한 반응을 증진 또는 억제하는 데 사용될 수 있다. Fc 영역의 변경은 아미노산 변화 (치환, 결실 및 삽입), 글리코실화 또는 탈글리코실화, 및 다중 Fc 영역의 부가를 포함한다. Fc에 대한 변화는 또한 치료 항체에서 항체의 반감기를 변경시켜, 덜 빈번한 투여를 가능하게 하고 따라서 편의성을 증가시키고 물질의 사용을 감소시킬 수 있다. 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731 at 734-35]을 참조한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 중쇄 불변 영역의 힌지 영역 내의 위치 228에 상응하는 위치에 세린에서 프롤린으로의 돌연변이 (S228P; EU 인덱스)를 포함하는 IgG4 이소형 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 이러한 돌연변이는 힌지 영역에서 중쇄간 디술피드 가교의 이질성을 제거하는 것으로 보고되었다 (상기 문헌 [Angal et al.]; 위치 241은 카바트 넘버링 시스템에 기초함).
본 발명의 한 실시양태에서, CH1의 힌지 영역은 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수가 증가 또는 감소되도록 변형된다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 5,677,425에 추가로 기재되어 있다. CH1의 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수는, 예를 들어 경쇄 및 중쇄의 조립을 용이하게 하거나 또는 항체의 안정성을 증가 또는 감소시키도록 변경된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 Fc 힌지 영역은 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 생물학적 반감기를 감소시키도록 돌연변이된다. 보다 구체적으로, 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 천연 Fc-힌지 도메인 스타필로코쿠스 단백질 A (SpA) 결합에 비해 손상된 SpA 결합을 갖도록 1개 이상의 아미노산 돌연변이가 Fc-힌지 단편의 CH2-CH3 도메인 계면 영역 내로 도입된다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 6,165,745에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 그의 생물학적 반감기를 증가시키도록 변형된다. 다양한 접근법이 가능하다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,277,375에 기재된 바와 같이, 하기 돌연변이 중 하나 이상이 도입될 수 있다: T252L, T254S, T256F. 대안적으로, 생물학적 반감기를 증가시키기 위해, 항체를 미국 특허 번호 5,869,046 및 6,121,022에 기재된 바와 같이, IgG의 Fc 영역의 CH2 도메인의 2개의 루프로부터 취해진 샐비지 수용체 결합 에피토프를 함유하도록 CH1 또는 CL 영역 내에서 변경시킬 수 있다.
또 다른 실시양태에서, Fc 영역은 적어도 1개의 아미노산 잔기를 상이한 아미노산 잔기로 대체함으로써 변경되어 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 이펙터 기능(들)을 변경시킨다. 예를 들어, 아미노산 잔기 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320 및 322로부터 선택된 1개 이상의 아미노산은 항체가 이펙터 리간드에 대해 변경된 친화도를 갖고 모 항체의 항원 결합 능력을 보유하도록 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 친화도가 변경된 이펙터 리간드는, 예를 들어 Fc 수용체 또는 보체의 C1 성분일 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 5,624,821 및 5,648,260에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
또 다른 예에서, 아미노산 잔기 329, 331 및 322로부터 선택된 1개 이상의 아미노산은 항체가 변경된 C1q 결합 및/또는 감소 또는 제거된 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 갖도록 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 6,194,551에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
또 다른 예에서, 아미노산 위치 231 및 239 내의 1개 이상의 아미노산 잔기를 변경시켜 보체를 고정시키는 항체의 능력을 변경시킨다. 이러한 접근법은 PCT 공개 번호 WO 1994/29351에 추가로 기재되어 있다.
또 다른 예에서, Fc 영역은 하기 위치: 238, 239, 243, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 264, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 또는 439에서 1개 이상의 아미노산을 변형시킴으로써 항체 의존성 세포성 세포독성 (ADCC)을 매개하는 본 발명의 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 능력을 감소시키고/거나 Fcγ 수용체에 대한 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 친화도를 감소시키도록 변형된다. 이러한 접근법은 PCT 공개 번호 WO 00/42072에 추가로 기재되어 있다. 또한, FcγR1, FcγRII, FcγRIII 및 FcRn에 대한 인간 IgG1 상의 결합 부위가 맵핑되었고, 개선된 결합을 갖는 변이체가 기재되어 있다 (문헌 [Shields et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:6591-6604] 참조).
본 발명의 한 실시양태에서, Fc 영역은 잔기 243 및 264를 변형시킴으로써 이펙터 기능을 매개하는 본 발명의 항체의 능력을 감소시키고/거나 항염증 특성을 증가시키도록 변형된다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 Fc 영역은 위치 243 및 264의 잔기를 알라닌으로 변화시킴으로써 변형된다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 잔기 243, 264, 267 및 328을 변형시킴으로써 이펙터 기능을 매개하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 능력을 감소시키고/거나 항염증 특성을 증가시키도록 변형된다.
변경된 이펙터 기능
일부 실시양태에서, 항-hMPV 항체의 Fc 영역은 이펙터 기능을 매개하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 능력을 증가 또는 감소시키고/거나 Fc 감마 수용체 (FcγR)에 대한 그의 결합을 증가/감소시키도록 변형된다.
항원 결합 단백질의 불변 영역과 FcγRI (CD64), FcγRII (CD32) 및 FcγRIII (CD16)을 포함한 다양한 Fc 수용체 (FcR) 사이의 상호작용은 항원 결합 단백질의 이펙터 기능, 예컨대 ADCC 및 CDC를 매개하는 것으로 여겨진다. Fc 수용체는 또한 항종양 면역에 중요할 수 있는 항체 가교에 중요하다.
이펙터 기능은 ADCC 이펙터 기능을 측정하기 위해, 예를 들어 자연 킬러 세포에 대한 FcγRIII의 결합 또는 단핵구/대식세포에 대한 FcγRI의 결합을 통한 것을 포함하는 다수의 방식으로 측정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항원 결합 단백질은 자연 킬러 세포 검정에서 ADCC 이펙터 기능에 대해 평가될 수 있다. 이러한 검정의 예는 문헌 [Shields et al., 2001 J. Biol. Chem., Vol. 276, p 6591-6604; Chappel et al., 1993 J. Biol. Chem., Vol 268, p 25124-25131; Lazar et al., 2006 PNAS, 103; 4005-4010]에서 찾아볼 수 있다.
잔기 Asn297 상의 특정 돌연변이 또는 변경된 글리코실화를 함유하는 인간 IgG1 불변 영역은 Fc 수용체에 대한 결합을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 다른 경우에, 돌연변이는 또한 ADCC 및 CDC를 증진시키는 것으로 밝혀졌다 (Lazar et al. PNAS 2006, 103; 4005-4010; Shields et al. J Biol Chem 2001, 276; 6591-6604; Nechansky et al. Mol Immunol, 2007, 44; 1815-1817).
본 발명의 한 실시양태에서, 이러한 돌연변이는 239, 332 및 330 (IgG1)으로부터 선택된 위치 중 1개 이상, 또는 다른 IgG 이소형에서의 동등한 위치에 존재한다. 적합한 돌연변이의 예는 S239D 및 I332E 및 A330L이다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 본 발명의 항원 결합 단백질은 위치 239 및 332에서 돌연변이되거나 (예를 들어 S239D 및 I332E), 또는 추가 실시양태에서 이는 239 및 332 및 330으로부터 선택된 3개 이상의 위치에서 돌연변이된다 (예를 들어 S239D 및 I332E 및 A330L) (EU 인덱스 넘버링).
본 발명의 대안적 실시양태에서, 항원 결합 단백질이 증진된 이펙터 기능을 갖도록 변경된 글리코실화 프로파일을 갖는 중쇄 불변 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 예를 들어, 항체는 증진된 ADCC 또는 증진된 CDC를 갖거나 또는 증진된 ADCC 및 CDC 이펙터 기능 둘 다를 갖는다. 변경된 글리코실화 프로파일을 갖는 항원 결합 단백질을 생산하기 위한 적합한 방법의 예는 PCT 공개 번호 WO 2003011878 및 WO 2006014679 및 유럽 특허 번호 EP 1229125에 기재되어 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 "비-푸코실화(non-fucosylated)" 또는 "비-푸코실화(afucosylated)" 항체를 제공한다. 비-푸코실화 항체는 푸코스 잔기가 없는 Fc의 복합체-유형 N-글리칸의 트리-만노실 코어 구조를 보유한다. Fc N-글리칸으로부터의 코어 푸코스 잔기가 결여된 이들 당조작된 항체는 FcγRIIIa 결합 능력의 증진으로 인해 푸코실화 등가물보다 더 강한 ADCC를 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 a) 본원에 기재된 바와 같은 단리된 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하는 재조합 숙주 세포를 배양하며, 여기서 재조합 숙주 세포는 알파-1,6-푸코실트랜스퍼라제를 포함하지 않는 것인 단계; 및 b) 항원 결합 단백질을 회수하는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 항체의 생산 방법을 제공한다. 재조합 숙주 세포는 정상적으로는 알파-1,6-푸코실트랜스퍼라제를 코딩하는 유전자 (예를 들어 효모 숙주 세포, 예컨대 피키아(Pichia) 종)를 함유하지 않을 수 있거나 또는 알파-1,6-푸코실트랜스퍼라제를 불활성화하도록 유전자 변형될 수 있다. 알파-1,6-푸코실트랜스퍼라제를 코딩하는 FUT8 유전자를 불활성화하도록 유전자 변형된 재조합 숙주 세포가 이용가능하다. 예를 들어, FUT8 유전자의 기능적 카피가 결여된 CHOK1SV 세포가, 기능적 FUT8 유전자를 갖는 세포에서 생산된 동일한 모노클로날 항체에 비해 증가된 증진된 항체 의존성 세포 매개 세포독성 (ADCC) 활성을 갖는 모노클로날 항체를 생산하는, 바이오와, 인크.(BioWa, Inc.) (뉴저지주 프린스턴)로부터 입수가능한 포텔리젠트(POTELLIGENT)™ 기술 시스템을 참조한다. 포텔리젠트™ 기술 시스템의 측면은 미국 특허 번호 US 7214775 및 US 6946292, 및 PCT 공개 번호 WO 0061739 및 WO 0231240에 기재되어 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 다른 적절한 시스템을 인식할 것이다.
이러한 변형은 단독으로 사용될 수 있을 뿐만 아니라 이펙터 기능을 추가로 증진 또는 감소시키기 위해 서로 조합되어 사용될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
변형된 글리코실화를 갖는 항체의 생산
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 특정한 글리코실화 패턴을 포함한다. 예를 들어, 비-푸코실화 또는 비-글리코실화 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 제조될 수 있다 (즉, 항체는 각각 푸코스 또는 글리코실화가 결여됨). 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 글리코실화 패턴은 예를 들어 hMPV에 대한 항체 또는 단편의 친화도 또는 결합력을 증가시키도록 변경될 수 있다. 이러한 변형은, 예를 들어 항체 또는 그의 항원 결합 단편 서열 내의 글리코실화 부위 중 1개 이상을 변경시킴으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 가변 영역 프레임워크 글리코실화 부위 중 1개 이상의 제거를 발생시켜 그 부위에서 글리코실화를 제거하는 1개 이상의 아미노산 치환이 이루어질 수 있다. 이러한 비-글리코실화는 항원에 대한 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 친화도 또는 결합력을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,714,350 및 6,350,861을 참조한다.
본원에 개시된 항체 및 그의 항원 결합 단편은 하등 진핵생물 숙주 세포에서 생산된 것을 추가로 포함할 수 있고, 특히 진균 숙주 세포, 예컨대 효모 및 사상 진균은 포유동물- 또는 인간-유사 글리코실화 패턴을 갖는 당단백질을 생산하도록 유전자 조작되었다 (예를 들어, 문헌 [Choi et al., (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100: 5022-5027; Hamilton et al., (2003) Science 301: 1244-1246; Hamilton et al., (2006) Science 313: 1441- 1443; Nett et al., Yeast 28(3):237-52 (2011); Hamilton et al., Curr Opin Biotechnol. Oct;18(5):387-92 (2007)] 참조). 현재 사용되는 포유동물 세포주에 비해 이들 유전자 변형된 숙주 세포의 특정한 이점은 특정한 N-글리칸 구조가 우세한 당단백질의 조성물이 생산될 수 있도록 세포에서 생산되는 당단백질의 글리코실화 프로파일을 제어하는 능력이다 (예를 들어, 미국 특허 번호 7,029,872 및 미국 특허 번호 7,449,308 참조). 이들 유전자 변형된 숙주 세포는 우세하게 특정한 N-글리칸 구조를 갖는 항체를 생산하는 데 사용되었다 (예를 들어, 문헌 [Li et al., (2006) Nat. Biotechnol. 24: 210-215] 참조).
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 항체 및 그의 항원 결합 단편은 하등 진핵 숙주 세포에서 생산되고, GlcNAc(1-4)Man3GlcNAc2; Gal(1-4)GlcNAc(1-4)Man3GlcNAc2; NANA(1-4)Gal(1-4)GlcNAc(1-4)Man3GlcNAc2와 같은 N-글리칸을 포함하나 이에 제한되지는 않는 양분성 및 다중-안테나 종을 포함하는 푸코실화 및 비-푸코실화 하이브리드 및 복합 N-글리칸을 포함하는 것을 추가로 포함한다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 그의 항원 결합 단편은 GlcNAcMan5GlcNAc2; GalGlcNAcMan5GlcNAc2; 및 NANAGalGlcNAcMan5GlcNAc2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 하이브리드 N-글리칸을 갖는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 특정한 측면에서, 하이브리드 N-글리칸은 조성물 중 우세한 N-글리칸 종이다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 그의 항원 결합 단편은 GlcNAcMan3GlcNAc2; GalGlcNAcMan3GlcNAc2; NANAGalGlcNAcMan3GlcNAc2; GlcNAc2Man3GlcNAc2; GalGlcNAc2Man3GlcNAc2; Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2; NANAGal2GlcNAc2Man3GlcNAc2; 및 NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 복합 N-글리칸을 갖는 항체 및 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 특정한 측면에서, 복합 N-글리칸은 조성물에서 우세한 N-글리칸 종이다. 추가 측면에서, 복합 N-글리칸은 조성물 중 복합 N-글리칸의 약 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%를 구성하는 특정한 N-글리칸 종이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 그의 항원 결합 단편은 복합 N-글리칸을 포함하며, 여기서 복합 N-글리칸의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%는 구조 NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2를 포함하고, 여기서 이러한 구조는 비-푸코실화된다. 이러한 구조는, 예를 들어 조작된 피키아 파스토리스(Pichia pastoris) 숙주 세포에서 생산될 수 있다.
특정한 실시양태에서, N-글리칸은 푸코실화된다. 일반적으로, 푸코스는 N-글리칸의 환원 말단에서 GlcNAc를 갖는 α1,3-연결, N-글리칸의 환원 말단에서 GlcNAc를 갖는 α1,6-연결, N-글리칸의 비-환원 말단에서 Gal을 갖는 α1,2-연결, N-글리칸의 비-환원 말단에서 GlcNac를 갖는 α1,3-연결, 또는 N-글리칸의 비-환원 말단에서 GlcNAc를 갖는 α1,4-연결로 존재한다. 따라서, 상기 당단백질 조성물의 특정 측면에서, 당형태는 α1,3-연결 또는 α1,6-연결 푸코스 내에 존재하여 Man5GlcNAc2(Fuc), GlcNAcMan5GlcNAc2(Fuc), Man3GlcNAc2(Fuc), GlcNAcMan3GlcNAc2(Fuc), GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc), GalGlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc), Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc), NANAGal2GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc), 및 NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc)로 이루어진 군으로부터 선택된 당형태를 생산하거나; α1,3-연결 또는 α1,4-연결 푸코스 내에 존재하여 GlcNAc(Fuc)Man5GlcNAc2, GlcNAc(Fuc)Man3GlcNAc2, GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2, GalGlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2, Gal2GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2, NANAGal2GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2, 및 NANA2Gal2GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2로 이루어진 군으로부터 선택된 당형태를 생산하거나; 또는 α1,2-연결 푸코스 내에 존재하여 Gal(Fuc)GlcNAc2Man3GlcNAc2, Gal2(Fuc1-2)GlcNAc2Man3GlcNAc2, NANAGal2(Fuc1-2)GlcNAc2Man3GlcNAc2, 및 NANA2Gal2(Fuc1-2)GlcNAc2Man3GlcNAc2로 이루어진 군으로부터 선택된 당형태를 생산한다.
추가 측면에서, 항체 (예를 들어, 인간화 항체) 또는 그의 항원 결합 단편은 Man8GlcNAc2, Man7GlcNAc2, Man6GlcNAc2, Man5GlcNAc2, Man4GlcNAc2를 포함하나 이에 제한되지는 않는 고 만노스 N-글리칸, 또는 Man3GlcNAc2 N-글리칸 구조로 이루어진 N-글리칸을 포함한다.
상기의 추가 측면에서, 복합 N-글리칸은 푸코실화 및 비-푸코실화 양분된 및 다중-안테나형 종을 추가로 포함한다.
본원에 사용된 용어 "N-글리칸" 및 "당형태"는 상호교환가능하게 사용되고, N-연결된 올리고사카라이드, 예를 들어 아스파라긴-N-아세틸글루코사민 연결에 의해 폴리펩티드의 아스파라긴 잔기에 부착된 것을 지칭한다. N-연결된 당단백질은 단백질 내의 아스파라긴 잔기의 아미드 질소에 연결된 N-아세틸글루코사민 잔기를 함유한다. 당단백질 상에서 발견되는 우세한 당은 글루코스, 갈락토스, 만노스, 푸코스, N-아세틸갈락토사민 (GalNAc), N-아세틸글루코사민 (GlcNAc) 및 시알산 (예를 들어, N-아세틸-뉴라민산 (NANA))이다. 당 기의 프로세싱은 ER의 내강에서 번역과 동시에 발생하고, N-연결된 당단백질의 경우 골지체에서 번역 후에 계속된다. N-글리칸은 Man3GlcNAc2 ("Man"은 만노스를 지칭하고; "Glc"는 글루코스를 지칭하고; "NAc"는 N-아세틸을 지칭하고; GlcNAc는 N-아세틸글루코사민을 지칭함)의 공통적인 펜타사카라이드 코어를 갖는다. 통상적으로, N-글리칸 구조는 좌측에 비-환원 말단 및 우측에 환원 말단으로 하여 제시된다. N-글리칸의 환원 말단은 단백질 상의 글리코실화 부위를 포함하는 Asn 잔기에 부착된 말단이다. N-글리칸은 "트리만노스 코어", "펜타사카라이드 코어" 또는 "소수-만노스 코어"로도 지칭되는 Man3GlcNAc2 ("Man3") 코어 구조에 부가되는 말초 당 (예를 들어, GlcNAc, 갈락토스, 푸코스 및 시알산)을 포함하는 분지 (안테나)의 수와 관련하여 상이하다. N-글리칸은 그의 분지형 구성성분 (예를 들어, 고 만노스, 복합체 또는 하이브리드)에 따라 분류된다. "고 만노스" 유형 N-글리칸은 5개 이상의 만노스 잔기를 갖는다. "복합" 유형 N-글리칸은 전형적으로 "트리만노스" 코어의 1,3 만노스 아암에 부착된 적어도 1개의 GlcNAc 및 1,6 만노스 아암에 부착된 적어도 1개의 GlcNAc를 갖는다. 복합 N-글리칸은 또한 시알산 또는 유도체 (예를 들어, "NANA" 또는 "NeuAc", 여기서 "Neu"는 뉴라민산을 지칭하고 "Ac"는 아세틸을 지칭함)로 임의로 변형된 갈락토스 ("Gal") 또는 N-아세틸갈락토사민 ("GalNAc") 잔기를 가질 수 있다. 복합 N-글리칸은 또한 "양분성" GlcNAc 및 코어 푸코스 ("Fuc")를 포함하는 쇄내 치환을 가질 수 있다. 복합 N-글리칸은 또한 "트리만노스 코어" 상에 다중 안테나를 가질 수 있으며, 종종 "다중 안테나 글리칸"으로 지칭된다. "하이브리드" N-글리칸은 트리만노스 코어의 1,3 만노스 아암의 말단 상에 적어도 1개의 GlcNAc 및 트리만노스 코어의 1,6 만노스 아암 상에 0개 이상의 만노스를 갖는다. 다양한 N-글리칸은 또한 "당형태"로 지칭된다.
복합 N-글리칸과 관련하여, 용어 "G-2", "G-1", "G0", "G1", "G2", "A1" 및 "A2"는 하기를 의미한다. "G-2"는 Man3GlcNAc2로 특징화될 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭하고; 용어 "G-1"은 GlcNAcMan3GlcNAc2로 특징화될 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭하고; 용어 "G0"은 GlcNAc2Man3GlcNAc2로 특징화될 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭하고; 용어 "G1"은 GalGlcNAc2Man3GlcNAc2로 특징화될 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭하고; 용어 "G2"는 Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2로 특징화될 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭하고; 용어 "A1"은 NANAGal2GlcNAc2Man3GlcNAc2로 특징화될 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭하고; 용어 "A2"는 NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2로 특징화될 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 용어 G-2", "G-1", "G0", "G1", "G2", "A1", 및 "A2"는 N-글리칸의 환원 말단에서 GlcNAc 잔기에 부착된 푸코스가 결여된 N-글리칸 종을 지칭한다. 용어가 "F"를 포함하는 경우에, "F"는 N-글리칸 종이 N-글리칸의 환원 말단에서 GlcNAc 잔기 상에 푸코스 잔기를 함유함을 나타낸다. 예를 들어, G0F, G1F, G2F, A1F, 및 A2F는 모두 N-글리칸이 N-글리칸의 환원 말단에서 GlcNAc 잔기에 부착된 푸코스 잔기를 추가로 포함한다는 것을 나타낸다. 하등 진핵생물, 예컨대 효모 및 사상 진균은 정상적으로는 푸코스를 생산하는 N-글리칸을 생산하지 않는다.
다중-안테나형 N-글리칸과 관련하여, 용어 "다중-안테나형 N-글리칸"은 N-글리칸의 1,6 아암 또는 1,3 아암의 비-환원 단부를 포함하는 만노스 잔기 상의 GlcNAc 잔기, 또는 N-글리칸의 1,6 아암 및 1,3 아암의 비-환원 단부를 포함하는 각각의 만노스 잔기 상의 GlcNAc 잔기를 추가로 포함하는 N-글리칸을 지칭한다. 따라서, 다중-안테나형 N-글리칸은 화학식 GlcNAc(2-4)Man3GlcNAc2, Gal(1-4)GlcNAc(2-4)Man3GlcNAc2, 또는 NANA(1-4)Gal(1-4)GlcNAc(2-4)Man3GlcNAc2를 특징으로 할 수 있다. 용어 "1-4"는 1, 2, 3, 또는 4개의 잔기를 지칭한다. 양분된 N-글리칸과 관련하여, 용어 "양분된 N-글리칸"은 GlcNAc 잔기가 N-글리칸의 환원 말단에서 만노스 잔기에 연결된 N-글리칸을 지칭한다. 양분된 N-글리칸은 화학식 GlcNAc3Man3GlcNAc2를 특징으로 할 수 있고, 여기서 각각의 만노스 잔기는 그의 비-환원 말단에서 GlcNAc 잔기에 연결된다. 대조적으로, 다중-안테나형 N-글리칸이 GlcNAc3Man3GlcNAc2를 특징으로 하는 경우에, 화학식은 2개의 GlcNAc 잔기가 N-글리칸의 2개의 아암 중 하나의 비-환원 말단에서 만노스 잔기에 연결되고, 1개의 GlcNAc 잔기가 N-글리칸의 다른 아암의 비-환원 말단에서 만노스 잔기에 연결된다는 것을 나타낸다.
항체 물리적 특성
본원에 개시된 항체 및 그의 항원 결합 단편은 경쇄 또는 중쇄 이뮤노글로불린 가변 영역에 1개 이상의 글리코실화 부위를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 글리코실화 부위는 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 증가된 면역원성 또는 변경된 항원 결합으로 인한 항체의 PK의 변경을 발생시킬 수 있다 (Marshall et al. (1972) Annu Rev Biochem 41:673-702; Gala and Morrison (2004) J Immunol 172:5489-94; Wallick et al. (1988) J Exp Med 168:1099-109; Spiro (2002) Glycobiology 12:43R-56R; Parekh et al. (1985) Nature 316:452-7; Mimura et al. (2000) Mol Immunol 37:697-706). 글리코실화는 N-X-S/T 서열을 함유하는 모티프에서 발생하는 것으로 공지되어 있다.
각각의 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 특징적인 용융 온도를 가질 것이며, 보다 높은 용융 온도는 생체내에서 보다 큰 전체 안정성을 나타낸다 (Krishnamurthy R and Manning MC (2002) Curr Pharm Biotechnol 3:361-71). 일반적으로, TM1 (초기 언폴딩 온도)는 60℃ 초과, 65℃ 초과, 또는 70℃ 초과일 수 있다. 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 융점은 시차 주사 열량측정 (Chen et al. (2003) Pharm Res 20:1952-60; Ghirlando et al. (1999) Immunol Lett 68:47-52) 또는 원형 이색성 (Murray et al. (2002) J. Chromatogr Sci 40:343-9)을 사용하여 측정될 수 있다. 추가 실시양태에서, 신속하게 분해되지 않는 항체 및 그의 항원 결합 단편이 선택된다. 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 분해는 모세관 전기영동 (CE) 및 MALDI-MS를 사용하여 측정될 수 있다 (Alexander AJ and Hughes DE (1995) Anal Chem 67:3626-32).
추가 실시양태에서, 원치않는 면역 반응 및/또는 변경되거나 또는 불리한 약동학적 특성의 촉발로 이어질 수 있는 응집 효과를 최소로 갖는 항체 및 그의 항원 결합 단편이 선택된다. 일반적으로, 항체 및 그의 항원 결합 단편은 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 또는 5% 이하의 응집으로 허용된다. 응집은 크기-배제 칼럼 (SEC), 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 광 산란을 포함한 여러 기술에 의해 측정될 수 있다.
V. 다중-특이적 항체
본원에 제공된 다중-특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체)는 본원에 기재된 바와 같은 hMPV 상의 특정한 에피토프에 대한 적어도 하나의 결합 영역, 및 적어도 하나의 다른 결합 영역 (예를 들어, 바이러스 항원)을 포함한다. 다중-특이적 항체는 전장 항체 또는 그의 항원 결합 단편으로서 제조될 수 있다 (예를 들어 F(ab')2 항체).
다중-특이적 항체를 제조하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, PCT 공개 번호 WO 05117973 및 WO 06091209 참조). 예를 들어, 전장 다중-특이적 항체의 생산은 2개의 쌍형성된 이뮤노글로불린 중쇄-경쇄의 공동-발현에 기초할 수 있으며, 여기서 2개의 쇄는 상이한 특이성을 갖는다. 재조합 세포 배양물로부터 직접 다중-특이적 항체 단편을 제조하고 단리하기 위한 다양한 기술이 또한 기재되었다. 예를 들어, 류신 지퍼를 사용하여 다중-특이적 항체를 생산할 수 있다. 단일-쇄 Fv (scFv) 이량체를 사용하여 다중-특이적 항체 단편을 제조하기 위한 또 다른 전략이 또한 보고되었다.
적합한 다중-특이적 분자 플랫폼의 예는 이중 표적화 (DT)-Ig (GSK/도만티스(Domantis)), 투-인-원(Two-in-one) 항체 (제넨테크(Genentech)), 가교 Mab (카르마노스 캔서 센터(Karmanos Cancer Center)), Fcab 및 mAb2 (에프-스타(F-Star)), CovX-바디 (CovX/화이자(Pfizer)), 이중 가변 도메인 (DVD)-Ig (애보트(Abbott)), IgG-유사 이중특이적 (임클론(ImClone)/일라이 릴리(Eli Lilly)), Ts2Ab (메드이뮨(MedImmune)/AZ) 및 BsAb (지모제네틱스(Zymogenetics)), 허큘레스(HERCULES) (바이오젠 아이덱(Biogen Idec)), TvAb (로슈(Roche)), ScFv/Fc 융합체, 스콜피온(SCORPION) (이머전트 바이오솔루션즈(Emergent BioSolutions)/트루비온(Trubion), 지모제네틱스/BMS), 이중 친화도 재표적화 기술 (Fc-DART) (마크로제닉스(MacroGenics)), 이중 (ScFv)2-Fab (내셔널 리서치 센터 포 안티바디 메디신(National Research Center for Antibody Medicine) - 중국), F(ab)2 (메다렉스(Medarex)/암젠(AMGEN)), 이중-작용 또는 비스-Fab (제넨테크), 독-앤-락(Dock-and-Lock) (DNL) (이뮤노메딕스(ImmunoMedics)), 2가 이중특이적 (바이오테크놀(Biotecnol)), SEED (이엠디 세로노(EMD Serono)), mAb2 (에프-스타(F-star)), Fab-Fv (유씨비-셀테크(UCB-Celltech)), 이중특이적 T 세포 인게이저(Engager) (BiTE) (마이크로메트(Micromet), 탠덤 디아바디(Tandem Diabody) (탄답(Tandab)) (아피메드(Affimed)), 이중 친화도 재표적화 기술 (DART) (마크로제닉스(MacroGenics)), 단일-쇄 디아바디 (아카데믹(Academic)), TCR-유사 항체 (AIT, 리셉터로직스(ReceptorLogics)), 콤바디(COMBODY) (에피젠 바이오테크(Epigen Biotech)), 이중 표적화 나노바디 (애블링스(Ablynx)), 및 Fc-조작된 IgG1 (젠코르(Xencor))을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 상이한 이중특이적 포맷은 문헌 [Spiess et al., 2015 Molecular Immunology, vol. 67, issue 2, Part A, pages 95-106]에 기재되어 있다.
특정한 실시양태에서, 다중-특이적 항체는 또 다른 기능적 분자, 예를 들어 또 다른 펩티드 또는 단백질 (예를 들어, 수용체에 대한 또 다른 항체 또는 리간드)에 유도체화 또는 연결된 hMPV에 결합하여 hMPV 및 비-hMPV 표적 분자에 결합하는 다중-특이적 분자를 생성하는 제1 항체 (또는 그의 결합 부분)를 포함한다. 항체는 유도체화되거나 또는 1개 초과의 다른 기능적 분자에 연결되어 2개 초과의 상이한 결합 부위 및/또는 표적 분자에 결합하는 다중-특이적 분자를 생성할 수 있다. 다중-특이적 분자를 생성하기 위해, 본원에 개시된 항체는 1개 이상의 다른 결합 분자, 예컨대 또 다른 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 항체 단편, 펩티드, 수용체 또는 결합 모방체에 (예를 들어, 화학적 커플링, 유전자 융합, 비공유 회합 등에 의해) 기능적으로 연결되어, 다중-특이적 분자를 생성할 수 있다.
따라서, hMPV 상의 특정한 에피토프에 대한 적어도 하나의 제1 결합 특이성 및 제2 표적에 대한 제2 결합 특이성을 포함하는 다중-특이적 분자, 예를 들어 이중특이적 항체 및 이중기능적 항체가 고려된다. 일부 실시양태에서, 제2 표적은 바이러스-연관 항원에 특이적으로 결합하는 제2 결합 영역이다. 바이러스-연관 항원은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 항체는 제1, 제2 및 제3 결합 영역을 포함하는 삼중특이적 항체이며, 여기서 제1 결합 영역은 본원에 기재된 항-hMPV 항체의 결합 특이성 (예를 들어, 항원 결합 영역)을 포함하고, 제2 및 제3 결합 영역은 2개의 상이한 표적 (또는 동일한 표적 상의 상이한 에피토프), 예를 들어 상기 기재된 표적에 결합한다.
한 실시양태에서, 다중-특이적 분자는 결합 특이성으로서 적어도 1종의 항체, 또는 예를 들어 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 또는 단일 쇄 Fv를 포함한 그의 항체 단편을 포함한다. 항체는 또한 미국 특허 번호 4,946,778 (라드너(Ladner) 등)에 기재된 바와 같은 경쇄 또는 중쇄 이량체, 또는 그의 임의의 최소 단편, 예컨대 Fv 또는 단일 쇄 구축물일 수 있다.
다중-특이적 분자는 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 구성성분 결합 특이체, 예를 들어 항-FcR 및 항-hMPV 결합 특이체를 접합시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 다중-특이적 분자의 각각의 결합 특이체는 개별적으로 생성된 다음, 서로 접합될 수 있다. 결합 특이체가 단백질 또는 펩티드인 경우에, 공유 접합을 위해 다양한 커플링제 또는 가교제가 사용될 수 있다. 가교제의 예는 단백질 A, 카르보디이미드, N-숙신이미딜-S-아세틸-티오아세테이트 (SATA), 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산) (DTNB), o-페닐렌디말레이미드 (oPDM), N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트 (SPDP), 및 술포숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸) 시클로헥산-1-카르복실레이트 (술포-SMCC)를 포함한다. 바람직한 접합제는 SATA 및 술포-SMCC이며, 둘 다 피어스 케미칼 캄파니(Pierce Chemical Co.) (일리노이주 록포드)로부터 입수가능하다.
결합 특이체가 항체인 경우에, 이들은 2개의 중쇄의 C-말단 힌지 영역의 술프히드릴 결합을 통해 접합될 수 있다. 특히 바람직한 실시양태에서, 힌지 영역은 접합 전에 홀수, 바람직하게는 1개의 술프히드릴 잔기를 함유하도록 변형된다.
대안적으로, 결합 특이체 둘 다는 동일한 벡터에서 코딩되고, 동일한 숙주 세포에서 발현 및 조립될 수 있다. 이러한 방법은 다중-특이적 분자가 mAb x mAb, mAb x Fab, Fab x F(ab')2 또는 리간드 x Fab 융합 단백질인 경우에 특히 유용하다. 다중-특이적 분자는 1개의 단일 쇄 항체 및 결합 결정기를 포함하는 단일 쇄 분자, 또는 2개의 결합 결정기를 포함하는 단일 쇄 이중특이적 분자일 수 있다. 다중-특이적 분자는 적어도 2개의 단일 쇄 분자를 포함할 수 있다. 다중-특이적 분자를 제조하는 방법은 예를 들어 미국 특허 번호 5,260,203; 미국 특허 번호 5,455,030; 미국 특허 번호 4,881,175; 미국 특허 번호 5,132,405; 미국 특허 번호 5,091,513; 미국 특허 번호 5,476,786; 미국 특허 번호 5,013,653; 미국 특허 번호 5,258,498; 및 미국 특허 번호 5,482,858에 기재되어 있다.
다중-특이적 분자의 그의 특이적 표적에 대한 결합은, 예를 들어 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA), 방사선면역검정 (RIA), 형광-활성화 세포 분류 (FACS) 분석, 생물검정 (예를 들어, 성장 억제) 또는 웨스턴 블롯 검정에 의해 확인될 수 있다. 각각의 이들 검정은 일반적으로 특별히 관심있는 복합체에 특이적인 표지된 시약 (예를 들어, 항체)을 사용함으로써 상기 관심 단백질-항체 복합체의 존재를 검출한다. 예를 들어, FcR-항체 복합체는, 예를 들어 항체-FcR 복합체를 인식하고 이에 특이적으로 결합하는 효소-연결된 항체 또는 항체 단편을 사용하여 검출될 수 있다. 대안적으로, 복합체는 임의의 다양한 다른 면역검정을 사용하여 검출될 수 있다. 예를 들어, 항체는 방사성 표지되어 방사선면역검정 (RIA)에 사용될 수 있다. 방사성 동위원소는 α γ-β 계수기 또는 섬광 계수기의 사용과 같은 수단에 의해 또는 자가방사선촬영에 의해 검출될 수 있다.
VI. 항원/항원성 폴리펩티드
한 측면에서, 단리된 hMPV F 폴리펩티드 및 그의 변이체가 본원에 제공된다. 본원에 기재된 hMPV F 단백질 폴리펩티드 및 그의 변이체는 대상체에서 활성 면역원성 반응을 유도하거나 시험관내에서 B 세포로부터 항체를 생성하는 데 사용될 수 있다.
절단가능한 친화성 태그는 hMPV F 폴리펩티드 및 그의 변이체의 서열에 첨가될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "절단가능한 친화성 태그"는 효소적 절단 서열에 대한 본원에 기재된 재조합 hMPV F 폴리펩티드의 N 또는 C 말단 상의 단백질 서열, 및 친화성 크로마토그래피에 의해 재조합 hMPV F 단백질 폴리펩티드를 정제하는 데 사용될 수 있는 폴리펩티드 서열을 지칭한다. 이러한 태그 및 절단 서열은 문헌 [Kimple et al., Current Protocols in Protein Science 9.9.1-9.9.23, August 2013]에 기재되어 있다. 예시적인 친화성 태그 서열은 단백질 A; lacZ; 폴리히스티딘 (HHHHHH, 서열식별번호: 1014; 6xHis, His-태그, 또는 His6로도 불림); 글루타티온-S-트랜스퍼라제 (GST); 말토스-결합 단백질 (MBP); 칼모듈린-결합 단백질 (CBP); 비오틴-기반 태그 (예를 들어, BCCP); 스트렙타비딘-기반 태그 (예를 들어, 스트렙 태그 II; SAWSHPQFEK; 서열식별번호: 1015); 돌연변이체 티오레독신 (예를 들어, His-패치 티오퓨전(ThioFusion)™); FLAG-태그; 헤마글루티닌 (HA); c-myc; T7, Glu-Glu; ALFA-태그; V5-태그; 스팟-태그(Spot-tag)™; 신규 에피토프 태그 (NE-태그); β-갈락토시다제 (β-gal); 알칼리성 포스파타제 (AP); 클로람페니콜 아세틸 트랜스퍼라제 (CAT); 양고추냉이 퍼옥시다제 (HRP); 변형된 할로알칸 데할로게나제 (할로태그(HaloTag)™); 및 변형된 세린 프로테아제 서브틸리신 (프로피니티 이그잭트(Profinity eXact)™)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
친화성 태그를 제거하기 위한 예시적인 절단 서열은 트롬빈 프로테아제 절단 서열 (LVPRGS, 서열식별번호: 1013); 인자 Xa 절단 서열 (서열식별번호: 1016, IEGR; 또는 서열식별번호: 1017, IDGR); 프리시전(PreScission)™ 프로테아제 절단 부위 (서열식별번호: 1018, LEVLFQGP); 엔테로키나제 절단 서열 (서열식별번호: 1019, DDDDK); 제네나제 I 절단 서열 (서열식별번호: 1020, TQLAYFTDSKNPGAAHYDTFADSLR); 및 TEV 프로테아제 절단 서열 (서열식별번호: 1021, ENLYFQ)을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 태그는 프로테아제에 의해 직접적으로 인식되고, 나머지 폴리펩티드로부터 친화성 태그의 절단을 유발할 수 있다. 예를 들어, 태그 소형 유비퀴틴-유사 개질제 (SUMO)는 SUMO 태그의 3차 구조를 통해 SUMO 프로테아제에 의해 인식된다. 또 다른 예에서, 서브틸리신 프로도메인 태그 (프로피니티 이그잭트™; 바이오라드 래보러토리즈(BioRad Laboratories), 캘리포니아주 허큘레스)는 돌연변이체 서브틸리신 단백질에 의해 인식되고 절단된다. 또 다른 예에서, 인테인-키틴 결합 도메인 태그 (인테인-CBD; 임팩트(IMPACT)™ 시스템, 뉴 잉글랜드 바이오랩스(New England Biolabs), 매사추세츠주 베벌리)는 변성제, 예컨대 디티오트레이톨에 의한 활성화 시에 자가-절단될 수 있다.
삼량체화 도메인 서열이 또한 본원에 기재된 hMPV F 폴리펩티드 및 변이체에 부가될 수 있다. 이러한 서열은 항원성 폴리펩티드의 삼량체화를 허용할 수 있다. 예시적인 삼량체화 도메인 서열은 코일드-코일 삼량체화 도메인, 예컨대 GCN4 도메인 (ARMKQIEDKIEEILSKIYHIENEIARIKKLIGEAGSG; 서열식별번호: 1022); T4 피브리틴으로부터의 폴드온 도메인 (GYIPEAPRDGQAYVRKDGEWVLLSTFL; 서열식별번호: 1012); 인간 유형 XV 콜라겐 도메인 (서열식별번호: 1023); 및 인간 유형 XVIII 콜라겐 도메인 (서열식별번호: 1024)을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
인간 유형 XV 콜라겐 도메인:
인간 유형 XVIII 콜라겐 도메인 (서열식별번호: 1024):
서열식별번호: 910 및 911의 잔기 99-102에서의 프로테아제 절단 부위는 푸린-절단 서열로 대체될 수 있다. 푸린-절단 서열은 전통적으로 컨센서스 서열 RXRR (서열식별번호: 1025) 또는 RXKR (서열식별번호: 1026)에 의해 기재되며, 여기서 X는 임의의 아미노산이다. 다양한 실시양태에서, 서열식별번호: 910의 잔기 99-102는 서열식별번호: 1025 또는 1026으로 치환된다. 다양한 실시양태에서, 서열식별번호: 910의 잔기 99-102는 서열식별번호: 1027 (RGRR), 서열식별번호: 1028 (RARR), 서열식별번호: 1029 (RLRR), 서열식별번호: 1030 (RMRR), 서열식별번호: 1031 (RFRR), 서열식별번호: 1032 (RWRR), 서열식별번호: 1033 (RKRR), 서열식별번호: 1034 (RQRR), 서열식별번호: 1035 (RERR), 서열식별번호: 1036 (RSRR), 서열식별번호: 1037 (RPRR), 서열식별번호: 1038 (RVRR), 서열식별번호: 1039 (RIRR), 서열식별번호: 1040 (RCRR), 서열식별번호: 1041 (RYRR), 서열식별번호: 1042 (RHRR), 서열식별번호: 1043 (RRRR), 서열식별번호: 1044 (RNRR), 서열식별번호: 1045 (RDRR), 서열식별번호: 1046 (RTRR), 서열식별번호: 1047 (RGKR), 서열식별번호: 1048 (RAKR), 서열식별번호: 1049 (RLKR), 서열식별번호: 1050 (RMKR), 서열식별번호: 1051 (RFKR), 서열식별번호: 1052 (RWKR), 서열식별번호: 1053 (RKKR), 서열식별번호: 1054 (RQKR), 서열식별번호: 1055 (REKR), 서열식별번호: 1056 (RSKR), 서열식별번호: 1057 (RPKR), 서열식별번호: 1058 (RVKR), 서열식별번호: 1059 (RIKR), 서열식별번호: 1060 (RCKR), 서열식별번호: 1061 (RYKR), 서열식별번호: 1062 (RHKR), 서열식별번호: 1063 (RRKR), 서열식별번호: 1064 (RNKR), 서열식별번호: 1065 (RDKR) 또는 서열식별번호: 1066 (RTKR)으로 치환된다.
VII. 검정
본원에 개시된 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 관련 기술분야에 공지된 다양한 검정을 사용하여 목적하는 특성, 예를 들어 본원에 기재된 것에 대해 시험될 수 있다.
한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV에 대한 특이적 결합에 대해 시험된다. 다양한 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 결합 친화도, 교차-반응성 및 결합 동역학을 분석하는 방법은 관련 기술분야에 공지된 표준 검정, 예를 들어 비아코어™ 2000 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 기기 (비아코어 아베, 스웨덴 웁살라)를 사용하는 비아코어™ SPR 분석 또는 실시예에 기재된 바와 같은 생물층 간섭측정법 (예를 들어, 포르테바이오 검정)을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV로 형질감염된 세포에 결합하는 능력에 대해 시험된다.
한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV로 코팅된 비드의 표면에 결합하는 능력에 대해 스크리닝된다.
한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV에 결합하거나 그에 영향을 미치는 능력에 대해 시험된다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 hMPV에 대한 그의 효과 (예를 들어, 억제, 또는 효과 없음)에 대해 시험된다.
VIII. 조성물
또한, 본원에 기재된 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 그를 포함하는 면역접합체, 또는 그를 포함하는 이중특이적 항체, 및 담체 (예를 들어, 제약상 허용되는 담체)를 포함하는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)이 본원에 제공된다. 이러한 조성물은 다양한 치료 용도에 유용하다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 다양한 질환 (예를 들어, 호흡기 질환)의 치료에 사용되는 다른 화합물, 약물 및/또는 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 화합물, 약물 및/또는 작용제는, 예를 들어 항바이러스제 및/또는 항염증제를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 함께 또는 개별적으로 제제화될 수 있는 예시적인 화합물, 약물 및 작용제.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 바람직하게는, 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의함)에 적합하다. 투여 경로에 따라, 활성 화합물, 즉 항체, 면역접합체, 또는 이중특이적 분자는 산의 작용 및 화합물을 불활성화시킬 수 있는 다른 천연 조건으로부터 화합물을 보호하는 물질로 코팅될 수 있다.
본원에 기재된 제약 화합물은 1종 이상의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고 임의의 바람직하지 않은 독성학적 효과를 부여하지 않는 염을 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Berge, S.M., et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조). 이러한 염의 예는 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 산 부가염은 비독성 무기 산, 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 아인산 등으로부터 유래된 것, 뿐만 아니라 비독성 유기 산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등으로부터 유래된 것을 포함한다. 염기 부가염은 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등으로부터 유래된 것, 뿐만 아니라 비독성 유기 아민, 예컨대 N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 프로카인 등으로부터 유래된 것을 포함한다.
본원에 기재된 제약 조성물은 또한 제약상 허용되는 항산화제를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 항산화제의 예는 (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
본원에 기재된 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 이들 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 존재의 방지는 상기 멸균 절차, 및 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함 둘 다에 의해 보장될 수 있다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 제약 형태의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.
제약상 허용되는 담체는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 제약 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고는, 본원에 기재된 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 제약 조성물은 보존제를 포함할 수 있거나 또는 보존제가 없을 수 있다. 보충 활성 화합물이 조성물에 혼입될 수 있다.
치료 조성물은 전형적으로 제조 및 저장 조건 하에 멸균성이고 안정해야 한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 리포솜, 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 정렬된(ordered) 구조로서 제제화될 수 있다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알콜 예컨대 만니톨, 소르비톨, 또는 염화나트륨을 조성물 내에 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 달성될 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 요구되는 양의 활성 화합물을 상기 열거된 성분 중 하나 또는 그의 조합과 함께 적절한 용매 중에 혼입시킨 후, 필요에 따라 멸균 마이크로여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 기본 분산 매질 및 본원에 열거된 것으로부터의 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 활성 성분 + 그의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조 (동결건조)이다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 대상체, 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 조성물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 퍼센트 중에서, 이러한 양은 제약상 허용되는 담체와 조합된 약 0.01 퍼센트 내지 약 99 퍼센트의 활성 성분, 바람직하게는 약 0.1 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 1 퍼센트 내지 약 30 퍼센트의 활성 성분의 범위일 것이다.
투여 요법은 최적의 목적하는 반응 (예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 시간 경과에 따라 투여될 수 있거나, 또는 용량이 치료 상황의 위급성에 의해 지시되는 바와 같이 비례하여 감소 또는 증가될 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합화된 물리적 이산 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 본원에 기재된 투여 단위 형태에 대한 상세사항은 (a) 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성하고자 하는 특정한 치료 효과, 및 (b) 개체에서의 감수성의 치료를 위해 이러한 활성 화합물을 배합하는 분야에 내재된 제한사항에 의해 지시되고, 이에 직접적으로 의존한다.
항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여를 위해, 투여량은 약 0.0001 내지 100 mg/kg, 보다 통상적으로 0.01 내지 5 또는 10 mg/kg 숙주 체중의 범위이다. 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여를 위해, 투여량은 약 0.0001 내지 100 mg의 범위이다. 예시적인 치료 요법은 1주에 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 1개월에 1회, 3개월마다 1회 또는 3 내지 6개월마다 1회 투여를 수반한다.
항체는 지속 방출 제제로서 투여될 수 있고, 이 경우에 덜 빈번한 투여가 요구된다. 투여량 및 빈도는 환자에서의 항체의 반감기에 따라 달라진다. 일반적으로, 인간 항체가 가장 긴 반감기를 나타내고, 이어서 인간화 항체, 키메라 항체, 및 비인간 항체이다. 투여량 및 투여 빈도는 치료가 예방적인지 또는 치료적인지에 따라 달라질 수 있다. 예방적 적용에서, 비교적 낮은 투여량이 비교적 드문 간격으로 장기간에 걸쳐 투여된다. 일부 환자는 그의 여생 동안 계속 치료를 받는다. 치료적 적용에서, 질환의 진행이 감소되거나 종결될 때까지, 바람직하게는 환자가 질환 증상의 부분적 또는 완전한 호전을 나타낼 때까지 비교적 짧은 간격으로의 비교적 높은 투여량이 때때로 요구된다. 그 후, 환자에게 예방 요법을 투여할 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성이 아니면서 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 달라질 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용되는 본원에 기재된 특정한 조성물, 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 사용되는 특정한 조성물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 약동학적 인자에 따라 달라질 것이다.
다양한 실시양태에서 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 치료 유효 투여량은 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 예방을 유발한다. 암과 관련하여, 치료 유효 용량은 바람직하게는 생존을 증가시키고/거나 암과 연관된 신체 증상의 추가의 악화를 방지한다. 치료 유효 용량은 암의 발병을 예방 또는 지연시킬 수 있고, 예컨대 질환의 초기 또는 예비 징후가 존재하는 경우에 바람직할 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법 중 하나 이상을 사용하여 1개 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다. 본원에 기재된 항체에 대한 바람직한 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 피하, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
대안적으로, 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 비-비경구 경로, 예컨대 국소, 표피 또는 점막 투여 경로를 통해, 예를 들어 비강내로, 경구로, 질로, 직장으로, 설하로 또는 국소로 투여될 수 있다.
활성 화합물은 이식물, 경피 패치 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함한 제어 방출 제제와 같이, 급속 방출로부터 화합물을 보호할 담체와 함께 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조를 위한 다수의 방법이 특허를 받았거나 또는 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978]을 참조한다.
치료 조성물은 관련 기술분야에 공지된 의료 장치로 투여될 수 있다. 예를 들어, 바람직한 실시양태에서, 본원에 기재된 치료 조성물은 무바늘 피하 주사 장치, 예컨대 미국 특허 번호 5,399,163; 5,383,851; 5,312,335; 5,064,413; 4,941,880; 4,790,824; 또는 4,596,556에 개시된 장치로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 항-hMPV 항체와 함께 사용하기 위한 널리 공지된 이식물 및 모듈의 예는 의약을 제어된 속도로 분배하기 위한 이식가능한 미세-주입 펌프가 개시된 미국 특허 번호 4,487,603; 피부를 통해 의약을 투여하기 위한 치료 장치가 개시된 미국 특허 번호 4,486,194; 정확한 주입 속도로 의약을 전달하기 위한 의약 주입 펌프가 개시된 미국 특허 번호 4,447,233; 연속 약물 전달을 위한 가변 유동 이식가능한 주입 장치가 개시된 미국 특허 번호 4,447,224; 다중-챔버 구획을 갖는 삼투 약물 전달 시스템이 개시된 미국 특허 번호 4,439,196; 및 삼투 약물 전달 시스템이 개시된 미국 특허 번호 4,475,196을 포함한다. 이들 특허는 본원에 참조로 포함된다. 다수의 다른 이러한 이식물, 전달 시스템 및 모듈은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 생체내에서 적절한 분포를 보장하도록 제제화될 수 있다. 예를 들어, 혈액-뇌 장벽 (BBB)은 다수의 고도로 친수성인 화합물을 배제한다. 본원에 기재된 치료 화합물이 BBB를 가로지르는 것을 보장하기 위해 (원하는 경우에, 예를 들어 뇌암의 경우), 이들은 예를 들어 리포솜 내에 제제화될 수 있다. 리포솜의 제조 방법에 대해서는, 예를 들어 미국 특허 4,522,811; 5,374,548; 및 5,399,331을 참조한다. 리포솜은 특정 세포 또는 기관 내로 선택적으로 수송되는 1개 이상의 모이어티를 포함할 수 있고, 따라서 표적화된 약물 전달을 증진시킨다 (예를 들어, 문헌 [V.V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29:685] 참조). 예시적인 표적화 모이어티는 폴레이트 또는 비오틴 (예를 들어, 미국 특허 5,416,016 (로우(Low) 등) 참조); 만노시드 (Umezawa et al., (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153:1038); 항체 (P.G. Bloeman et al. (1995) FEBS Lett. 357:140; M. Owais et al. (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39:180); 계면활성제 단백질 A 수용체 (Briscoe et al. (1995) Am. J. Physiol. 1233:134); p120 (Schreier et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:9090)을 포함하고; 또한 문헌 [K. Keinanen; M.L. Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346:123; J.J. Killion; I.J. Fidler (1994) Immunomethods 4:273]을 참조한다.
아주반트
hMPV 면역원성 조성물은 단독으로, 또는 1종 이상의 다른 성분과 함께 제제화 또는 투여될 수 있다. 예를 들어, hMPV 면역원성 조성물은 아주반트를 포함하나, 이에 제한되지 않는 다른 성분을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 hMPV 면역원성 조성물은 아주반트를 포함하지 않는다 (이들은 아주반트-무함유임).
본원에 개시된 면역원성 조성물의 유효성을 증진시키기 위한 적합한 아주반트는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
(1) 알루미늄 염 (명반), 예컨대 수산화알루미늄, 인산알루미늄, 황산알루미늄 등;
(2) 수중유 에멀젼 제제 (다른 특이적 면역자극제, 예컨대 뮤라밀 펩티드 (하기 정의됨) 또는 박테리아 세포벽 성분을 함유하거나 함유하지 않음), 예컨대, 예를 들어 (a) 미세유동화기, 예컨대 모델 110Y 미세유동화기 (마이크로플루이딕스(Microfluidics), 매사추세츠주 뉴턴)를 사용하여 서브마이크론 입자로 제제화된, 5% 스쿠알렌, 0.5% 트윈 80 및 0.5% 스팬 85를 함유하는 (임의로 다양한 양의 MTP-PE를 함유하는) MF59 (국제 특허 출원 공개 번호 WO 90/14837), (b) 서브마이크로미터 에멀젼으로 미세유동화되거나 또는 볼텍싱되어 보다 큰 입자 크기 에멀젼을 생성하는, 10% 스쿠알렌, 0.4% 트윈 80, 5% 플루로닉-차단된 중합체 L121 및 thr-MDP를 함유하는 SAF, (c) 2% 스쿠알렌, 0.2% 트윈 80, 및 미국 특허 번호 4,912,094에 기재된 3-O-탈아실화 모노포스포릴리피드 A (MPL), 트레할로스 디미콜레이트 (TDM) 및 세포벽 골격 (CWS)으로 이루어진 군으로부터의 1종 이상의 박테리아 세포벽 성분, 바람직하게는 MPL+CWS (데톡스(DETOX))를 함유하는 RIBI 아주반트 시스템 (RAS) (코릭사(Corixa), 몬타나주 해밀턴); 및 (d) 몬타니드 ISA;
(3) 사포닌 아주반트, 예컨대 퀼(Quil) A 또는 스티물론(STIMULON) QS-21 (안티제닉스(Antigenics), 매사추세츠주 프레이밍햄) (예를 들어, 미국 특허 번호 5,057,540 참조), 또는 그로부터 생성된 입자, 예컨대 ISCOM (콜레스테롤, 사포닌, 인지질 및 양친매성 단백질의 조합에 의해 형성된 면역자극 복합체) 및 이스코매트릭스(ISCOMATRIX) (ISCOM과 본질적으로 동일한 구조를 갖지만 단백질은 함유하지 않음)가 사용될 수 있음;
(4) 박테리아 리포폴리사카라이드, 합성 지질 A 유사체, 예컨대 아미노알킬 글루코사민 포스페이트 화합물 (AGP), 또는 그의 유도체 또는 유사체, 이는 코릭사로부터 입수가능하고, 미국 특허 번호 6,113,918에 기재되어 있음; 하나의 이러한 AGP는 2-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일아미노]에틸 2-데옥시-4-O-포스포노-3-O-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일]-2-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일아미노]-b-D-글루코피라노시드이고, 이는 또한 529로 공지되어 있고 (이전에 RC529로 공지됨), 이는 수성 형태 또는 안정한 에멀젼으로서 제제화됨;
(5) 합성 폴리뉴클레오티드, 예컨대 CpG 모티프(들)를 함유하는 올리고뉴클레오티드 (미국 특허 번호 6,207,646); 및
(6) 시토카인, 예컨대 인터류킨 (예를 들어, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18 등), 인터페론 (예를 들어, 감마 인터페론), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 대식세포 콜로니 자극 인자 (M-CSF), 종양 괴사 인자 (TNF), 공동자극 분자 B7-1 및 B7-2 등; 및
(7) 보체, 예컨대 보체 성분 C3d의 삼량체.
또 다른 실시양태에서, 아주반트는 상기 아주반트 중 2, 3종 또는 그 초과의 혼합물, 예를 들어 SBAS2 (3-탈아실화 모노포스포릴 지질 A 및 QS21을 또한 함유하는 수중유 에멀젼)이다.
무라밀 펩티드는 N-아세틸-무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민 (thr-MDP), N-아세틸-노르무라밀-L-알라닌-2-(1'-2' 디팔미토일-sn-글리세로-3-히드록시포스포릴옥시)-에틸아민 (MTP-PE) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 아주반트는 알루미늄 염이다. 알루미늄 염 아주반트는 명반-침전 면역원성 조성물 또는 명반-흡착 면역원성 조성물일 수 있다. 알루미늄-염 아주반트는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Harlow, E. and D. Lane (1988; Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory) 및 Nicklas, W. (1992; Aluminum salts. Research in Immunology 143:489-493)]에 기재되어 있다. 알루미늄 염은 수화 알루미나, 알루미나 수화물, 알루미나 3수화물 (ATH), 알루미늄 수화물, 알루미늄 3수화물, 알히드로겔, 슈퍼포스, 암포겔, 알루미늄 (III) 히드록시드, 알루미늄 히드록시포스페이트 술페이트, 알루미늄 포스페이트 아주반트 (APA), 무정형 알루미나, 3수화 알루미나 또는 트리히드록시알루미늄을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
APA는 알루미늄 히드록시포스페이트의 수현탁액이다. APA는 염화알루미늄 및 인산나트륨을 1:1 부피비로 블렌딩하여 알루미늄 히드록시포스페이트를 침전시킴으로써 제조된다. 블렌딩 공정 후, 물질을 고전단 혼합기로 크기-감소시켜 단분산 입자 크기 분포를 달성한다. 이어서, 생성물을 생리식염수에 대해 투석여과하고, 증기 멸균시킨다.
특정 실시양태에서, 상업적으로 입수가능한 Al(OH)3 (예를 들어 뉴욕주 웨스트베리 소재의 덴마크/아큐레이트 케미칼 앤드 사이언티픽 캄파니(Denmark/Accurate Chemical and Scientific Co.)의 알히드로겔(Alhydrogel) 또는 슈퍼포스(Superfos))가 단백질을 50 - 200 μg 단백질/mg 수산화알루미늄의 비로 흡착시키는 데 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 단백질의 흡착은 단백질의 pI (등전 pH) 및 배지의 pH에 의존한다. 보다 낮은 pI를 갖는 단백질은 보다 높은 pI를 갖는 단백질보다 더 강하게 양으로 하전된 알루미늄 이온에 흡착된다. 알루미늄 염은 2-3주의 기간에 걸쳐 천천히 방출되는 항원의 데포를 확립하고/거나, 대식세포의 비특이적 활성화 및 보체 활성화에 수반되고/거나, 선천성 면역 메카니즘을 (가능하게는 요산의 자극을 통해) 자극할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Lambrecht et al., 2009, Curr Opin Immunol 21:23]을 참조한다.
특정 실시양태에서, 아주반트는 CpG-함유 뉴클레오티드 서열, 예를 들어 CpG-함유 올리고뉴클레오티드, 특히 CpG-함유 올리고데옥시뉴클레오티드 (CpG ODN)이다. 또 다른 실시양태에서, 아주반트는 ODN 1826이며, 이는 콜리 파마슈티칼 그룹(Coley Pharmaceutical Group)으로부터 입수할 수 있다.
CpG 올리고뉴클레오티드의 사용 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Sur et al., 1999, J Immunol. 162:6284-93; Verthelyi, 2006, Methods Mol Med. 127:139-58; 및 Yasuda et al., 2006, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 23:89-110]에 기재되어 있다.
제제
hMPV 면역원성 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합하여 제제화되거나 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역원성 조성물은 적어도 1종의 추가의 활성 물질, 예컨대, 예를 들어 치료-활성 물질, 예방-활성 물질, 또는 둘 다의 조합을 포함한다. 면역원성 조성물은 멸균, 발열원-무함유, 또는 멸균 및 발열원-무함유 둘 다일 수 있다. 제약 작용제, 예컨대 면역원성 조성물의 제제화 및/또는 제조에서의 일반적 고려사항은, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005] (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다. 일부 실시양태에서, hMPV 면역원성 조성물은 인간, 인간 환자, 또는 대상체에게 투여된다.
본원에 기재된 hMPV 면역원성 조성물의 제제는 약리학 분야에 공지되어 있거나, 또는 이후에 개발될 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 활성 성분 (예를 들어, 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드)을 부형제 및/또는 1종 이상의 다른 보조 성분과 회합시킨 다음, 필요하고/거나 바람직한 경우에, 생성물을 목적하는 단일- 또는 다중-용량 단위로 분할, 성형 및/또는 포장하는 단계를 포함한다.
본 개시내용에 따른 제약 조성물 중 활성 성분, 제약상 허용되는 부형제 및/또는 임의의 추가의 성분의 상대량은 치료되는 대상체의 정체, 크기 및/또는 상태에 따라 및 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 예로서, 조성물은 0.1% 내지 100%, 예를 들어 0.5 내지 50%, 1-30%, 5-80%, 적어도 80% (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 단일 용량 바이알, 다중-용량 바이알로서 또는 사전-충전된 유리 또는 플라스틱 시린지로서 제제화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 경구로 투여되고, 따라서 경구 투여에 적합한 형태로, 즉 고체 또는 액체 제제로서 제제화된다. 고체 경구 제제는 정제, 캡슐, 환제, 과립, 펠릿 등을 포함한다. 액체 경구 제제는 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 오일 등을 포함한다.
액체 제제를 위한 제약상 허용되는 담체는 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 오일이다. 비수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트이다. 수성 담체는 물, 알콜성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액, 예컨대 염수 및 완충 매질을 포함한다. 오일의 예는 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 올리브 오일, 해바라기 오일, 어간 오일, 또 다른 해양 오일, 또는 우유 또는 달걀로부터의 지질이다.
제약 조성물은 등장성, 저장성 또는 고장성일 수 있다. 그러나, 주입 또는 주사용 제약 조성물이 투여될 때 본질적으로 등장성인 것이 종종 바람직하다. 따라서, 저장을 위해 제약 조성물은 바람직하게는 등장성 또는 고장성일 수 있다. 제약 조성물이 저장을 위해 고장성인 경우에, 이는 투여 전에 등장성 용액이 되도록 희석될 수 있다.
등장화제는 이온성 등장화제, 예컨대 염 또는 비-이온성 등장화제, 예컨대 탄수화물일 수 있다. 이온성 등장화제의 예는 NaCl, CaCl2, KCl 및 MgCl2를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 비-이온성 등장화제의 예는 만니톨, 소르비톨 및 글리세롤을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
적어도 1종의 제약상 허용되는 첨가제가 완충제인 것이 또한 바람직하다. 일부 목적을 위해, 예를 들어 제약 조성물이 주입 또는 주사를 위해 의도되는 경우에, 조성물은 용액을 4 내지 10, 예컨대 5 내지 9, 예를 들어 6 내지 8 범위의 pH로 완충시킬 수 있는 완충제를 포함하는 것이 종종 바람직하다.
완충제는, 예를 들어 트리스, 아세테이트, 글루타메이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 카르보네이트, 글리시네이트, 히스티딘, 글리신, 숙시네이트 및 트리에탄올아민 완충제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
완충제는, 특히 제약 제제가 비경구 용도를 위한 것인 경우에, 비경구 용도를 위한 USP 상용성 완충제로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 완충제는 일염기성 산, 예컨대 아세트산, 벤조산, 글루콘산, 글리세르산 및 락트산; 이염기성 산, 예컨대 아코니트산, 아디프산, 아스코르브산, 탄산, 글루탐산, 말산, 숙신산 및 타르타르산, 다염기성 산, 예컨대 시트르산 및 인산; 및 염기, 예컨대 암모니아, 디에탄올아민, 글리신, 트리에탄올아민 및 트리스로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
비경구 비히클 (피하, 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주사용)은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트화 링거 및 고정 오일을 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양 보충제, 전해질 보충제, 예컨대 링거 덱스트로스를 기재로 하는 것 등을 포함한다. 예는 계면활성제 및 다른 제약상 허용되는 아주반트를 첨가하거나 첨가하지 않은 멸균 액체, 예컨대 물 및 오일이다. 일반적으로, 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 80 (PS-80), 폴리소르베이트 20 (PS-20), 및 폴록사머 188 (P188)이 특히 주사가능한 용액에 바람직한 액체 담체이다. 오일의 예는 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 올리브 오일, 해바라기 오일, 어간 오일, 또 다른 해양 오일, 또는 우유 또는 달걀로부터의 지질이다.
본 개시내용의 제제는 또한 계면활성제를 함유할 수 있다. 바람직한 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 계면활성제 (통상적으로 트윈(Tween)으로 지칭됨), 특히 PS-20 및 PS-80; 에틸렌 옥시드 (EO), 프로필렌 옥시드 (PO), 및/또는 부틸렌 옥시드 (BO)의 공중합체 (상표명 다우팩스(DOWFAX) 하에 판매됨), 예컨대 선형 EO/PO 블록 공중합체; 반복 에톡시 (옥시-1,2-에탄디일) 기의 수가 다양할 수 있는 옥톡시놀 (옥톡시놀-9 (트리톤(Triton) X-100, 또는 t-옥틸페녹시폴리에톡시에탄올)가 특히 관심대상임); (옥틸페녹시)폴리에톡시에탄올 (이게팔(IGEPAL) CA-630/NP-40); 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린 (레시틴); 노닐페놀 에톡실레이트, 예컨대 테르기톨(TERGITOL) NP 시리즈; 라우릴, 세틸, 스테아릴 및 올레일 알콜로부터 유래된 폴리옥시에틸렌 지방 에테르 (브리즈(BRIJ) 계면활성제로 공지됨), 예컨대 트리에틸렌글리콜 모노라우릴 에테르 (브리즈 30); 및 소르비탄 에스테르 (통상적으로 스팬(SPAN)으로 공지됨), 예컨대 소르비탄 트리올레에이트 (스팬 85) 및 소르비탄 모노라우레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
계면활성제의 혼합물, 예를 들어 PS-80/스팬 85 혼합물이 사용될 수 있다. 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (PS-80)와 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 t-옥틸페녹시폴리에톡시에탄올 (트리톤 X-100)과 같은 옥톡시놀의 조합이 또한 적합하다. 또 다른 유용한 조합은 라우레트 9 + 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 및/또는 옥톡시놀을 포함한다.
계면활성제의 바람직한 양 (중량%)은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 (예컨대 PS-80) 0.01 내지 1%, 특히 약 0.1%; 옥틸- 또는 노닐페녹시 폴리옥시에탄올 (예컨대 트리톤 X-100, 또는 트리톤 시리즈의 다른 세제) 0.001 내지 0.1%, 특히 0.005 내지 0.02%; 폴리옥시에틸렌 에테르 (예컨대 라우레트 9) 0.1 내지 20%, 바람직하게는 0.1 내지 10%, 특히 0.1 내지 1% 또는 약 0.5%이다.
투여 방식
hMPV 면역원성 조성물은 치료상 유효한 결과를 가져오는 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 이들은 피내, 근육내, 비강내 및/또는 피하 투여를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용은 면역원성 조성물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 요구되는 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 일반적 상태, 질환의 중증도, 특정한 조성물, 그의 투여 방식, 그의 활성 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. hMPV 면역원성 조성물은 전형적으로 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화된다. 그러나, 면역원성 조성물의 총 일일 용법은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 담당 의사에 의해 결정될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자에 대한 구체적인 치료상 유효한 또는 적절한 영상화 용량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 구체적 화합물의 활성; 사용되는 구체적 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 구체적 화합물의 배출 속도; 치료 지속기간; 사용되는 구체적 화합물과 조합되어 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
일부 실시양태에서, hMPV 면역원성 조성물은 원하는 치료, 진단, 예방, 또는 영상화 효과를 수득하기 위해 대상체 체중의 0.0001 mg/kg 내지 100 mg/kg, 0.001 mg/kg 내지 0.05 mg/kg, 0.005 mg/kg 내지 0.05 mg/kg, 0.001 mg/kg 내지 0.005 mg/kg, 0.05 mg/kg 내지 0.5 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 50 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 40 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 30 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 10 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg, 또는 1 mg/kg 내지 25 mg/kg을, 1일에, 1일 1회 이상, 1주에, 1개월에, 등 전달하기에 충분한 투여량 수준으로 투여될 수 있다 (예를 들어, 국제 공개 번호 WO 2013/078199 (이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 단위 용량의 범위 참조). 목적하는 투여량은 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 격일, 3일마다, 매주, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 2개월마다, 3개월마다, 6개월마다 등으로 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 목적하는 투여량은 다중 투여 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14회 또는 그 초과의 투여)를 사용하여 전달될 수 있다. 다중 투여가 사용되는 경우에, 본원에 기재된 것과 같은 분할 투여 요법이 사용될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, hMPV 면역원성 조성물은 0.0005 mg/kg 내지 0.01 mg/kg, 예를 들어 약 0.0005 mg/kg 내지 약 0.0075 mg/kg, 예를 들어 약 0.0005 mg/kg, 약 0.001 mg/kg, 약 0.002 mg/kg, 약 0.003 mg/kg, 약 0.004 mg/kg 또는 약 0.005 mg/kg를 전달하기에 충분한 투여량 수준으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, hMPV 면역원성 조성물은 0.025 mg/kg 내지 0.250 mg/kg, 0.025 mg/kg 내지 0.500 mg/kg, 0.025 mg/kg 내지 0.750 mg/kg, 또는 0.025 mg/kg 내지 1.0 mg/kg를 전달하기에 충분한 투여량 수준으로 1회 또는 2회 (또는 그 초과) 투여될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 hMPV 면역원성 조성물은 본원에 기재된 투여 형태, 예컨대 비강내, 기관내, 또는 주사가능한 (예를 들어, 정맥내, 안내, 유리체내, 근육내, 피내, 심장내, 복강내, 비강내 및 피하) 투여 형태로 제제화될 수 있다.
hMPV 면역원성 조성물 제제 및 사용 방법
본 개시내용의 일부 측면은 대상체에서 항원 특이적 면역 반응 (예를 들어, hMPV 항원성 폴리펩티드에 특이적인 항체의 생산)을 생성하는 유효량으로 제제화된, hMPV 면역원성 조성물의 제제를 제공한다. "유효량"은 항원-특이적 면역 반응을 생성하는 데 효과적인 면역원성 조성물의 용량이다. 또한, 대상체에서 항원-특이적 면역 반응을 유도하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 항원-특이적 면역 반응은 본원에 제공된 바와 같은 hMPV 면역원성 조성물을 투여받은 대상체에서 생산된 항-hMPV 항원성 폴리펩티드 항체 역가를 측정하는 것을 특징으로 한다. 항체 역가는 대상체 내의 항체, 예를 들어 특정한 항원 (예를 들어, hMPV 항원성 폴리펩티드) 또는 항원의 에피토프에 특이적인 항체의 농도의 측정치이다. 항체 역가는 전형적으로 양성 결과를 제공하는 최대 희석의 역수로서 표현된다. 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA)은 예를 들어 항체 역가를 결정하기 위한 통상적인 검정이다.
일부 실시양태에서, 항체 역가는 대상체가 감염을 가졌는지 여부를 평가하거나 또는 면역화가 요구되는지 여부를 결정하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 항체 역가는 자가면역 반응의 강도를 결정하고, 부스터 면역화가 필요한지 여부를 결정하고, 이전 면역원성 조성물이 효과적인지 여부를 결정하고, 임의의 최근 또는 이전 감염을 확인하는 데 사용된다. 본 개시내용에 따라, 항체 역가는 hMPV 면역원성 조성물에 의해 대상체에서 유도된 면역 반응의 강도를 결정하는 데 사용될 수 있다.
IX. 용도 및 방법
본원에 기재된 항체, 항체 조성물 및 방법은 수많은 시험관내 및 생체내 유용성을 갖는다.
예를 들어, hMPV와 연관된 바이러스 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하여, 상기 대상체를 치료하도록 하는, 예를 들어 바이러스 로드 및/또는 바이러스 활성이 억제 또는 감소되고/거나 바이러스 질환의 치료가 달성되도록 하는 것을 포함하는, hMPV와 연관된 바이러스 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, hMPV와 연관된 바이러스 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량 (예를 들어, 치료 유효량)의 본원에 기재된 항-hMPV 항체 (또는 이중특이적 항체 hMPV)를 투여하는 것을 포함하는, hMPV와 연관된 바이러스 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 추가의 치료제를 투여한다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 항바이러스제, 예를 들어 또 다른 항바이러스 항체 또는 항바이러스 소분자이다.
또한, 샘플 (예를 들어, 혈액 샘플) 및 대조군 샘플 (예를 들어, 상응하는 건강한 조직)을 hMPV에 특이적으로 결합하는 항체 (예를 들어, 모노클로날 항체) 또는 그의 항원 결합 단편과, 항체 또는 그의 부분과 hMPV 사이에 복합체 또는 결합의 형성을 허용하는 조건 하에 접촉시키는 것을 포함하는, 샘플 (예를 들어, 혈액 샘플)에서 hMPV의 존재를 검출하거나 또는 샘플에서 hMPV의 양을 측정하는 방법이 포괄된다. 이어서, 복합체의 형성을 검출하고, 여기서 대조군 샘플과 비교하여 샘플 사이의 복합체 형성의 차이는 샘플 중 hMPV의 존재를 나타낸다. 본원에 기재된 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 또한 면역친화성 정제를 통해 hMPV를 정제하는 데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 항-hMPV 항체의 진단 용도가 또한 고려된다.
한 실시양태에서, 바이러스 감염 또는 바이러스 질환을 앓고 있는 환자로부터의 생물학적 샘플을 본원에 기재된 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 항체에 의한 양성 염색은 바이러스 감염 또는 바이러스 질환이 hMPV와 연관된다는 것을 나타내는 것인, hMPV와 연관된 바이러스 감염 또는 바이러스 질환을 진단하는 방법이 본원에 제공된다.
조합 요법
본원에 기재된 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 바와 같은 감염 (예를 들어, 바이러스 감염) 및/또는 질환 (예를 들어, 바이러스 질환)의 예방 또는 치료를 위해 관련 기술분야에 공지된 다양한 치료제, 예방제 또는 치료제와 조합되어 (또는 다중-특이적 항체 또는 이중기능적 파트너와 관련하여) 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 예방제 또는 치료제는 제2 항체 또는 그의 단편, 면역조정제, 호르몬, 세포독성제, 효소, 방사성핵종, 적어도 1종의 면역조정제, 효소, 방사성 표지, 호르몬, 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 세포독성제에 접합된 제2 항체 또는 그의 조합을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 치료제는 호르몬 요법, 면역요법, 항바이러스제 및/또는 항염증제를 포함한다.
본원에 기재된 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편과의 조합 요법에 사용하기에 적합한 항바이러스제는 항바이러스제 (예를 들어, 소분자 및 항체)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다양한 실시양태에서, 항바이러스제는 항-RSV 항체를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 항바이러스제는 DNA 또는 RNA 합성을 방해하거나 정지시키는 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 항바이러스제는 DNA 또는 RNA 합성에 관여하는 효소 (예를 들어, 헬리카제, 레플리카제)의 억제제를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 항바이러스제는 그의 복제 주기 동안 바이러스 성숙 단계를 억제하는 화합물을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 항바이러스제는 세포 막 결합, 또는 숙주 세포에서의 바이러스 진입을 방해하는 화합물 (예를 들어, 융합 또는 진입 억제제)을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 항바이러스제는 바이러스가 그의 진입 후에 숙주 세포 내에서 발현되는 것을 방지하는 작용제를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 항바이러스제는 세포 내에서 바이러스의 해체를 차단하는 화합물을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 항바이러스제는 바이러스 증식을 다른 세포로 제한하는 작용제를 포함한다.
본원에 언급된 조성물 및 방법은 동일한 항원 (즉, MPV)에 대한, 또는 다중 바이러스 또는 바이러스 작용제/항원 (예를 들어, RSV 및 MPV) 및/또는 박테리아 작용제/항원에 대한 다중 항체를 포함할 수 있다. 본 발명의 다양한 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물 및 방법은 MPV (예를 들어, hMPV)에 대한 항체 + 박테리아 작용제/항원, 예를 들어 호흡계를 감염시키는 것에 대한 항체를 포함할 수 있다.
본원에 언급된 바와 같은 조성물 및 방법은 본원에 기재된 바와 같은 MPV에 결합하는 항바이러스 항체, 및/또는 비-면역학적 항바이러스제, 예컨대 리바비린, 아만타딘, 리만타딘, 또는 뉴라미니다제-억제제를 포함할 수 있다.
본원에 언급된 바와 같은 조성물 및 방법은 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원 결합 단편 중 임의의 것을 포함한 항-MPV 항체와 함께 조성물에 사용되는 항감염제를 포함할 수 있거나, 마크롤리드, 페니실린, 세팔로스포린 또는 테트라시클린을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항박테리아제일 수 있거나, 또는 암포테리신 b, 플루코나졸 또는 케토코나졸을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항진균제, 또는 트리메토프림, 펜타미딘 또는 술폰아미드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항기생충제일 수 있다. 항감염제는 항바이러스제, 예컨대 리바비린, 아만타딘, 리만타딘, 또는 뉴라미니다제-억제제일 수 있다. 이러한 추가의 작용제는 또한 다른 바이러스에 대해 유용한 작용제 뿐만 아니라 MPV에 대해 유용한 다른 작용제를 포함할 수 있다.
그의 조합이 또한 본원에 기재된 방법에 대해 구체적으로 고려된다.
일부 실시양태에서, 본원에 논의된 치료 항체의 조합은 제약상 허용되는 담체 중의 단일 조성물로서 공동으로, 또는 제약상 허용되는 담체 중에 각각의 항체를 갖는 개별 조성물로서 공동으로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 치료 항체의 조합은 순차적으로 투여될 수 있다.
X. 키트
또한, 본원에 개시된 항-hMPV 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 다중-특이적 분자 또는 면역접합체를 포함하고, 임의로 단일 바이알 또는 용기에 함유되며, 예를 들어 질환 (예를 들어, 바이러스 호흡기 질환)을 치료 또는 진단하는 데 사용하기 위한 지침서를 포함하는 키트가 제공된다. 키트는 키트의 내용물의 의도된 용도를 나타내는 라벨을 포함할 수 있다. 용어 라벨은 키트 상에 또는 키트와 함께 공급되거나, 또는 달리 키트에 첨부되는 임의의 서면, 마케팅 자료 또는 기록 자료를 포함한다. 이러한 키트는 항체, 다중-특이적 분자 또는 면역접합체를 단위 투여 형태로, 예컨대 단일 용량 바이알 또는 단일 용량 사전-로딩된 시린지에 포함할 수 있다.
본 개시내용은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 추가로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 전반에 걸쳐 인용된 모든 도면 및 모든 참고문헌, 진뱅크 서열, 특허, 및 공개된 특허 출원의 내용은 명백하게 본원에 참조로 포함된다.
달리 나타내지 않는 한, 하기 실시예에 언급된 상업적으로 입수가능한 시약을 제조업체의 지침에 따라 사용하였다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명은 재조합 DNA 기술의 표준 절차, 예컨대 상기 및 하기 교재에 기재된 것을 사용한다: 문헌 [Sambrook et al., 상기 문헌; Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (Green Publishing Associates and Wiley Interscience, N.Y., 1989); Innis et al., PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications (Academic Press, Inc.: N.Y., 1990); Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Press: Cold Spring Harbor, 1988); Gait, Oligonucleotide Synthesis (IRL Press: Oxford, 1984); Freshney, Animal Cell Culture, 1987; Coligan et al., Current Protocols in Immunology, 1991].
실시예
실시예 1. 물질 및 방법
재조합 단백질의 생산
플라스미드 구축 및 RSV PreF (DS-Cav1)의 생산을 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다 [31, 55]. 프로세싱되지 않은 hMPV PreF 삼량체 항원은 PreF-유사 구조를 채택한 C-말단 GCN4 삼량체화 도메인을 수반한 균주 B2의 기존에 공개된 F 서열 (뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 1003이고, 단백질 서열은 서열식별번호: 1임)로부터 유래되었다 (전체 서열에 대해서는 하기 서열식별번호: 910 참조) [34]. 단량체 hMPV F 항원은 동일한 B2 균주로부터 유래되었으나, GCN4 도메인은 없었다 (전체 서열에 대해서는 하기 서열식별번호: 911 참조). 안정화된 hMPV PreF 구축물 (115BV)은 이전 보고로부터의 융합전 안정화 돌연변이 [28], 뿐만 아니라 C-말단 GCN4 도메인을 갖는 야생형 균주 B2 hMPV F 삼량체 항원의 백본 상의 프롤린 돌연변이 A185P 및 푸린-절단 부위의 삽입을 채택하였다 (전체 서열에 대해서는 하기 도 2a 및 서열식별번호: 913 참조). hMPV postF 서열은 균주 B2로부터 유래되었으며, 여기서 푸린-절단 부위 (RKRR; 서열식별번호: 908)가 원래의 F1/F2 절단 부위 (RQSR; 서열식별번호: 1067)에 도입되고, F1의 N-말단에서 융합 펩티드 서열 FVLGAIAL (서열식별번호: 909)이 결실되고, C-말단 폴드온 삼량체화 도메인 (GYIPEAPRDGQAYVRKDGEWVLLSTFL; 서열식별번호: 1012)이 부가된다 (전체 단백질 서열에 대해서는 서열식별번호: 912 참조). hMPV F 돌연변이체를 프로세싱되지 않은 hMPV F 삼량체 항원의 백본 상에 제조하였다. 모든 구축물은 C-말단 트롬빈 절단 부위 (LVPRGS; 서열식별번호: 1013), 이어서 6개의 히스티딘 아미노산 (6xHis) 태그 (서열식별번호: 1014) 및 스트렙 태그 II (SAWSHPQFEK; 서열식별번호: 1015)를 가졌다. 서열을 포유동물 발현을 위해 코돈-최적화하고 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies) 및 진와이즈(Genewiz)), 발현 벡터 내로 클로닝하고, Expi293 현탁 세포 (라이프 테크놀로지스) 내로 일시적으로 형질감염시켰다.
프로세싱되지 않은 hMPV PreF 삼량체 항원 서열:
프로세싱되지 않은 hMPV PreF 단량체성 항원 서열 (상기 삼량체성 구축물로부터 변형됨):
hMPV postF 서열:
안정화된 hMPV PreF 서열):
프로세싱된 안정화된 hMPV PreF 구축물 (115BV)을 푸린과 1:1 비로 공동-형질감염시키고, 다른 hMPV F 구축물을 푸린 없이 형질감염시켰다. 형질감염 후 제3일 내지 제7일에, 발현을 확인하기 위한 웨스턴 블롯, 직접 ELISA 결합 검정, 및 대규모 정제를 위해 상청액을 수거하였다. 모든 항원의 정제를 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다 [55]. 간략하게, his-태그부착된 단백질을 갖는 수거된 상청액을 Ni-세파로스 크로마토그래피 (지이 헬스케어)에 의해 포획하고, 높은 이미다졸 농도에 의해 용리시켰다. 트롬빈의 존재 하에 밤새 투석한 후, His-태그를 절단하고, 이미다졸의 농도를 감소시켰다. 절단되지 않은 His-태그 생성물 뿐만 아니라 초기 Ni-세파로스 비-특이적 결합 불순물을 음성 Ni-세파로스 크로마토그래피 (관류 생성물)에 의해 제거하였다. 단백질 항원을 크기-배제 크로마토그래피 (슈퍼덱스(Superdex) 200, 지이 헬스케어)에 의해 추가로 정제하고, 300 mM 염화나트륨 (NaCl)을 함유하는 50 mM 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산 (HEPES) pH 7.5의 완충제 중에 저장하였다.
인간 대상체 및 PBMC 제조
건강한 성인으로부터의 혈액 샘플을 사전 동의서 작성 후에 바이올로지칼 스페셜티 캄파니(Biological Specialty Company) (펜실베니아주 콜마르)로부터 구입하였다. 이들 공여자로부터의 혈장 또는 혈청 샘플을 hMPV 미세중화 검정에서 활성에 대해 스크리닝하였다. 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 제조업체의 지침에 따라 아쿠스핀(Accuspin)™ 튜브 (시그마 알드리치(Sigma Aldrich)) 상에서 히스토파크(Histopaque)™ 중 밀도 구배 원심분리에 의해 EDTA 튜브에 수집된 혈액으로부터 정제하였다. 이어서, PBMC를 10% 디메틸 술폭시드로 보충된 90% 열-불활성화 태아 소 혈청 (FBS) 중에서 동결시키고, 검정에 사용하기 위해 해동될 때까지 액체 질소 중에 저장하였다.
항원-특이적 단일 기억 B 세포 분류 및 배양
선별된 공여자로부터의 인간 기억 B 세포를 이전에 기재된 바와 같이 약간의 변형과 함께 특이적 항원으로 단일 분류하였다 [53, 56]. 정제된 재조합 프로세싱되지 않은 hMPV PreF 삼량체 및 단량체 단백질을 비오티닐화하고 (써모), 분류 항원으로서 사용하였다. 실험의 일부분에 대해, B 세포를 비오티닐화된 프로세싱되지 않은 hMPV PreF 및 알렉사-647로 태그부착된 RSV PreF (DS-Cav1)의 혼합물을 사용하여 분류하였다. 동결보존된 PBMC를 분류일에 해동시키고, B 세포 집단을 이지셉(EasySep)™ 인간 B-세포 풍부화 키트 (스템셀 테크놀로지스(Stemcell Technologies))를 사용하여 풍부화하였다. 다음에, B 세포를 비오티닐화 또는 알렉사 647 태그부착된 F 항원으로 염색한 다음, 항-CD3 mAb-PE-CyTm 7 (비디 바이오사이언시스(BD Biosciences)), 항-CD19-FITC (비디 바이오사이언시스), 항-인간 IgG-APC 또는 BV421 (비디 바이오사이언시스), 및 PE-스트렙타비딘을 포함한 모노클로날 항체의 패널로 염색하였다. CD3-/CD19+/IgG+/F+ 세포를 BD FACS Jazz 또는 소니 800S 세포 분류기를 사용하여 단일 세포 방식으로 96-웰 플레이트 내로 분류하였다 (도 1b). 이어서, 분류된 기억 B 세포를 이전에 기재된 바와 같이 IgG 분비 세포로의 전환을 위해 37℃, 5% 이산화탄소 (CO2)에서 14일 동안 배양하였다 [56]. 배양 종료 시에, 플레이트를 2,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 이어서, 배양 상청액을 새로운 96-웰 플레이트로 옮기고, hMPV PreF 삼량체에 대한 ELISA 양성 결합에 대해 스크리닝하였다. 세포 펠릿을 1% 2-메르캅토에탄올 (시그마)로 보충된 50 μl의 RLT 완충제 (퀴아젠(Qiagen)) 중에 용해시키고, 이뮤노글로불린 유전자 서열분석을 위해 -80℃에서 저장하였다.
항체 서열의 회수 및 항체 생산
hMPV F에 대한 양성 ELISA 결합을 갖는 웰로부터의 항체 서열을 이전에 기재된 바와 같은 정규 클로닝 방법에 의해 [56] 또는 바코드-기반 차세대 서열분석 (NGS)에 의해 추가로 회수하였다. 구체적으로, NGS 클로닝을 위해, 가변 영역을 증폭시키기 위한 RNA 추출 및 역전사 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR)의 제1 단계 후에, 5' 및 3' 중첩 서열을 멀티플렉스 네스티드 PCR의 제2-단계에 의해 부착시키고, 이어서 PCR의 제3-단계에 의해 5' 및 3' 바코드 및 어댑터 서열을 부가하였다. 각각의 웰에 대해 특유한 5' 및 3' 바코드 조합을 함유하는 최종 앰플리콘을 함께 풀링하고, 일루미나(Illumina) MiSeq™에 의해 서열분석하였다. 프라이머 서열을 포함시켰으며, 표 2에 제시된다.
NGS 서열을 FastQC v0.11.2 (bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/fastqc)에 의해 품질에 대해 체크하고, 쌍형성된-말단 판독물을 10개 염기 쌍 (bp)의 최소 중첩 영역을 갖는 PANDAseq v2.10 [57]을 사용하여 조립하였다. 조립된 B 세포 수용체 (BCR) 판독물을 IgBLAST v1.9.0 [59]을 사용하여 V(D)J 배선 서열 (IMGT v3.1.19) [58]에 및 BLAST+ 스위트의 일부로서 blastn (v2.2.29)을 사용하여 이뮤노글로불린 중쇄 불변 (IGHC) 서열에 정렬하였다 [60]. IgBLAST의 결과는 Change-O v0.3.12 [61]로부터의 명령을 사용하여 처리하였다. V 및 J 유전자의 정렬에 대해 0.001 이하의 E-값을 갖는 기능적 서열만이 하류 분석을 위해 보유되었다. 각각의 웰로부터 수득된 가장 풍부한 서열은 웰로부터 회수된 항체 서열을 대표하였다.
단일 분류된 인간 기억 B 세포 배양물로부터 수득된 자연적으로 쌍형성된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을, 말단절단되었지만 기능적인 형태의 엡스타인-바르 바이러스 핵 항원-1 (EBNA1)을 발현하는 안정한 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 클론인 CHO-3E7에서의 발현을 위해 pTT5 벡터 내로 서브클로닝하였다. CHO-3E7 세포 (젠스크립트(Genscript)에서 수행됨). 간략하게, CHO-3E7 세포를 무혈청 프리스타일(FreeStyle)™ CHO 발현 배지 (라이프 테크놀로지스)에서 성장시켰다. 각각의 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 재조합 플라스미드를 현탁 CHO-3E7 세포 배양물 내로 일시적으로 공동-형질감염시켰다. 수집된 배양 상청액을 단백질 A 자동 세정 (Cleaning-in-place; CIP) 칼럼 (젠스크립트)으로의 정제에 사용하였다. 정제된 항체를 SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯에 의해 시험하여 품질 관리 (QC) 하였다.
hMPV 플라크 감소 중화 검정
플라크 감소 중화 검정을 RSV에 대해 이전에 기재된 바와 유사하게 hMPV에 대해 개발하였다 [62]. 간략하게, 옵티멤(OptiMEM)™ 배지 (깁코(Gibco))로 연속 희석된 항체를 먼저 폴리-D 코팅된 96 웰 편평 바닥 플레이트 (코닝 코스타(Corning Costar))에 웰당 50 μl로 첨가하였다. 초기 스크리닝을 위해, 2000 pfu/ml의 hMPV A1 및 B2 바이러스 (젭토메트릭스 코포레이션(ZeptoMetrix Corp))를 웰당 50 μl로 항체와 혼합하고, 5% CO2로 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 레서스 원숭이 신장 상피 세포 (LLC-MK2 세포주) LLC-MK2는 1950년대에 6마리의 레서스 원숭이 (마카카 물라타(Macaca mulatta))로부터 절제된 신장 조직으로부터 제조된 풀링된 현탁액으로부터 확립된 상피 세포주이다. 이어서, LLC-MK2 세포 (옵티멤™ 배지 중 0.8 x 106 내지 1.2 x 106개 세포/ml)를 웰당 25 μl로 항체/바이러스 혼합물에 첨가하였다. 5% CO2로 37℃에서 1시간 인큐베이션 후에, 플레이트를 1,200 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 1% 메틸셀룰로스로 보충된 옵티멤™ 배지의 부피 (125 μl)를 각각의 웰에 오버레이하였다. 플레이트를 37℃에서 5% CO2로 4일 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 10% 포르말린 (피셔 사이언티픽(Fisher Scientific))으로 웰당 100 μl로 실온에서 30분 동안 고정시켰다. 플레이트를 20분 동안 건조시킨 후, 트윈® 세제를 함유하는 포스페이트-완충 염수 (PBST)로 세척하였다. 고정된 세포를 차단 완충제 (오디세이(Odyssey))로 30분 동안 처리한 후, 차단 완충제 중에 희석된 마우스 항-hMPV mAb (EMD 밀리포어(Millipore), 1:1000)와 함께 웰당 50 μl로 2시간 인큐베이션하였다. 플레이트를 PBST에 의해 다시 세척한 다음, 검정 희석제 중 항-마우스 IgG 알렉사 488 접합된 2차 항체 (인비트로젠, 1:500)와 함께 웰당 50 μl로 1시간 동안 인큐베이션하였다. PBST를 사용하여 과량의 2차 항체를 세척한 후, 플레이트를 엔사이트(EnSight)™ 플레이트 판독기 (퍼킨엘머)를 사용하여 분석하였다. 항체에 대한 IC50 값을 그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism) 소프트웨어를 사용하여 4 파라미터 비선형 피팅 알고리즘으로부터 계산하였다. 초기 스크리닝에서 IC50 < 10 μg/ml를 나타낸 항체에 대해, hMPV A2 (베일러(Baylor)로부터의 RL_bx) 및 B2 (Peru6-2003) 바이러스를 사용하여 더 넓은 범위의 항체 농도에서 동일한 절차를 사용한 중화 검정을 반복하였다.
플라크 감소 중화 검정
조사자들은 플라크 감소 중화 검정을 이용하였다 [62]. 간략하게, 2% FBS 및 2 mM 글루타민이 보충된 이글 최소 필수 배지 (EMEM) 배지로 연속 희석된 항체를 먼저 폴리-D 코팅된 96 웰 편평 바닥 플레이트 (코닝 코스타)에 웰당 50 μl로 첨가하였다. 2000 pfu/ml의 RSV A 롱 앤 B 워싱턴 균주를 웰당 50 μl로 항체와 혼합하고, 5% CO2로 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 2% FBS 및 2 mM 글루타민으로 보충된 EMEM 배지 중 0.8 x 106 내지 1.2 x 106개 세포/ml의 HEp-2 세포 (ATCC)를 웰당 25 μl로 항체/바이러스 혼합물에 첨가하였다. 5% CO2로 37℃에서 1시간 인큐베이션 후에, 플레이트를 1,200 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 2% FBS, 2 mM 글루타민 및 1% 메틸셀룰로스로 보충된 125 μl의 EMEM 배지를 각각의 웰에 오버레이하였다. 플레이트를 37℃에서 5% CO2로 3일 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 포스페이트-완충 염수 (PBS) 중 빙냉 80% 아세톤 (시그마)으로 웰당 100 μl로 10-20분 동안 실온에서 고정시켰다. 플레이트를 20분 동안 건조시킨 다음, PBST로 세척하였다. 고정된 세포를 마우스 항-F 모노클로날 항체 (1.25 μg/ml) 및 마우스 항-N (핵단백질) 모노클로날 항체 (1.25 μg/ml)의 혼합물로 염색하였다. 플레이트를 PBST에 의해 다시 세척한 다음, 검정 희석제 중 항-마우스 IgG 알렉사 488 접합된 2차 항체 (인비트로젠, 1:500)와 함께 웰당 50 μl로 1시간 동안 인큐베이션하였다. PBST를 사용하여 과량의 2차 항체를 세척한 후, 플레이트를 엔사이트(EnSight)™ 플레이트 판독기 (퍼킨엘머)를 사용하여 분석하였다. IC50 값을 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 4-파라미터 비선형 피팅 알고리즘으로부터 계산하였다.
M4B06 및 hMPV-F 복합체의 냉동-EM 연구
샘플 제조를 위해, 재조합적으로 정제된 M4B06 Fab를 프로세싱된 hMPV PreF (115BV) 삼량체 (PreF 삼량체: Fab = 1:3)와 함께 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 완충제 (25 mM HEPES pH 7.5, 150 mM NaCl) 중에서 슈퍼덱스 200 인크리즈(Increase) 10/300GL 칼럼을 사용하여 정제함으로써 M4B06-hMPV PreF 복합체를 제조하였다. 분획 샘플을 급속 동결시키고, 후속 동결-EM 연구를 위해 음성 염색으로 사전-체크하였다. 0.2 mg/ml의 정제된 샘플 3 마이크로리터를 그래핀 옥시드 (퀀티호일(Quantifoil), 300 메쉬, R2.0/1.0)를 갖는 글로우-방전 다공성 탄소 필름 그리드 상에 적용하였다. 샘플을 6초 동안 블롯팅하고, 4℃ 및 100% 습도에서 비트로보트(Vitrobot)™ 마크 IV (써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fischer Scientific))를 사용하여 액체 질소에 의해 냉각된 액체 에탄 내로 플런징함으로써 유리화시켰다.
냉동-EM 데이터 획득을 위해, 총 ~1,800개의 영화 현미경사진 (각각의 영화에 대해 36개 프레임)을 FEI 티탄 크리오스(Titan Krios)™ 300 KV 전자 현미경을 사용하여 획득하였다. 데이터 획득은 또한 3초 노출 동안 75 e-/Å2의 총 용량을 적용하는 초해상도 모드로 작동되는 가탄(Gatan) K3™ 서밋(Summit) 직접 전자 검출기를 사용하는 것을 수반하였다. 3초 기간 동안, 총 선량은 검출기의 Å2 (옹스트롬 제곱) 당 75개의 전자이다 (Å2는 검출기의 면적 크기의 단위임). 각각의 현미경사진을 -1.5 μm 내지 -3.0 μm의 공칭 디포커스 범위로 89,000x 공칭 배율 (시편 수준에서 0.5225 Å/픽셀)에서 획득하였다 (시리얼EM(SerialEM) 소프트웨어 사용).
영상 처리 및 3D 재구성을 위해, 모든 영화 프레임을 모션코르2를 사용하여 정렬하고 2배로 비닝하고 [63], 그의 대조 전달 함수 (CTF) 파라미터를 Gctf 컴퓨터 프로그램으로 추정하였다 [64]. ~30개의 원거리-디포커스 현미경사진으로부터 대략 1,000개의 입자를 수동으로 박스표시하고 추출하고, 그들의 2차원 (2D) 평균 클래스를 주형으로서 사용하여, 규칙화된 가능성 최적화 (RELION) 3.0 컴퓨터 프로그램 [65]에서 오토픽으로, 모든 선택된 현미경사진으로부터 입자를 자동으로 박스표시하였다. 총 ~1,000,000개의 선별된-입자 영상을 추출하고 (4.18 Å의 픽셀 크기를 제공하기 위해 8배만큼 비닝함), RELION 3.0으로 참조 없는 2D 정렬에 적용하였다. 2D 분류의 다중 반복 후에, 양호한 클래스에 속하는 입자 (~218,000개)는 초기 모델로서 수동으로 선별된 입자로부터 생성된 맵에 대해 3차원 (3D) 분류되었다. 3D 분류의 2회 반복 후, 양호한 부류의 입자 (~131,000개)를 재-중심화하고, 재-추출하고 (5배만큼 비닝하여 2.6 Å의 픽셀 크기를 제공함), 정밀화하여 5.2 Å 해상도의 나이퀴스트(Nyquist) 빈도에서 맵을 산출하였다. 이 맵을 모델로서 사용하여, 입자를 임의의 추가의 기원 및 배향 결정 없이 6개의 부류로 추가로 3D 분류하였다 (S6 도 A). 보다 우수한 식별가능한 구조적 특색을 나타내는 이들 3종의 부류의 입자 (87,876개)를 재추출하고 (2배만큼 비닝하여 1.045 Å의 픽셀 크기를 제공함), 임의의 대칭을 부과하지 않으면서 3.75 Å의 해상도 (FSC =0.143)를 갖는 최종 맵으로 추가로 정밀화하였다.
모델 구축을 위해, 주형으로서 A 균주의 결정 구조를 사용하여 B 균주의 hMPV PreF 삼량체의 모델을 구축하였다 [28]. 모델을 키메라 시각화 프로그램을 사용하여 냉동EM 맵에 도킹하였다 [66]. 구조 도면은 키메라 프로그램을 사용하여 제조하였다.
투과 전자 현미경검사 및 영상 분석
나노이미징 서비시즈, 인크.(NanoImaging Services, Inc.) (캘리포니아주 샌디에고)에 의해 투과 전자 현미경검사 및 2D 부류 평균화를 수행하였다. 니트로셀룰로스-코팅된 400 메쉬 구리 그리드 (테드 펠라(Ted Pella))에 의해 지지된 연속 탄소 필름 상에서 샘플을 제조하였다. 2 - 8 μg/mL 농도의 정제된 hMPV PostF 단백질의 3 μL 액적을 새로이 혈장-세정된 그리드에 1분 동안 적용하였다. 이어서, 액적을 여과지를 사용하여 박막으로 블롯팅한 후, 1% (w/v) 우라닐 포르메이트로 즉시 염색하였다. 투과 전자 현미경검사는 FEI 이글(Eagle) 4k x 4k 전하-커플링 소자 (CCD) 카메라가 장착된 120 킬로볼트 (kV)에서 작동하는 FEI 테크나이(Tecnai) T12 전자 현미경을 사용하여 수행하였다. 음성 염색 그리드를 실온 단계를 사용하여 전자 현미경으로 옮겼다. 각각의 그리드의 영상을 다중 스케일로 획득하여 시편의 전체 분포를 평가하였다. 보다 낮은 배율에서의 영상화에 잠재적으로 적합한 표적 영역을 확인한 후에, 고배율 영상의 쌍을 자동화 영상 획득 소프트웨어 패키지 레지논(Leginon) [67]을 사용하여 110,000x (0.10 nm/픽셀) 및 67,000x (0.16 nm/픽셀)의 공칭 배율에서 획득하였다. -2 μm 내지 -1 μm의 공칭 언더포커스 및 대략 30-35 e/Å2의 전자 선량에서 영상을 획득하였다.
영상 처리는 어피온(Appion) 소프트웨어 패키지 [68]를 사용하여 수행하였다. 영상의 콘트라스트 전달 함수는 CTFFIND4 프로그램을 사용하여 추정하였다 [69]. CTFFIND는 투과 전자 현미경사진으로부터의 대물 렌즈 디포커스 파라미터의 추정을 위해 널리 사용되는 프로그램이다. 67,000x 또는 110,000x 고배율 영상에서 개별 입자를 자동화 선별 프로토콜 [70]을 사용하여 선택하고, 이어서 X-윈도우-기반 현미경검사 영상 처리 패키지 (Xmipp)를 사용하여 여러 라운드의 참조 없는 정렬 및 분류를 수행하였다. [71]을 참조한다. XMipp는 선택된 입자를 정렬하고 이들을 자가-유사적 부류 군으로 분류하는 알고리즘을 함유한다.
M4B06에 대한 모노클로날 항체 내성 돌연변이체 (MARM)의 생성
베로 신장 상피 세포를 6-웰 플레이트에 혈청-무함유, 동물 기원-무함유 배양 배지인 옵티프로(OptiPRO)™ SFM 배지 (깁코 (Gibco)) 중에 시딩하였다. 배지를 5% CO2로 37℃에서 1% Pen Strep (깁코), 2% L-글루타민 (깁코) 및 2% FBS (하이클론(HyClone))로 보충하였다. 다음날, 세포를 세포당 10 플라크 형성 단위 (pfu/세포)의 hMPV A2 바이러스 (베일러로부터의 RL_bx) 및 3회 라운드로 각각 2 μg/mL, 8 μg/mL, 및 40 μg/mL의 M4B06 Fab의 혼합물에 의해 감염시켰다. 모든 라운드에서, 세포를 5% CO2로 37℃에서 배양하고, 합포체가 나타날 때 수거하고 (제6일), 액체 질소에서 3회의 동결/해동에 의해 용해시키고, 500 g에서 10분 동안 원심분리하였다. 바이러스를 함유하는 상청액 1 밀리리터를 사용하여 신선한 단층 베로 세포를 감염시켰다. 나머지 상청액을 10x 수크로스-포스페이트-글루타메이트-알부민 (SPGA) 완충제 (바이올로지칼 인더스트리즈(Biological Industries))와 혼합하고, 장기간 저장을 위해 동결시켰다. 3회 라운드의 배양 및 감염 후에, 마지막 라운드로부터의 바이러스 상청액을 10배 연속 희석물로 분취하고, 0.5 mL의 상청액을 사용하여 5% CO2로 37℃에서 새로운 단층 베로 세포와 함께 인큐베이션하였다. 1시간 인큐베이션 후에, 3.5 mL 부피 오버레이 (1% 메틸셀룰로스로 보충된 옵티멤™ 배지)를 첨가하고, 세포를 5% CO2로 37℃에서 1주 동안 배양하였다.
이어서, 22개의 단일 플라크를 개별적으로 수집하고, 24-웰 플레이트에서 제조된 신선한 단층 베로 세포에 5% CO2로 37℃에서 5일 동안 접종한 후에 수거하였다. 최종 수거된 MARM 바이러스를 1% 2-메르캅토에토날을 함유하는 RLT 완충제 (퀴아젠) 중에 용해시키고, 바이러스 RNA를 RN이지(RNeasy) 상업용 키트 (퀴아젠)를 사용하여 추출하였다. 개별 플라크로부터의 F 유전자를 바이러스 RNA를 사용하여 RT-PCR에 의해 증폭시킨 후, F-특이적 프라이머로 PCR 분석하고, 겔 추출하고, 서열분석하였다.
생물층 간섭측정법 (BLI)-기반 결합 검정 및 에피토프 비닝
BLI-기반 검정은 옥텟 레드 96e 기기 (포르테바이오, 인크.)를 사용하여 수행하였다. 모든 실험은 1,000 rpm에서 진탕시키면서 30℃에서 수행하였다. 결합 검정을 위해, 조사자들은 재조합 프로세싱되지 않은 hMPV PreF 삼량체, 프로세싱된 안정화된 hMPV PreF 삼량체, 및 hMPV PostF 삼량체를 별개의 항원으로서 이용하였다. 항체 및 항원 단백질을 각각 0.5 μg/mL 및 2 μg/mL의 농도로 동역학 완충제 (포르테바이오) 중에 희석하였다. 항체 및 빈 완충제를 함유하는 참조 웰을 먼저 항-인간 Fc 포획 (AHC) 바이오센서 (포르테바이오) 상에 180초 동안 개별적으로 고정시킨 후, 항원과의 회합 단계를 600초 동안 수행하였다. 대부분의 항체의 회합 곡선은 포화를 보이지 않으면서 선형 범위 내에 있었다. 데이터 프로세싱을 위해, 각각의 항체 샘플의 절대 결합 반응 (nm)을 참조 웰의 결합 반응 (nm)을 차감함으로써 계산하였다 (표 4). 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 플롯을 생성하였다.
에피토프 비닝 분석을 위해, 겉보기 BLI 결합 반응 (>0.2 nm)을 나타낸 73종의 단리된 mAb를 실험에 포함시켰다. 재조합 프로세싱되지 않은 hMPV PreF 삼량체 단백질을 항원으로서 사용하였다. 모든 단백질 샘플을 동역학 완충제 (포르테바이오) 중에 희석하였다. 특징화될 항체 또는 내부 대조군으로서 사용될 참조 mAb (5 μg/mL)를 먼저 항-인간 Fc 포획 (AHC) 바이오센서 (포르테바이오) 상에 600초 동안 개별적으로 고정시켰다. 이어서, 샘플 및 항체를 갖는 센서를 비관련 mAb (5 μg/mL)로 600초 동안 차단하였다. 이어서, 바이오센서를 F 항원 (2 μg/mL)을 함유하는 웰에 침지시켰다. 최종적으로, 항원 로딩된 바이오센서를 제2 참조 mAb (5 μg/mL)를 함유하는 웰에 침지시켰다. 정규화된 2차 mAb 결합은 제2 참조 mAb 결합의 결합 반응을 항원 로딩의 결합 반응으로 나누어 계산하였다. 이어서, 정규화된 수를 R 스튜디오 1.0.153에서 히트맵.2 패키지에 의해 클러스터링된 히트맵으로서 플롯팅하였다. 참조 mAb와 유사한 경쟁 프로파일을 갖는 mAb를 동일한 카테고리로 클러스터링하였다. hMPV A, B 및 RSV A, B의 중화 IC50 값을 히트맵에서 상부-막대로 플롯팅하였다.
ELISA 검정
Expi293 상청액 중 비정제된 항원을 사용한 ELISA 검정을 위해, 96-웰 Ni-NTA 코팅된 플레이트 (써모 사이언티픽)를 실온에서 2시간 동안 세포 배양 상청액으로 코팅하였다. 이어서, 플레이트를 PBS 중 2% (v/v) 소 혈청 알부민 (BSA)을 첨가함으로써 차단하였다. 차단 단계 후, 플레이트를 항체의 연속 희석물과 함께 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 PBST에 의해 세척한 다음, 양고추냉이 퍼옥시다제 (HRP)-접합된 염소 항-인간 IgG (1:2,000, 서던 바이오테크(Southern Biotech))와 함께 45분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 다시 세척하고, 테트라메틸벤지딘 (TMB) 용액 (비롤랩스(Virolabs))으로 현상하였다. 450 nm에서의 임의의 흡광도를 플레이트 판독기 (빅터 III; 퍼킨-엘머)를 사용하여 검출하였다. 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 힐 기울기 곡선 피팅을 수행함으로써 EC50 값을 계산하였다.
HDX-MS에 의한 M4B06의 에피토프 맵핑
서열 커버리지를 최적화하기 위해, 다양한 켄칭 조건, 소화, 탈염, 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법 파라미터를 사용하는 여러 예비 실험을 평가하였다. 또한, 최적의 항원-항체 비를 별개의 적정 실험에서 결정하였다. 항체 농도를 변화시키면서 일정한 항원 농도를 유지함으로써 비를 최적화하였다. 항체의 첨가 시 중수소화 수준이 감소된 여러 펩티드가 확인되었다. 결합을 위한 항원 (Ag) 및 항체 (Ab)의 등몰량을 나타내는 중수소화 수준의 추가의 감소가 관찰되지 않을 때 최적 Ag:Ab 비가 확인되었다.
하기는 수소-중수소 교환 실험에 최적인 것으로 결정된 조건을 나타낸다. 등몰량의 M4B06 1가 Fab의 존재 및 부재 하에 2.6 μM hMPV 예비안정화된 프로세싱된 PreF 삼량체 (115BV)의 원액을 1x PBS 중에서 제조하였다. Ag:Ab 복합체는 hMPV F를 M4B06과 함께 주위 온도에서 1시간 동안 인큐베이션한 후에 1℃로 냉각시킴으로써 제조하였다. D2O 중에 제조된 40 μL PBS를 10 μL의 hMPV F 및 hMPV F/M4B06 용액에 첨가함으로써 수소-중수소 교환 반응을 개시하였다. 표지 반응을 1℃에서 5개의 시점: 15초, 50초, 150초, 500초, 및 5000초 동안 수행하였다. 이들 시점 후에, 샘플을 1℃에서 40 μL의 표지된 용액을 20 μL의 켄칭 용액 (2 M 우레아, 1 M 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 (TCEP), NaOH를 사용하여 pH 3.0으로 조정됨)과 혼합함으로써 켄칭하였다. 50 μL의 켄칭된 샘플을 물 용매 중 0.05% (v/v) 트리플루오로아세트산 (TFA)을 사용하여 온-라인 단백질분해를 위해 10℃에서 유지된 고정화된 펩신 칼럼 (워터스(Waters) 엔자이메이트(Enzymate) BEH 펩신 칼럼, 2.1 x 30 mm) 상에 200 μL/분의 유량으로 즉시 주입하였다. 탈염을 위해 0℃에서 유지된 트랩 칼럼 (워터스 초고성능 액체 크로마토그래피 (UPLC) 에틸렌 가교된 하이브리드 (BEH) 300 C18, 1.7 μm, 2.1 x 5 cm) 상으로의 유동을 소화물과 함께 동일한 속도로 계속하였다. 합한 소화 및 탈염 단계를 90초 동안 지속한 후, 트랩 칼럼 유동을 역전시키고, 용매 A: 물 중 0.05% (v/v) TFA 및 용매 B: 95% 아세토니트릴 / 5% 물 (v/v) 중 0.0025% (v/v) TFA의 구배를 사용하여 0℃에서 유지된 분석 칼럼 (워터스 액퀴티(Acquity)™ UPLC 충전된 표면 하이브리드 (CSH) 탄소 18 (C18_, 1.7 μm, 1.0 x 100 mm)) 상에서 용리시켰다. 40 μL/분의 유량으로 9.5분에 걸쳐 13%에서 40% B의 선형 구배를 사용하여 펩티드를 30,000의 해상도에서 양성 모드로 작동되는 써모사이언티픽 LTQ-XL 오비트랩 질량 분광계 (써모 피셔 사이언티픽)로 용리시켰다. 데이터를 하기 MS 파라미터를 사용하여 프로파일 모드에서 350-2000의 m/z 범위에 걸쳐 획득하였다: 가열 전기분무 이온화 (HESI) 소스 전압 4 kV, 모세관 전압 44 V, 튜브 렌즈 110 V, 모세관 온도 250℃, 및 시스 기체 유량 10. 표지화, 켄칭, 주입, 소화, 탈염 및 용리 단계를 HDx디렉터 소프트웨어에 의해 제어되는 HTC PAL로봇 (립 테크놀로지스(LEAP Technologies))을 사용하여 수행하였다. 등용매 및 구배 용매 유동을 워터스 나노-액퀴티(nano-Acquity)™ UPLC 펌프 (워터스)를 사용하여 수득하였다. 교환 실험 전에, 각각의 펩티드의 정체를 데이터-의존성 MSMS 모드에서 비-중수소화 RSV F 샘플을 분석함으로써 확인하고, 프로테옴 디스커버러(Proteome Discoverer) 1.4 소프트웨어 (써모 피셔 사이언티픽)로 프로세싱하였다. HDExaminer 소프트웨어 (시에라 애널리틱스(Sierra Analytics))를 사용하여 표지 실험에서 각각의 펩티드의 동위원소 외피의 중심 질량을 결정하고 중수소 혼입을 정량화하였다.
프로세싱되지 않은 hMPV F 단백질 및 프로세싱된 hMPV F 단백질에 대한 시차 주사 형광측정법
프로세싱되지 않은 hMPV PreF 단백질, 및 -70℃에서 저장된, 푸린과 함께 및 푸린 없이 발현된, 프로세싱된 안정화된 hMPV PreF 단백질을 사용하여 분석을 수행하였다. pH 7.5의 50 mM HEPES, 300 mM NaCl 중 hMPV F 단백질의 2배 연속 희석물을 각각 1.5 mg/ml, 2.5 mg/ml 및 2.7 mg/ml의 출발 농도로부터 제조하여 (3.125 μM - 50 μM)의 농도 범위의 샘플을 수득하였다. 시차 주사 형광측정법 (DSF) 측정을 프로메테우스(Prometheus) NT.48 기기 (나노템퍼 테크놀로지스 게엠베하(NanoTemper Technologies GmbH), 독일 뮌헨)를 사용하여 수행하였다. 간략하게, 실험은 고감도 모세관 (PR-C006)을 사용하여 이중으로 수행하였다. 각각의 모세관을 단백질 용액 10 μl로 충전하고, 350 nm 및 330 nm에서의 형광 신호를 20℃ 내지 95℃의 온도에서 1℃/분의 온도 증가 속도로 기록하였다. 기기 소프트웨어를 사용하여 350 nm 및 330 nm 신호 사이의 비 뿐만 아니라 1차 도함수를 계산하였다. 1차 도함수의 최대값을 사용하여 단백질 언폴딩 이벤트의 전이 중간점을 수득하였다.
혈청 흡수 검정
4명의 공여자의 혈청 샘플을 흡수 검정에서 시험하였다. 각각의 샘플 (50 μL)을 PBS 중에 970 μL의 총 부피로 희석하고, 실온에서 2-시간 인큐베이션을 위해 20 μL의 0.5 mg/mL 항원 또는 PBS 완충제 대조군과 혼합하였다. 이어서, 샘플을 10 μl의 재구성된 스트렙-태그 II mAb (젠스크립트)와 0.5 mg/ml로 혼합하고, 2시간 동안 4℃에서 360° 회전기 상에 두었다. 이어서, 사전-세척된 80 μL의 양 항-마우스 이뮤노글로불린 G 디나비즈(Dynabeads)™ (2 mg/ml, 라이프 테크놀로지스)를 회전기 상에서 4℃에서 1시간 인큐베이션 동안 혼합물에 첨가하였다. 항원 및 항원-결합된 항체를 보유하는 디나비즈를 디나마그(DynaMag)-2 자석 (라이프 테크놀로지스)에 의해 분리하여, F 항원과의 추가의 ELISA 결합 검정을 위해 흡수된 상청액을 남겼다. ELISA 역가를 희석 배수에 의해 계산하고, 4명의 공여자로부터의 평균 ELISA 역가를 플롯팅하였다.
컴퓨터 서열 및 구조 분석
V 유전자 배선 용법, 클론 분석, 및 체세포 과다돌연변이 (SHM)를 카바트 묘사 시스템 [72]에 기초하여 IgBlast [59]에 의해 분석하였다. 클론형은 동일한 배선 V(D)J 유전자 절편, 동일한 생산/비-생산 상태 및 동일한 CDR3 뉴클레오티드 뿐만 아니라 아미노 서열을 갖는 임의의 V(D)J 재배열을 포함하는 것으로 정의되었다. PyMOL 1.7.05 (슈뢰딩거(Schroedinger))에 의해 구조적 시각화를 생성하였다. 그래프패드 프리즘 소프트웨어에 의해 플롯을 생성하였다.
실시예 2. 인간 기억 B 세포 레퍼토리로부터 큰 패널의 hMPV F-특이적 mAb의 단리
hMPV F 항원에 대한 인간 항체 인식 부위를 포괄적으로 프로파일링하기 위해, 조사자들은 항원-특이적 단일 기억 B 세포 분류 방법에 의해 다중 공여자의 인간 기억 B 세포 레퍼토리로부터 100종 초과의 mAb를 단리하였다 (도 1a, 도 1b 및 표 3). F1과 F2 사이에 명백한 절단을 나타내지 않았고 (도 2a 및 도 2b), PreF 입체형태를 나타낼 가능성이 있는 야생형 (WT) hMPV F 엑토도메인 삼량체 [34]를 기억 B 세포 분류를 위한 1차 미끼/표적으로서 사용하였다. 일부 경우에, WT 단량체 형태의 hMPV F 항원 또는 상기 기재된 hMPV WT 삼량체와 융합전 안정화된 RSV F 항원 DS-Cav1의 혼합물이 사용되었다 (표 3A). 그 결과, 3명의 주요 공여자로부터의 88종의 mAb를 포함하여, 7명의 공여자로부터의 총 113종의 mAb가 성공적으로 클로닝되고, 발현되고, hMPV F 항원에 대한 그의 결합이 확인되었고 (표 3B의 VH 정보 데이터 및 표 3C의 VL 정보 및 데이터 참조), 3종의 최근에 보고된 RSV/hMPV 교차-중화 mAb (M1C7, M2B6, M2D2)가 또한 포함되었다 [53].
클론 계통 분석을 수행하였고, 데이터는 hMPV F-특이적 B 세포 레퍼토리가 고도로 다양하였는데, 113종 항체 중 111종이 독특하다는 것을 보여주었다. 표 3D를 참조한다. 배선의 빈도는 또한 다양하였으며 (도 3a), 이는 클론 확장이 hMPV F 유도된 항체 반응에서 매우 드물다는 것을 나타낸다. HCDR3의 길이는 9-24 (중앙값 15) 범위이고 (도 3b), 이는 성인에서 최근에 보고된 RSV-F 특이적 레퍼토리와 유사하다 [36]. 체세포 과다돌연변이 (SHM)의 평균 수준은 공여자의 레퍼토리 사이에서 다양하였고 (도 3b), 각각 VH 유전자당 0-47개 (중앙값 21개)의 뉴클레오티드 치환 및 VK/VL 유전자당 0-35개 (중앙값 11개)의 뉴클레오티드 치환이었다 (CDRH3 제외) (도 3c). 113종의 mAb 중 85종은 시험된 항체 농도 하에 플라크 감소 검정에서 hMPV A 또는 B 하위유형을 중화시켰다. 12종의 mAb는 50 ng/ml 미만의 IC50으로 hMPV 하위유형 A 및 B 둘 다에 대해 높은 중화 효력을 나타냈다 (표 3A). 6종의 mAb가 hMPV B 하위유형에 대한 중화 활성을 갖는 것으로 관찰되었으며 (표 3A), 이는 가능하게는 hMPV 하위유형 B의 F 항원이 분류에 사용되었기 때문일 것이다. 13종의 hMPV 중화 mAb는 RSV F 항원에 대한 교차-결합 및 RSV A 및 RSV B 균주에 대한 교차-중화를 갖는 것으로 관찰되었다 (표 3A).
표 2. NGS 인간 B 세포 IgG 클로닝을 위한 프라이머 서열
K = G / T, M = A / C, R = A / G, S = G / C, W = A / T, Y = C / T, H = A / C / T. "/"는 상이한 옵션을 나타낸다. 예를 들어, "K"는 G 또는 T일 수 있다.
표 3A. Mab 분류, 클로닝 및 서열 방법, 및 IC50 데이터
N.D. - 검출가능하지 않음; UC - 특징화되지 않음.
표 3B. mAb의 VH 정보
nt sub - 뉴클레오티드 치환; nt ID% - nt 동일성 백분율; 아미노산 동일성 백분율.
표 3C. mAb의 VL 정보
nt sub - 뉴클레오티드 치환; nt ID% - nt 동일성 백분율; 아미노산 동일성 백분율.
표 3D. 인간 메타뉴모바이러스에 결합하는 항체 VH 및 VL의 서열
실시예 3. 초강력 PreF-특이적 hMPV F 중화 mAb M4B06의 특징화
단리된 mAb 중에서, 클론 번호 M4B06은 시험된 hMPV A 및 B 하위유형 둘 다에 대해 각각 3.5 ng/mL 및 2.2 ng/mL의 IC50으로 초고도의 hMPV 중화 효력을 나타냈다 (도 4a). BLI 결합 검정은 M4B06이 WT 및 안정화된 PreF 단백질과만 결합하였지만 PostF 단백질과는 결합하지 않았다는 것을 나타냈는데, 이는 M4B06이 PreF-특이적 에피토프를 표적화하였다는 것을 나타낸다 (도 4b).
M4B06의 에피토프를 추가로 이해하기 위해, hMPV A 균주의 모노클로날 항체 내성 돌연변이체 (MARM)를 M4B06의 선택 압력 하에 생성하였다. M4B06 Fab의 농도를 증가시키면서 3회 라운드의 배양 후에, hMPV 바이러스는 야생형 바이러스의 IC50의 500배 초과인 40 μg/mL의 Fab 농도 하에 복제할 수 있는 것으로 관찰되었다. MARM의 단일 정제된 플라크의 서열분석은 3가지 유형의 MARM을 밝혀내었다: V231A/G264R, G264R/Q434H, 및 K138Q. 이들 3가지 유형의 MARM에 대한 M4B06 IgG의 중화 효력은 이뮤노글로불린의 효력을 각각 52배, 70배 및 49배 감소시켰다. M4B06 Fab는 hMPV A 균주의 임의의 유형의 MARM을 전혀 중화시키지 못하였는데, 이는 이들 MARM에서 생성된 돌연변이가 M4B06의 중화 활성을 손상시켰다는 것을 확인시켜 준다 (도 4c).
추가적으로, 조사자들은 돌연변이/변이가 M4B06 결합을 방해하는지 여부를 결정하기 위해 단일 및 이중 MARM-유래 돌연변이를 보유하는 hMPV F 변이체를 생성하였다. ELISA 결합 검정으로부터의 데이터는 이들 돌연변이가 상이한 에피토프를 표적화하는 대조군 항체 M2D2에 대한 결합에 영향을 미치지 않았고 [53], 따라서 돌연변이체 단백질이 WT 단백질과 유사하게 폴딩될 수 있음을 보여주었다 (도 7a). 그러나, K138Q는 적어도 100배 동안 결합을 감소시켰고, G264R을 보유하는 단일 또는 이중 돌연변이체는 M4B06 결합을 완전히 폐지하였으며, 이는 K138 및 G264가 M4B06 결합에 중요하고, M4B06의 에피토프 내에 위치할 가능성이 있음을 시사한다 (도 4d). K138 및 G264는 둘 다 용매-노출되고 서로 근접하며, RSV F에서 이전에 정의된 항원성 부위 V와 동등한 영역에 위치한다 (도 4e). 수소-중수소 교환 질량 분광측정법 (HDX-MS)에 의한 병행 에피토프 맵핑 연구에서, 펩티드 131-146, 137-146, 260-266은 hMPV F-M4B06 복합체와 hMPV F 단독 사이에 유의하게 감소된 교환율을 나타냈다. 이들 펩티드는 M4B06의 에피토프 잔기를 함유할 수 있으며, 이는 MARM 연구로부터의 결과와 일치한다 (도 4e 및 도 5). 도 5는 5가지 시점 (15, 50, 150, 500 및 1500초)에서 M4B06 1가 Fab의 존재 하에 항원과 비교하여 프로세싱된 hMPV PreF 삼량체 단백질 단독의 중수소화 수준 상의 차이를 보여주는 히트 맵 플롯이다. 보다 느린 중수소 교환은 결합 부위를 함유하는 영역을 나타냈다. 백색 영역은 서열 커버리지가 없는 '갭'이며, 따라서 HDX-MS 정보가 수득되지 않는다.
더욱이, M4B06의 확인된 에피토프는 3.75 Å의 해상도에서 M4B06-hMPV F 복합체의 냉동EM 맵에 의해 추가로 확인되었으며, 이는 3개의 M4B06 Fab가 거의 수직 각도로 에피토프 영역 상에 위치한다는 것을 명백하게 나타냈다 (도 4f). 종합하면, 조사자들은 RSV F의 이전에 정의된 부위 V와 유사한 hMPV PreF-특이적 에피토프를 표적으로 하는 고도로 강력한 중화 mAb M4B06을 확인하였다.
실시예 4. hMPV F-특이적 mAb의 에피토프 맵핑
모든 단리된 hMPV F-특이적 mAb의 표적화된 항원성 부위를 맵핑하기 위해, 조사자들은 hMPV F 녹아웃 돌연변이체의 패널을 설계하고, 단리된 hMPV-F 특이적 mAb와의 ELISA 결합을 시험하였다. mAb 패널 (M1D2, M1C7s, M3D04, M4A10, M3C06, M4B06)은 RSV F 상에 규정된 항원성 부위 II 및 V와 등가인 영역에 위치한 각종 잔기 상의 PreF 돌연변이체에 대한 결합을 감소시키는 것으로 관찰되었다 (도 6a 및 도 6b). 또한, M1A04는 부위 IV에 맵핑되었다 (도 7b). 항체 M1D2, M1C7s, M1A04는 상기 언급된 M4B06 (부위 V) 및 이전에 보고된 mAb DS7 (DS7-부위; Wen, X., et al., 2012. Nat Struct Mol Biol 19, 461-463), M2B6 (부위 III, 교차-중화 RSV/hMPV), M2D2 (부위 IV, 교차-중화 RSV/hMPV), M1C7 (부위 V, 교차-중화 RSV/hMPV)과 함께 BLI-기반 에피토프 비닝에 의해 단리된 mAb를 그룹화하기 위한 참조 mAb로서 선택되었다. M2B6, M2D2, M1C7을 인용하는 문헌 [Xiao, X., et al., 2019 mAbs, 11:8, 1415-1427]을 또한 참조한다. 예비 비닝 결과에 기초하여, M4B11, M2A05, M8C10, 및 M1A08을 상기 기재된 참조 mAb와 유의한 경쟁을 나타내지 않은 mAb를 특징화하기 위한 에피토프 비닝을 위한 추가의 참조 mAb로서 포함시켰다 (도 8a).
에피토프 비닝에 기초하여, hMPV F-특이적 mAb를 8개의 군으로 분류하였다 (도 8a). mAb의 4개의 군은 RSV F의 이전에 규정된 부위 V, II, III, IV의 mAb와 유사한 전형적인 경쟁 프로파일을 나타냈고, 따라서 이들 mAb는 각각 부위 V, II, III, IV에 맵핑되었다. PreF 단백질의 상이한 변이체에 대한 결합 분석 결과, mAb가 항원성 부위 II 및 V와 상호 작용하기 위해 다중 결합 방식을 사용하는 것으로 밝혀졌는데, 이는 이들 부위 내의 돌연변이가 그들의 결합에 상이하게 영향을 미치기 때문이다 (도 6a 및 도 6b). mAb의 다른 4개의 군은 보고되지 않은 신규 경쟁 프로파일을 나타냈다. (1) mAb의 제1 군은 부위 III mAb M2B6 및 DS7과 유의하게 경쟁하였고, 부위 II mAb M1C7s 및 M1D2와 덜 경쟁하였으며, 이는 이들이 전형적 부위 III와 DS-7 부위 사이의 영역을 표적화하였음을 시사한다. hMPV 및 RSV 둘 다를 교차-중화시키는 고전적 부위 III mAb와 달리, 이러한 mAb 군은 hMPV만을 중화시켰다. 조사자들은 이러한 항원성 부위를 부위 III'로 명명하였다 (도 8a, 도 8b). (2) mAb의 제2 군은 대부분 그 자신의 군 내의 2개의 mAb와 경쟁하였다. 이러한 군 내의 대표적인 mAb인 M2A05는 hMPV B 하위유형만을 중화시켰다.
그의 에피토프를 추가로 맵핑하기 위해, 조사자들은 하위유형 B-특이적 잔기를 hMPV-A F에서의 그의 대응물로 전환시킨 hMPV-B F 변이체의 패널에 대한 M2A05 항체 결합을 분석하였다. 데이터는 F 항원의 단일 D296K 돌연변이가 M2A05의 결합을 유의하게 감소시켰음을 나타내며 (도 7c), 이는 D296이 M2A05의 에피토프 내에 있음을 시사한다. hMPV F 구조 상의 고전적 부위 IV 아래에 위치하는 상기 항원성 부위는 부위 IV'로 명명되었다 (도 8a 및 도 8b). (3) mAb의 제3 군은 내부 삼량체화 계면에서의 에피토프 (부위 α로 명명됨)를 표적화하는 mAb인 항체 M8C10과 경쟁하였다. 이들 데이터는 이들 mAb 모두가 hMPV F의 내부 에피토프를 표적으로 할 가능성이 있음을 나타낼 수 있다. (4) 부위 β로 명명된 마지막 군은 hMPV PreF 표면 상에 맵핑된 어떠한 6개의 군과도 경쟁하지 않았다. 대부분의 부위 β mAb는 항체 M8C10 및 항체 M1A08 둘 다와 경쟁한 M2E11L을 제외하고, 그의 군 내에서 mAb M1A08과만 경쟁하였다. 조사자들은 녹아웃 돌연변이체에 의해 부위 β의 상세한 에피토프를 결정할 수 없었거나 또는 그의 결정 구조를 수득할 수 없었으며, 따라서 부위 β의 에피토프는 상세하게 추가로 조사되어야 한다. 흥미롭게도, 조사자들은 어떠한 mAb가 부위 Ø를 표적화했다는 증거를 발견하지 못했다. 높은 중화 효력 (IC50 < 50 ng/mL)을 갖는 mAb 군에서, 단지 20% 미만의 mAb가 부위 V를 표적화하였고 (도 8c), 67%의 mAb가 부위 II, IV 및 III'를 표적화하였으며, 이는 hMPV F 항원의 측면에 위치한다 (도 8b). 이는 RSV F의 발견과 상당히 상이하며, 부위 Ø 및 V의 면역-우세를 시사한다 [48].
실시예 5. 항원성 부위, 중화 효력, 및 상이한 hMPV F 입체형태에 대한 결합-특이성 사이의 상관관계
상이한 입체형태의 hMPV F 항원에 대한 단리된 mAb의 결합-특이성을 조사하기 위해, 조사자들은 BLI에 의해 3가지 형태의 hMPV F 항원에 대한 단리된 mAb의 결합 친화도를 분석하였다: (1) 비절단된 hMPV PreF 삼량체 [34], 이는 B 세포 분류 및 에피토프 비닝에 사용되었음 (프로세싱되지 않은 PreF, 도 2a 참조); (2) 융합전 안정화된 hMPV F 삼량체 115BV, 이는 푸린과의 공동-발현 후 F1과 F2 사이의 효율적인 절단을 나타냄 [28] (프로세싱된 PreF, 도 2b 참조); 및 (3) EM 음성 염색에 의해 확인된 바와 같은 hMPV PostF (도 9). 또한 표 4를 참조한다. 항원 삼량체와 2가 항체 사이의 높은 결합력으로 인해, 많은 항체의 해리는 Kd를 결정하기에는 너무 느렸다. 따라서, 본 발명자들은 겉보기 결합 친화도의 지표로서 절대 결합 반응 (nm)을 사용하였다.
표 4. 항-hMPV 항체 및 상이한 항원에 대한 BLI-기반 검정으로부터의 데이터
프로세싱되지 않은 PreF와 PostF에 대한 단리된 mAb의 결합을 비교한 결과, 3개 군의 mAb가 존재하는 것으로 나타났다: PreF-특이적, PostF-특이적, 및 Pre/Post-이중 mAb (도 10a). PreF-특이적 및 Pre/Post-이중 mAb의 군은 유사한 수의 강력한 중화 mAb를 갖는 것으로 보인다 (도 10a). 예를 들어, 중화 IC50 < 50 ng/ml을 갖는 28종의 mAb 및 50 내지 500 ng/ml의 중화 IC50를 갖는 33종의 mAb에서, 14 및 15종의 mAb가 PreF-특이적이었는데 (PostF 결합 반응 <0.3으로서 정의됨), 이는 강력한 중화 mAb가 PreF-특이적 에피토프 뿐만 아니라 PreF와 PostF 둘 다 상에 제시된 에피토프 둘 다에 의해 도출될 수 있다는 것을 시사한다. 이러한 데이터와 일치하게, 조사자들은 또한 PostF가 이들 인간 공여자의 혈청 샘플에서 PreF에 대한 대부분의 결합 반응성을 고갈시킬 수 있었음을 결정하였다 (도 11a 및 도 11b 및 표 5).
mAb의 PreF/PostF 결합-특이성은 또한, 그들의 항원성 부위와 매우 상관이 있었다: 부위 III' 및 부위 IV mAb는 대부분 Pre/Post-이중 결합제였고, 부위 II mAb는 유사한 수의 PreF-특이적 및 Pre/Post 이중 mAb를 가졌으며, 부위 V, 부위 III, 부위 IV', 부위 α, 및 부위 β를 포함한 나머지 다른 부위는 PreF-특이적이었다 (도 10b).
프로세싱되지 않은 PreF에 대한 및 프로세싱된 PreF와 비교한 단리된 mAb의 결합을 검정을 이용하여 분석하였다. 흥미롭게도, mAb의 2개의 명백한 군이 존재한다 - mAb의 군은 PreF의 두 입체형태에 대해 유사한 결합 친화도를 나타낸 반면; 다른 군은 프로세싱되지 않은 PreF보다 프로세싱된 PreF에 대해 유의하게 감소된 결합을 나타냈다 (도 10c 및 도 10d). 이들 데이터는 2가지 유형의 에피토프가 존재한다는 것을 시사하고 있는데, 부위 II에서 풍부화된 한 유형의 에피토프는 프로세싱된 PreF와 프로세싱되지 않은 PreF 둘 다 상에 제시되고 (도 10d); 부위 IV', 부위 α, 및 부위 β에서 풍부화된 에피토프의 다른 군은 프로세싱되지 않은 PreF에서 더 잘 제시된다 (도 10d). 부위 II, III, III', 및 IV는 둘 다의 군에 속하는 에피토프를 포함하는 것으로 보인다 (도 10d). 흥미롭게도, 후자 군의 mAb는 프로세싱되지 않은 PreF에 대한 우선적 결합을 갖는 것으로 관찰되었고, 전자 군의 mAb보다 덜한 중화 효력을 나타냈다 (도 10c). mAb의 중화 효력은 프로세싱된 PreF/프로세싱되지 않은 PreF 결합의 비와 음의 상관관계가 있었고 (도 10e), 이는 프로세싱되지 않은 hMPV F 항원과 프로세싱된 hMPV F 항원 사이의 면역원성의 잠재적 차이를 강조한다.
표 5. 프로세싱되지 않은 hMPV PreF, 프로세싱된 hMPV PreF, hMPV PostF, 및 RSV PreF 삼량체에 대한 인간 혈청 흡수 검정 데이터.
실시예 6. 프로세싱되지 않은 및 프로세싱된 hMPV F 항원의 열안정성의 특징화
프로세싱되지 않은 hMPV PreF 항원과 프로세싱된 hMPV PreF 항원 사이의 차이를 추가로 명확히 특징화하기 위해, 조사자들은 시차 주사 형광측정법에 의해 항원의 열안정성을 분석하였다. A185P 안정화 돌연변이를 포함하지 않는 프로세싱되지 않은 hMPV PreF 구축물 (도 2a)은 56.7℃에서 제1 전이 및 83.9℃에서 추가의 전이를 갖는 2개의 언폴딩 전이를 나타냈다 (도 12a). 대조적으로, A185P 돌연변이 뿐만 아니라 위치 82에서의 RR 푸린 절단 부위를 함유하는 푸린 프로세싱된 안정화된 hMPV PreF 115BV의 용융 온도 (도 12a)는 62.5℃로 유의하게 더 높았으며 (도 12b), 이는 후자의 단백질의 증가된 열안정성을 시사한다. 개선된 열안정성이 A185P 안정화 돌연변이의 도입 또는 푸린-매개 단백질분해적 절단에 기인하는지 여부를 결정하기 위해, 본 발명자들은 공동-발현된 푸린의 부재 하에 프로세싱되지 않은 안정화된 hMPV PreF 115BV 단백질을 추가로 생성하였다 (도 2a). 푸린에 의해 프로세싱되지 않은 상기 A185P 안정화된 구축물의 용융 온도는 55.5℃로 (도 12c), A185P 돌연변이가 없는 프로세싱되지 않은 hMPV PreF 단백질과 유사하였으며, 이는 푸린-매개 단백질분해적 절단이 hMPV PreF 단백질의 열안정성을 유의하게 개선시켰음을 나타낸다. 흥미롭게도, 제2 고온 전이는 A185P 안정화 돌연변이를 포함하지 않는 hMPV F 구축물에 대해서만 관찰될 수 있었다. 임의의 특정 이론 또는 메카니즘에 의해 제한되지 않으면서, 안정화 A185P 돌연변이의 부가는 상기 고온 전이를 95℃ 초과의 온도로 이동시키고, 이는 상기 실험의 관찰된 온도 범위 밖에 있는 것으로 생각된다.
논의
RSV와 hMPV F 단백질 사이의 고도로 유사한 구조적 폴딩 및 일부 보존된 에피토프에도 불구하고, hMPV F의 항원성이 RSV F와 유사한지 여부는 지금까지 명확하지 않다. 본 연구에서, 조사자들은 다수의 건강한 성인 공여자로부터 100종의 mAb를 단리하고, 그에 대해 특징화하여, 천연 감염으로부터 도출된 hMPV-F 특이적 mAb의 포괄적인 항원성 맵을 제공하였다. 조사자들은 다수의 건강한 인간 공여자의 기억 B 세포로부터 단리된 113종의 hMPV-F 특이적 mAb를 생성하였다. 조사자들은 상이한 형태의 F 항원에 대한 항체의 배선 용법, 에피토프, 중화 효력, 및 결합 특이성을 분석하였다: 프로세싱되지 않은 (또는 절단되지 않은) 융합전 (PreF), 프로세싱된 (또는 절단된) PreF, 및 융합후 (PostF). hMPV A 및 B 바이러스 둘 다에 대해 초고도의 중화 효력을 갖는 mAb를 특징화하고, 항원성 부위 V에 맵핑하였다. 데이터는 RSV-F 특이적 mAb와 달리, hMPV F에 대한 항체 반응이 가능하게는 추가의 글리코실화로 인해 항원의 정점에 대해 덜 우세하다는 것을 보여주었다. 대부분의 강력한 중화 mAb는 hMPV F의 측면 상의 에피토프를 인식한다. 또한, RSV F 상의 이전에 정의된 항원성 부위와 상이한 신규 중화 에피토프가 확인되었고, 부위 V 및 II mAb의 다중 결합 방식이 발견되었다. 흥미롭게도, 프로세싱되지 않은 PreF와 우선적으로 결합하는 mAb는 불량한 중화 효력을 나타냈는데, 이는 단백질 분해적으로 프로세싱되지 않은 F 항원과 프로세싱된 F 항원 사이의 면역원성의 잠재적 차이를 강조한다. 이들 결과는 hMPV 감염의 면역 인식을 설명한다.
대부분의 단리된 mAb는 배선 서열과 비교하여 유의한 체세포 과다돌연변이를 가졌으며 (도 3c), 이는 hMPV F 중화 역가로 사전-스크리닝된 공여자가 과거에 반복된 hMPV 감염에 적용되었을 가능성이 있음을 시사한다. 에피토프 비닝 및 부위-녹아웃 돌연변이체를 사용한 스크리닝은 hMPV PreF의 8개의 별개의 항원성 부위 (이전에 보고되지 않은 4개의 부위 포함)가 존재함을 시사하였다 (도 8a-c 참조). 데이터는 각각의 부위의 단리된 mAb의 수가 가능하게는 그의 면역 배경의 차이로 인해 공여자마다 달라짐을 보여주었다 (도 13). 그럼에도 불구하고, 이는 조사자들이 mAb의 그의 표적화된 항원성 부위와 관련된 공통 특색을 특징화하는 능력을 방해하지 않았다. M4B06을 포함한 mAb의 패널은 시험관내 중화 검정에서 IC50 < 50 ng/ml로 높은 중화 효력을 나타냈으며, 이는 hMPV 감염에 대한 예방적 또는 치료적 개입으로서의 그의 잠재적 적용을 강조한다. 이들 mAb를 부위 II, IV, V, III, 및 새로 확인된 부위 III'에 맵핑하였다 (표 3A, 표 3B 및 표 3C). 미리 규정된 항원성 부위 II 및 V 내에서, 다중 결합 방식이 또한 확인되었다 (도 6a-c). 또한, 4개의 새로운 항원성 부위가 확인되었다 (도 8a-c). 이전에 정의된 부위 III 및 IV에 인접한 부위 III' 및 IV'는 항체의 별개의 군을 유도하였다.
하나는 삼량체 계면에 위치하고 또 다른 하나는 아직 특징화되지 않은 2개의 다른 신규 부위에 대한 항체는, 확인된 전체 항체의 유의한 부분을 또한 포함하였다. 또 다른 mAb MPV458은 MPV F 헤드 영역의 삼량체 계면 근처에 위치하는 66-87 헬릭스를 표적화하는 것으로 보고되었다 [참조: doi.org/10.1371/journal.ppat.1008942]. MPV458의 에피토프는 MPV F 삼량체 내에 완전히 매립된 M8C10의 에피토프와 오버레이되지 않는다. 도 17을 참조한다. 이 데이터는 삼량체화 계면 내의 항체 인식의 폭을 설명한다. 천연 RSV 감염은 바람직하게는 융합전-특이적 정점 부위, 예컨대 부위 Ø 및 V를 표적화하는 항체를 도출하였다 [48]. 대조적으로, 본 발명자들의 연구에서 인간 공여자의 혈청 샘플의 분석은 PostF가 PreF에 대한 대부분의 결합 반응성을 고갈시킬 수 있었음을 시사하였다 (도 11a 및 도 11b). 또한, 조사자들은 PreF/PostF-이중 기억 B 세포에 비해 hMPV PreF 특이적 기억 B 세포의 대등한 수를 결정하였고, 부위 Ø 및 V의 면역-우성을 관찰하지 못하였는데 (도 8c), 이는 hMPV F의 정점이 글리칸에 의해 심하게 차폐되고 항체 인식에 덜 접근가능하다는 이전의 보고와 일치한다 [28]. hMPV PreF 및 PostF 항원은, 아마도 부위 II, IV, 및 III'를 표적으로 하는 중화 mAb (nAb) (이는 본 연구에서 특징규명된 바와 같은 PreF/PostF 이중 결합제였음)에 의해 구동된 마우스에서 대등한 중화 역가를 도출하는 것으로 보고되었다 [28]. 요약하면, 본원의 데이터는 천연 감염 동안 hMPV F에 대한 다양한 항체 반응을 강조하고, RSV F에 대한 항체의 연구와 구별되는 신규 특색을 밝혀낸다.
신생 hMPV F 단백질은 세포 표면에서 또는 바이러스 유사 입자 내에서 막횡단 프로테아제, 예컨대 TMPRSS2에 의한 단백질분해적 활성화를 필요로 하기 때문에 [26], 조사자들은 두 형태의 PreF 항원이 체액성 면역에 접근가능할 수 있다고 가정하였다. 단백질분해적으로 프로세싱되지 않은 PreF 형태와 프로세싱된 PreF 형태 둘 다에 대한 단리된 mAb의 결합 특이성을 조사함으로써, 프로세싱된 PreF 보다 프로세싱되지 않은 PreF에 대한 명백한 결합 선호도를 지닌 mAb의 큰 군을 확인하였는데, 이는 단량체 형태 내에서의 그들의 고도로 유사한 구조에도 불구하고, 두 PreF 형태 사이의 면역원성의 잠재적 차이를 강조한다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 이러한 관찰에 대한 하나의 가능한 설명은 단백질분해적 절단이 F1 절편의 N-말단에 소수성 말단을 생성하여, 소수성 코어를 형성하고 F 단백질의 삼량체화를 안정화시킨다는 것이다 (도 14a 및 도 14b). 실제로, DSF 결과는 단백질분해 과정이 hMPV PreF 삼량체의 열안정성을 개선시킬 수 있음을 나타낸다 (도 12a-c). 프로세싱되지 않은 PreF 삼량체는 보다 동적인 입체형태를 나타낼 수 있으므로, 프로세싱되고 보다 안정화된 PreF 삼량체 상에 덜 접근 가능한 일부 에피토프를 노출시킨다. 예를 들어, 프로세싱되지 않은 PreF-선호 mAb 군은 M8C10과 경쟁하였는데, 이러한 mAb는 삼량체화 계면 내의 내부 에피토프 부위 α를 인식하는 것으로 밝혀졌다. 유사한 mAb가 다른 바이러스, 예컨대 인플루엔자에 대해 보고되었다 [54]. 본 발명자들의 연구의 한 가지 주의사항은 프로세싱되지 않은 hMPV PreF만을 항체 단리를 위한 미끼로서 사용하였으므로, 조사자들은 프로세싱된 hMPV PreF 상에만 존재하는 에피토프를 표적화하는 mAb를 확인할 수 없을 것이라는 것이다. 이러한 우려를 해소하기 위해, 상이한 hMPV F 입체형태의 교차-반응성을 혈청 흡수 검정을 사용하여 분석하였다. 데이터는 프로세싱되지 않은 PreF가 프로세싱된 PreF에 대한 가장 큰 교차-반응성을 고갈시켰고 (도 11a 및 도 11b 및 표 3), 따라서 프로세싱된 PreF에 독점적으로 결합하는 mAb는 혈청 hMPV F-특이적 항체의 상당 부분을 나타내지 않는다는 것을 보여주었다.
데이터는 프로세싱된 PreF가 또한, 혈청에서 프로세싱되지 않은 PreF에 대한 교차-반응성을 고갈시킬 수 있었다는 것을 나타내는데 (도 11a 및 도 11b 및 표 3), 이는 아마도 프로세싱되지 않은 PreF-선호 결합을 갖는 mAb가, 항원이 과량인 경우에 프로세싱된 PreF 항원에 대한 약한 결합을 여전히 보유하였기 때문이다 (도 10c 및 도 10d). 흥미롭게도, 데이터는 시험관내 중화 효력과 프로세싱된 F보다 프로세싱되지 않은 F에 대한 결합 선호도 간에 음의 상관관계가 있다는 것을 나타냈는데, 이는 프로세싱된 PreF 삼량체가, 프로세싱되지 않은 PreF와 함께, 보다 높은 중화 항체 반응을 도출하기 위한 유효한 면역원으로서 제공될 수 있다는 것을 시사한다. 그러나, 바이러스 중화와 관계없이 다른 잠재적인 항바이러스 메카니즘이 있을 수 있다는 것은 주목할 가치가 있다. 예를 들어, 이전에 보고된 FluA-20 항체는 시험관내 중화 활성을 나타내지 않았지만, 마우스에서 시험관내 세포-세포 융합을 억제하고 생체내 보호를 제공할 수 있었다 [54]. 따라서, 이러한 프로세싱되지 않은 PreF-바람직한 mAb의 보호 역할을 보다 잘 이해하기 위해서는 추가의 조사가 필요하다.
실시예 7. MPV-F:M8C10 Fab 단백질 복합체의 분석
본 실시예에서, MPV-F와 복합체화된 M8C10의 상세한 구조를 분석하였고, 조사자들은 삼량체 계면 내의 새로운 에피토프를 확인하였다. RSV에 대한 항체가 이전에 F 삼량체의 정단 단부를 부분적으로 개방하는 것으로 보였지만, 본 발명자들의 지식에 따르면, 삼량체 융합 단백질을 파괴할 수 있는 중화 항체는 인플루엔자 헤마글루티닌에서만 보였다.
결정화 및 구조 용액
MPV-F:M8C10 Fab 단백질 복합체를 시팅 드롭 포맷을 사용하여 희박 매트릭스에 의해 스크리닝하였다. 결정을 20% PEG 3350 및 200 mM 아이오딘화나트륨의 결정화 완충제로 수득하였다. 결정을 20% PEG 3350, 10% PEG 400 및 100 mM 아이오딘화나트륨을 함유하는 동결 용액을 사용하여 유리화시켰다. 데이터를 아르곤 국립 실험실의 어드밴스드 포톤 소스(Advanced Photon Source)에서 빔라인, 17-ID 상에서 수집하였다.
자동처리 프로토콜을 사용하여 XDS로 데이터를 처리하였다. MPV-F (PDB 코드: 4DAG)의 모델 및 MOE에서 자동화 항체 상동성 모델을 사용하여 구축된 Fab의 상동성 모델을 사용한 분자 대체에 의해 상을 결정하였다. 구조를 쿠트(Coot) 및 부스터(Buster) 및 피닉스(Phenix)에 의한 정밀화를 사용하여 반복적으로 구축하였다. 모델 기하구조를 프로체크(Procheck) 및 몰프로비티(Molprobity)를 사용하여 검증하였다. 피몰(Pymol) 분자 시각화 시스템을 사용하여 분자 도면을 생성하였다.
M8C10의 확인 및 특징화
항체 M8C10을 이전 실시예에 기재된 바와 같이 인간 공여자 혈청으로부터 MPV-F-반응성 항체를 단리하기 위한 캠페인으로부터 확인하였다. 생물층 간섭측정법 항체 경쟁 검정에 기초하여, 조사자들은 MPV-F의 이전에 특징화된 결합 부위, 부위 III에 대해 M2B6, 부위 IV에 대해 M2D2 및 부위 V에 대해 M1C7과 경쟁하지 않는 항체를 확인할 수 있었다. DS-7은 구조적으로 특징화된 별개의 부위에 결합하며, 이는 DS7-부위로 지칭될 것이다. 항체를 특징화하는 데 있어서, M8C10은 생물층 간섭측정법 경쟁 연구를 사용하여 이들 참조 항체와 경쟁하지 않는 것으로 확인되었다 (표 6).
표 6. 항체 쌍의 생물층 간섭측정법 경쟁 연구
* 값은 다음과 같이 계산하였다: Ab 결합/Ag 결합
숫자가 작을수록 경쟁이 더 많음을 의미한다.
M8C10이 MPV-F에 결합하는지 추가로 확인하기 위해, 결합을 표면 플라즈몬 공명에 의해 시험하였다. MPV-F를 칩 상에 포획하고, M8C10 Fab를 증가하는 분석물 농도로 도입하였다. 동역학적 피팅에 기초하여, 해리 상수는 1.2 nM인 것으로 계산되었다.
M8C10을 바이러스 중화 검정에서 MPV 감염을 억제하는 그의 능력에 대해 시험하였다. A1 및 B2 하위군으로부터 2종의 MPV 균주를 시험하였다. M8C10은 370.7 nM의 IC50으로 MPV 균주 A1을 억제하였고, 660.5 nM의 IC50으로 균주 B2를 억제하였다. 많은 항체가 바이러스를 중화시키려고 하지 않으면서 MPV-F에 결합할 수 있지만, M8C10 항체는 바이러스에 대해 서브-마이크로몰 활성을 갖는 것으로 보인다.
M8C10의 구조
M8C10 항체는 참조 항체 중 하나와 경쟁하지 않는 것으로 관찰되었고, 본 발명자들은 MPV-F와 M8C10의 Fab 단편 사이의 복합체의 결정 구조를 결정하고자 하였다. 각각의 성분을 개별적으로 정제하고, 항원-항체 복합체를 몰 과량의 Fab와 혼합함으로써 형성하였다. 복합체를 크기 배제 크로마토그래피에 의해 미결합 Fab로부터 정제하고 결정화를 위해 농축시켰다. 3.0 Å로 회절된 데이터세트를 수집하였다 (표 7).
표 7. 결정학적 통계
구조는 비대칭 단위 내의 MPV-F:M8C10 Fab 복합체의 단일 카피를 보여준다. 복합체의 계면은 총 1901 제곱 Å를 매립한다. RSV 또는 MPV에 대한 모든 항체 구조는 지금까지 F 단백질 삼량체의 표면의 외부에 있는 결합 부위를 입증하였다. 구조는 M8C10이 F의 삼량체 계면을 매개하는 표면에 결합함을 입증한다 (도 15a 및 도 15b).
데이터는 M8C10 Fab가 6개의 상보성 결정 영역 (CDR) 중 4개에 의해 매개되는 상호작용을 통해 MPV-F에 결합한다는 것을 보여준다. 중쇄 CDR1 및 CDR2는 구조에서 MPV-F와 상호작용하지 않는다 (도 15c). 중쇄 CDR3 내의 Tyr 100의 히드록실 산소는 MPV-F의 Arg 207과의 상호작용을 매개하고, Tyr 101은 MPV-F 상의 Leu 228과의 반 데르 발스 상호작용을 만들고, 백본 아미드 질소는 MPV-F 상의 Asp 233과의 염 가교를 만든다. 경쇄 CDR1 루프로부터의 상호작용은 주로 MPV-F의 Pro 224, Ala 225, Ile 226, Arg 261, 및 Arg 262에 대해 패킹되는 Ile 31 및 Trp 32에 의해 만들어진다. 경쇄 CDR2로부터, Asp 50은 MPV-F 상의 Ser 227과의 수소 결합을 만들고, Val 52는 반 데르 발스 상호작용을 만든다. 경쇄 CDR3은 Asn 92의 측쇄 및 백본 카르보닐에 대해 MPV-F 상의 Arg 262 및 Arg 338과 수많은 하전된 상호작용을 한다 (도 15d). CDR 이외에도, 경쇄의 프레임워크 영역은 MPV-F와 수많은 접촉을 한다 (도 15e). 상호작용 잔기의 목록은 도 15e에 제시된다.
MPV-F 에피토프 돌연변이
구조에서 확인된 MPV-F 에피토프 잔기에 기초하여, 구조적 결과를 확인할 뿐 아니라 M8C10 결합에 결정적인 잔기를 확인하기 위해 돌연변이체를 설계하였다. 표 8은 생성된 돌연변이를 열거한다.
표 8. 돌연변이된 MPF-F 잔기의 목록
이들 MPV-F 구축물을 일시적 형질감염에 의해 발현시키고, 상청액을 ELISA에 의해 M8C10 결합에 대해 시험하였다. 부위 IV에 결합하고 돌연변이에 의해 영향을 받지 않을 항체인 M2D2를 사용하여 발현을 위한 대조군으로서 신호를 정규화하였다 (도 16a). 3개의 돌연변이, R198A, N202A, A216Y가 M8C10 결합에 가장 큰 영향을 미치는 것으로 보였다. 도 16b에 제시된 바와 같이, Arg 198 잔기는 경쇄 CDR2 및 그 주위의 잔기에 대해 수많은 상호작용을 한다. Asn 202 잔기는 경쇄의 Leu 54의 백본에 한 쌍의 수소 결합을 만들고, 알라닌으로의 돌연변이는 결합 둘 다를 파괴할 것이다. Ala 216의 측쇄는 반 데르 발스 상호작용을 일으키고, 큰 측쇄의 도입은 결합을 입체적으로 방해할 것이다.
다른 돌연변이는 또한 M8C10 결합에 영향을 미칠 수 있고, 예를 들어 잔기 A216Y, L219Y, 및 A249Y는 감소된 M8C10 결합을 갖는 것으로 보이지만, 여전히 결합할 수 있다. S218Y, D220Y, 및 D224A는 감소된 발현을 갖는 것으로 보였지만, 또한 감소된 M8C10 결합을 가질 수 있었다. D210Y, N210A, R253A 및 R329A는 M8C10 결합을 인지가능하게 방해하지 않았다.
본 개시내용은 그의 적용에 있어서 하기 설명에 기재되거나 도면에 예시된 성분의 구성 및 배열의 세부사항으로 제한되지 않는다. 본원에 개시된 조성물 및 방법은 다른 실시양태를 가질 수 있고, 다양한 방식으로 실시 또는 수행될 수 있다. 또한, 본원에 사용된 어구 및 용어는 설명의 목적을 위한 것이며, 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 본원에서 "포함한", "포함하는" 또는 "갖는", "함유하는", "수반하는" 및 그의 변형의 사용은 그 앞에 열거된 항목 및 그의 등가물 뿐만 아니라 추가의 항목을 포괄하는 것으로 의도된다.
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Met Ser Trp Lys Val Met Ile Ile Ile Ser Leu Leu Ile Thr Pro Gln
1 5 10 15
His Gly Leu Lys Glu Ser Tyr Leu Glu Glu Ser Cys Ser Thr Ile Thr
20 25 30
Glu Gly Tyr Leu Ser Val Leu Arg Thr Gly Trp Tyr Thr Asn Val Phe
35 40 45
Thr Leu Glu Val Gly Asp Val Glu Asn Leu Thr Cys Thr Asp Gly Pro
50 55 60
Ser Leu Ile Lys Thr Glu Leu Asp Leu Thr Lys Ser Ala Leu Arg Glu
65 70 75 80
Leu Lys Thr Val Ser Ala Asp Gln Leu Ala Arg Glu Glu Gln Ile Glu
85 90 95
Asn Pro Arg Gln Ser Arg Phe Val Leu Gly Ala Ile Ala Leu Gly Val
100 105 110
Ala Thr Ala Ala Ala Val Thr Ala Gly Ile Ala Ile Ala Lys Thr Ile
115 120 125
Arg Leu Glu Ser Glu Val Asn Ala Ile Lys Gly Ala Leu Lys Thr Thr
130 135 140
Asn Glu Ala Val Ser Thr Leu Gly Asn Gly Val Arg Val Leu Ala Thr
145 150 155 160
Ala Val Arg Glu Leu Lys Glu Phe Val Ser Lys Asn Leu Thr Ser Ala
165 170 175
Ile Asn Lys Asn Lys Cys Asp Ile Ala Asp Leu Lys Met Ala Val Ser
180 185 190
Phe Ser Gln Phe Asn Arg Arg Phe Leu Asn Val Val Arg Gln Phe Ser
195 200 205
Asp Asn Ala Gly Ile Thr Pro Ala Ile Ser Leu Asp Leu Met Thr Asp
210 215 220
Ala Glu Leu Ala Arg Ala Val Ser Tyr Met Pro Thr Ser Ala Gly Gln
225 230 235 240
Ile Lys Leu Met Leu Glu Asn Arg Ala Met Val Arg Arg Lys Gly Phe
245 250 255
Gly Ile Leu Ile Gly Val Tyr Gly Ser Ser Val Ile Tyr Met Val Gln
260 265 270
Leu Pro Ile Phe Gly Val Ile Asp Thr Pro Cys Trp Ile Ile Lys Ala
275 280 285
Ala Pro Ser Cys Ser Glu Lys Asp Gly Asn Tyr Ala Cys Leu Leu Arg
290 295 300
Glu Asp Gln Gly Trp Tyr Cys Lys Asn Ala Gly Ser Thr Val Tyr Tyr
305 310 315 320
Pro Asn Asp Lys Asp Cys Glu Thr Arg Gly Asp His Val Phe Cys Asp
325 330 335
Thr Ala Ala Gly Ile Asn Val Ala Glu Gln Ser Arg Glu Cys Asn Ile
340 345 350
Asn Ile Ser Thr Thr Asn Tyr Pro Cys Lys Val Ser Thr Gly Arg His
355 360 365
Pro Ile Ser Met Val Ala Leu Ser Pro Leu Gly Ala Leu Val Ala Cys
370 375 380
Tyr Lys Gly Val Ser Cys Ser Ile Gly Ser Asn Arg Val Gly Ile Ile
385 390 395 400
Lys Gln Leu Pro Lys Gly Cys Ser Tyr Ile Thr Asn Gln Asp Ala Asp
405 410 415
Thr Val Thr Ile Asp Asn Thr Val Tyr Gln Leu Ser Lys Val Glu Gly
420 425 430
Glu Gln His Val Ile Lys Gly Arg Pro Val Ser Ser Ser Phe Asp Pro
435 440 445
Ile Lys Phe Pro Glu Asp Gln Phe Asn Val Ala Leu Asp Gln Val Phe
450 455 460
Glu Ser Ile Glu Asn Ser Gln Ala Leu Val Asp Gln Ser Asn Lys Ile
465 470 475 480
Leu Asn Ser Ala Glu Lys Gly Asn Thr Gly Phe Ile Ile Val Ile Ile
485 490 495
Leu Ile Ala Val Leu Gly Leu Thr Met Ile Ser Val Ser Ile Ile Ile
500 505 510
Ile Ile Lys Lys Thr Arg Lys Pro Thr Gly Ala Pro Pro Glu Leu Asn
515 520 525
Gly Val Thr Asn Gly Gly Phe Ile Pro His Ser
530 535
<210> 2
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 2
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<210> 3
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 3
Ile Ile Pro Ala Val Asp Ile Thr
1 5
<210> 4
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 4
Ala Thr Val Leu Asp Trp Ser Asn Ala Leu Asp Ile
1 5 10
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Gly Gly Ser Val Asn Ser Asp His Trp
1 5
<210> 6
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Ala Arg Arg Pro Pro Pro Leu Pro Glu Tyr Phe Tyr Tyr Tyr Phe Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 8
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<212> PRT
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Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr Ile
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Ile Ile Pro Ile Val Gly Met Glu
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 10
Ala Thr Glu Gly Leu Glu Ser Gly Tyr Pro Pro Tyr Leu Glu His
1 5 10 15
<210> 11
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 11
Gly Gly Thr Phe Ser Asn Asp Ile
1 5
<210> 12
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 12
Ile Ile Pro Leu Val Asn Met Thr
1 5
<210> 13
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 13
Val Arg Asp Leu Pro Ser Ala Gly Phe Pro Ala Pro Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 14
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 14
Gly Tyr Asn Phe Ala Asn Tyr Trp
1 5
<210> 15
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 15
Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr
1 5
<210> 16
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 16
Ala Arg Pro Leu Ala Val Ser Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 17
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 17
Gly Phe Pro Phe Asp Ser Phe Ala
1 5
<210> 18
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 18
Val Trp Tyr Asp Gly Gly Asp Lys
1 5
<210> 19
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 19
Ala Arg Gly Met Ile Thr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 20
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 20
Gly Phe Met Phe Thr Ser Tyr Ala
1 5
<210> 21
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 21
Ile Thr Gly Gly Gly Asn Phe Val
1 5
<210> 22
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 22
Ala Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Gly Ala Asn Leu His Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 23
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 23
Gly Gly Ile Phe Asp Thr Asn Val
1 5
<210> 24
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 24
Ile Ile Pro Pro Phe Gly Thr Ala
1 5
<210> 25
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 25
Ala Arg Asp Arg Thr Val Ile Lys Tyr Ala Asp Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 26
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 26
Gly Gly Thr Leu Ser Asn Tyr Ala
1 5
<210> 27
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 27
Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala
1 5
<210> 28
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 28
Ala Gln Asp Arg Thr Val Thr Lys Tyr Ala His Gly Leu Asp Val
1 5 10 15
<210> 29
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 29
Gly Ala Ser Ile Gly Gly Tyr Tyr
1 5
<210> 30
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 30
Ile Tyr Tyr Ser Gly Arg Thr
1 5
<210> 31
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 31
Ala Ser Leu Thr Ile Thr Pro Gly Trp Phe Asp Ser
1 5 10
<210> 32
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 32
Ala Phe Ser Ile Ser Gly Tyr Asn
1 5
<210> 33
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 33
Ile Thr Gly Gly Ser Asn Tyr Ile
1 5
<210> 34
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 34
Ala Arg Glu Thr Gln Pro Ser Pro Gly Ser Phe Asp Ser
1 5 10
<210> 35
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 35
Gly Phe Thr Leu Thr Ser Tyr Ser
1 5
<210> 36
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 36
Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile
1 5
<210> 37
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 37
Ala Arg Val Ala Arg Glu Leu Asp Pro Phe Asp Met
1 5 10
<210> 38
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 38
Gly Phe Ser Ile Thr Ser Tyr Gly
1 5
<210> 39
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 39
Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile
1 5
<210> 40
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 40
Ala Arg Asp Ala Gly Leu Val Pro Pro Trp Met Asp Ser
1 5 10
<210> 41
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 41
Glu Phe Thr Leu Ser Gly Tyr Ala
1 5
<210> 42
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 42
Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile
1 5
<210> 43
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 43
Val Arg Glu Arg Pro Thr Ala Ile Leu Pro Tyr Leu Asp Leu
1 5 10
<210> 44
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 44
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser
1 5
<210> 45
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 45
Ile Ser Ala Ser Ser Ser Tyr Ile
1 5
<210> 46
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 46
Ala Arg Ala Asn Tyr Gly Ser Gly Asn Tyr Tyr Asn Pro Lys Trp Phe
1 5 10 15
Asp Pro
<210> 47
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 47
Gly Gly Thr Ile Asn Ser Tyr Ala
1 5
<210> 48
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 48
Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala
1 5
<210> 49
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 49
Ala Arg Gly Thr Arg Tyr Ile Ala Val Met Val Pro Ser Met Gln Asp
1 5 10 15
Tyr Tyr Phe Phe Gly Met Asp Val
20
<210> 50
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 50
Gly Phe Ser Leu Ser Gly Tyr Gly
1 5
<210> 51
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 51
Ile Thr Ala Ser Ser Ser Tyr Ile
1 5
<210> 52
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 52
Ala Thr Asn Gly Lys Leu Pro Pro Tyr Phe Asp His
1 5 10
<210> 53
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 53
Gly Gly Ser Phe Gly Gly Tyr His
1 5
<210> 54
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 54
Ile Asp His Gly Gly Asn Thr
1 5
<210> 55
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 55
Ala Arg Gly Phe Gly Val Val Ile Asn Asn Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 56
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 56
Gly Ala Ser Ile Thr Ser Ser His Trp
1 5
<210> 57
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 57
Ile Phe His Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 58
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 58
Ala Arg Asp Asp Gln Ile Val Val Met Pro Ala Gly Phe Asp Arg
1 5 10 15
<210> 59
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 59
Gly Asp Ser Val Thr Ser Gly Ala Tyr Ser
1 5 10
<210> 60
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 60
Ile Asn Tyr Ser Gly Arg Thr
1 5
<210> 61
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 61
Ala Arg Ala Asn Val Val Gly Tyr Ser Gly Phe Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 62
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 62
Gly Asp Ser Val Thr Ser Gly Ala His Ser
1 5 10
<210> 63
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 63
Ile Asn Tyr Ser Gly Arg Thr
1 5
<210> 64
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 64
Ala Arg Ala Asn Val Val Gly Tyr Ser Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 65
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 65
Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr His
1 5
<210> 66
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 66
Val Asp His Gly Gly Asn Thr
1 5
<210> 67
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 67
Ala Arg Gly Phe Gly Val Val Ile Asn Asn Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 68
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 68
Gly Gly Ser Leu Ser Ser Tyr Cys
1 5
<210> 69
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 69
Ile Tyr Tyr Ser Gly Gly Thr
1 5
<210> 70
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 70
Ala Arg Gly Glu Ala Ser Gly Tyr Leu Asn Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 71
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 71
Gly Tyr Thr Phe Ser Gly Tyr Tyr
1 5
<210> 72
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 72
Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr
1 5
<210> 73
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 73
Val Arg Gly Gln Gln Leu Thr Arg Gln Tyr Tyr Phe Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 74
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 74
Gly Gly Ser Val Ser Thr Tyr Tyr
1 5
<210> 75
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 75
Ile Tyr His Asn Gly Asn Ile
1 5
<210> 76
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 76
Ala Thr Val Ser Phe Ile Gly Tyr Ser Leu Tyr Tyr Phe Asp Arg
1 5 10 15
<210> 77
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 77
Gly Phe Ser Leu Thr Thr Asp Glu
1 5
<210> 78
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 78
Ile Ser Ala Ser Gly His Thr Ile
1 5
<210> 79
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 79
Ala Arg Val Gly Arg Leu Gly Gly Val Gly Tyr Tyr Tyr Ala Leu Gly
1 5 10 15
Pro Phe Asp Leu
20
<210> 80
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 80
Gly Asp Ser Val Thr Arg Asn Ala Tyr Tyr
1 5 10
<210> 81
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 81
Met Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 82
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 82
Gly Glu Ala Thr Leu Thr Thr Tyr Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10
<210> 83
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 83
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Leu Tyr
1 5 10
<210> 84
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 84
Ile Tyr Tyr Gly Gly Ser Ser
1 5
<210> 85
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 85
Ala Arg Val Gly Ser Pro Val Thr Thr Thr Val Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 86
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 86
Gly Phe Asn Val Arg Asn Tyr Tyr
1 5
<210> 87
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 87
Ile Tyr Gly Gly Gly Thr Thr
1 5
<210> 88
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 88
Ala Arg Asp Pro Gly Thr Val Met Ser Thr Glu Asn Leu Gln Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 89
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 89
Gly Gly Ser Phe Ser Ser Tyr Pro
1 5
<210> 90
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 90
Ile Ile Pro Leu Ser Gly Thr Thr
1 5
<210> 91
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 91
Ala Arg Ser Gly Ala Pro Thr Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Phe His
1 5 10 15
Gly Gly Ala Phe His Phe
20
<210> 92
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 92
Gly Gly Ser Ile Thr Ser His Tyr
1 5
<210> 93
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 93
Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 94
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 94
Ala Arg Cys Met Pro Leu Tyr His Val Met His Val
1 5 10
<210> 95
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 95
Gly Phe Thr Phe Ser Ser His Ala
1 5
<210> 96
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 96
Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Arg
1 5
<210> 97
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 97
Ala Arg Asp Phe Gln Pro Ser Pro Met Val Tyr Gly Val Gly Tyr Phe
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 98
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 98
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser Ala
1 5
<210> 99
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 99
Ile Ser Tyr His Gly Thr Asn Lys
1 5
<210> 100
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 100
Ala Lys Glu Ala Ala Val Ser Gly Asn Phe Asp Ser
1 5 10
<210> 101
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 101
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala
1 5
<210> 102
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 102
Ile Asn Asp Arg Gly Glu Thr Thr
1 5
<210> 103
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 103
Thr Arg Ala Tyr Val Val Leu Ser Val Tyr Ala Pro Lys Gly Phe Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 104
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 104
Arg Gly Ala Ile Thr Asp Tyr His
1 5
<210> 105
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 105
Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 106
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 106
Ala Ser Ser Ser Gly Arg Tyr Trp Gly Gly Ala Leu Asp Leu
1 5 10
<210> 107
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 107
Gly Tyr Asn Phe Asp Asn Tyr Tyr
1 5
<210> 108
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 108
Ile Asp Pro Ser Gly Gly Arg Ile
1 5
<210> 109
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 109
Ala Arg Leu Glu Ala Thr His Glu Gly Pro
1 5 10
<210> 110
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 110
Gly Phe Gly Phe Arg Ser Tyr Trp
1 5
<210> 111
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 111
Ile Asn Asn Asp Gly Ser Ser Ala
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<210> 112
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 112
Ala Arg Glu Phe Gly Val Leu Asp Tyr His Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 113
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 113
Gly Phe Ser Phe Gly Ser Tyr Tyr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 114
Thr Ser Ser Asp Gly Ser Thr Thr
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<210> 115
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 115
Ala Arg Glu Leu Gly Ile Leu Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 116
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 116
Gly Phe Ile Phe Ser Asn Tyr Ala
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 117
Ile Ser Tyr Asp Gly Thr Asn Lys
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 118
Ala Arg Asp Pro Glu Arg Leu Ala Asp Leu Gly Arg Met Asp Phe
1 5 10 15
<210> 119
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 119
Gly Ala Ser Val Ser Ser Glu Tyr Tyr Tyr
1 5 10
<210> 120
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 120
Ile Tyr His Asn Gly Asp Thr
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 121
Ala Arg Leu Ala Val Ala Gly Val Thr Gly Phe His Tyr
1 5 10
<210> 122
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 122
Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Ala
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 123
Met Ser His Asp Gly Ser Asn Arg
1 5
<210> 124
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 124
Ala Lys Asp Pro Gly Gly Leu Gly Tyr Ser Tyr Gly Leu Gly Tyr Phe
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 125
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 125
Gly Phe Asn Phe Asn Thr Tyr Ala
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 126
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Val Lys
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 127
Ala Lys Ser Gln Asn Pro Gln Leu Val Phe Phe Asp Ser Phe Asp Met
1 5 10 15
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 128
Gly Phe Arg Phe Asn Ala Phe Ser
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 129
Ile Asp Ser Arg Ser Asn Ile Ile
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 130
Ala Lys Ala Leu Cys Val Val Asn Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Leu Leu
1 5 10 15
Gly Cys Ala Met Asp Val
20
<210> 131
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 131
Gly Phe Ser Leu Asn Thr Tyr Gly Met Ser
1 5 10
<210> 132
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 132
Ile Asp Trp Asp Gly Asp Lys
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 133
Ala Gln Ser Val Ile Val Pro Ala Gln Ser Phe Val Ser Trp Phe Asp
1 5 10 15
Pro
<210> 134
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 134
Gly Phe Lys Phe Asn Ala Phe Ser
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 135
Ile Asp Ser Arg Ser Asn Ile Ile
1 5
<210> 136
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 136
Ala Lys Ala Leu Cys Val Val Asn Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Leu Leu
1 5 10 15
Gly Cys Ala Met Asp Val
20
<210> 137
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 137
Gly Asp Ile Phe Ser Ser His Ala
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 138
Ile Ile Pro Leu Val Gly Ile Arg
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 139
Ala Arg Asp Arg Thr Asp Trp Ser Gly Gly Leu Asp Ile
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 140
Gly Phe Ser Leu Ser Ala Asn Ser Val Gly
1 5 10
<210> 141
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 141
Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 142
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 142
Val Arg Lys His Tyr Asp Leu Leu Gln
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 143
Gly Tyr Ser Phe Ser Asn Tyr Tyr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 144
Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 145
Val Arg Ser Leu Ala Asn Gly Ser Gly Ser Pro
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 146
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Pro
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 147
Ile Ser Tyr Asp Gly Arg Thr Lys
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 148
Ala Arg Glu Gly Leu Glu Tyr Leu Asn Tyr
1 5 10
<210> 149
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 149
Gly Phe Thr Phe Thr Ser Phe Ser
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 150
Ile Ser His Asp Gly Ile Ile Lys
1 5
<210> 151
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 151
Ala Arg Asp Phe Pro Gly Ser Arg Gly Phe Phe Arg Tyr Tyr Phe Asp
1 5 10 15
His
<210> 152
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 152
Gly Arg Ala Phe Leu Thr Tyr Asp
1 5
<210> 153
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 153
Met Asn Pro Gly Ser Gly Asn Ala
1 5
<210> 154
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 154
Ala Arg Gly Glu Val Ser Met Arg Trp Arg Trp Leu Asp Pro
1 5 10
<210> 155
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 155
Glu Asp Thr Phe Thr Asn Tyr Tyr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 156
Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 157
Ala Arg Gln Gly Arg Thr Ala Ala Cys Asp Tyr
1 5 10
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 158
Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 159
Ile Leu His Asp Gly Thr Asn Arg
1 5
<210> 160
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 160
Ala Arg Glu Ser Leu Glu Trp Met Leu Asp
1 5 10
<210> 161
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 161
Gly Tyr Ser Phe Ile Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 162
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 162
Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 163
Ala Arg Glu Gln Ala Val Gly Ala Tyr Asp Ile
1 5 10
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 164
Gly Tyr Ile Phe Thr Gly Tyr Phe
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 165
Val Asn Pro Tyr Ser Gly Ala Thr
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 166
Ala Lys Asp Thr Ser Asn Ser Gly Pro Asp Leu Leu Glu His
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 167
Glu Tyr Thr Phe Thr Asn His Tyr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 168
Ile Asn Pro Thr Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 169
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 169
Ala Arg Asp Arg Gly Met Arg Tyr Phe Asp Tyr
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<210> 170
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 170
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Asn Ser
1 5 10
<210> 171
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 171
Ile Phe Tyr Phe Gly Ser Thr
1 5
<210> 172
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 172
Ala Arg His Ile Leu Ser Ser Ser Gly Val Ser Gly Trp Leu Asp Pro
1 5 10 15
<210> 173
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 173
Gly Tyr Thr Phe Thr Arg His Ala
1 5
<210> 174
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 174
Val His Gly Gly Asn Glu Asn Thr
1 5
<210> 175
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 175
Ala Thr Ala Met Pro Gly Ala Phe Asn Met
1 5 10
<210> 176
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 176
Gly Phe Ser Phe Ser Thr Phe Trp
1 5
<210> 177
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 177
Ile Lys Pro Asp Gly Ser Glu Lys
1 5
<210> 178
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 178
Ala Arg Asp Arg Gly Tyr Cys Arg Gly Gly Ser Cys Tyr Arg Arg Asn
1 5 10 15
Ala Phe Asp Leu
20
<210> 179
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 179
Gly Tyr Ile Phe Ser Asn Tyr Arg
1 5
<210> 180
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 180
Ile Thr Ala Gly Ser Gly Asn Thr
1 5
<210> 181
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 181
Ala Arg Glu Tyr Asn Trp Asn Asp Ala Phe Pro Tyr
1 5 10
<210> 182
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 182
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala
1 5
<210> 183
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 183
Ile Gly Gly Ser Val Gly Thr Thr
1 5
<210> 184
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 184
Ala Lys Val Pro Ser Phe Phe Val Phe Glu Asp Gly Phe Asp Met
1 5 10 15
<210> 185
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 185
Gly Phe Thr Phe Ser Leu Tyr Thr
1 5
<210> 186
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 186
Ile Ser Ala Asp Asn Ser Asn Thr
1 5
<210> 187
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 187
Thr Arg Gly Pro Ala Tyr Tyr Phe Asp Ser Ser Gly Phe Ala Phe Asp
1 5 10 15
Ile
<210> 188
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 188
Gly Phe Thr Phe Glu Ser Ala Trp
1 5
<210> 189
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 189
Ile Lys Ser Lys Leu Asp His Gly Thr Thr
1 5 10
<210> 190
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 190
Ala Thr Asp Arg Ser Asp Val Arg Phe Leu Glu Trp Leu Gly Asn Tyr
1 5 10 15
Gln Phe Gly Met Asp Val
20
<210> 191
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 191
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 192
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 192
Ile Thr Tyr Asp Gly Ser Gly Lys
1 5
<210> 193
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 193
Val Lys Ser Gly Ser Phe Ser Ser Ala Phe Trp Leu Glu Asp
1 5 10
<210> 194
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 194
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser His Asp
1 5
<210> 195
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 195
Met Asn Pro Asn Ser Ala Thr Thr
1 5
<210> 196
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 196
Ala Arg Asn Arg His Tyr Tyr Tyr Ala Asp Gly Pro Thr Arg Asp Ala
1 5 10 15
Phe Asp Ile
<210> 197
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 197
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser His Asp
1 5
<210> 198
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 198
Met Asn Pro Asn Ser Asp Thr Thr
1 5
<210> 199
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 199
Ala Arg Gly Arg His Asn Tyr Tyr Thr Asn Gly Pro Thr Arg Asp Gly
1 5 10 15
Phe Asp Ile
<210> 200
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 200
Gly Phe Val Phe Arg Phe Ser Gly
1 5
<210> 201
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 201
Ile Ser Asp Asp Gly Ser Gln Lys
1 5
<210> 202
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 202
Ala Arg Gly Asp Tyr Gly Val Ser Tyr Phe Leu Ala His
1 5 10
<210> 203
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 203
Gly Gly Thr Leu Ser Asn Tyr Ala
1 5
<210> 204
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 204
Ile Ile Pro Val Met Asn Val Ala
1 5
<210> 205
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 205
Ala Thr Ala Arg Gly Leu Gly Ser Leu Glu Gly Gly Asp Ala Phe Asp
1 5 10 15
Val
<210> 206
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 206
Gly Tyr Thr Phe Asn Gly His Tyr
1 5
<210> 207
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 207
Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr
1 5
<210> 208
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 208
Ala Arg Asp Asn Phe Gly Phe Trp Ser Ala Ser Ser Gly Arg His Asn
1 5 10 15
Trp Leu Asp Ser
20
<210> 209
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 209
Gly Val Thr Leu Thr Asp Tyr Tyr
1 5
<210> 210
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 210
Ile Asn Pro Ala Arg Gly Gly Thr
1 5
<210> 211
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 211
Ala Arg Ser Gly Ser Thr His Asn Ile Tyr Ser Gly Phe Tyr Ala Phe
1 5 10 15
Asp His
<210> 212
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 212
Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr Trp
1 5
<210> 213
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 213
Val Lys Ser Asp Gly Ser Ile Thr
1 5
<210> 214
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 214
Ala Arg Glu Ser Arg Pro Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Ser His Pro Asp
1 5 10 15
Ala Phe Asp Ile
20
<210> 215
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 215
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Gly
1 5
<210> 216
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 216
Ile Ser Val His Thr Asp Asp Thr
1 5
<210> 217
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 217
Ala Arg Asp Arg Thr Asp Ile Ser Gly Arg Val Arg Asp Ala Phe Asp
1 5 10 15
Leu
<210> 218
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 218
Arg Phe Ser Ile Asn Ser Gly Tyr Tyr
1 5
<210> 219
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 219
Ile Ser His Ala Gly Ser Ile
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 220
Ala Ala Ser Ser Asn Trp His Asn Ala Leu Glu Tyr
1 5 10
<210> 221
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 221
Arg Tyr Ser Ile Asn Ser Gly Tyr Tyr
1 5
<210> 222
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 222
Val Ser His Ala Gly Val Thr
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 223
Ala Ala Ser Ser Asn Trp His Asn Ala Leu Glu Tyr
1 5 10
<210> 224
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 224
Ala Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Ala
1 5
<210> 225
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 225
Ile Asn Thr Ser Gly Gly Arg Thr
1 5
<210> 226
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 226
Ala Arg Phe Phe Tyr Val Met Asp Val
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<210> 227
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 227
Gly Phe Asn Phe Arg Thr His Trp
1 5
<210> 228
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 228
Thr Asn Gly Asp Gly Ser Val Thr
1 5
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<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 229
Ala Arg Glu Arg Leu Asp Tyr Ser Ser Thr Arg Gly His Phe Pro Gly
1 5 10 15
Asp Phe Asp Ser
20
<210> 230
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 230
Gly Gly Thr Phe Thr Asn Phe Ala
1 5
<210> 231
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 231
Ile Ile Pro Phe Val Gly Pro Ala
1 5
<210> 232
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 232
Ala Arg Val Arg Gly Phe Gly Glu Thr Ala Tyr Phe Tyr His Tyr Tyr
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 233
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 233
Gly Asp Ser Ile Ser Ser Ser Ser Phe Tyr
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 234
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1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 235
Ala Arg Gln Glu Gly Ser Ser Trp Ser Asn Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 236
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 236
Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr Ala
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 237
Ile Ser Asp Asp Gly Ser Lys Lys
1 5
<210> 238
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 238
Ala Arg Asp Pro Thr Pro Leu Gly Glu Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 239
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 239
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Thr Tyr Tyr
1 5 10
<210> 240
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 240
Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 241
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 241
Ala Arg Leu Val Ser Pro Tyr Asp Gln Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 242
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 242
Gly Phe Met Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 243
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 243
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr
1 5
<210> 244
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 244
Ala Lys Asp Leu Gly Asn Asp Tyr Phe Tyr Tyr Ile Asp Val
1 5 10
<210> 245
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 245
Gly Leu Thr Phe Ser Thr Tyr Val
1 5
<210> 246
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 246
Ile Ser Tyr Asp Gly Thr Asn Glu
1 5
<210> 247
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 247
Ala Arg Gly Thr Ala Asp Tyr Asp Val Trp Ser Gly Ser Ala Trp Gly
1 5 10 15
Gly Phe Asp Tyr
20
<210> 248
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 248
Gly Asp Ser Ile Ser Ser Ser Asp Tyr Cys
1 5 10
<210> 249
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 249
Ser Val Tyr Ser Gly Asp Thr
1 5
<210> 250
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 250
Ala Arg Gly Asn Asp Phe Trp Ser Gly Ser Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 251
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 251
Gly Gly Ser Ile Ser Arg Ser Thr His Tyr
1 5 10
<210> 252
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 252
Ile Tyr Tyr Thr Gly Asn Thr
1 5
<210> 253
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 253
Ala Arg His Glu Thr Tyr Asp Tyr Gly Val Phe Asn Ile
1 5 10
<210> 254
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 254
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Gly
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 255
Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr
1 5
<210> 256
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 256
Ala Arg Asp Ala Pro Phe Gly Arg Asp Asp Gly Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 257
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 257
Gly Phe Thr Phe Thr Thr Tyr Thr
1 5
<210> 258
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 258
Ile Ser Ser Asp Gly Asn Asn Lys
1 5
<210> 259
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 259
Ala Arg Gly Tyr Tyr Ser Gly Gly Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10
<210> 260
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 260
Ala Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Gly
1 5
<210> 261
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 261
Ile Ser Ala Tyr Arg Gly Asn Thr
1 5
<210> 262
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 262
Ala Arg Thr Ser Tyr Tyr Asp Ser Ser Tyr Tyr Pro Ile Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 263
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 263
Gly Phe Ser Leu Asn Thr Gly Gly Val Ser
1 5 10
<210> 264
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 264
Ile Tyr Trp Asp Gly Asp Lys
1 5
<210> 265
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 265
Ala His Arg Glu Asn Ser Ala Tyr Ile Asp Phe
1 5 10
<210> 266
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 266
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 267
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 267
Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
<210> 268
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 268
Ala Arg Asp Val Gln Gln Gln Leu Ala Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 269
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 269
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Ser
1 5
<210> 270
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 270
Ile Ser Ser Thr Gly Ser Thr Ile
1 5
<210> 271
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 271
Ala Arg Gly Lys Thr Thr Val Thr Ile Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 272
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 272
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Asn Asn Trp
1 5
<210> 273
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 273
Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 274
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 274
Ala Arg Arg Pro Asn Asp Tyr Gly Asp Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Tyr Met Asp Val
20
<210> 275
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 275
Gly Tyr Asn Phe Pro Ala Tyr Gly
1 5
<210> 276
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 276
Ile Ser Ala Tyr Asn Val Asn Thr
1 5
<210> 277
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 277
Ala Arg Val Pro Arg Pro Pro Leu Ser Gly Thr Tyr Ser Thr Ala Asp
1 5 10 15
Phe
<210> 278
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 278
Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr
1 5
<210> 279
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 279
Ile Asn His Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 280
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 280
Ala Arg Gly Pro Ile Arg Tyr Ser Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu
1 5 10 15
Asp Val
<210> 281
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 281
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 282
Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 283
Ala Lys Asp Ser Gly Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 284
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 284
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Phe
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 285
Val Phe Tyr Ser Gly Ser Thr
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 286
Ala Arg His Ser Trp Asp Arg Trp Val Tyr
1 5 10
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 287
Gly Phe Pro Phe Asn Phe Tyr Trp
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 288
Ile Asn Asn Asp Gly Ser Ser Pro
1 5
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<211> 12
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 289
Ala Arg Ala Ala Arg Phe Gly Asp Tyr Val Asp Gln
1 5 10
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 290
Gly Val Ser Ile Ser Ser His Tyr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 291
Leu Tyr Thr Ser Gly Thr Thr
1 5
<210> 292
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 292
Ala Arg Asp Val Arg Leu Thr Val Phe Gly Ala Leu His Asn Trp Phe
1 5 10 15
Asp Pro
<210> 293
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 293
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 294
Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 295
Ala Arg Asp Ala Ser Gly Leu Ser Trp Tyr Asp Trp Tyr Phe Asp Leu
1 5 10 15
<210> 296
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 296
Gly Phe Ser Val Arg Thr Asn Tyr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 297
Ile Tyr Ser Asp Gly Arg Thr
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 298
Ala Arg Asp Pro Thr Phe Tyr Ser Ser Ser Trp Trp Tyr Leu Asp His
1 5 10 15
<210> 299
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 299
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 300
Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys
1 5
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<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 301
Ala Arg Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Tyr Met Asp Val
20
<210> 302
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 302
Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr Val
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 303
Val Ser Ala Gly Gly Gly Ser Thr
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 304
Ala Lys Asp Lys Tyr Pro His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 305
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 305
Gly Gly Thr Phe Asp Asn Ala
1 5
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 306
Ile Ile Pro Leu Val Asp Ile Val
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 307
Ala Ser Ala Phe Gln Asp Gly Trp Phe Asp Pro
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 308
Gly Asp Ile Met Ser Ser His Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 309
Ile Ile Pro Leu Phe Gly Met Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 310
Ala Arg Glu Glu Asn Leu Ser Trp Leu Asp Tyr
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 311
Gly Tyr Ser Ile Thr Thr Tyr Gly
1 5
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 312
Ser Ser Ala His Thr Gly Asn Thr
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 313
Ala Met Gly Ala Tyr Thr Ser Ser Arg Asn Trp Phe Asp Pro
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 314
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala Trp
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 315
Ile Lys Pro His Thr Asp Gly Ala Thr Thr
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 316
Thr Thr Gly Pro Arg Leu Ser Leu Met
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 317
Gly Gly Thr Leu Thr Arg Tyr Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 318
Ile Ile Pro Phe Leu Asp Ile Ala
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 319
Ala Arg Asp His Ser Gly Asn Tyr Phe Asp Leu
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 320
Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 321
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 321
Ile Ser Gly Ser Gly Ala Asn Thr
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 322
Ala Arg Gly Leu Tyr Thr Thr Gly Asp Tyr
1 5 10
<210> 323
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 323
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 324
Ile Thr Glu Ser Gly Asp Asp Ala
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 325
Ala Lys Asp Met Gly Leu Tyr Lys Ser Ser Trp Tyr Gly Asn Phe Phe
1 5 10 15
Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
20
<210> 326
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 326
Gly Phe Thr Val Ser Ser Lys Tyr
1 5
<210> 327
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 327
Ile Tyr Asp Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 328
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 328
Ala Arg Asp Arg Gly Thr Tyr Ser Gly Tyr Asp Trp Tyr Ser Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 329
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 329
Gly Phe Arg Phe Asp Asp Tyr Ala
1 5
<210> 330
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 330
Ile Asn Trp Ile Gly Gly Thr Thr
1 5
<210> 331
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 331
Ala Arg Gly Val Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
1 5 10
<210> 332
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 332
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Asp Tyr Tyr
1 5 10
<210> 333
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 333
Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 334
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 334
Ala Arg Ile Thr Gly Glu Gly Leu Pro Gln Ala Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 335
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 335
Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr Gly
1 5
<210> 336
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 336
Ile Ser Thr His Asn Gln Asn Val
1 5
<210> 337
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 337
Ala Arg Met Ile Pro Val Gly Thr Thr Tyr Thr Pro Tyr Trp Thr Gly
1 5 10 15
Trp Thr Pro Gly Gly Met Asp Ile
20
<210> 338
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 338
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr
1 5 10
<210> 339
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 339
Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 340
Ala Arg Leu Gly Val Gly Leu Tyr Glu Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 341
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 341
Glu Ser Leu Leu Asn Ser Asp Gly Lys Thr Tyr
1 5 10
<210> 342
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 342
Asp Leu Ser
1
<210> 343
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 343
Met Gln Gly Leu His Leu Pro Trp Thr
1 5
<210> 344
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 344
Gln Ser Ile Arg Gly His
1 5
<210> 345
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 345
Gly Ala Ser
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 346
Gln Gln Ser Tyr Ser Asn Pro Tyr Ser
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 347
Gln Thr Val Gly Ala His
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 348
Gly Ala Ser
1
<210> 349
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 349
Gln Gln Tyr Gly Ala Ser Pro Pro Thr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 350
Gln Ser Leu Asn Ser Ala Ser
1 5
<210> 351
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 351
Gly Ala Ser
1
<210> 352
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 352
Gln Gln Tyr Ala Phe Ser Pro Pro Thr
1 5
<210> 353
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 353
Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
1 5
<210> 354
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 354
Ala Ala Ser
1
<210> 355
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 355
Gln Gln Ser Ala Ser Thr Pro His Thr
1 5
<210> 356
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 356
Gln Asn Val Asp Ser Ser Tyr
1 5
<210> 357
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 357
Gly Ala Ser
1
<210> 358
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 358
Gln Gln Tyr Gly Thr Ser Pro Thr Trp Thr
1 5 10
<210> 359
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 359
Ser Ser Asn Ile Gly Ala Phe Phe Asp
1 5
<210> 360
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 360
Gly Asp Arg
1
<210> 361
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 361
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Leu Ser Ala Trp Val
1 5 10
<210> 362
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 362
Gln Thr Ile Ser Pro Tyr
1 5
<210> 363
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 363
Gly Thr Asn
1
<210> 364
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 364
Gln Gln Ser His Thr Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 365
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 365
Gln Ser Leu Leu Thr Tyr
1 5
<210> 366
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 366
Ser Ala Ser
1
<210> 367
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 367
Gln Gln Ser His Thr Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 368
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 368
Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp
1 5
<210> 369
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 369
Gly Asn Thr
1
<210> 370
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 370
Gln Ser Tyr Glu Arg Asn Leu Asp Gly Ala Leu
1 5 10
<210> 371
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 371
Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp
1 5
<210> 372
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 372
Gly Asn Tyr
1
<210> 373
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 373
Gln Ser Tyr Asp Thr Ser Leu Ser Gly Trp Ile
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 374
Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 375
Ala Asn Asn
1
<210> 376
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 376
Gln Ser Tyr Asp Arg Ser Leu Ser Gly Ser Val
1 5 10
<210> 377
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 377
Ser Ser Asn Leu Gly Thr Gly Tyr Asp
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 378
Gly Asn Thr
1
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 379
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1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 380
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 381
Gly Asn Asn
1
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 382
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1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 383
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 384
Gly Asn Asn
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 385
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Ser Ile
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 386
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 387
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 388
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 389
Gly Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 390
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 391
Gln Ser Tyr Asp Arg Asn Leu Glu Gly Val Val
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 392
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 393
Thr Val Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 394
Gln Gln Ser Tyr Asn Ser Pro Tyr Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 395
Gln Thr Ile Ser Ser Tyr
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 397
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 398
Gln Ser Val Gly Ala Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 399
Ala Gly Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 400
Gln Gln Ser Leu Gly Asp Phe Leu Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 402
Ala Gly Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 403
Gln Gln Ser Leu Gly Asp Phe Leu Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 404
Gln Thr Ile Ser Ser Tyr
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 405
Thr Val Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 406
Gln Gln Ser Tyr Gly Ala Pro Tyr Thr
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 407
Lys Leu Gly Asp Lys Tyr
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 408
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 409
Gln Ala Trp Asp Ser Gly Thr Val
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 410
Ser Ser Asn Ile Arg Ser Asn Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 411
Tyr Asp Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 412
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1 5 10
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 413
Gln Asn Ile Ala Ser Phe
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 414
Ala Ala Ser
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 415
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1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 416
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1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 417
Gly Ala Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 418
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Leu Tyr Ile
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 419
Asn Ser Asn Ile Gly Lys Asn Tyr
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 420
Glu Asn Asn
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 421
Gly Ala Trp Asp Ser Ser Leu Asn Gly Val Leu
1 5 10
<210> 422
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 422
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 423
Ala Ala Ser
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<211> 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 424
Gln Gln Thr Tyr Ser Ser Leu Ala Leu Thr
1 5 10
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 425
Gln Thr Ile Arg Ser Tyr
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 426
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 427
Gln Gln Ser Phe Ser Thr Leu Tyr Ser
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 428
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1 5 10
<210> 429
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 429
Trp Ala Ser
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 430
Gln Gln Phe Tyr Thr Ser Pro His Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 431
Ser Ser Asp Ile Gly Ala Gly Ser Asp
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 432
Gly Asn Thr
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 433
Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Leu Ser Gly Tyr Val
1 5 10
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 434
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1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 435
Gly Ala Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 436
Gln Gln Tyr Asn Ala Trp Pro Pro Trp Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 437
Ser Gly Pro Ser Asn Tyr Ala
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 438
Val Asn Ser Asp Gly Ser His
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 439
Gln Thr Trp Gly Ser Gly Ile Tyr Val
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 440
Gln Ser Val Ser Asn Trp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 441
Lys Ala Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 442
Gln His Tyr Asn Gly Tyr Pro Tyr Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 443
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1 5 10
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 444
Trp Ala Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 445
Gln Gln Tyr Tyr Thr Ala Pro Tyr Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 446
Asn Ser Asn Ile Gly Ser Ser Thr
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 447
Ser Asp Asn
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 448
Gly Thr Trp Asp Asp Gly Leu Asn Gly Pro Tyr Val
1 5 10
<210> 449
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 449
Ser Ser Asp Ile Gly Ser Asn Ser
1 5
<210> 450
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 450
Ser Ser Ile
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<210> 451
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 451
Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Pro Val
1 5 10
<210> 452
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 452
Ser Ser Asn Ile Gly Arg Asn Pro
1 5
<210> 453
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 453
Lys Asn Ser
1
<210> 454
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 454
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Pro Val
1 5 10
<210> 455
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 455
Gln Ser Val Leu Phe Ser Pro Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 456
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 456
Trp Ala Ser
1
<210> 457
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 457
Gln Gln Tyr Asn Ser Asn Pro Tyr Thr
1 5
<210> 458
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 458
Arg Ser Val Arg Asn Tyr
1 5
<210> 459
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 459
Asp Ala Ser
1
<210> 460
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 460
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Gly Leu Thr
1 5
<210> 461
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 461
Gln Ser Val Thr Asn Asn
1 5
<210> 462
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 462
Gly Ala Ser
1
<210> 463
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 463
Gln Gln Tyr Asn Gly Trp Pro Pro Trp Thr
1 5 10
<210> 464
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 464
Thr Ser Asn Ile Gly Asn Ser Tyr
1 5
<210> 465
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 465
Glu Asp Asn
1
<210> 466
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 466
Gly Thr Trp Asp Asn Ser Leu Thr Glu Val Val
1 5 10
<210> 467
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 467
Thr Ser Asn Ile Gly Ala Gly Phe Asp
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 468
Ala Asn Thr
1
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 469
Gln Thr Tyr Asp Thr Thr Leu Ser Gly Ser Thr Val
1 5 10
<210> 470
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 470
Gln Ser Val Arg Ser Asn
1 5
<210> 471
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 471
Gly Ala Ser
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 472
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Gly Ala
1 5 10
<210> 473
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 473
Thr Ser Asn Ile Gly Ala Gly Phe Asp
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 474
Ala Asn Thr
1
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 475
Gln Thr Tyr Asp Arg Ser Leu Ser Gly Ser Thr Val
1 5 10
<210> 476
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 476
Gln Arg Ile Gly Ser Tyr
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 477
Asp Ala Ser
1
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 478
Gln Gln Arg Thr Asp Trp Phe Thr
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 479
Arg Ser Val Asn Ser Asp Tyr
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 480
Ala Ala Ser
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 481
Gln Gln Tyr Gly Ser Ala Val Trp Thr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 482
Gln Ser Ile Ser Ser Arg
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 483
Asp Ala Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 484
Gln His Tyr Ser Ile Tyr Ser Arg Trp Thr
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 485
Gln Ser Ile Ser Ser Asn Ser
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 486
Gly Thr Ser
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 487
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Leu Thr
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 488
Gln Ser Ile Ser Asn Asp
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 489
Ser Ala Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 490
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 491
Gln Thr Ile Ser Asn Phe
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 492
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 493
Gln Gln Ser Tyr Ile Thr Pro Trp Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 494
Gln Gly Ile Arg Ser Trp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 495
Ala Ala Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 496
Gln Gln Ser Asn Ser Phe Ser Leu Phe Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 497
Gln Ser Leu Ser Gly Asn
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 498
Gly Thr Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 499
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Val Phe Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 500
Gln Leu Ile Asn Gly Asn Tyr
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 501
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 502
Gln His Tyr Gly Arg Ser Pro Ser Pro Thr
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 503
Gln Ser Ile Ser Asn Phe
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 504
Asp Val Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 505
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Gly Tyr Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 506
Ser Ser Asn Ile Gly Ala Thr Tyr Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 507
Gly Asn Asn
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 508
Gln Ser Tyr Asp Ser Val Leu Ser Gly Ser Val Ile
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 509
Lys Leu Gly Ser Lys Tyr
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 510
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1
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 511
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1 5
<210> 512
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 512
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 513
Lys Ala Phe
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 514
Gln Gln Tyr Gly Ser Phe Ser Glu Phe Thr
1 5 10
<210> 515
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 515
Ser Gly Asp Val Gly Gly Tyr Thr Phe
1 5
<210> 516
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 516
Glu Val Thr
1
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 517
Ser Ser Tyr Ser Ser Thr Asn Asn Leu Arg Val
1 5 10
<210> 518
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 518
Asn Ile Gly Ser Lys Ser
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<210> 519
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 519
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 520
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1 5 10
<210> 521
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 521
Gly Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr
1 5
<210> 522
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 522
Asn Thr Asp
1
<210> 523
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 523
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1 5 10
<210> 524
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 524
Gln Ser Val Ser Arg Thr Tyr
1 5
<210> 525
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 525
Gly Thr Ser
1
<210> 526
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 526
Gln His Phe Gly Ser Ser Leu Thr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 527
His Ser Val Ser Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 528
Gly Ala Ser
1
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 529
Gln Gln Tyr Leu Thr Ser Pro Pro Gly Trp Thr
1 5 10
<210> 530
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 530
Gln Ser Ile Ser Asn Phe
1 5
<210> 531
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 531
Asp Ala Ser
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<210> 532
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 532
Gln Gln Arg Ser Thr Trp Thr
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 533
Glu Leu Gly His Lys Tyr
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 534
Gln Asp Thr
1
<210> 535
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 535
Gln Ala Trp Asp Ser Gly Thr Val Leu
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 536
Asp Leu Gly Asn Gln Tyr
1 5
<210> 537
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 537
Gln Asp Asn
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<210> 538
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 538
Gln Ala Trp Asp Ser Arg Thr Tyr Val
1 5
<210> 539
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 539
Gln Asn Ile Tyr Asn Tyr
1 5
<210> 540
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 540
Asp Ala Ser
1
<210> 541
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 541
Gln Gln Arg Ser Asp Trp Thr
1 5
<210> 542
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 542
Leu Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 543
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 543
Trp Ala Ser
1
<210> 544
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 544
Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Ile Thr
1 5
<210> 545
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 545
Thr Gly Asn Ile Ala Ser Asn Tyr
1 5
<210> 546
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 546
Glu Asp Asn
1
<210> 547
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 547
Gln Ser Tyr Asp Ser Gly His His Val Val
1 5 10
<210> 548
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 548
Glu Ser Val Leu Tyr Asn Phe Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 549
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 549
Trp Ala Ser
1
<210> 550
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 550
His Gln Phe Tyr Ser Thr His Ser
1 5
<210> 551
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 551
Glu Ser Ile Phe Tyr Tyr Ser Asn Ser Lys Ser Tyr
1 5 10
<210> 552
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 552
Trp Ala Ser
1
<210> 553
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 553
Gln Gln Tyr Tyr Thr Asn Pro Arg Thr
1 5
<210> 554
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 554
Asn Ile Gly Ser Lys Ser
1 5
<210> 555
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 555
Asp Asp Ser
1
<210> 556
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 556
His Val Trp Asp Ser Tyr Ser Asp Pro Asn Tyr Val
1 5 10
<210> 557
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 557
Arg Ser Asn Met Gly Ile Asn Trp
1 5
<210> 558
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 558
Arg Asn Ser
1
<210> 559
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 559
Ala Val Trp Asp Asp Ser Leu Asp Gly Arg Leu
1 5 10
<210> 560
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 560
Ser Ser Asn Met Gly Ile Asn Trp
1 5
<210> 561
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 561
Arg Asn Ser
1
<210> 562
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 562
Ala Val Trp Asp Asp Val Val Ser Gly Arg Leu
1 5 10
<210> 563
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 563
Gln Gly Val Arg Asn Asp
1 5
<210> 564
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 564
Ala Ala Ser
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 565
Leu Gln Val Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr
1 5
<210> 566
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 566
Glu Ser Val Leu Tyr Thr Ser Asn Ser Lys Asn Tyr
1 5 10
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 567
Trp Ala Ser
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 568
Gln Gln Tyr Phe Thr Ile Pro Arg Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 569
Ser Gly Ser Val Ser Thr Ser His Phe
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 570
Ser Thr Ile
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 571
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1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 572
Gln Ser Ile Ser Thr Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 573
Val Ala Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 574
Gln Gln Gly Tyr Ser Ile Pro Trp Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 575
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 576
Thr Ala Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 577
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 578
Gln Thr Ile Thr Thr Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 580
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 581
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gly Asn Thr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 585
Thr Val Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gln Gln Ser Tyr Asn Ile Pro Tyr Thr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gln Ser Ile Gly Thr Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Ala Ala Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 590
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Asp Ala Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 592
Gln Gln Tyr Gly Ser Pro Tyr Thr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 594
Ala Ala Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 595
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Arg Thr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 596
Gln Thr Ile Thr Ile Trp
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 597
Asp Ala Val
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 598
Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Tyr Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 599
Asn Ile Gly Ser Lys Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 602
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 603
Asp Asn Asn
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 604
Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Val Gly Phe Tyr Val
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 605
Gln Ser Val Ser Ser Tyr
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 606
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 607
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 608
Asn Ile Gly Ser Lys Ser
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 610
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 611
Gln Ser Ile Asn Arg Asn
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 612
Asp Ala Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 613
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 614
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<211> 3
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 615
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 616
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 617
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 618
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1
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 619
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Arg Thr
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 620
Gln Ser Val Ser Ser Tyr
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 621
Asp Ala Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 622
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Leu Thr
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 623
Gln Asp Ile Ser Ser Trp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 624
Ala Ala Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 625
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu Thr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 626
Gln Gly Ile Ser Ser Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 627
Asp Ala Ser
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<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 628
Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu Thr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 629
Gln Ser Ile Gly Thr His
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 630
Ala Ala Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 631
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ser Ile Thr
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 632
Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 633
Gly Ala Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 634
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Thr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 635
Asn Ile Gly Val Arg Asn
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 636
Arg Asp Asn
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 637
Gln Val Trp Asp Ser Asn Thr Ala His Val Ile
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 638
Gln Ser Val Ser Ser Asn
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 639
Gly Ala Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 640
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Tyr Thr
1 5 10
<210> 641
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 641
Ser Ser Asn Ile Gly Arg Asn Tyr
1 5
<210> 642
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 642
Arg Asn Asn
1
<210> 643
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 643
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Tyr Val
1 5 10
<210> 644
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 644
Gln Ser Leu Ser Arg Tyr
1 5
<210> 645
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 645
Asp Ala Ser
1
<210> 646
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 646
His Gln Arg His Asn Trp Ile Thr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 647
Leu Arg Leu Ser Thr Asn
1 5
<210> 648
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 648
Asp Ala Ser
1
<210> 649
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 649
His Gln His Ser Asn Trp Tyr Thr
1 5
<210> 650
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 650
Gln Asn Ile Asn Asn Phe
1 5
<210> 651
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 651
Asp Ala Ser
1
<210> 652
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 652
Gln Gln Arg Ala Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 653
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 653
Gln Ser Val Leu Tyr Thr Ser Asn Asn Arg Asn Phe
1 5 10
<210> 654
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 654
Trp Ala Ser
1
<210> 655
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 655
Gln Gln Tyr Tyr Ser Ile Pro Pro Met
1 5
<210> 656
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 656
Gln Ser Val Thr Ser Asn
1 5
<210> 657
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 657
Gly Ala Ser
1
<210> 658
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 658
Gln Gln Tyr Asp His Trp Pro Arg Thr
1 5
<210> 659
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 659
Gln Ser Met Ser Asn Ser
1 5
<210> 660
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 660
Ala Ala Ser
1
<210> 661
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 661
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile Thr
1 5
<210> 662
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 662
Ser Ser Asn Ile Gly Ser Phe Asp Leu
1 5
<210> 663
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 663
Glu Gly Asp
1
<210> 664
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 664
Cys Ser Tyr Ala Arg Ser Arg Thr Leu Val
1 5 10
<210> 665
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 665
Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 666
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 666
Ala Ala Ser
1
<210> 667
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 667
Gln Gln Leu Lys Ser Tyr Pro Gly Thr
1 5
<210> 668
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 668
Gln Ser Val Ser Ser Asn Tyr
1 5
<210> 669
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 669
Asp Ala Ser
1
<210> 670
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 670
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Glu Thr
1 5
<210> 671
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 671
Lys Leu Gly Asp Lys Tyr
1 5
<210> 672
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 672
Gln Asp Ser
1
<210> 673
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 673
Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Ala Val
1 5
<210> 674
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 674
Thr Ser Asn Ile Gly Arg Asn Phe
1 5
<210> 675
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 675
Gly Asn Asp
1
<210> 676
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 676
Ala Thr Trp Asp Asp Ser Val Asn Gly Pro Val
1 5 10
<210> 677
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 677
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 678
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 678
Ala Ala Ser
1
<210> 679
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 679
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Asn Thr
1 5
<210> 680
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 680
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Trp Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asp Asn Ala
20 25 30
Ile Asn Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met Gly
35 40 45
Arg Ile Ile Pro Leu Val Asp Ile Val Asn Arg Ala Pro Lys Phe Gln
50 55 60
Asp Arg Val Ser Phe Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asn Thr Val Tyr Met
65 70 75 80
Val Leu Asn Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ser Ala Phe Gln Asp Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 681
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 681
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ser Arg Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Arg His Asn Trp Ile Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 682
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 682
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Val Arg Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Gly Gly Gly Thr Thr Phe Tyr Ala Gly Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr Leu Phe Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Pro Gly Thr Val Met Ser Thr Glu Asn Leu Gln Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 683
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 683
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Arg Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Phe Ser Thr Leu Tyr
85 90 95
Ser Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 684
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 684
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Val Thr Leu Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Phe His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ala Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Ala Arg Gly Gly Thr His Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Glu Asp Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gly Ser Thr His Asn Ile Tyr Ser Gly Phe Tyr Ala Phe
100 105 110
Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 685
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 685
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Glu Ser Val Leu Tyr Asn
20 25 30
Phe Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95
Phe Tyr Ser Thr His Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 686
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 686
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Phe Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Ala Thr Ile Tyr Tyr Thr Gly Ser Thr Glu Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Ile Ser Ile Ser Val Asp Thr Ser Met Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Arg Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gln Glu Gly Ser Ser Trp Ser Asn Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 687
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 687
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Ile Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly His Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 688
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 688
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Asp Pro Gly Asp Ile Met Ser Ser His
20 25 30
Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Leu Phe Gly Met Lys Ser Tyr Ala Pro Asn Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ser Ile Ser Val Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Gly Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Glu Asn Leu Ser Trp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Ile Val Ser Ser
115
<210> 689
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 689
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Asp Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Leu Arg Leu Ser Thr Asn
20 25 30
Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln His Ser Asn Trp Tyr Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 690
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 690
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Ile Phe Ser Ser His
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Leu Val Gly Ile Arg Asn Tyr Ala Gln Asp Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Thr Asn Leu Arg Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Thr Asp Trp Ser Gly Gly Leu Asp Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Arg Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 691
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 691
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Gly Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Thr Asp Trp Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 692
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 692
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Asn Ser Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Ala Thr Ile Phe Tyr Phe Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Arg Ser Arg Val Ala Ile Ser Val Asp Thr Ser Glu Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe
85 90 95
Cys Ala Arg His Ile Leu Ser Ser Ser Gly Val Ser Gly Trp Leu Asp
100 105 110
Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 693
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 693
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Glu Lys Leu Gly Ser Lys Tyr Ala
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Thr Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Ser Phe Val
85 90 95
Phe Gly Thr Gly Thr Thr Val Thr Val Leu
100 105
<210> 694
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 694
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ala Asn
20 25 30
Ser Val Gly Val Ala Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Pro Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Val Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Phe Ser Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Thr Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Ala Ser Thr Ser Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Arg Leu Thr Asn Val Ser Pro Leu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Val Arg Lys His Tyr Asp Leu Leu Gln Trp Gly Gln Gly Ala Pro
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 695
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 695
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Gly Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Asn Ser Asp
20 25 30
Tyr Ile Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Leu Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Arg Ala Thr Asp Ile Pro Asp Arg Phe Arg
50 55 60
Ala Asp Val Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Asp Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ala Val
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Val Glu Val Lys
100 105
<210> 696
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 696
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Glu Gly Arg Val Ser Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Ser Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Ser Leu Ala Asn Gly Ser Gly Ser Pro Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Ile Val Ser Ser
115
<210> 697
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 697
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Arg
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Leu
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Arg Ser Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Ser Ile Tyr Ser Arg
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 698
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 698
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Gly Val Arg Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ile Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Tyr Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Val Gly Met Glu Lys Tyr Glu Glu Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Lys Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Val Ser
65 70 75 80
Met Glu Leu Thr Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Glu Gly Leu Glu Ser Gly Tyr Pro Pro Tyr Leu Glu His Trp
100 105 110
Gly Arg Gly Thr Leu Val Ile Val Ser Ser
115 120
<210> 699
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 699
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Thr Ser Gln Thr Val Gly Ala His
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Val Phe Thr Leu Thr Ile Asn Arg Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ala Ser Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 700
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 700
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Thr Ser His
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Arg Leu Asn Ser Val Thr Thr Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Arg Cys Met Pro Leu Tyr His Val Met His Val Trp Gly His Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 701
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 701
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Ser Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Thr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Gly
85 90 95
Leu Ser Gly Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 702
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 702
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Lys
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Ala Met Asp Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Phe Gln Pro Ser Pro Met Val Tyr Gly Val Gly Tyr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Pro
115 120 125
<210> 703
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 703
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ala Trp Pro Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Arg
100 105
<210> 704
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 704
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Thr Tyr
20 25 30
Gly Ile Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ser Ser Ala His Thr Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Tyr Thr Thr Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Met Gly Ala Tyr Thr Ser Ser Arg Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Ile Val Ser Ser
115 120
<210> 705
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 705
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Asn Phe
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ala Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Val Lys
100 105
<210> 706
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 706
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Arg Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Tyr Gly Gly Ser Phe Gly Gly Tyr
20 25 30
His Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Gly Gly Asn Thr Asn Phe Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Arg Ser Lys Lys Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Phe Gly Val Val Ile Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 707
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 707
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Asn Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Val Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Val Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asn Ser Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 708
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 708
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Arg Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Ala Ser Ile Thr Ser Ser
20 25 30
His Trp Trp Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Arg Ile Phe His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Leu Asp Lys Ser Arg Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Thr Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Asp Gln Ile Val Val Met Pro Ala Gly Phe Asp Arg Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Ala Leu Val Ile Val Ser Ser
115 120
<210> 709
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 709
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Arg Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Lys Ser Ile Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 710
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 710
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val
35 40 45
Ser His Val Lys Ser Asp Gly Ser Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Ser Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Arg Pro Tyr Asp Pro Leu Thr Gly Ser His Pro Asp
100 105 110
Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 711
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 711
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Glu Ser Ile Phe Tyr Tyr
20 25 30
Ser Asn Ser Lys Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Arg Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Thr Asn Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 712
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 712
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Gly Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Val His Thr Asp Asp Thr Lys Asp Val Gln Gln Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Phe
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Asn Leu Arg Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Thr Asp Ile Ser Gly Arg Val Arg Asp Ala Phe Asp
100 105 110
Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 713
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 713
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Lys Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Arg Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Val Trp Asp Ser Tyr Ser Asp Pro
85 90 95
Asn Tyr Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105
<210> 714
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 714
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Ala Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Ser Tyr Asp Gly Arg Thr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Met Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Leu Glu Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 715
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 715
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ser Tyr Gly Thr Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 716
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 716
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser His
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Leu Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Ala Thr Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Ile Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Arg His Tyr Tyr Tyr Ala Asp Gly Pro Thr Arg Asp Ala
100 105 110
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Val Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 717
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 717
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Thr Pro Thr Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Glu Leu Gly His Lys Tyr Thr
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Gln Asp Thr Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Val Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Gly Thr Val Leu
85 90 95
Leu Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 718
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 718
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Tyr His Gly Thr Asn Lys Asp Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Gly Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Ala Ala Val Ser Gly Asn Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 719
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 719
Gln Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ala Ser Ala Ser Leu Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Thr Cys Thr Leu Ile Ser Gly Pro Ser Asn Tyr Ala
20 25 30
Ile Ala Trp His Arg Gln Gln Pro Gln Lys Gly Pro Arg Tyr Leu Met
35 40 45
Lys Val Asn Ser Asp Gly Ser His Thr Lys Gly Asp Gly Ile Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Thr Glu Arg Tyr Leu Ile Ile Ser
65 70 75 80
Asn Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Gly
85 90 95
Ser Gly Ile Tyr Val Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 720
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 720
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Ala Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Gln Ile Lys Pro His Thr Asp Gly Ala Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Arg Met Asn Ile Leu Arg Ile Glu Asp Thr Ala Met Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Thr Gly Pro Arg Leu Ser Leu Met Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Arg Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 721
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 721
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Thr
20 25 30
Ser Asn Asn Arg Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile His Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Asn Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Ile Pro Pro Met Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 722
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 722
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Asp Ile Asn Asp Arg Gly Glu Thr Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Lys Lys Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asp Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ala Tyr Val Val Leu Ser Val Tyr Ala Pro Lys Gly Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ser Val Ser Ser
115 120
<210> 723
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 723
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ile Leu Ser Ala Ser Glu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asn Gly Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 724
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 724
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Pro Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Asp
20 25 30
Ile Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Leu Val Asn Met Thr Asn Ile Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Leu Thr Leu Val Ala Asp Lys Ser Thr Ala Ile Val His
65 70 75 80
Leu Glu Leu Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Asp Leu Pro Ser Ala Gly Phe Pro Ala Pro Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Arg Val Thr Val Ser Ala
115 120
<210> 725
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 725
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Ala Arg Ala Thr Val Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Asn Ser Ala
20 25 30
Ser Leu Val Trp Tyr Gln Gln Arg Val Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Met Phe Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Phe Ser Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 726
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 726
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Ile Cys Asp Val Ser Gly Asp Ser Val Thr Ser Gly
20 25 30
Ala Tyr Ser Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Val Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Ala Tyr Ile Asn Tyr Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
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Leu Gln Ser Arg Leu Val Ile Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Cys Ala Arg Ala Asn Val Val Gly Tyr Ser Gly Phe Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ala Val Ser Ser
115 120
<210> 727
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 727
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ala Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Val
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 728
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 728
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Ile Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Leu Tyr
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Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 729
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 729
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Thr
20 25 30
Tyr Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Leu Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Thr Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Gly Ser Ser Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 730
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 730
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Ser Asp Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Phe Ala Asp Ala Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Phe Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Pro Thr Pro Leu Gly Glu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 731
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 731
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Gly Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Glu Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Arg Met Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Val Ser Leu Lys
100 105
<210> 732
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 732
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser His
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Asp Thr Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Ala Arg Asp Ile Ser Met Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg His Asn Tyr Tyr Thr Asn Gly Pro Thr Arg Asp Gly
100 105 110
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 733
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 733
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asp Leu Gly Asn Gln Tyr Ala
20 25 30
Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Pro Leu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Arg Thr Tyr Val
85 90 95
Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 734
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Val Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Arg Gly Ala Ile Thr Asp Tyr
20 25 30
His Leu Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Gln Val Met Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Thr Ser Met Ser Ala Ala Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ser Ser Ser Gly Arg Tyr Trp Gly Gly Ala Leu Asp Leu Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Ile Val Ser Ser
115 120
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<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 735
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Pro Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Thr
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Leu Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Phe Arg Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Thr Ala Pro Tyr Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 736
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Thr Arg Tyr
20 25 30
Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Phe Leu Asp Ile Ala Asn Tyr Ala Pro Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp His Ser Gly Asn Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 737
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Arg Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Gly Ala Thr Asp Ile Pro Gly Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp His Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 738
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Ile Cys Asp Val Ser Gly Asp Ser Val Thr Ser Gly
20 25 30
Ala His Ser Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Val Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Ala Tyr Ile Asn Tyr Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Gln Ser Arg Leu Val Ile Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Cys Ala Arg Ala Asn Val Val Gly Tyr Ser Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ala Val Ser Ser
115 120
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 739
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ala Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Ala Gly Ser Ser Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Arg Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Arg
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Leu Gly Asp Phe Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 740
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Phe
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser His Asp Gly Ile Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Phe Pro Gly Ser Arg Gly Phe Phe Arg Tyr Tyr Phe Asp
100 105 110
His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 741
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 741
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Gly Ser Val Thr Ile Thr Cys Arg Val Asp Gln Ser Ile Ser Asn Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Ser Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Leu Phe Gly Gln Gly Thr Thr Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 742
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Val Phe Arg Phe Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Gln Trp Val
35 40 45
Ala His Ile Ser Asp Asp Gly Ser Gln Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Glu Met Thr Gly Leu Arg Gly Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Tyr Gly Val Ser Tyr Phe Leu Ala His Trp Gly Leu
100 105 110
Gly Glu Leu Val Ile Val Ser Ser
115 120
<210> 743
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 743
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Glu Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asp Trp Thr Phe
85 90 95
Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 744
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 744
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Gln Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Leu Tyr Thr Thr Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 745
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 745
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Met Ser Asn Ser
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Ser Val Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 746
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 746
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Pro Ser Gly Arg Ala Phe Leu Thr Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Ala Gly Met Asn Pro Gly Ser Gly Asn Ala Ala Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Leu Thr Met Ile Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Asp Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Glu Val Ser Met Arg Trp Arg Trp Leu Asp Pro Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Ser Leu Val Thr Val Thr Ser
115 120
<210> 747
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 747
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Asn Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Leu Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Arg Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ile Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 748
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 748
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
His Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Val Asp His Gly Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Met
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Met Ser Thr Lys Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Arg Leu Thr Ser Met Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Phe Gly Val Val Ile Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Thr Ser
115 120
<210> 749
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 749
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Val Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Gly Ala Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 750
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 750
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Thr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Arg Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Leu Val Ser Pro Tyr Asp Gln Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 751
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 751
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Thr Thr Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Trp Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 752
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 752
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Ile Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Arg Phe Ser Ile Asn Ser Gly
20 25 30
Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
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Ile Gly Cys Ile Ser His Ala Gly Ser Ile Tyr Ser Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Glu Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Thr Ser Val Ile Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
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Ala Ala Ser Ser Asn Trp His Asn Ala Leu Glu Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Val Val Ser Ser
115
<210> 753
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 753
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Met Gly Ile Asn
20 25 30
Trp Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Val
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Ile Tyr Arg Asn Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
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Gly Ser Gln Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
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Ser Glu Asp Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Val Trp Asp Asp Ser Leu
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Asp Gly Arg Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 754
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 754
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Ile Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Arg Tyr Ser Ile Asn Ser Gly
20 25 30
Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
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50 55 60
Glu Ser Arg Val Ala Val Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
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Ala Ala Ser Ser Asn Trp His Asn Ala Leu Glu Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Ala Val Ser Ser
115
<210> 755
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 755
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Met Gly Ile Asn
20 25 30
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100 105 110
<210> 756
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 756
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Ala Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
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100 105 110
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<210> 757
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 757
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Arg Asn Asp
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Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Asn Ala Ala Ser Gly Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Asp Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Val Tyr Ser Tyr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 758
<211> 130
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 758
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Thr Glu Ser Gly Asp Asp Ala Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu His Leu Asn Gly Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Met Gly Leu Tyr Lys Ser Ser Trp Tyr Gly Asn Phe Phe
100 105 110
Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Glu Gly Thr Thr Val Thr Val
115 120 125
Ser Ser
130
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<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 759
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Phe
20 25 30
Asp Leu Ile Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe
35 40 45
Ile Ile Tyr Glu Gly Asp Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Tyr Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ser Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Tyr Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Ala Arg Ser
85 90 95
Arg Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 760
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 760
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Leu Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Met Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Arg Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ile Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Leu Gly Asn Asp Tyr Phe Tyr Tyr Ile Asp Val Trp Gly
100 105 110
Lys Gly Thr Thr Val Met Val Ser Ser
115 120
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<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 761
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Asn Phe Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val Gln Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile His Gly Asn Thr Tyr Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Met Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 762
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Ile Met Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Thr Asn Phe
20 25 30
Ala Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Phe Val Gly Pro Ala Asn Tyr Ala Pro Gln Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Arg Gly Phe Gly Glu Thr Ala Tyr Phe Tyr His Tyr Tyr
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 763
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 763
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Leu Ser Ser Gly Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
His Phe Pro Ser Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Arg Thr
35 40 45
Leu Ile Tyr Ser Thr Ile Thr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Ile Leu Gly Asn Lys Ala Thr Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Ala Asp Asp Glu Cys Asp Tyr Tyr Cys Val Leu Tyr Leu Gly Gly
85 90 95
Gly Ile Pro His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 764
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Glu Asp Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Gly Arg Thr Ala Ala Cys Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 765
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Phe Ser Leu
85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Val Asp Ile Lys
100 105
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 766
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Val Ser Ala Phe Ser Ile Ser Gly Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Thr Gly Gly Ser Asn Tyr Ile Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Gln Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Thr Gln Pro Ser Pro Gly Ser Phe Asp Ser Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 767
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Ala Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Trp Cys Gln Ser Tyr Asp Thr Ser
85 90 95
Leu Ser Gly Trp Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
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<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 768
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ala Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Arg Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Ser
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Ser Tyr Tyr Asp Ser Ser Tyr Tyr Pro Ile Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 769
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 769
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Gly Asp Arg
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 770
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Thr Asn Glu His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Ala Asp Tyr Asp Val Trp Ser Gly Ser Ala Trp Gly
100 105 110
Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 771
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 771
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Met
35 40 45
Tyr Thr Val Ser Ser Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asn Ile Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 772
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 772
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Val Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Leu Ile Tyr Trp Asp Gly Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Phe Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
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Cys Ala His Arg Glu Asn Ser Ala Tyr Ile Asp Phe Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 773
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 773
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Val Gly Phe Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 774
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 774
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Ala Arg Glu Leu Asp Pro Phe Asp Met Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Val Val Thr Val Ala Ser
115
<210> 775
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 775
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Val Tyr Ala Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Ser
85 90 95
Leu Ser Gly Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 776
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 776
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Gln Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg His
20 25 30
Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Val His Gly Gly Asn Glu Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Ser Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Met Pro Gly Ala Phe Asn Met Trp Gly Gln Gly Thr Val
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 777
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 777
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Phe Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Cys Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Phe Ser Glu
85 90 95
Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 778
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 778
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Ile Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Ser Tyr Arg Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Gly Asn Ser Leu Ser
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ala Gly Leu Val Pro Pro Trp Met Asp Ser Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Ile Val Ser Ser
115 120
<210> 779
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 779
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Leu Gly Thr Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Arg Gln Gln Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
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Ile Met Phe Gly Asn Thr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Gly Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
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Leu Gly Gly Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 780
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 780
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Val Gln Gln Gln Leu Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 781
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 781
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Lys Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 782
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 782
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Thr Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 783
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 783
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 784
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 784
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gln Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Asp Tyr Cys Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Gln Gly Ala Leu Val Ile Val Ser Ser
115 120
<210> 785
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 785
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Val Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Lys Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 786
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 786
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Val Ala Ser Glu Phe Thr Leu Ser Gly Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Asn Tyr Ala Asp Phe Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Val Phe
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Glu Arg Pro Thr Ala Ile Leu Pro Tyr Leu Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 787
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 787
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val Gln Trp Tyr Gln Gln Ser Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile His Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Ser
85 90 95
Leu Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 788
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 788
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Val Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Asn
20 25 30
Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Asn Phe Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn His Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Gly Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Pro Asn Asp Tyr Gly Asp Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 789
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Arg Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser His Trp Val Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 790
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 790
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Thr Ser Gly Tyr Asn Phe Pro Ala Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Phe Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Val Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Asn Leu
50 55 60
Gln Asp Arg Val Ala Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Gly Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Pro Arg Pro Pro Leu Ser Gly Thr Tyr Ser Thr Ala Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 791
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 791
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Asn Asn Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ile Ser Tyr Ser Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Val Lys
100 105
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<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 792
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Leu Ser Phe Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Val Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Pro Ile Arg Tyr Ser Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 793
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Ile
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Phe Ile Arg Val Thr Gly Phe Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 794
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ser Gly Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 795
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 796
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Tyr Phe Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Val Phe Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Pro Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg His Ser Trp Asp Arg Trp Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 797
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 797
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 798
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 798
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asn Phe Ala Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Arg Asn Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly His Val Thr Met Ser Val Asp Gln Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Leu Ala Val Ser Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 799
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 799
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Lys Leu Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala Ser Thr Pro His
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Val
100 105
<210> 800
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 800
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Gly Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Asn Asn Asp Gly Ser Ser Ala Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Phe Gly Val Leu Asp Tyr His Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 801
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 801
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Ser Val Ile Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Ser Ile Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 802
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 802
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Tyr Gly Gly Thr Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu His Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Val Met Asn Val Ala Asn Tyr Ala Asp Asn Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Ala Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Arg Gly Leu Gly Ser Leu Glu Gly Gly Asp Ala Phe Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Leu Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 803
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 803
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Val Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ser Ser Leu Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Phe Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Ala Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile
100 105 110
Arg
<210> 804
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 804
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Trp Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ile Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Arg Ser
20 25 30
Thr His Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Ser Pro Glu Met Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Thr Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Phe Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Arg Asn Gln Leu
65 70 75 80
Ser Leu Arg Val Asn Ser Val Ser Ala Ala Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg His Glu Thr Tyr Asp Tyr Gly Val Phe Asn Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Ala Met Val Thr Val Ser Ala
115 120
<210> 805
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 805
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Ile Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Ser Ser Asp
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Arg
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 806
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 806
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Cys Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Asn Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Glu Ala Ser Gly Tyr Leu Asn Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Ala Val Ser Ser
115 120
<210> 807
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 807
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Gly Thr Val Phe
85 90 95
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 808
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 808
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Gly Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val
35 40 45
Ser Arg Thr Ser Ser Asp Gly Ser Thr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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Ala Arg Glu Leu Gly Ile Leu Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
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Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 809
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 809
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Arg Asn
20 25 30
Pro Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys His Leu
35 40 45
Ile Tyr Lys Asn Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
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Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 810
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 810
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Ala Arg Asp Ala Pro Phe Gly Arg Asp Asp Gly Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 811
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 811
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 812
<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 812
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Glu Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Glu Ser Ala
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Val Ser Ser
130
<210> 813
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 813
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser His Ser Val Ser Ser Ser
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Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Thr Ser Pro
85 90 95
Pro Gly Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 814
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 814
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Gln Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Phe Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Ala Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Gly Gln Gln Leu Thr Arg Gln Tyr Tyr Phe Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 815
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 815
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Ile Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Arg Ser Asn
20 25 30
Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Phe Tyr Asp Gly Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Thr Gly Asn Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 816
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 816
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Asn Phe Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Arg Glu Gly Leu Val Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Asn Asn Asp Gly Ser Ser Pro Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Trp Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met His Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Ala Arg Phe Gly Asp Tyr Val Asp Gln Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 817
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Met Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 818
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 818
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Val Ser Ile Ser Ser His
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Leu Tyr Thr Ser Gly Thr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Asn
50 55 60
Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Thr Asn Asn Arg Leu Ser Leu
65 70 75 80
Arg Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Val Arg Leu Thr Val Phe Gly Ala Leu His Asn Trp Phe Asp
100 105 110
Pro Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 819
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 819
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr His
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Gln Arg Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Gly Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Tyr Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ser
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Ser Arg Leu Asp Ile Lys
100 105
<210> 820
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 820
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Ser Gly Lys
1 5 10 15
Ser Leu Gly Leu Ser Cys Ile Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Ser Val Ile Ser Tyr Asp Gly Thr Asn Lys Tyr Tyr Ala Asn Ser Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu His Met Asn Ser Leu Gly Val Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Pro Glu Arg Leu Ala Asp Leu Gly Arg Met Asp Phe Trp
100 105 110
Gly Arg Gly Thr Leu Val Ala Val Leu Ser
115 120
<210> 821
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 821
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser
20 25 30
Pro Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Tyr Gly Val
50 55 60
Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Asn Ser Asn Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Arg
<210> 822
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 822
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val Ser Thr Tyr
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr His Asn Gly Asn Ile Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr Val Ser Phe Ile Gly Tyr Ser Leu Tyr Tyr Phe Asp Arg Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 823
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 823
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Ala Ser Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Asp Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ala Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asn Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 824
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 824
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ala Ser Val Ser Ser Glu
20 25 30
Tyr Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr His Asn Gly Asp Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Gly Arg Gly Ile Ile Ser Met Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ile Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Leu Ala Val Ala Gly Val Thr Gly Phe His Tyr Trp Gly
100 105 110
Leu Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 825
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 825
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Arg Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Pro Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Glu Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Gly Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 826
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 826
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Lys
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Leu Ile Tyr Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Leu Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met His Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Arg Gly Thr Tyr Ser Gly Tyr Asp Trp Tyr Ser Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 827
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 827
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Asn Val Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Lys Ser Tyr Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Glu
100 105
<210> 828
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 828
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Ala Ser Gly Leu Ser Trp Tyr Asp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp
100 105 110
Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 829
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 829
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 830
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 830
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Pro Phe Asp Ser Phe
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Val Trp Tyr Asp Gly Gly Asp Lys Phe Tyr Ser Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Val Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Met Ile Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 831
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 831
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Met Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Val Ala Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Val Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Thr Ser Pro
85 90 95
Thr Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 832
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 832
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ala Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Asn Tyr Gly Ser Gly Asn Tyr Tyr Asn Pro Lys Trp Phe
100 105 110
Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 833
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 833
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Thr Ala Pro Lys Val
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Gly Ser Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 834
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 834
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser Val Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Val Arg Thr Asn
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Met Asn Asn Val Phe Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Pro Thr Phe Tyr Ser Ser Ser Trp Trp Tyr Leu Asp His Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 835
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 835
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Ala Leu Ser Val Ser Val Ala Arg Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Lys Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Val Arg Asn Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Arg Asp Asn Ile Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Met Ala Ala Leu Thr Ile Ser Ser Ala Gln Glu Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Asn Thr Ala His
85 90 95
Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 836
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 836
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 837
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 837
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 838
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 838
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Lys Tyr Pro His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Ser Val Ser Ser
115 120
<210> 839
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 839
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Glu Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Arg Asn
20 25 30
Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
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65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
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Ser Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 840
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 840
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Arg Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Arg Gly Val Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Arg
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 841
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 841
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Ile Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Glu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 842
<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 842
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Ile Asn Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Asn Phe
50 55 60
Pro Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Ala Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Arg Tyr Ile Ala Val Met Val Pro Ser Met Gln Asp
100 105 110
Tyr Tyr Phe Phe Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
115 120 125
Val Ser Ser
130
<210> 843
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 843
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Thr Ser Tyr Pro Phe
85 90 95
Ser Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 844
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 844
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Asp Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ile Thr Gly Glu Gly Leu Pro Gln Ala Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 845
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 845
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala
20 25 30
Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Ala Val
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 846
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 846
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Met Ser His Asp Gly Ser Asn Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Pro Gly Gly Leu Gly Tyr Ser Tyr Gly Leu Gly Tyr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 847
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 847
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Asn Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Ile Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Gly Trp Pro Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 848
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 848
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Glu Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Met Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Thr Gly Gly Gly Asn Phe Val Glu Tyr Ala Val Ser Val
50 55 60
Gln Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Asn Gln Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Gly Ala Asn Leu His Trp Phe Asp Pro
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 849
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 849
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Phe
20 25 30
Phe Asp Val His Trp Tyr Ser His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asp Arg Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Glu Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ala Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Arg Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly
85 90 95
Leu Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Arg Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 850
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 850
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Phe Gly Phe Ser Leu Ser Gly Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Gln Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Thr Ala Ser Ser Ser Tyr Ile Thr Tyr Arg Asp Ser Leu
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Gln Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Asp Met Thr Ala Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Gly Lys Leu Pro Pro Tyr Phe Asp His Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Val Leu Val Val Val Ser Ser
115
<210> 851
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 851
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Gly Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Asp Asn Asn His Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Val
50 55 60
Ser Ala Ser Trp Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Asn
85 90 95
Leu Glu Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 852
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 852
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Asp
20 25 30
Glu Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ser Phe Ile Ser Ala Ser Gly His Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Arg Asn Ser Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Gly Arg Leu Gly Gly Val Gly Tyr Tyr Tyr Ala Leu Gly
100 105 110
Pro Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 853
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 853
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Thr Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Leu
85 90 95
Tyr Ile Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 854
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 854
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Leu Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Val Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Asn Phe Arg Thr His
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val
35 40 45
Ala Arg Thr Asn Gly Asp Gly Ser Val Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Phe Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Val Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Arg Leu Asp Tyr Ser Ser Thr Arg Gly His Phe Pro Gly
100 105 110
Asp Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 855
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 855
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Glu Ser Val Leu Tyr Thr
20 25 30
Ser Asn Ser Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly His
35 40 45
Pro Pro Lys Val Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Ser
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Phe Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 856
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 856
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Gly His
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asp Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Gly Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Asn Phe Gly Phe Trp Ser Ala Ser Ser Gly Arg His Asn
100 105 110
Trp Leu Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile Val Ser Ser
115 120 125
<210> 857
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 857
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Thr Gly Asn Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Ala Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly
65 70 75 80
Leu Arg Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Gly His His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 858
<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 858
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Thr Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Thr His Asn Gln Asn Val Arg Tyr Ser Gln Asn Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Val Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Met Ile Pro Val Gly Thr Thr Tyr Thr Pro Tyr Trp Thr Gly
100 105 110
Trp Thr Pro Gly Gly Met Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Ile
115 120 125
Val Ser Ser
130
<210> 859
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 859
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Ile Met Ser Cys Ser Gly Thr Thr Ser Asn Ile Gly Arg Asn
20 25 30
Phe Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Lys Glu Ala Pro Thr Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ala Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Thr Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser Val
85 90 95
Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 860
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 860
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro
1 5 10 15
Ser Glu Thr Leu Ser Leu Ile Cys Asn Ala Ser Gly Asp Ser Val Thr
20 25 30
Arg Asn Ala Tyr Tyr Trp Gly Trp Leu Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly
35 40 45
Leu Glu Trp Ile Gly Ile Met Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Asn
50 55 60
Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr
85 90 95
Tyr Tyr Cys Gly Glu Ala Thr Leu Thr Thr Tyr Asp Ala Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly His Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 861
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 861
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Asn Ser Asn Ile Gly Lys Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Glu Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ala Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 862
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 862
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Ile
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Val Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Gly Ser Ile Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Arg Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Gln Asn Pro Gln Leu Val Phe Phe Asp Ser Phe Asp Met
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Ser Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 863
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 863
Gln Ser Val Leu Thr Gln Ala Pro Ser Ala Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Asn Ser Leu
85 90 95
Thr Glu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 864
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 864
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr
1 5 10 15
Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly
20 25 30
Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val
50 55 60
Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Pro Leu Lys Leu Ser
65 70 75 80
Ser Val Thr Ala Thr Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Gly
85 90 95
Val Gly Leu Tyr Glu Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 865
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 865
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Asn
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 866
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 866
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Arg Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Thr Ala Gly Ser Gly Asn Thr Arg Tyr Ser Glu Gln Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ala Phe Thr Ser Asp Thr Asp Ala Thr Thr Val Ser
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Phe Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Tyr Asn Trp Asn Asp Ala Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Ile Val Ser Ser
115
<210> 867
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 867
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Pro Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Arg Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Pro Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Val Ser Asp Asp Asn Ser Asp His
85 90 95
Val Phe Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 868
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 868
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Lys
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Thr Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Ile Leu His Asp Gly Thr Asn Arg Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
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Val Thr Val Ser Ser
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<210> 869
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 869
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ser Gly Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Thr Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Val Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 870
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 870
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ile Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Glu Tyr Ala Gln Lys Tyr
50 55 60
Gln Gly Arg Leu Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Thr Thr Val Ser
65 70 75 80
Met Thr Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gln Ala Val Gly Ala Tyr Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 871
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 871
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Gly Gln Leu Ile Asn Gly Asn
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ser Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Val Ser Arg Arg Ala Ala Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Asp Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Arg Ser Pro
85 90 95
Ser Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 872
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 872
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Phe Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Thr Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Gly Ser Val Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Val Pro Ser Phe Phe Val Phe Glu Asp Gly Phe Asp Met Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Val Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 873
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Asn Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Tyr Gly Ser Gly Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val His Trp Phe Arg Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asn Thr Asp Ile Leu Val Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Glu Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Ala Ala Trp Asp Asp Thr Leu
85 90 95
Asn Gly Tyr Val Phe Gly Pro Gly Thr Thr Val Thr Val Leu
100 105 110
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<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 874
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Gln Thr Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Phe Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Phe Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Val Asn Pro Tyr Ser Gly Ala Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Thr Ser Asn Ser Gly Pro Asp Leu Leu Glu His Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Ile Val Ser Ser
115 120
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<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 875
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Phe
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Arg Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Asp Val Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Thr Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Gly Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 876
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Arg Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Leu Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Thr Ile Tyr Tyr Gly Gly Ser Ser Asp Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn His Phe
65 70 75 80
Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Val Gly Ser Pro Val Thr Thr Thr Val Trp Phe Asp Pro
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 877
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Ala Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Ser Leu Ala
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Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Arg
100 105
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 878
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Thr Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Arg Phe Asn Ala Phe
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Asp Ser Arg Ser Asn Ile Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Arg Met Ser Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Leu Cys Val Val Asn Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Leu Leu
100 105 110
Gly Cys Ala Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 879
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Thr Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Phe Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Ala Asn Thr Asp Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Ala Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Val Glu Asp Glu Ala His Tyr Tyr Cys Gln Thr Tyr Asp Thr Thr
85 90 95
Leu Ser Gly Ser Thr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 880
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 880
Arg Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Leu Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Asn Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Val Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ser Arg Ile Asp Trp Asp Gly Asp Lys Tyr Phe Asn Thr Ser
50 55 60
Leu Lys Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Glu Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
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Cys Ala Gln Ser Val Ile Val Pro Ala Gln Ser Phe Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Pro Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 881
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 881
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Gly Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 882
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 882
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Thr Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Lys Phe Asn Ala Phe
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Asp Ser Arg Ser Asn Ile Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Arg Met Ser Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Leu Cys Val Val Asn Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Leu Leu
100 105 110
Gly Cys Ala Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 883
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 883
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Asn Thr Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Phe Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Ala Asn Thr Asp Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Ala Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Tyr Asp Arg Ser
85 90 95
Leu Ser Gly Ser Thr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 884
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 884
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Met Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Gly Ser Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Pro Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Leu Ser Gly Thr Thr His Tyr Ala Gln Met Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ser Ile Thr Ala Asp Asp Ser Thr Arg Thr Val Phe
65 70 75 80
Met Glu Leu Thr Ser Leu Arg Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gly Ala Pro Thr Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Phe His
100 105 110
Gly Gly Ala Phe His Phe Trp Gly Gln Gly Thr Val Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 885
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 885
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Ser Lys Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ser Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Phe Tyr Thr Ser Pro His Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr
115
<210> 886
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 886
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Ile Thr Tyr Asp Gly Ser Gly Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Leu
50 55 60
Glu Gly Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Asp Pro Lys Ser Met Leu Tyr
65 70 75 80
Leu His Met Arg Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Ser Gly Ser Phe Ser Ser Ala Phe Trp Leu Glu Asp Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 887
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 887
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Phe
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Gly Ala Thr Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Thr Trp Thr Phe
85 90 95
Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
100 105
<210> 888
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 888
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Thr Arg Leu
20 25 30
Thr Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ala Val Asp Ile Thr Asn Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Gly Ala Val Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Ile Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Thr Val Leu Asp Trp Ser Asn Ala Leu Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 889
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 889
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Glu Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Phe Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Val Leu Ile Tyr Asp Leu Ser Ser Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Glu Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Pro Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Leu His Leu Pro Trp Thr Phe Gly Arg Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr
<210> 890
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 890
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val Asn Ser Asp
20 25 30
His Trp Trp Thr Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Thr Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Glu Leu Asn His Ile Gly Thr Phe Asn Tyr Asn Pro Ser Phe
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Lys Ser Arg Ala Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
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Leu Thr Leu Thr Ser Val Ala Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Arg Pro Pro Pro Leu Pro Glu Tyr Phe Tyr Tyr Tyr Phe Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Asn Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 891
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 891
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Ser Ile Arg Gly His
20 25 30
Ile Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Gly Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Asn Pro Tyr
85 90 95
Ser Phe Gly Arg Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr
100 105
<210> 892
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 892
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Ala Ser Ile Gly Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Arg Thr Val Tyr Ser Pro Ser Leu Arg
50 55 60
Gly Arg Leu Ala Leu Ser Leu Asp Met Ser Arg Gln Gln Leu Ser Leu
65 70 75 80
Arg Leu Arg Ser Val Ala Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Ser Leu Thr Ile Thr Pro Gly Trp Phe Asp Ser Trp Gly Pro Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 893
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 893
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Thr Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
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Gln Thr Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Glu Arg Asn
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Leu Asp Gly Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Ser Val Leu
100 105 110
<210> 894
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 894
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asn Phe Asp Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu
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Gly Ile Ile Asp Pro Ser Gly Gly Arg Ile Ser Tyr Ala Pro Lys Phe
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Ala Arg Leu Glu Ala Thr His Glu Gly Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 895
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 895
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Ser Ser
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asp Asn His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
<210> 896
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 896
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Glu Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu
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Ala Arg Asp Arg Gly Met Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
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<210> 897
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 897
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Ser Ile Ser Cys Thr Gly Ile Ser Ser Asn Ile Gly Ala Thr
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Val
85 90 95
Leu Ser Gly Ser Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Ile Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 898
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 898
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Leu Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Ser Phe Ser Thr Phe
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Pro Asp Gly Ser Glu Lys Phe Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ile Thr Leu Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Arg Asn Leu Arg Asp Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Tyr Cys Arg Gly Gly Ser Cys Tyr Arg Arg Asn
100 105 110
Ala Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 899
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 899
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Gly Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Thr Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln Tyr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Ile Ile Tyr Glu Val Thr Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Ser Ser Tyr Ser Ser Thr
85 90 95
Asn Asn Leu Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 900
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 900
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Asn Ala Ser Gly Gly Ile Phe Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Pro Phe Gly Thr Ala Leu Tyr Ala His Gln Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Leu Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Thr Val Ile Lys Tyr Ala Asp Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 901
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 901
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Lys Val Ala Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Pro Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Thr Asn Lys Leu Gln Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Gly Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser His Thr Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
100 105
<210> 902
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 902
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Met Tyr Ala His Asn Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Phe Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Ala Val Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gln Asp Arg Thr Val Thr Lys Tyr Ala His Gly Leu Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 903
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 903
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Pro Ala Ser Gln Ser Leu Leu Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Glu Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Val Thr Gly Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Thr Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
100 105
<210> 904
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 904
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Ser Ser Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Tyr Ser Gly Gly Asp Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 905
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 905
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Thr Ile Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Val Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Arg Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr
100 105
<210> 906
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 906
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Ser Ser Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Tyr Ser Gly Gly Asp Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys His His His His His His
225 230
<210> 907
<211> 224
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 907
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Thr Ile Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Val Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Arg Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Thr Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys Asn Ser Ala Glu Lys Gly Asn Thr Gly Leu
210 215 220
<210> 908
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 908
Arg Lys Arg Arg
1
<210> 909
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 909
Phe Val Leu Gly Ala Ile Ala Leu
1 5
<210> 910
<211> 543
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 910
Met Ser Trp Lys Val Met Ile Ile Ile Ser Leu Leu Ile Thr Pro Gln
1 5 10 15
His Gly Leu Lys Glu Ser Tyr Leu Glu Glu Ser Cys Ser Thr Ile Thr
20 25 30
Glu Gly Tyr Leu Ser Val Leu Arg Thr Gly Trp Tyr Thr Asn Val Phe
35 40 45
Thr Leu Glu Val Gly Asp Val Glu Asn Leu Thr Cys Thr Asp Gly Pro
50 55 60
Ser Leu Ile Lys Thr Glu Leu Asp Leu Thr Lys Ser Ala Leu Arg Glu
65 70 75 80
Leu Lys Thr Val Ser Ala Asp Gln Leu Ala Arg Glu Glu Gln Ile Glu
85 90 95
Asn Pro Arg Gln Ser Arg Phe Val Leu Gly Ala Ile Ala Leu Gly Val
100 105 110
Ala Thr Ala Ala Ala Val Thr Ala Gly Ile Ala Ile Ala Lys Thr Ile
115 120 125
Arg Leu Glu Ser Glu Val Asn Ala Ile Lys Gly Ala Leu Lys Thr Thr
130 135 140
Asn Glu Ala Val Ser Thr Leu Gly Asn Gly Val Arg Val Leu Ala Thr
145 150 155 160
Ala Val Arg Glu Leu Lys Glu Phe Val Ser Lys Asn Leu Thr Ser Ala
165 170 175
Ile Asn Lys Asn Lys Cys Asp Ile Ala Asp Leu Lys Met Ala Val Ser
180 185 190
Phe Ser Gln Phe Asn Arg Arg Phe Leu Asn Val Val Arg Gln Phe Ser
195 200 205
Asp Asn Ala Gly Ile Thr Pro Ala Ile Ser Leu Asp Leu Met Thr Asp
210 215 220
Ala Glu Leu Ala Arg Ala Val Ser Tyr Met Pro Thr Ser Ala Gly Gln
225 230 235 240
Ile Lys Leu Met Leu Glu Asn Arg Ala Met Val Arg Arg Lys Gly Phe
245 250 255
Gly Ile Leu Ile Gly Val Tyr Gly Ser Ser Val Ile Tyr Met Val Gln
260 265 270
Leu Pro Ile Phe Gly Val Ile Asp Thr Pro Cys Trp Ile Ile Lys Ala
275 280 285
Ala Pro Ser Cys Ser Glu Lys Asp Gly Asn Tyr Ala Cys Leu Leu Arg
290 295 300
Glu Asp Gln Gly Trp Tyr Cys Lys Asn Ala Gly Ser Thr Val Tyr Tyr
305 310 315 320
Pro Asn Asp Lys Asp Cys Glu Thr Arg Gly Asp His Val Phe Cys Asp
325 330 335
Thr Ala Ala Gly Ile Asn Val Ala Glu Gln Ser Arg Glu Cys Asn Ile
340 345 350
Asn Ile Ser Thr Thr Asn Tyr Pro Cys Lys Val Ser Thr Gly Arg His
355 360 365
Pro Ile Ser Met Val Ala Leu Ser Pro Leu Gly Ala Leu Val Ala Cys
370 375 380
Tyr Lys Gly Val Ser Cys Ser Ile Gly Ser Asn Arg Val Gly Ile Ile
385 390 395 400
Lys Gln Leu Pro Lys Gly Cys Ser Tyr Ile Thr Asn Gln Asp Ala Asp
405 410 415
Thr Val Thr Ile Asp Asn Thr Val Tyr Gln Leu Ser Lys Val Glu Gly
420 425 430
Glu Gln His Val Ile Lys Gly Arg Pro Val Ser Ser Ser Phe Asp Pro
435 440 445
Ile Lys Phe Pro Glu Asp Gln Phe Asn Val Ala Leu Asp Gln Val Phe
450 455 460
Glu Ser Ile Glu Asn Ser Gln Ala Leu Val Asp Gln Ser Asn Lys Ile
465 470 475 480
Leu Asn Ser Ala Ala Arg Met Lys Gln Ile Glu Asp Lys Ile Glu Glu
485 490 495
Ile Leu Ser Lys Ile Tyr His Ile Glu Asn Glu Ile Ala Arg Ile Lys
500 505 510
Lys Leu Ile Gly Glu Ala Gly Ser Gly Leu Val Pro Arg Gly Ser His
515 520 525
His His His His His Ser Ala Trp Ser His Pro Gln Phe Glu Lys
530 535 540
<210> 911
<211> 512
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 911
Met Ser Trp Lys Val Met Ile Ile Ile Ser Leu Leu Ile Thr Pro Gln
1 5 10 15
His Gly Leu Lys Glu Ser Tyr Leu Glu Glu Ser Cys Ser Thr Ile Thr
20 25 30
Glu Gly Tyr Leu Ser Val Leu Arg Thr Gly Trp Tyr Thr Asn Val Phe
35 40 45
Thr Leu Glu Val Gly Asp Val Glu Asn Leu Thr Cys Thr Asp Gly Pro
50 55 60
Ser Leu Ile Lys Thr Glu Leu Asp Leu Thr Lys Ser Ala Leu Arg Glu
65 70 75 80
Leu Lys Thr Val Ser Ala Asp Gln Leu Ala Arg Glu Glu Gln Ile Glu
85 90 95
Asn Pro Arg Gln Ser Arg Phe Val Leu Gly Ala Ile Ala Leu Gly Val
100 105 110
Ala Thr Ala Ala Ala Val Thr Ala Gly Ile Ala Ile Ala Lys Thr Ile
115 120 125
Arg Leu Glu Ser Glu Val Asn Ala Ile Lys Gly Ala Leu Lys Thr Thr
130 135 140
Asn Glu Ala Val Ser Thr Leu Gly Asn Gly Val Arg Val Leu Ala Thr
145 150 155 160
Ala Val Arg Glu Leu Lys Glu Phe Val Ser Lys Asn Leu Thr Ser Ala
165 170 175
Ile Asn Lys Asn Lys Cys Asp Ile Ala Asp Leu Lys Met Ala Val Ser
180 185 190
Phe Ser Gln Phe Asn Arg Arg Phe Leu Asn Val Val Arg Gln Phe Ser
195 200 205
Asp Asn Ala Gly Ile Thr Pro Ala Ile Ser Leu Asp Leu Met Thr Asp
210 215 220
Ala Glu Leu Ala Arg Ala Val Ser Tyr Met Pro Thr Ser Ala Gly Gln
225 230 235 240
Ile Lys Leu Met Leu Glu Asn Arg Ala Met Val Arg Arg Lys Gly Phe
245 250 255
Gly Ile Leu Ile Gly Val Tyr Gly Ser Ser Val Ile Tyr Met Val Gln
260 265 270
Leu Pro Ile Phe Gly Val Ile Asp Thr Pro Cys Trp Ile Ile Lys Ala
275 280 285
Ala Pro Ser Cys Ser Glu Lys Asp Gly Asn Tyr Ala Cys Leu Leu Arg
290 295 300
Glu Asp Gln Gly Trp Tyr Cys Lys Asn Ala Gly Ser Thr Val Tyr Tyr
305 310 315 320
Pro Asn Asp Lys Asp Cys Glu Thr Arg Gly Asp His Val Phe Cys Asp
325 330 335
Thr Ala Ala Gly Ile Asn Val Ala Glu Gln Ser Arg Glu Cys Asn Ile
340 345 350
Asn Ile Ser Thr Thr Asn Tyr Pro Cys Lys Val Ser Thr Gly Arg His
355 360 365
Pro Ile Ser Met Val Ala Leu Ser Pro Leu Gly Ala Leu Val Ala Cys
370 375 380
Tyr Lys Gly Val Ser Cys Ser Ile Gly Ser Asn Arg Val Gly Ile Ile
385 390 395 400
Lys Gln Leu Pro Lys Gly Cys Ser Tyr Ile Thr Asn Gln Asp Ala Asp
405 410 415
Thr Val Thr Ile Asp Asn Thr Val Tyr Gln Leu Ser Lys Val Glu Gly
420 425 430
Glu Gln His Val Ile Lys Gly Arg Pro Val Ser Ser Ser Phe Asp Pro
435 440 445
Ile Lys Phe Pro Glu Asp Gln Phe Asn Val Ala Leu Asp Gln Val Phe
450 455 460
Glu Ser Ile Glu Asn Ser Gln Ala Leu Val Asp Gln Ser Asn Lys Ile
465 470 475 480
Leu Asn Ser Ala Glu Lys Gly Asn Thr Gly Leu Val Pro Arg Gly Ser
485 490 495
His His His His His His Ser Ala Trp Ser His Pro Gln Phe Glu Lys
500 505 510
<210> 912
<211> 540
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 912
Met Ser Trp Lys Val Met Ile Ile Ile Ser Leu Leu Ile Thr Pro Gln
1 5 10 15
His Gly Leu Lys Glu Ser Tyr Leu Glu Glu Ser Cys Ser Thr Ile Thr
20 25 30
Glu Gly Tyr Leu Ser Val Leu Arg Thr Gly Trp Tyr Thr Asn Val Phe
35 40 45
Thr Leu Glu Val Gly Asp Val Glu Asn Leu Thr Cys Thr Asp Gly Pro
50 55 60
Ser Leu Ile Lys Thr Glu Leu Asp Leu Thr Lys Ser Ala Leu Arg Glu
65 70 75 80
Leu Lys Thr Val Ser Ala Asp Gln Leu Ala Arg Glu Glu Gln Ile Glu
85 90 95
Asn Pro Arg Gln Ser Arg Lys Arg Arg Gly Val Ala Thr Ala Ala Ala
100 105 110
Val Thr Ala Gly Ile Ala Ile Ala Lys Thr Ile Arg Leu Glu Ser Glu
115 120 125
Val Asn Ala Ile Lys Gly Ala Leu Lys Thr Thr Asn Glu Ala Val Ser
130 135 140
Thr Leu Gly Asn Gly Val Arg Val Leu Ala Thr Ala Val Arg Glu Leu
145 150 155 160
Lys Glu Phe Val Ser Lys Asn Leu Thr Ser Ala Ile Asn Lys Asn Lys
165 170 175
Cys Asp Ile Ala Asp Leu Lys Met Ala Val Ser Phe Ser Gln Phe Asn
180 185 190
Arg Arg Phe Leu Asn Val Val Arg Gln Phe Ser Asp Asn Ala Gly Ile
195 200 205
Thr Pro Ala Ile Ser Leu Asp Leu Met Thr Asp Ala Glu Leu Ala Arg
210 215 220
Ala Val Ser Tyr Met Pro Thr Ser Ala Gly Gln Ile Lys Leu Met Leu
225 230 235 240
Glu Asn Arg Ala Met Val Arg Arg Lys Gly Phe Gly Ile Leu Ile Gly
245 250 255
Val Tyr Gly Ser Ser Val Ile Tyr Met Val Gln Leu Pro Ile Phe Gly
260 265 270
Val Ile Asp Thr Pro Cys Trp Ile Ile Lys Ala Ala Pro Ser Cys Ser
275 280 285
Glu Lys Asp Gly Asn Tyr Ala Cys Leu Leu Arg Glu Asp Gln Gly Trp
290 295 300
Tyr Cys Lys Asn Ala Gly Ser Thr Val Tyr Tyr Pro Asn Asp Lys Asp
305 310 315 320
Cys Glu Thr Arg Gly Asp His Val Phe Cys Asp Thr Ala Ala Gly Ile
325 330 335
Asn Val Ala Glu Gln Ser Arg Glu Cys Asn Ile Asn Ile Ser Thr Thr
340 345 350
Asn Tyr Pro Cys Lys Val Ser Thr Gly Arg His Pro Ile Ser Met Val
355 360 365
Ala Leu Ser Pro Leu Gly Ala Leu Val Ala Cys Tyr Lys Gly Val Ser
370 375 380
Cys Ser Ile Gly Ser Asn Arg Val Gly Ile Ile Lys Gln Leu Pro Lys
385 390 395 400
Gly Cys Ser Tyr Ile Thr Asn Gln Asp Ala Asp Thr Val Thr Ile Asp
405 410 415
Asn Thr Val Tyr Gln Leu Ser Lys Val Glu Gly Glu Gln His Val Ile
420 425 430
Lys Gly Arg Pro Val Ser Ser Ser Phe Asp Pro Ile Lys Phe Pro Glu
435 440 445
Asp Gln Phe Asn Val Ala Leu Asp Gln Val Phe Glu Ser Ile Glu Asn
450 455 460
Ser Gln Ala Leu Val Asp Gln Ser Asn Lys Ile Leu Asn Ser Ala Glu
465 470 475 480
Lys Gly Asn Thr Gly Ser Ala Ile Gly Gly Tyr Ile Pro Glu Ala Pro
485 490 495
Arg Asp Gly Gln Ala Tyr Val Arg Lys Asp Gly Glu Trp Val Leu Leu
500 505 510
Ser Thr Phe Leu Gly Gly Leu Val Pro Arg Gly Ser His His His His
515 520 525
His His Ser Ala Trp Ser His Pro Gln Phe Glu Lys
530 535 540
<210> 913
<211> 543
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 913
Met Ser Trp Lys Val Met Ile Ile Ile Ser Leu Leu Ile Thr Pro Gln
1 5 10 15
His Gly Leu Lys Glu Ser Tyr Leu Glu Glu Ser Cys Ser Thr Ile Thr
20 25 30
Glu Gly Tyr Leu Ser Val Leu Arg Thr Gly Trp Tyr Thr Asn Val Phe
35 40 45
Thr Leu Glu Val Gly Asp Val Glu Asn Leu Thr Cys Thr Asp Gly Pro
50 55 60
Ser Leu Ile Lys Thr Glu Leu Asp Leu Thr Lys Ser Ala Leu Arg Glu
65 70 75 80
Leu Lys Thr Val Ser Ala Asp Gln Leu Ala Arg Glu Glu Gln Ile Glu
85 90 95
Asn Pro Arg Arg Arg Arg Phe Val Leu Gly Ala Ile Ala Leu Gly Val
100 105 110
Ala Thr Ala Ala Ala Val Thr Ala Gly Ile Ala Ile Ala Lys Thr Ile
115 120 125
Arg Leu Glu Ser Glu Val Asn Ala Ile Lys Gly Ala Leu Lys Thr Thr
130 135 140
Asn Glu Ala Val Ser Thr Leu Gly Asn Gly Val Arg Val Leu Ala Thr
145 150 155 160
Ala Val Arg Glu Leu Lys Glu Phe Val Ser Lys Asn Leu Thr Ser Ala
165 170 175
Ile Asn Lys Asn Lys Cys Asp Ile Pro Asp Leu Lys Met Ala Val Ser
180 185 190
Phe Ser Gln Phe Asn Arg Arg Phe Leu Asn Val Val Arg Gln Phe Ser
195 200 205
Asp Asn Ala Gly Ile Thr Pro Ala Ile Ser Leu Asp Leu Met Thr Asp
210 215 220
Ala Glu Leu Ala Arg Ala Val Ser Tyr Met Pro Thr Ser Ala Gly Gln
225 230 235 240
Ile Lys Leu Met Leu Glu Asn Arg Ala Met Val Arg Arg Lys Gly Phe
245 250 255
Gly Ile Leu Ile Gly Val Tyr Gly Ser Ser Val Ile Tyr Met Val Gln
260 265 270
Leu Pro Ile Phe Gly Val Ile Asp Thr Pro Cys Trp Ile Ile Lys Ala
275 280 285
Ala Pro Ser Cys Ser Glu Lys Asp Gly Asn Tyr Ala Cys Leu Leu Arg
290 295 300
Glu Asp Gln Gly Trp Tyr Cys Lys Asn Ala Gly Ser Thr Val Tyr Tyr
305 310 315 320
Pro Asn Asp Lys Asp Cys Glu Thr Arg Gly Asp His Val Phe Cys Asp
325 330 335
Thr Ala Ala Gly Ile Asn Val Ala Glu Gln Ser Arg Glu Cys Asn Ile
340 345 350
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355 360 365
Pro Ile Ser Met Val Ala Leu Ser Pro Leu Gly Ala Leu Val Ala Cys
370 375 380
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385 390 395 400
Lys Gln Leu Pro Lys Gly Cys Ser Tyr Ile Thr Asn Gln Asp Ala Asp
405 410 415
Thr Val Thr Ile Asp Asn Thr Val Tyr Gln Leu Ser Lys Val Glu Gly
420 425 430
Glu Gln His Val Ile Lys Gly Arg Pro Val Ser Ser Ser Phe Asp Pro
435 440 445
Ile Lys Phe Pro Glu Asp Gln Phe Asn Val Ala Leu Asp Gln Val Phe
450 455 460
Glu Ser Ile Glu Asn Ser Gln Ala Leu Val Asp Gln Ser Asn Lys Ile
465 470 475 480
Leu Asn Ser Ala Ala Arg Met Lys Gln Ile Glu Asp Lys Ile Glu Glu
485 490 495
Ile Leu Ser Lys Ile Tyr His Ile Glu Asn Glu Ile Ala Arg Ile Lys
500 505 510
Lys Leu Ile Gly Glu Ala Gly Ser Gly Leu Val Pro Arg Gly Ser His
515 520 525
His His His His His Ser Ala Trp Ser His Pro Gln Phe Glu Lys
530 535 540
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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6xHis tag
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His His His His His His
1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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primer
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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primer
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aaggtgtcca gtgtgargtg cagctg 26
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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agatgggtcc tgtcccaggt gcag 24
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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<213> Artificial Sequence
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primer
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gctcacgtcc accaccacg 19
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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primer
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<213> Artificial Sequence
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primer
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ctctgggttc cagcctccag g 21
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ggtcctgggc ccagtctgtg ctg 23
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ggtcctgggc ycagtctgcc ctg 23
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ggtctctctc scagcytgtg ctg 23
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primer
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gttcttgggc caattttatg ctgactc 27
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ggtccaattc ycaggctgtg gtg 23
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gtgtcagtgg tccaggcagg gctg 24
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cattcygyag gggcmactgt cttc 24
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acactctttc cctacacgac gctcttccga tctcaggtgc agctggtgca gtctgg 56
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<220>
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primer
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primer
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acactctttc cctacacgac gctcttccga tctgaggtgc agctggtgsa gtctgg 56
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acactctttc cctacacgac gctcttccga tctcaggtgc agctgcagsa gtcggg 56
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primer
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acactctttc cctacacgac gctcttccga tctcaggtac agctgcagca gtcagg 56
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primer
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acactctttc cctacacgac gctcttccga tctgccatcc ggttgaccca g 51
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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primer
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primer
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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acactctttc cctacacgac gctcttccga tctgacatcg tgatgaccca g 51
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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acactctttc cctacacgac gctcttccga tctgaaacga cactcacgca g 51
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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acactctttc cctacacgac gctcttccga tctgaaattg tgctgactca g 51
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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acactctttc cctacacgac gctcttccga tctgatgttg tgatgacaca g 51
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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gtgactggag ttcagacgtg tgctcttccg atctaagaca gatggtgcag c 51
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<213> Artificial Sequence
<220>
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primer
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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acactctttc cctacacgac gctcttccga tctcagtctg ccctgactca g 51
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acactctttc cctacacgac gctcttccga tctcaggcag ggctgactca g 51
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primer
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gtgactggag ttcagacgtg tgctcttccg atctgggygg gaacagagtg ac 52
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<213> Artificial Sequence
<220>
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primer
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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<213> Artificial Sequence
<220>
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primer
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aatgatacgg cgaccaccga gatctacaca ctgcataaca ctctttccct acacgacgc 59
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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aatgatacgg cgaccaccga gatctacaca aggagtaaca ctctttccct acacgacgc 59
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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aatgatacgg cgaccaccga gatctacacc taagcctaca ctctttccct acacgacgc 59
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<213> Artificial Sequence
<220>
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aatgatacgg cgaccaccga gatctacacc gtctaataca ctctttccct acacgacgc 59
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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aatgatacgg cgaccaccga gatctacact ctctccgaca ctctttccct acacgacgc 59
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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<211> 55
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 970
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<210> 971
<211> 55
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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primer
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 975
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<211> 55
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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aatgatacgg cgaccaccga gatctacact tctagctaca ctctttccct acacgacgc 59
<210> 982
<211> 59
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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aatgatacgg cgaccaccga gatctacacc ctagagtaca ctctttccct acacgacgc 59
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
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aatgatacgg cgaccaccga gatctacacg cgtaagaaca ctctttccct acacgacgc 59
<210> 984
<211> 59
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 984
aatgatacgg cgaccaccga gatctacacc tattaagaca ctctttccct acacgacgc 59
<210> 985
<211> 59
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 985
aatgatacgg cgaccaccga gatctacaca aggctataca ctctttccct acacgacgc 59
<210> 986
<211> 59
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 986
aatgatacgg cgaccaccga gatctacacg agccttaaca ctctttccct acacgacgc 59
<210> 987
<211> 59
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 987
aatgatacgg cgaccaccga gatctacact tatgcgaaca ctctttccct acacgacgc 59
<210> 988
<211> 55
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 988
caagcagaag acggcatacg agattagcga gtgtgactgg agttcagacg tgtgc 55
<210> 989
<211> 55
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 989
caagcagaag acggcatacg agatgtagct ccgtgactgg agttcagacg tgtgc 55
<210> 990
<211> 55
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 990
caagcagaag acggcatacg agattactac gcgtgactgg agttcagacg tgtgc 55
<210> 991
<211> 55
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 991
caagcagaag acggcatacg agataggctc cggtgactgg agttcagacg tgtgc 55
<210> 992
<211> 55
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 992
caagcagaag acggcatacg agatgcagcg tagtgactgg agttcagacg tgtgc 55
<210> 993
<211> 55
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 993
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<211> 55
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 994
caagcagaag acggcatacg agatgagcgc tagtgactgg agttcagacg tgtgc 55
<210> 995
<211> 55
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 995
caagcagaag acggcatacg agatcgctca gtgtgactgg agttcagacg tgtgc 55
<210> 996
<211> 55
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 996
caagcagaag acggcatacg agatgtctta gggtgactgg agttcagacg tgtgc 55
<210> 997
<211> 55
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 997
caagcagaag acggcatacg agatactgat cggtgactgg agttcagacg tgtgc 55
<210> 998
<211> 55
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 998
caagcagaag acggcatacg agattagctg cagtgactgg agttcagacg tgtgc 55
<210> 999
<211> 55
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 999
caagcagaag acggcatacg agatgacgtc gagtgactgg agttcagacg tgtgc 55
<210> 1000
<211> 10
<212> PRT
<213> Human metapneumovirus
<400> 1000
Glu Asn Pro Arg Gln Ser Arg Phe Val Leu
1 5 10
<210> 1001
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1001
Glu Asn Pro Arg Arg Arg Arg Phe Val Leu
1 5 10
<210> 1002
<211> 523
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1002
Leu Lys Glu Ser Tyr Leu Glu Glu Ser Cys Ser Thr Ile Thr Glu Gly
1 5 10 15
Tyr Leu Ser Val Leu Arg Thr Gly Trp Tyr Thr Asn Val Phe Thr Leu
20 25 30
Glu Val Gly Asp Val Glu Asn Leu Thr Cys Thr Asp Gly Pro Ser Leu
35 40 45
Ile Lys Thr Glu Leu Asp Leu Thr Lys Ser Ala Leu Arg Glu Leu Lys
50 55 60
Thr Val Ser Ala Asp Gln Leu Ala Arg Glu Glu Gln Ile Glu Asn Pro
65 70 75 80
Arg Arg Arg Arg Phe Val Leu Gly Ala Ile Ala Leu Gly Val Ala Thr
85 90 95
Ala Ala Ala Val Thr Ala Gly Ile Ala Ile Ala Lys Thr Ile Arg Leu
100 105 110
Glu Ser Glu Val Asn Ala Ile Lys Gly Ala Leu Lys Thr Thr Asn Glu
115 120 125
Ala Val Ser Thr Leu Gly Asn Gly Val Arg Val Leu Ala Thr Ala Val
130 135 140
Arg Glu Leu Lys Glu Phe Val Ser Lys Asn Leu Thr Ser Ala Ile Asn
145 150 155 160
Lys Asn Lys Cys Asp Ile Pro Asp Leu Lys Met Ala Val Ser Phe Ser
165 170 175
Gln Phe Asn Arg Arg Phe Leu Asn Val Val Arg Gln Phe Ser Asp Asn
180 185 190
Ala Gly Ile Thr Pro Ala Ile Ser Leu Asp Leu Met Thr Asp Ala Glu
195 200 205
Leu Ala Arg Ala Val Ser Tyr Met Pro Thr Ser Ala Gly Gln Ile Lys
210 215 220
Leu Met Leu Glu Asn Arg Ala Met Val Arg Arg Lys Gly Phe Gly Ile
225 230 235 240
Leu Ile Gly Val Tyr Gly Ser Ser Val Tyr Met Val Gln Leu Pro Ile
245 250 255
Phe Gly Val Ile Asp Thr Pro Cys Trp Ile Ile Lys Ala Ala Pro Ser
260 265 270
Cys Ser Glu Lys Asp Gly Asn Tyr Ala Cys Leu Leu Arg Glu Asp Gln
275 280 285
Gly Trp Tyr Cys Lys Asn Ala Gly Ser Thr Val Tyr Tyr Pro Asn Asp
290 295 300
Lys Asp Cys Glu Thr Arg Gly Asp His Val Phe Cys Asp Thr Ala Ala
305 310 315 320
Gly Ile Asn Val Ala Glu Gln Ser Arg Glu Cys Asn Ile Asn Ile Ser
325 330 335
Thr Thr Asn Tyr Pro Cys Lys Val Ser Thr Gly Arg His Pro Ile Ser
340 345 350
Met Val Ala Leu Ser Pro Leu Gly Ala Leu Val Ala Cys Tyr Lys Gly
355 360 365
Val Ser Cys Ser Ile Gly Ser Asn Arg Val Gly Ile Ile Lys Gln Leu
370 375 380
Pro Lys Gly Cys Ser Tyr Ile Thr Asn Gln Asp Ala Asp Thr Val Thr
385 390 395 400
Ile Asp Asn Thr Val Tyr Gln Leu Ser Lys Val Glu Gly Glu Gln His
405 410 415
Val Ile Lys Gly Arg Pro Val Ser Ser Ser Phe Asp Pro Ile Lys Phe
420 425 430
Pro Glu Asp Gln Phe Asn Val Ala Leu Asp Gln Val Phe Glu Ser Ile
435 440 445
Glu Asn Ser Gln Ala Leu Val Asp Gln Ser Asn Lys Ile Leu Asn Ser
450 455 460
Ala Ala Arg Met Lys Gln Ile Glu Asp Lys Ile Glu Glu Ile Leu Ser
465 470 475 480
Lys Ile Tyr His Ile Glu Asn Glu Ile Ala Arg Ile Lys Lys Leu Ile
485 490 495
Gly Glu Ala Gly Ser Gly Leu Val Pro Arg Gly Ser His His His His
500 505 510
His His Ser Ala Trp Ser His Pro Gln Phe Glu
515 520
<210> 1003
<211> 1617
<212> DNA
<213> Human metapneumovirus
<400> 1003
atgtcttgga aagtgatgat tatcatttcg ttactcataa cacctcagca cggactaaaa 60
gaaagttatt tagaagaatc atgtagtact ataactgaag gatatctcag tgttttaaga 120
acaggttggt acaccaatgt ctttacatta gaagttggtg atgttgaaaa tcttacatgt 180
actgatggac ctagcttaat caaaacagaa cttgacctaa ccaaaagtgc tctaagagaa 240
ctcaaaacag tttctgctga tcagttagcg agagaagaac aaattgagaa tcccagacaa 300
tcaaggtttg tcctaggtgc aatagctctt ggtgttgcca cagcagcagc agtcacggca 360
ggcattgcga tagccaaaac cataaggctt gagagtgaag tgaatgcaat caaaggtgct 420
ctcaaaacaa ccaacgaggc agtatccaca ctaggaaatg gagtgcgagt cctagccacc 480
gcagtaagag agctgaaaga atttgtgagc aaaaacctga ctagtgcaat taacaagaac 540
aaatgtgaca ttgctgatct gaagatggct gtcagcttca gtcaattcaa cagaagattc 600
ctaaatgttg tgcggcagtt ttcagacaat gcagggataa caccagcaat atcattggac 660
ctaatgactg atgctgagct ggccagagct gtatcataca tgccaacatc tgcaggacag 720
ataaaactaa tgttagagaa ccgtgcaatg gtgaggagaa aaggatttgg aatcttgata 780
ggggtctacg gaagctccgt gatttacatg gtccagctgc cgatctttgg tgtcatagat 840
acaccttgtt ggataatcaa ggcagctccc tcttgttcag aaaaagatgg aaattatgct 900
tgcctcctaa gagaggatca agggtggtat tgtaaaaatg caggatccac tgtttactac 960
ccaaatgata aagactgcga aacaagaggt gatcatgttt tttgtgacac agcagcaggg 1020
atcaatgttg ctgagcaatc aagagaatgc aacatcaaca tatctacaac caactaccca 1080
tgcaaagtca gcacaggaag acaccctatc agcatggttg cactatcacc tctcggtgct 1140
ttggtagctt gctacaaagg ggttagctgt tcgattggca gtaatcgggt tggaataatc 1200
aaacaactac ctaaaggctg ctcatacata actaaccagg acgcagacac tgtaacaatt 1260
gacaacactg tgtatcaact aagcaaagtt gagggtgaac agcatgtaat aaaagggaga 1320
ccagtttcaa gcagtttcga tccaatcaag tttcctgagg atcagttcaa tgttgcgctt 1380
gatcaagtct ttgaaagcat tgaaaacagt caagcactag tggaccagtc aaacaaaatt 1440
ctgaacagtg cagaaaaagg aaacactggc ttcattattg taataatttt gattgctgtt 1500
cttgggttaa ccatgatttc agtgagcatc atcatcataa tcaaaaaaac aaggaaaccc 1560
acaggggcac ctccagagct gaatggtgtt accaacggcg gttttatacc gcatagt 1617
<210> 1004
<211> 1629
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
non-optimized CDS for SEQ ID NO: 910
<400> 1004
atgtcttgga aagtgatgat tatcatttcg ttactcataa cacctcagca cggactaaaa 60
gaaagttatt tagaagaatc atgtagtact ataactgaag gatatctcag tgttttaaga 120
acaggttggt acaccaatgt ctttacatta gaagttggtg atgttgaaaa tcttacatgt 180
actgatggac ctagcttaat caaaacagaa cttgacctaa ccaaaagtgc tctaagagaa 240
ctcaaaacag tttctgctga tcagttagcg agagaagaac aaattgagaa tcccagacaa 300
tcaaggtttg tcctaggtgc aatagctctt ggtgttgcca cagcagcagc agtcacggca 360
ggcattgcga tagccaaaac cataaggctt gagagtgaag tgaatgcaat caaaggtgct 420
ctcaaaacaa ccaacgaggc agtatccaca ctaggaaatg gagtgcgagt cctagccacc 480
gcagtaagag agctgaaaga atttgtgagc aaaaacctga ctagtgcaat taacaagaac 540
aaatgtgaca ttgctgatct gaagatggct gtcagcttca gtcaattcaa cagaagattc 600
ctaaatgttg tgcggcagtt ttcagacaat gcagggataa caccagcaat atcattggac 660
ctaatgactg atgctgagct ggccagagct gtatcataca tgccaacatc tgcaggacag 720
ataaaactaa tgttagagaa ccgtgcaatg gtgaggagaa aaggatttgg aatcttgata 780
ggggtctacg gaagctccgt gatttacatg gtccagctgc cgatctttgg tgtcatagat 840
acaccttgtt ggataatcaa ggcagctccc tcttgttcag aaaaagatgg aaattatgct 900
tgcctcctaa gagaggatca agggtggtat tgtaaaaatg caggatccac tgtttactac 960
ccaaatgata aagactgcga aacaagaggt gatcatgttt tttgtgacac agcagcaggg 1020
atcaatgttg ctgagcaatc aagagaatgc aacatcaaca tatctacaac caactaccca 1080
tgcaaagtca gcacaggaag acaccctatc agcatggttg cactatcacc tctcggtgct 1140
ttggtagctt gctacaaagg ggttagctgt tcgattggca gtaatcgggt tggaataatc 1200
aaacaactac ctaaaggctg ctcatacata actaaccagg acgcagacac tgtaacaatt 1260
gacaacactg tgtatcaact aagcaaagtt gagggtgaac agcatgtaat aaaagggaga 1320
ccagtttcaa gcagtttcga tccaatcaag tttcctgagg atcagttcaa tgttgcgctt 1380
gatcaagtct ttgaaagcat tgaaaacagt caagcactag tggaccagtc aaacaaaatt 1440
ctgaacagtg cagcccggat gaagcagatc gaggataaga ttgaggaaat cctgagcaaa 1500
atctaccaca tcgagaatga gatcgcccgg atcaagaagc tgatcggaga ggccggcagc 1560
ggcctggtgc ctagaggcag ccaccaccat catcaccaca gcgcctggtc ccaccctcag 1620
ttcgagaag 1629
<210> 1005
<211> 1629
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
non-optimized CDS for SEQ ID NO: 910
<400> 1005
atgagctgga aagtcatgat catcatcagc ctgctgatca cccctcagca cggcctgaaa 60
gagagctacc tggaagagtc ctgctccacc atcaccgagg gctacctgag cgtgctgaga 120
accggctggt acaccaacgt gttcaccctg gaagtgggcg acgtggaaaa cctgacctgc 180
accgacggcc ccagcctgat caagaccgag ctggatctga ccaagagcgc cctgagagaa 240
ctgaaaaccg tgtccgccga ccagctggcc agagaggaac agatcgagaa ccccagacag 300
agcagattcg tgctgggcgc cattgccctg ggagtggcta cagctgctgc cgtgacagcc 360
ggcattgcca ttgccaagac catccggctg gaaagcgaag tgaacgccat caaaggcgcc 420
ctgaaaacca ccaacgaggc cgtgtctacc ctgggcaacg gcgtcagagt gctggccaca 480
gccgtgcgcg agctgaaaga atttgtgtcc aagaacctga ccagcgccat caacaagaac 540
aagtgcgaca ttgccgacct gaagatggcc gtgtccttca gccagttcaa ccggcggttc 600
ctgaacgtcg tgcggcagtt cagcgacaac gccggcatca cccctgccat ctccctggac 660
ctgatgaccg acgccgaact ggccagggct gtgtcctaca tgcctacctc tgccggccag 720
atcaagctga tgctggaaaa cagagccatg gtccgacgga agggcttcgg catcctgatc 780
ggcgtgtacg gcagctccgt gatctacatg gtgcagctgc ctatcttcgg cgtgatcgac 840
accccttgct ggatcatcaa ggccgctccc agctgctccg agaaggacgg caattacgcc 900
tgcctgctga gagaggacca gggctggtac tgcaagaacg ccggctccac cgtgtactac 960
cccaacgaca aggactgcga gacacggggc gaccacgtgt tctgtgacac cgccgctggc 1020
atcaacgtgg ccgagcagag cagagagtgc aacatcaaca tcagcaccac caactacccc 1080
tgcaaggtgt ccaccggcag acaccccatc tctatggtgg ccctgtctcc tctgggagcc 1140
ctggtggcct gctacaaggg cgtgtcctgt agcatcggca gcaacagagt gggcatcatc 1200
aagcagctgc ccaagggctg ctcctacatc accaaccagg acgccgacac cgtgaccatc 1260
gacaacaccg tgtatcagct gagcaaggtg gaaggcgagc agcacgtgat caagggcaga 1320
cccgtgtcca gcagcttcga ccccatcaag ttccccgagg accagttcaa tgtggccctg 1380
gaccaggtgt tcgagagcat cgagaacagc caggctctgg tggaccagtc caacaagatc 1440
ctgaactccg ccgcccggat gaagcagatc gaggataaga ttgaggaaat cctgagcaaa 1500
atctaccaca tcgagaatga gatcgcccgg atcaagaagc tgatcggaga ggccggcagc 1560
ggcctggtgc ctagaggcag ccaccaccat catcaccaca gcgcctggtc ccaccctcag 1620
ttcgagaag 1629
<210> 1006
<211> 1536
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
non-optimized CDS for SEQ ID NO: 911
<400> 1006
atgtcttgga aagtgatgat tatcatttcg ttactcataa cacctcagca cggactaaaa 60
gaaagttatt tagaagaatc atgtagtact ataactgaag gatatctcag tgttttaaga 120
acaggttggt acaccaatgt ctttacatta gaagttggtg atgttgaaaa tcttacatgt 180
actgatggac ctagcttaat caaaacagaa cttgacctaa ccaaaagtgc tctaagagaa 240
ctcaaaacag tttctgctga tcagttagcg agagaagaac aaattgagaa tcccagacaa 300
tcaaggtttg tcctaggtgc aatagctctt ggtgttgcca cagcagcagc agtcacggca 360
ggcattgcga tagccaaaac cataaggctt gagagtgaag tgaatgcaat caaaggtgct 420
ctcaaaacaa ccaacgaggc agtatccaca ctaggaaatg gagtgcgagt cctagccacc 480
gcagtaagag agctgaaaga atttgtgagc aaaaacctga ctagtgcaat taacaagaac 540
aaatgtgaca ttgctgatct gaagatggct gtcagcttca gtcaattcaa cagaagattc 600
ctaaatgttg tgcggcagtt ttcagacaat gcagggataa caccagcaat atcattggac 660
ctaatgactg atgctgagct ggccagagct gtatcataca tgccaacatc tgcaggacag 720
ataaaactaa tgttagagaa ccgtgcaatg gtgaggagaa aaggatttgg aatcttgata 780
ggggtctacg gaagctccgt gatttacatg gtccagctgc cgatctttgg tgtcatagat 840
acaccttgtt ggataatcaa ggcagctccc tcttgttcag aaaaagatgg aaattatgct 900
tgcctcctaa gagaggatca agggtggtat tgtaaaaatg caggatccac tgtttactac 960
ccaaatgata aagactgcga aacaagaggt gatcatgttt tttgtgacac agcagcaggg 1020
atcaatgttg ctgagcaatc aagagaatgc aacatcaaca tatctacaac caactaccca 1080
tgcaaagtca gcacaggaag acaccctatc agcatggttg cactatcacc tctcggtgct 1140
ttggtagctt gctacaaagg ggttagctgt tcgattggca gtaatcgggt tggaataatc 1200
aaacaactac ctaaaggctg ctcatacata actaaccagg acgcagacac tgtaacaatt 1260
gacaacactg tgtatcaact aagcaaagtt gagggtgaac agcatgtaat aaaagggaga 1320
ccagtttcaa gcagtttcga tccaatcaag tttcctgagg atcagttcaa tgttgcgctt 1380
gatcaagtct ttgaaagcat tgaaaacagt caagcactag tggaccagtc aaacaaaatt 1440
ctgaacagtg cagaaaaagg aaacactggc ctggtgccta gaggcagcca ccaccatcat 1500
caccacagcg cctggtccca ccctcagttc gagaag 1536
<210> 1007
<211> 1536
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
optimized CDS for SEQ ID NO: 911
<400> 1007
atgagctgga aagtcatgat catcatcagc ctgctgatca cccctcagca cggcctgaaa 60
gagagctacc tggaagagtc ctgctccacc atcaccgagg gctacctgag cgtgctgaga 120
accggctggt acaccaacgt gttcaccctg gaagtgggcg acgtggaaaa cctgacctgc 180
accgacggcc ccagcctgat caagaccgag ctggatctga ccaagagcgc cctgagagaa 240
ctgaaaaccg tgtccgccga ccagctggcc agagaggaac agatcgagaa ccccagacag 300
agcagattcg tgctgggcgc cattgccctg ggagtggcta cagctgctgc cgtgacagcc 360
ggcattgcca ttgccaagac catccggctg gaaagcgaag tgaacgccat caaaggcgcc 420
ctgaaaacca ccaacgaggc cgtgtctacc ctgggcaacg gcgtcagagt gctggccaca 480
gccgtgcgcg agctgaaaga atttgtgtcc aagaacctga ccagcgccat caacaagaac 540
aagtgcgaca ttgccgacct gaagatggcc gtgtccttca gccagttcaa ccggcggttc 600
ctgaacgtcg tgcggcagtt cagcgacaac gccggcatca cccctgccat ctccctggac 660
ctgatgaccg acgccgaact ggccagggct gtgtcctaca tgcctacctc tgccggccag 720
atcaagctga tgctggaaaa cagagccatg gtccgacgga agggcttcgg catcctgatc 780
ggcgtgtacg gcagctccgt gatctacatg gtgcagctgc ctatcttcgg cgtgatcgac 840
accccttgct ggatcatcaa ggccgctccc agctgctccg agaaggacgg caattacgcc 900
tgcctgctga gagaggacca gggctggtac tgcaagaacg ccggctccac cgtgtactac 960
cccaacgaca aggactgcga gacacggggc gaccacgtgt tctgtgacac cgccgctggc 1020
atcaacgtgg ccgagcagag cagagagtgc aacatcaaca tcagcaccac caactacccc 1080
tgcaaggtgt ccaccggcag acaccccatc tctatggtgg ccctgtctcc tctgggagcc 1140
ctggtggcct gctacaaggg cgtgtcctgt agcatcggca gcaacagagt gggcatcatc 1200
aagcagctgc ccaagggctg ctcctacatc accaaccagg acgccgacac cgtgaccatc 1260
gacaacaccg tgtatcagct gagcaaggtg gaaggcgagc agcacgtgat caagggcaga 1320
cccgtgtcca gcagcttcga ccccatcaag ttccccgagg accagttcaa tgtggccctg 1380
gaccaggtgt tcgagagcat cgagaacagc caggctctgg tggaccagtc caacaagatc 1440
ctgaactccg ccgagaaggg caacaccggc ctggtgccta gaggcagcca ccaccatcat 1500
caccacagcg cctggtccca ccctcagttc gagaag 1536
<210> 1008
<211> 1620
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
non-optimized CDS for SEQ ID NO: 912
<400> 1008
atgtcttgga aagtgatgat tatcatttcg ttactcataa cacctcagca cggactaaaa 60
gaaagttatt tagaagaatc atgtagtact ataactgaag gatatctcag tgttttaaga 120
acaggttggt acaccaatgt ctttacatta gaagttggtg atgttgaaaa tcttacatgt 180
actgatggac ctagcttaat caaaacagaa cttgacctaa ccaaaagtgc tctaagagaa 240
ctcaaaacag tttctgctga tcagttagcg agagaagaac aaattgagaa tcccagacaa 300
tcaaggaagc ggaggggtgt tgccacagca gcagcagtca cggcaggcat tgcgatagcc 360
aaaaccataa ggcttgagag tgaagtgaat gcaatcaaag gtgctctcaa aacaaccaac 420
gaggcagtat ccacactagg aaatggagtg cgagtcctag ccaccgcagt aagagagctg 480
aaagaatttg tgagcaaaaa cctgactagt gcaattaaca agaacaaatg tgacattgct 540
gatctgaaga tggctgtcag cttcagtcaa ttcaacagaa gattcctaaa tgttgtgcgg 600
cagttttcag acaatgcagg gataacacca gcaatatcat tggacctaat gactgatgct 660
gagctggcca gagctgtatc atacatgcca acatctgcag gacagataaa actaatgtta 720
gagaaccgtg caatggtgag gagaaaagga tttggaatct tgataggggt ctacggaagc 780
tccgtgattt acatggtcca gctgccgatc tttggtgtca tagatacacc ttgttggata 840
atcaaggcag ctccctcttg ttcagaaaaa gatggaaatt atgcttgcct cctaagagag 900
gatcaagggt ggtattgtaa aaatgcagga tccactgttt actacccaaa tgataaagac 960
tgcgaaacaa gaggtgatca tgttttttgt gacacagcag cagggatcaa tgttgctgag 1020
caatcaagag aatgcaacat caacatatct acaaccaact acccatgcaa agtcagcaca 1080
ggaagacacc ctatcagcat ggttgcacta tcacctctcg gtgctttggt agcttgctac 1140
aaaggggtta gctgttcgat tggcagtaat cgggttggaa taatcaaaca actacctaaa 1200
ggctgctcat acataactaa ccaggacgca gacactgtaa caattgacaa cactgtgtat 1260
caactaagca aagttgaggg tgaacagcat gtaataaaag ggagaccagt ttcaagcagt 1320
ttcgatccaa tcaagtttcc tgaggatcag ttcaatgttg cgcttgatca agtctttgaa 1380
agcattgaaa acagtcaagc actagtggac cagtcaaaca aaattctgaa cagtgcagaa 1440
aaaggaaaca ctggctctgc catcggcggc tatatccccg aggcccctag agatggacag 1500
gcctacgtgc ggaaggatgg cgagtgggtg ctgctgagca cattcctggg cggcctggtg 1560
cctagaggca gccaccacca tcatcaccac agcgcctggt cccaccctca gttcgagaag 1620
<210> 1009
<211> 1620
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
codon-optimized CDS for SEQ ID NO: 912
<400> 1009
atgagctgga aagtcatgat catcatcagc ctgctgatca cccctcagca cggcctgaaa 60
gagagctacc tggaagagtc ctgctccacc atcaccgagg gctacctgag cgtgctgaga 120
accggctggt acaccaacgt gttcaccctg gaagtgggcg acgtggaaaa cctgacctgc 180
accgacggcc ccagcctgat caagaccgag ctggatctga ccaagagcgc cctgagagaa 240
ctgaaaaccg tgtccgccga ccagctggcc agagaggaac agatcgagaa ccccagacag 300
agcagaaagc ggaggggagt ggctacagct gctgccgtga cagccggcat tgccattgcc 360
aagaccatcc ggctggaaag cgaagtgaac gccatcaaag gcgccctgaa aaccaccaac 420
gaggccgtgt ctaccctggg caacggcgtc agagtgctgg ccacagccgt gcgcgagctg 480
aaagaatttg tgtccaagaa cctgaccagc gccatcaaca agaacaagtg cgacattgcc 540
gacctgaaga tggccgtgtc cttcagccag ttcaaccggc ggttcctgaa cgtcgtgcgg 600
cagttcagcg acaacgccgg catcacccct gccatctccc tggacctgat gaccgacgcc 660
gaactggcca gggctgtgtc ctacatgcct acctctgccg gccagatcaa gctgatgctg 720
gaaaacagag ccatggtccg acggaagggc ttcggcatcc tgatcggcgt gtacggcagc 780
tccgtgatct acatggtgca gctgcctatc ttcggcgtga tcgacacccc ttgctggatc 840
atcaaggccg ctcccagctg ctccgagaag gacggcaatt acgcctgcct gctgagagag 900
gaccagggct ggtactgcaa gaacgccggc tccaccgtgt actaccccaa cgacaaggac 960
tgcgagacac ggggcgacca cgtgttctgt gacaccgccg ctggcatcaa cgtggccgag 1020
cagagcagag agtgcaacat caacatcagc accaccaact acccctgcaa ggtgtccacc 1080
ggcagacacc ccatctctat ggtggccctg tctcctctgg gagccctggt ggcctgctac 1140
aagggcgtgt cctgtagcat cggcagcaac agagtgggca tcatcaagca gctgcccaag 1200
ggctgctcct acatcaccaa ccaggacgcc gacaccgtga ccatcgacaa caccgtgtat 1260
cagctgagca aggtggaagg cgagcagcac gtgatcaagg gcagacccgt gtccagcagc 1320
ttcgacccca tcaagttccc cgaggaccag ttcaatgtgg ccctggacca ggtgttcgag 1380
agcatcgaga acagccaggc tctggtggac cagtccaaca agatcctgaa ctccgccgag 1440
aagggcaaca ccggctctgc catcggcggc tatatccccg aggcccctag agatggacag 1500
gcctacgtgc ggaaggatgg cgagtgggtg ctgctgagca cattcctggg cggcctggtg 1560
cctagaggca gccaccacca tcatcaccac agcgcctggt cccaccctca gttcgagaag 1620
<210> 1010
<211> 1629
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
non-optimized CDS for SEQ ID NO: 913
<400> 1010
atgtcttgga aagtgatgat tatcatttcg ttactcataa cacctcagca cggactaaaa 60
gaaagttatt tagaagaatc atgtagtact ataactgaag gatatctcag tgttttaaga 120
acaggttggt acaccaatgt ctttacatta gaagttggtg atgttgaaaa tcttacatgt 180
actgatggac ctagcttaat caaaacagaa cttgacctaa ccaaaagtgc tctaagagaa 240
ctcaaaacag tttctgctga tcagttagcg agagaagaac aaattgagaa tcccagaagg 300
agaaggtttg tcctaggtgc aatagctctt ggtgttgcca cagcagcagc agtcacggca 360
ggcattgcga tagccaaaac cataaggctt gagagtgaag tgaatgcaat caaaggtgct 420
ctcaaaacaa ccaacgaggc agtatccaca ctaggaaatg gagtgcgagt cctagccacc 480
gcagtaagag agctgaaaga atttgtgagc aaaaacctga ctagtgcaat taacaagaac 540
aaatgtgaca ttcccgatct gaagatggct gtcagcttca gtcaattcaa cagaagattc 600
ctaaatgttg tgcggcagtt ttcagacaat gcagggataa caccagcaat atcattggac 660
ctaatgactg atgctgagct ggccagagct gtatcataca tgccaacatc tgcaggacag 720
ataaaactaa tgttagagaa ccgtgcaatg gtgaggagaa aaggatttgg aatcttgata 780
ggggtctacg gaagctccgt gatttacatg gtccagctgc cgatctttgg tgtcatagat 840
acaccttgtt ggataatcaa ggcagctccc tcttgttcag aaaaagatgg aaattatgct 900
tgcctcctaa gagaggatca agggtggtat tgtaaaaatg caggatccac tgtttactac 960
ccaaatgata aagactgcga aacaagaggt gatcatgttt tttgtgacac agcagcaggg 1020
atcaatgttg ctgagcaatc aagagaatgc aacatcaaca tatctacaac caactaccca 1080
tgcaaagtca gcacaggaag acaccctatc agcatggttg cactatcacc tctcggtgct 1140
ttggtagctt gctacaaagg ggttagctgt tcgattggca gtaatcgggt tggaataatc 1200
aaacaactac ctaaaggctg ctcatacata actaaccagg acgcagacac tgtaacaatt 1260
gacaacactg tgtatcaact aagcaaagtt gagggtgaac agcatgtaat aaaagggaga 1320
ccagtttcaa gcagtttcga tccaatcaag tttcctgagg atcagttcaa tgttgcgctt 1380
gatcaagtct ttgaaagcat tgaaaacagt caagcactag tggaccagtc aaacaaaatt 1440
ctgaacagtg cagctcgtat gaagcaaatc gaagacaaaa tcgaagaaat cctcagcaaa 1500
atctatcata tcgagaatga gatcgctagg atcaagaagc tcatcggcga ggctggttct 1560
ggactggtgc ctagaggcag ccatcaccat caccaccact ccgcttggag ccacccccaa 1620
ttcgagaag 1629
<210> 1011
<211> 1629
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
codon-optimized CDS for SEQ ID NO: 913
<400> 1011
atgagctgga aggtcatgat cattatttct ttactgatca ccccccagca cggtttaaag 60
gagtcctatc tggaggagag ctgctccacc atcacagagg gatatttaag cgttttaagg 120
accggctggt acaccaatgt gttcacttta gaggtgggcg atgtcgagaa tctgacttgt 180
acagacggac cctctttaat caagaccgag ctggacctca caaagtccgc tttaagagag 240
ctgaagacag tgagcgccga tcagctggct cgtgaggagc agatcgagaa tcctcgtagg 300
agaaggtttg tgctcggcgc catcgctctg ggagtggcta cagctgctgc cgtgacagcc 360
ggaatcgcca tcgccaagac cattcgtctc gagagcgaag tcaacgccat caagggcgcc 420
ctcaagacca ccaacgaggc tgtctccaca ctgggcaacg gcgtgagagt gctggctacc 480
gccgtgaggg agctcaagga gttcgtgtcc aagaatttaa ccagcgccat caacaaaaac 540
aagtgcgaca tccccgatct gaaaatggct gtcagcttca gccagttcaa tcgtaggttc 600
ctcaacgtgg ttcgtcagtt tagcgacaat gctggcatta cccccgccat ctctttagat 660
ttaatgaccg atgccgaact ggctcgtgct gtgagctata tgcccacatc cgccggacag 720
attaagctca tgctcgaaaa tcgtgccatg gtgaggagaa agggcttcgg cattttaatc 780
ggcgtgtatg gttcttccgt catttacatg gtgcagctcc ccatctttgg cgtgattgac 840
accccttgtt ggatcatcaa ggccgctcct tcttgttctg aaaaagacgg caactacgct 900
tgtttactga gagaggatca aggttggtat tgtaagaacg ccggcagcac cgtgtactac 960
cccaatgaca aggactgcga gactcgtggc gaccacgtgt tctgcgatac cgctgccggc 1020
attaacgtcg ccgagcagag cagagagtgc aatatcaaca tcagcaccac caactatcct 1080
tgtaaggtca gcaccggtcg tcatcctatc tccatggtcg ctttaagccc tttaggcgct 1140
ctcgtggctt gttacaaggg cgtgtcttgt tccattggca gcaatagggt gggcatcatc 1200
aagcagctgc ctaagggttg ttcttatatc accaaccaag atgccgacac cgtgacaatt 1260
gataacaccg tgtaccagct gagcaaggtg gagggcgagc aacacgtgat caaaggaagg 1320
cccgtcagct cctccttcga tcccatcaaa ttccccgagg accagtttaa cgtggcttta 1380
gaccaagttt tcgagtccat cgagaattcc caagctttag tggatcagag caacaagatt 1440
ttaaacagcg ccgctcgtat gaagcaaatc gaagacaaaa tcgaagaaat cctcagcaaa 1500
atctatcata tcgagaatga gatcgctagg atcaagaagc tcatcggcga ggctggttct 1560
ggactggtgc ctagaggcag ccatcaccat caccaccact ccgcttggag ccacccccaa 1620
ttcgagaag 1629
<210> 1012
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
foldon domain
<400> 1012
Gly Tyr Ile Pro Glu Ala Pro Arg Asp Gly Gln Ala Tyr Val Arg Lys
1 5 10 15
Asp Gly Glu Trp Val Leu Leu Ser Thr Phe Leu
20 25
<210> 1013
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
thrombin cleavage sequence
<400> 1013
Leu Val Pro Arg Gly Ser
1 5
<210> 1014
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
6xHis tag
<400> 1014
His His His His His His
1 5
<210> 1015
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
Strep II tag
<400> 1015
Ser Ala Trp Ser His Pro Gln Phe Glu Lys
1 5 10
<210> 1016
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
Factor Xa cleavage sequence
<400> 1016
Ile Glu Gly Arg
1
<210> 1017
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
Factor Xa cleavage sequence
<400> 1017
Ile Asp Gly Arg
1
<210> 1018
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
cleavage sequence
<400> 1018
Leu Glu Val Leu Phe Gln Gly Pro
1 5
<210> 1019
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
enterokinase cleavage sequence
<400> 1019
Asp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 1020
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
genenase I cleavage sequence
<400> 1020
Thr Gln Leu Ala Tyr Phe Thr Asp Ser Lys Asn Pro Gly Ala Ala His
1 5 10 15
Tyr Asp Thr Phe Ala Asp Ser Leu Arg
20 25
<210> 1021
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
TEV protease cleavage sequence
<400> 1021
Glu Asn Leu Tyr Phe Gln
1 5
<210> 1022
<211> 37
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
GCN4 domain
<400> 1022
Ala Arg Met Lys Gln Ile Glu Asp Lys Ile Glu Glu Ile Leu Ser Lys
1 5 10 15
Ile Tyr His Ile Glu Asn Glu Ile Ala Arg Ile Lys Lys Leu Ile Gly
20 25 30
Glu Ala Gly Ser Gly
35
<210> 1023
<211> 59
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
human collagen type XV domain
<400> 1023
Gly Ser Arg Asn Leu Val Thr Ala Phe Ser Asn Met Asp Asp Met Leu
1 5 10 15
Gln Lys Ala His Leu Val Ile Glu Gly Thr Phe Ile Tyr Leu Arg Asp
20 25 30
Ser Thr Glu Phe Phe Ile Arg Val Arg Asp Gly Trp Lys Lys Leu Gln
35 40 45
Leu Gly Glu Leu Ile Pro Ile Pro Ala Asp Ser
50 55
<210> 1024
<211> 58
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
human collagen type XVIII domain
<400> 1024
Gly Val Arg Leu Trp Ala Thr Arg Gln Ala Met Leu Gly Gln Val His
1 5 10 15
Glu Val Pro Glu Gly Trp Leu Ile Phe Val Ala Glu Gln Glu Glu Leu
20 25 30
Tyr Val Arg Val Gln Asn Gly Phe Arg Lys Val Gln Leu Glu Ala Arg
35 40 45
Thr Pro Leu Pro Arg Gly Thr Asp Asn Glu
50 55
<210> 1025
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Any amino acid
<400> 1025
Arg Xaa Arg Arg
1
<210> 1026
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Any amino acid
<400> 1026
Arg Xaa Lys Arg
1
<210> 1027
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1027
Arg Gly Arg Arg
1
<210> 1028
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1028
Arg Ala Arg Arg
1
<210> 1029
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1029
Arg Leu Arg Arg
1
<210> 1030
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1030
Arg Met Arg Arg
1
<210> 1031
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1031
Arg Phe Arg Arg
1
<210> 1032
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1032
Arg Trp Arg Arg
1
<210> 1033
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1033
Arg Lys Arg Arg
1
<210> 1034
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1034
Arg Gln Arg Arg
1
<210> 1035
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1035
Arg Glu Arg Arg
1
<210> 1036
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1036
Arg Ser Arg Arg
1
<210> 1037
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1037
Arg Pro Arg Arg
1
<210> 1038
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1038
Arg Val Arg Arg
1
<210> 1039
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1039
Arg Ile Arg Arg
1
<210> 1040
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1040
Arg Cys Arg Arg
1
<210> 1041
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1041
Arg Tyr Arg Arg
1
<210> 1042
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1042
Arg His Arg Arg
1
<210> 1043
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1043
Arg Arg Arg Arg
1
<210> 1044
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1044
Arg Asn Arg Arg
1
<210> 1045
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1045
Arg Asp Arg Arg
1
<210> 1046
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1046
Arg Thr Arg Arg
1
<210> 1047
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1047
Arg Gly Lys Arg
1
<210> 1048
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1048
Arg Ala Lys Arg
1
<210> 1049
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1049
Arg Leu Lys Arg
1
<210> 1050
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1050
Arg Met Lys Arg
1
<210> 1051
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1051
Arg Phe Lys Arg
1
<210> 1052
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1052
Arg Trp Lys Arg
1
<210> 1053
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1053
Arg Lys Lys Arg
1
<210> 1054
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1054
Arg Gln Lys Arg
1
<210> 1055
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1055
Arg Glu Lys Arg
1
<210> 1056
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1056
Arg Ser Lys Arg
1
<210> 1057
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1057
Arg Pro Lys Arg
1
<210> 1058
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1058
Arg Val Lys Arg
1
<210> 1059
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1059
Arg Ile Lys Arg
1
<210> 1060
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1060
Arg Cys Lys Arg
1
<210> 1061
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1061
Arg Tyr Lys Arg
1
<210> 1062
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1062
Arg His Lys Arg
1
<210> 1063
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1063
Arg Arg Lys Arg
1
<210> 1064
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1064
Arg Asn Lys Arg
1
<210> 1065
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1065
Arg Asp Lys Arg
1
<210> 1066
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1066
Arg Thr Lys Arg
1
<210> 1067
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1067
Arg Gln Ser Arg
1
Claims (203)
- 인간 메타뉴모바이러스 (hMPV)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항에 있어서, 서열식별번호: 2-340으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 가변 영역 및/또는 서열식별번호: 341-649로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 3개의 경쇄 CDR CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항에 있어서, 서열식별번호: 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44, 47, 50, 53, 56, 59, 62, 65, 68, 71, 74, 77, 80, 83, 86, 89, 92, 95, 98, 101, 104, 107, 110, 113, 116, 119, 122, 125, 128, 131, 134, 137, 140, 143, 146, 149, 152, 155, 158, 161, 164, 167, 170, 173, 176, 179, 182, 185, 188, 191, 194, 197, 200, 203, 206, 209, 212, 215, 218, 221, 224, 227, 230, 233, 236, 239, 242, 245, 248, 251, 254, 257, 260, 263, 266, 269, 272, 275, 278, 281, 284, 287, 290, 293, 296, 299, 302, 305, 308, 311, 314, 317, 320, 323, 326, 329, 332, 335 및 338로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 54, 57, 60, 63, 66, 69, 72, 75, 78, 81, 84, 87, 90, 93, 96, 99, 102, 105, 108, 111, 114, 117, 120, 123, 126, 129, 132, 135, 138, 141, 144, 147, 150, 153, 156, 159, 162, 165, 168, 171, 174, 177, 180, 183, 186, 189, 192, 195, 198, 201, 204, 207, 210, 213, 216, 219, 222, 225, 228, 231, 234, 237, 240, 243, 246, 249, 252, 255, 258, 261, 264, 267, 270, 273, 276, 279, 282, 285, 288, 291, 294, 297, 300, 303, 306, 309, 312, 315, 318, 321, 324, 327, 330, 333, 336 및 339로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR2를 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52, 55, 58, 61, 64, 67, 70, 73, 76, 79, 82, 85, 88, 91, 94, 97, 100, 103, 106, 109, 112, 115, 118, 121, 124, 127, 130, 133, 136, 139, 142, 145, 148, 151, 154, 157, 160, 163, 166, 169, 172, 175, 178, 181, 184, 187, 190, 193, 196, 199, 202, 205, 208, 211, 214, 217, 220, 223, 226, 229, 232, 235, 238, 241, 244, 247, 250, 253, 256, 259, 262, 265, 268, 271, 274, 277, 280, 283, 286, 289, 292, 295, 298, 301, 304, 307, 310, 313, 316, 319, 322, 325, 328, 331, 334, 337 및 340으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편:
(a) 각각 서열식별번호: 2, 3 및 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(b) 각각 서열식별번호: 5, 6 및 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(c) 각각 서열식별번호: 8, 9 및 10의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(d) 각각 서열식별번호: 11, 12 및 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(e) 각각 서열식별번호: 14, 15 및 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(f) 각각 서열식별번호: 17, 18 및 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(g) 각각 서열식별번호: 20, 21 및 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(h) 각각 서열식별번호: 23, 24 및 25의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(i) 각각 서열식별번호: 26, 27 및 28의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(j) 각각 서열식별번호: 29, 30 및 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(k) 각각 서열식별번호: 32, 33 및 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(l) 각각 서열식별번호: 35, 36 및 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(m) 각각 서열식별번호: 38, 39 및 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(n) 각각 서열식별번호: 41, 42 및 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(o) 각각 서열식별번호: 44, 45 및 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(p) 각각 서열식별번호: 47, 48 및 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(q) 각각 서열식별번호: 50, 51 및 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(r) 각각 서열식별번호: 53, 54 및 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(s) 각각 서열식별번호: 56, 57 및 58의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(t) 각각 서열식별번호: 59, 60 및 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(u) 각각 서열식별번호: 62, 63 및 64의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(v) 각각 서열식별번호: 65, 66 및 67의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(w) 각각 서열식별번호: 68, 69 및 70의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(x) 각각 서열식별번호: 71, 72 및 73의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(y) 각각 서열식별번호: 74, 75 및 76의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(z) 각각 서열식별번호: 77, 78 및 79의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(aa) 각각 서열식별번호: 80, 81 및 82의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(bb) 각각 서열식별번호: 83, 84 및 85의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(cc) 각각 서열식별번호: 86, 87 및 88의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(dd) 각각 서열식별번호: 89, 90 및 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ee) 각각 서열식별번호: 92, 93 및 94의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ff) 각각 서열식별번호: 95, 96 및 97의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(gg) 각각 서열식별번호: 98, 99 및 100의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(hh) 각각 서열식별번호: 101, 102 및 103의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ii) 각각 서열식별번호: 104, 105 및 106의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(jj) 각각 서열식별번호: 107, 108 및 109의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(kk) 각각 서열식별번호: 110, 111 및 112의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ll) 각각 서열식별번호: 113, 114 및 115의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(mm) 각각 서열식별번호: 116, 117 및 118의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(nn) 각각 서열식별번호: 119, 120 및 121의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(oo) 각각 서열식별번호: 122, 123 및 124의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(pp) 각각 서열식별번호: 125, 126 및 127의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(qq) 각각 서열식별번호: 128, 129 및 130의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(rr) 각각 서열식별번호: 131, 132 및 133의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ss) 각각 서열식별번호: 134, 135 및 136의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(tt) 각각 서열식별번호: 137, 138 및 139의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(uu) 각각 서열식별번호: 140, 141 및 142의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(vv) 각각 서열식별번호: 143, 144 및 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ww) 각각 서열식별번호: 146, 147 및 148의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(xx) 각각 서열식별번호: 149, 150 및 151의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(yy) 각각 서열식별번호: 152, 153 및 154의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(zz) 각각 서열식별번호: 155, 156 및 157의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(aaa) 각각 서열식별번호: 158, 159 및 160의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(bbb) 각각 서열식별번호: 161, 162 및 163의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ccc) 각각 서열식별번호: 164, 165 및 166의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ddd) 각각 서열식별번호: 167, 168 및 169의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(eee) 각각 서열식별번호: 170, 171 및 172의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(fff) 각각 서열식별번호: 173, 174 및 175의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ggg) 각각 서열식별번호: 176, 177 및 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(hhh) 각각 서열식별번호: 179, 180 및 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(iii) 각각 서열식별번호: 182, 183 및 184의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(jjj) 각각 서열식별번호: 185, 186 및 187의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(kkk) 각각 서열식별번호: 188, 189 및 190의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(lll) 각각 서열식별번호: 191, 192 및 193의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(mmm) 각각 서열식별번호: 194, 195 및 196의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(nnn) 각각 서열식별번호: 197, 198 및 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ooo) 각각 서열식별번호: 200, 201 및 202의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ppp) 각각 서열식별번호: 203, 204 및 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(qqq) 각각 서열식별번호: 206, 207 및 208의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(rrr) 각각 서열식별번호: 209, 210 및 211의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(sss) 각각 서열식별번호: 212, 213 및 214의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ttt) 각각 서열식별번호: 215, 216 및 217의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(uuu) 각각 서열식별번호: 218, 219 및 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(vvv) 각각 서열식별번호: 221, 222 및 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(www) 각각 서열식별번호: 224, 225 및 226의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(xxx) 각각 서열식별번호: 227, 228 및 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(yyy) 각각 서열식별번호: 230, 231 및 232의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(zzz) 각각 서열식별번호: 233, 234 및 235의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(aaaa) 각각 서열식별번호: 236, 237 및 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(bbbb) 각각 서열식별번호: 239, 240 및 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(cccc) 각각 서열식별번호: 242, 243 및 244의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(dddd) 각각 서열식별번호: 245, 246 및 247의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(eeee) 각각 서열식별번호: 248, 249 및 250의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ffff) 각각 서열식별번호: 251, 252 및 253의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(gggg) 각각 서열식별번호: 254, 255 및 256의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(hhhh) 각각 서열식별번호: 257, 258 및 259의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(iiii) 각각 서열식별번호: 260, 261 및 262의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(jjjj) 각각 서열식별번호: 263, 264 및 265의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(kkkk) 각각 서열식별번호: 266, 267 및 268의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(llll) 각각 서열식별번호: 269, 270 및 271의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(mmmm) 각각 서열식별번호: 272, 273 및 274의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(nnnn) 각각 서열식별번호: 275, 276 및 277의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(oooo) 각각 서열식별번호: 278, 279 및 280의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(pppp) 각각 서열식별번호: 281, 282 및 283의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(qqqq) 각각 서열식별번호: 284, 285 및 286의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(rrrr) 각각 서열식별번호: 287, 288 및 289의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ssss) 각각 서열식별번호: 290, 291 및 292의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(tttt) 각각 서열식별번호: 293, 294 및 295의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(uuuu) 각각 서열식별번호: 296, 297 및 298의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(vvvv) 각각 서열식별번호: 299, 300 및 301의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(wwww) 각각 서열식별번호: 302, 303 및 304의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(xxxx) 각각 서열식별번호: 305, 306 및 307의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(yyyy) 각각 서열식별번호: 308, 309 및 310의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(zzzz) 각각 서열식별번호: 311, 312 및 313의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(aaaaa) 각각 서열식별번호: 314, 315 및 316의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(bbbbb) 각각 서열식별번호: 317, 318 및 319의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ccccc) 각각 서열식별번호: 320, 321 및 322의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ddddd) 각각 서열식별번호: 323, 324 및 325의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(eeeee) 각각 서열식별번호: 326, 327 및 328의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(fffff) 각각 서열식별번호: 329, 330 및 331의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ggggg) 각각 서열식별번호: 332, 333 및 334의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(hhhhh) 각각 서열식별번호: 335, 336 및 337의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역; 및
(iiiii) 각각 서열식별번호: 338, 339 및 340의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역. - 제1항 또는 제6항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 3개의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편:
(a) 각각 서열식별번호: 341, 342 및 343의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(b) 각각 서열식별번호: 344, 345 및 346의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(c) 각각 서열식별번호: 347, 348 및 349의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(d) 각각 서열식별번호: 350, 351 및 352의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(e) 각각 서열식별번호: 353, 354 및 355의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(f) 각각 서열식별번호: 356, 357 및 358의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(g) 각각 서열식별번호: 359, 360 및 361의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(h) 각각 서열식별번호: 362, 363 및 364의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(i) 각각 서열식별번호: 365, 366 및 367의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(j) 각각 서열식별번호: 368, 369 및 370의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(k) 각각 서열식별번호: 371, 372 및 373의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(l) 각각 서열식별번호: 374, 375 및 376의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(m) 각각 서열식별번호: 377, 378 및 379의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(n) 각각 서열식별번호: 380, 381 및 382의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(o) 각각 서열식별번호: 383, 384 및 385의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(p) 각각 서열식별번호: 386, 387 및 388의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(q) 각각 서열식별번호: 389, 390 및 391의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(r) 각각 서열식별번호: 392, 393 및 394의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(s) 각각 서열식별번호: 395, 396 및 397의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(t) 각각 서열식별번호: 398, 399 및 400의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(u) 각각 서열식별번호: 401, 402 및 403의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(v) 각각 서열식별번호: 404, 405 및 406의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(w) 각각 서열식별번호: 407, 408 및 409의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(x) 각각 서열식별번호: 410, 411 및 412의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(y) 각각 서열식별번호: 413, 414 및 415의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(z) 각각 서열식별번호: 416, 417 및 418의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(aa) 각각 서열식별번호: 419, 420 및 421의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(bb) 각각 서열식별번호: 422, 423 및 424의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(cc) 각각 서열식별번호: 425, 426 및 427의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(dd) 각각 서열식별번호: 428, 429 및 430의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ee) 각각 서열식별번호: 431, 432 및 433의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ff) 각각 서열식별번호: 434, 435 및 436의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(gg) 각각 서열식별번호: 437, 438 및 439의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(hh) 각각 서열식별번호: 440, 441 및 442의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ii) 각각 서열식별번호: 443, 444 및 445의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(jj) 각각 서열식별번호: 446, 447 및 448의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(kk) 각각 서열식별번호: 449, 450 및 451의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ll) 각각 서열식별번호: 452, 453 및 454의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(mm) 각각 서열식별번호: 455, 456 및 457의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(nn) 각각 서열식별번호: 458, 459 및 460의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(oo) 각각 서열식별번호: 461, 462 및 463의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역,
(pp) 각각 서열식별번호: 464, 465 및 466의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(qq) 각각 서열식별번호: 467, 468 및 469의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역,
(rr) 각각 서열식별번호: 470, 471 및 472의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ss) 각각 서열식별번호: 473, 474 및 475의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(tt) 각각 서열식별번호: 476, 477 및 478의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(uu) 각각 서열식별번호: 479, 480 및 481의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(vv) 각각 서열식별번호: 482, 483 및 484의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ww) 각각 서열식별번호: 485, 486 및 487의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(xx) 각각 서열식별번호: 488, 489 및 490의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(yy) 각각 서열식별번호: 491, 492 및 493의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(zz) 각각 서열식별번호: 494, 495 및 496의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(aaa) 각각 서열식별번호: 497, 498 및 499의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(bbb) 각각 서열식별번호: 500, 501 및 502의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ccc) 각각 서열식별번호: 503, 504 및 505의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ddd) 각각 서열식별번호: 506, 507 및 508의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(eee) 각각 서열식별번호: 509, 510 및 511의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(fff) 각각 서열식별번호: 512, 513 및 514의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ggg) 각각 서열식별번호: 515, 516 및 517의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(hhh) 각각 서열식별번호: 518, 519 및 520의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(iii) 각각 서열식별번호: 521, 522 및 523의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(jjj) 각각 서열식별번호: 524, 525 및 526의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(kkk) 각각 서열식별번호: 527, 528 및 529의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(lll) 각각 서열식별번호: 530, 531 및 532의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(mmm) 각각 서열식별번호: 533, 534 및 535의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(nnn) 각각 서열식별번호: 536, 537 및 538의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ooo) 각각 서열식별번호: 539, 540 및 541의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ppp) 각각 서열식별번호: 542, 543 및 544의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(qqq) 각각 서열식별번호: 545, 546 및 547의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(rrr) 각각 서열식별번호: 548, 549 및 550의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(sss) 각각 서열식별번호: 551, 552 및 553의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ttt) 각각 서열식별번호: 554, 555 및 556의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(uuu) 각각 서열식별번호: 557, 558 및 559의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(vvv) 각각 서열식별번호: 560, 561 및 562의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(www) 각각 서열식별번호: 563, 564 및 565의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(xxx) 각각 서열식별번호: 566, 567 및 568의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(yyy) 각각 서열식별번호: 569, 570 및 571의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(zzz) 각각 서열식별번호: 572, 573 및 574의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(aaaa) 각각 서열식별번호: 575, 576 및 577의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(bbbb) 각각 서열식별번호: 578, 579 및 580의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(cccc) 각각 서열식별번호: 581, 582 및 583의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(dddd) 각각 서열식별번호: 584, 585 및 586의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(eeee) 각각 서열식별번호: 587, 588 및 589의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ffff) 각각 서열식별번호: 590, 591 및 592의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(gggg) 각각 서열식별번호: 593, 594 및 595의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(hhhh) 각각 서열식별번호: 596, 597 및 598의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(iiii) 각각 서열식별번호: 599, 600 및 601의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(jjjj) 각각 서열식별번호: 602, 603 및 604의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(kkkk) 각각 서열식별번호: 605, 606 및 607의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(llll) 각각 서열식별번호: 608, 609 및 610의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(mmmm) 각각 서열식별번호: 611, 612 및 613의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(nnnn) 각각 서열식별번호: 614, 615 및 616의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(oooo) 각각 서열식별번호: 617, 618 및 619의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(pppp) 각각 서열식별번호: 620, 621 및 622의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(qqqq) 각각 서열식별번호: 623, 624 및 625의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(rrrr) 각각 서열식별번호: 626, 627 및 628의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ssss) 각각 서열식별번호: 629, 630 및 631의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(tttt) 각각 서열식별번호: 632, 633 및 634의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(uuuu) 각각 서열식별번호: 635, 636 및 637의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(vvvv) 각각 서열식별번호: 638, 639 및 640의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(wwww) 각각 서열식별번호: 641, 642 및 643의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(xxxx) 각각 서열식별번호: 644, 645 및 646의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(yyyy) 각각 서열식별번호: 647, 648 및 649의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(zzzz) 각각 서열식별번호: 650, 651 및 652의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(aaaaa) 각각 서열식별번호: 653, 654 및 655의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(bbbbb) 각각 서열식별번호: 656, 657 및 658의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ccccc) 각각 서열식별번호: 659, 660 및 661의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ddddd) 각각 서열식별번호: 662, 663 및 664의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(eeeee) 각각 서열식별번호: 665, 666 및 667의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(fffff) 각각 서열식별번호: 668, 669 및 670의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(ggggg) 각각 서열식별번호: 671, 672 및 673의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역;
(hhhhh) 각각 서열식별번호: 674, 675 및 676의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역; 및
(iiiii) 각각 서열식별번호: 677, 678 및 679의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 가변 영역. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 680, 682, 684, 686, 688, 690, 692, 694, 696, 698, 700, 702, 704, 706, 708, 710, 712, 714, 716, 718, 720, 722, 724, 726, 728, 730 732, 734, 736, 738, 740, 742, 744, 746, 748, 750, 752 754, 756, 758, 760, 762, 764, 766, 768, 770, 772, 774, 776, 778, 780, 782, 784, 786, 788, 790, 792, 794, 796, 798, 800, 802, 804, 806, 808, 810, 812, 814, 816, 818, 820, 822, 824, 826, 828, 830, 832, 834, 836, 838, 840, 842, 844, 846, 848, 850, 852, 854, 856, 858, 860, 862, 864, 866, 868, 870, 872, 874, 876, 878, 880, 882, 884, 886, 888, 890, 892, 894, 896, 898, 900, 902 및 904로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 680, 682, 684, 686, 688, 690, 692 694, 696, 698, 700, 702, 704, 706, 708, 710, 712, 714, 716, 718, 720, 722, 724, 726, 728, 730 732, 734, 736, 738, 740, 742, 744, 746, 748, 750, 752 754, 756, 758, 760, 762, 764, 766, 768, 770, 772, 774, 776, 778, 780, 782, 784, 786, 788, 790, 792, 794, 796, 798, 800, 802, 804, 806, 808, 810, 812, 814, 816, 818, 820, 822, 824, 826, 828, 830, 832, 834, 836, 838, 840, 842, 844, 846, 848, 850, 852, 854, 856, 858, 860, 862, 864, 866, 868, 870, 872, 874, 876, 878, 880, 882, 884, 886, 888, 890, 892, 894, 896, 898, 900, 902 및 904로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일한 가변 영역 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 681, 683, 685, 687, 689, 691, 693, 695, 697, 699, 701, 703, 705, 707, 709, 711, 713, 715, 717, 719, 721, 723, 725, 727, 729, 731, 733, 735, 737, 739, 741, 743, 745, 747, 749, 751, 753, 755, 757,759, 761, 763, 765, 767, 769, 771, 773, 775, 777, 779, 781, 783, 785, 787, 789, 791, 793, 795, 797, 799, 801, 803, 805, 807, 809, 811, 813, 815, 817, 819, 821, 823, 825, 827, 829, 831, 833, 835, 837, 839, 841, 843, 845, 847, 849, 851, 853, 855, 857, 859, 861, 863, 865, 867, 869, 871, 873, 875, 877, 879, 881, 883, 885, 887, 889, 891, 893, 895, 897, 899, 901, 903 및 905로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 681, 683, 685, 687, 689, 691, 693, 695, 697, 699, 701, 703, 705, 707, 709, 711, 713, 715, 717, 719, 721, 723, 725, 727, 729, 731, 733, 735, 737, 739, 741, 743, 745, 747, 749, 751, 753, 755, 757, 759, 761, 763, 765, 767, 769, 771, 773, 775, 777, 779, 781, 783, 785, 787, 789, 791, 793, 795, 797, 799, 801, 803, 805, 807, 809, 811, 813, 815, 817, 819, 821, 823, 825, 827, 829, 831, 833, 835, 837, 839, 841, 843, 845, 847, 849, 851, 853, 855, 857, 859, 861, 863, 865, 867, 869, 871, 873, 875, 877, 879, 881, 883, 885, 887, 889, 891, 893, 895, 897, 899, 901, 903 및 905로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 동일한 가변 영역 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 680, 682, 684, 686, 688, 690, 692 694, 696, 698, 700, 702, 704, 706, 708, 710, 712, 714, 716, 718, 720, 722, 724, 726, 728, 730 732, 734, 736, 738, 740, 742, 744, 746, 748, 750, 752 754, 756, 758, 760, 762, 764, 766, 768, 770, 772, 774, 776, 778, 780, 782, 784, 786, 788, 790, 792, 794, 796, 798, 800, 802, 804, 806, 808, 810, 812, 814, 816, 818, 820, 822, 824, 826, 828, 830, 832, 834, 836, 838, 840, 842, 844, 846, 848, 850, 852, 854, 856, 858, 860, 862, 864, 866, 868, 870, 872, 874, 876, 878, 880, 882, 884, 886, 888, 890, 892, 894, 896, 898, 900, 902 및 904로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 서열을 포함하고;
서열식별번호: 681, 683, 685, 687, 689, 691, 693, 695, 697, 699, 701, 703, 705, 707, 709, 711, 713, 715, 717, 719, 721, 723, 725, 727, 729, 731, 733, 735, 737, 739, 741, 743, 745, 747, 749, 751, 753, 755, 757, 759, 761, 763, 765, 767, 769, 771, 773, 775, 777, 779, 781, 783, 785, 787, 789, 791, 793, 795, 797, 799, 801, 803, 805, 807, 809, 811, 813, 815, 817, 819, 821, 823, 825, 827, 829, 831, 833, 835, 837, 839, 841, 843, 845, 847, 849, 851, 853, 855, 857, 859, 861, 863, 865, 867, 869, 871, 873, 875, 877, 879, 881, 883, 885, 887, 889, 891, 893, 895, 897, 899, 901, 903 및 905로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는
항체 또는 그의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 680의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 681의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 682의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 683의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 684의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 685의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 686의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 687의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 688의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 689의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 690의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 691의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 692의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 693의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 694의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 695의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 696의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 697의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 698의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 699의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 700의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 701의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 702의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 703의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 704의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 705의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 706의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 707의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 708의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 709의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 710의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 711의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 712의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 713의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 714의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 715의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 716의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 717의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 718의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 719의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 720의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 721의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 722의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 723의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 724의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 725의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 726의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 727의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 728의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 729의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 730의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 731의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 732의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 733의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 734의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 735의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 736의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 737의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 738의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 739의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 740의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 741의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 742의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 743의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 744의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 745의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 746의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 747의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 748의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 749의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 750의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 751의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 752의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 753의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 754의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 755의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 756의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 757의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 758의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 759의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 760의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 761의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 762의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 763의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 764의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 765의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
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- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 902의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 903의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 904의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 905의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항, 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 906의 아미노산 서열 및/또는 서열식별번호: 907의 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, hMPV A 및/또는 hMPV B를 중화시키는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, hMPV 감염을 억제하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 10 마이크로그램/밀리리터 (μg/mL) 이하의 중화 효력 (IC50)으로 hMPV를 중화시키고/거나; 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 표 3A에 기재된 중화 효력 (IC50)으로 hMPV를 중화시키는 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 표면 플라즈몬 공명 (예를 들어, 비아코어(BIACORE)™) 또는 유사한 기술 (예를 들어 키넥사(KinExa)™ 또는 옥텟(OCTET)™)에 의해 결정 시 약 1 x 10-9 M 내지 약 1 x 10-12 M의 KD 값으로 hMPV F 단백질 또는 hMPV 융합전 F 단백질에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 시험관내에서 hMPV를 중화시키는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 생체내에서 hMPV를 중화시키는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, RSV에 교차-반응하고/거나 그를 중화시키는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 키메라, 인간 또는 인간화 항체인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제133항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 동일한 hMPV 상의 에피토프에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 910, 서열식별번호: 911, 서열식별번호: 912 및/또는 서열식별번호: 913의 hMPV의 에피토프에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, hMPV (서열식별번호: 1)의 1개 이상의 부위 Ø, I, II, III, III', IV, IV', V, α, β에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제137항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 제2 결합 영역을 포함하는 이중특이적 분자.
- 제138항에 있어서, 제2 결합 영역이 hMPV에 결합하는 것인 이중특이적 분자.
- 제138항에 있어서, 제2 결합 영역이 바이러스 상태 또는 바이러스 질환과 연관된 항원 또는 리간드에 결합하는 것인 이중특이적 분자.
- 제1항 내지 제137항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 제138항 내지 제140항 중 어느 한 항의 이중특이적 분자를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산.
- 제141항의 핵산을 포함하는 발현 벡터.
- 제142항의 발현 벡터로 형질전환된 세포.
- 제1항 내지 제137항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편, 또는 제138항 내지 제140항 중 어느 한 항의 이중특이적 분자; 및
제약상 허용되는 담체
를 포함하는, 바이러스를 예방, 치료 또는 검출하기 위한 제약 조성물. - 제144항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제145항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 면역조정제, 호르몬, 세포독성제, 효소, 방사성핵종, 적어도 1종의 면역조정제에 접합된 제2 항체, 효소, 방사성 표지, 호르몬, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 세포독성제 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제137항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 제138항 내지 제140항 중 어느 한 항의 이중특이적 분자, 또는 제144항 내지 제146항 중 어느 한 항의 제약 조성물; 및 사용 지침서
를 포함하는, hMPV를 예방, 치료 또는 검출하기 위한 키트. - 제1항 내지 제137항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편 중 어느 하나의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포를 폴리뉴클레오티드의 발현에 유리한 조건 하에 배양하는 것; 및 임의로, 숙주 세포 및/또는 배양 배지로부터 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 회수하는 것
을 포함하는, 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 생산하는 방법. - 샘플에 제1항 내지 제137항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것 및 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 존재를 검출하는 것을 포함하는, hMPV를 선택적으로 검출하는 방법.
- 제149항에 있어서, 샘플이 체액을 포함하는 것인 방법.
- 제149항에 있어서, 샘플이 대상체로부터의 혈청을 포함하는 것인 방법.
- 바이러스 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제137항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 제138항 내지 제140항 중 어느 한 항의 이중특이적 분자, 또는 제144항 내지 제146항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
- 제152항에 있어서, hMPV와 연관된 바이러스 질환이 MPV 감염 (예를 들어, hMPV 감염), MPV 감염과 연관된 임상 증상, 세기관지염, 폐렴을 유발하는 급성 기도 감염으로 이어지는 하기도 감염 (LTRI)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제152항 또는 제153항에 있어서, 1종 이상의 추가의 요법을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제140항 및 제144항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서,
hMPV에 결합하고/거나;
hMPV를 중화시키고/거나;
hMPV와 연관된 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 hMPV와 연관된 장애 또는 상태를 치료하기 위한
의약의 제조에 사용하기 위한 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 이중특이적 분자 또는 제약 조성물. - 서열식별번호: 911의 잔기 1-490, 또는 그의 변이체를 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드로서, 여기서 단리된 hMPV F 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 잔기 491-539를 포함하지 않는 것인 단리된 hMPV F 폴리펩티드.
- 제156항에 있어서, 변이체가 서열식별번호: 911의 잔기 1-490에 대해 95-99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 hMPV F 폴리펩티드.
- 제157항에 있어서, 서열식별번호: 911, 또는 그의 변이체를 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드로서, 여기서 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체 아미노산 서열이 잔기 491-512에서 다르지 않은 것인 단리된 hMPV F 폴리펩티드.
- 제158항에 있어서, 서열식별번호: 911로 이루어진 단리된 hMPV F 폴리펩티드.
- 서열식별번호: 911의 잔기 1-490, 또는 그의 변이체, 및 삼량체화 도메인을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드로서, 여기서 단리된 hMPV F 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 잔기 491-539를 포함하지 않는 것인 단리된 hMPV F 폴리펩티드.
- 제160항에 있어서, 삼량체화 도메인이 GCN4 도메인, T4 폴드온 도메인, 인간 유형 XV 콜라겐 도메인, 또는 인간 유형 XVIII 콜라겐 도메인인 단리된 hMPV F 폴리펩티드.
- 제161항에 있어서, GCN4 도메인이 서열식별번호: 1022의 아미노산 서열을 갖고, T4 폴드온 도메인이 서열식별번호: 1012의 아미노산 서열을 갖고, 인간 유형 XV 콜라겐 도메인이 서열식별번호: 1023의 아미노산 서열을 갖고, 인간 유형 XVIII 콜라겐 도메인이 서열식별번호: 1024의 아미노산 서열을 갖는 것인 단리된 hMPV F 폴리펩티드.
- 제160항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 잔기 99-102의 프로테아제 절단 서열이 푸린-절단 서열로 대체된 것인 단리된 hMPV F 폴리펩티드.
- 제163항에 있어서, 푸린-절단 서열이 서열식별번호: 1025 또는 1026인 단리된 hMPV F 폴리펩티드.
- 제164항에 있어서, 푸린-절단 서열이 서열식별번호: 1027, 1028, 1029, 1030, 1031, 1032, 1033, 1034, 1035, 1036, 1037, 1038, 1039, 1040, 1041, 1042, 1043, 1044, 1045, 1046, 1047, 1048, 1049, 1050, 1051, 1052, 1053, 1054, 1055, 1056, 1057, 1058, 1059, 1060, 1061, 1062, 1063, 1064, 1065 또는 1066인 단리된 hMPV F 폴리펩티드.
- 제165항에 있어서, 푸린-절단 서열이 서열식별번호: 1033인 단리된 hMPV F 폴리펩티드.
- 제160항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 잔기 185에 돌연변이를 갖는 단리된 hMPV F 폴리펩티드.
- 제167항에 있어서, 돌연변이가 A185P인 단리된 hMPV F 폴리펩티드.
- 서열식별번호: 910의 잔기 1-521, 서열식별번호: 912의 잔기 1-518, 또는 서열식별번호: 913의 잔기 1-521, 또는 그의 변이체를 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드로서, 여기서
서열식별번호: 910의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 486-517에서 다르지 않고,
서열식별번호: 912의 잔기 1-518을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 102-105 및 490-516에서 다르지 않고,
서열식별번호: 913의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 99-102, 185 및 485-521에서 다르지 않은 것인
단리된 hMPV F 폴리펩티드. - 제161항 또는 제162항에 있어서, 변이체가 서열식별번호: 910의 잔기 1-521에 대해 95-99% 동일성, 서열식별번호: 912의 잔기 1-518에 대해 95-99% 동일성, 또는 서열식별번호: 913의 잔기 1-521에 대해 95-99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 여기서
서열식별번호: 910의 잔기 1-521을 포함하는 변이체는 잔기 486-517에서 다르지 않고,
서열식별번호: 912의 잔기 1-518을 포함하는 변이체는 잔기 102-105 및 490-516에서 다르지 않고,
서열식별번호: 913의 잔기 1-521을 포함하는 변이체는 잔기 99-102, 185 및 485-521에서 다르지 않은 것인 단리된 hMPV F 폴리펩티드. - 제170항에 있어서, 서열식별번호: 910의 잔기 1-521, 서열식별번호: 912의 잔기 1-518, 또는 서열식별번호: 913의 잔기 1-521로 이루어진 단리된 hMPV F 폴리펩티드.
- 제156항, 제157항, 제169항 및 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 절단 서열 및 적어도 1개의 친화성 태그 서열을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드.
- 제172항에 있어서, 절단 서열이 트롬빈 절단 서열인 단리된 hMPV F 폴리펩티드.
- 제172항 또는 제173항에 있어서, 친화성 태그 서열이 6xHis 서열 (서열식별번호: 1014) 또는 스트렙 태그 II 서열인 단리된 hMPV F 폴리펩티드.
- 제163항에 있어서, 서열식별번호: 910, 서열식별번호: 912 또는 서열식별번호: 913의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드.
- 제175항에 있어서, 서열식별번호: 910, 서열식별번호: 912 또는 서열식별번호: 913의 아미노산 서열로 이루어진 단리된 hMPV F 폴리펩티드.
- 제156항 내지 제176항 중 어느 한 항의 단리된 hMPV F 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산.
- 제177항에 있어서, 코돈-최적화된 단리된 핵산.
- 서열식별번호: 1006의 뉴클레오티드 서열 또는 그의 변이체를 포함하는 단리된 핵산으로서, 여기서 변이체는 서열식별번호: 911의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 단리된 핵산은 서열식별번호: 1003의 잔기 1453-1600을 포함하지 않는 것인 단리된 핵산.
- 제179항에 있어서, 변이체가 서열식별번호: 1007을 포함하는 것인 단리된 핵산.
- 서열식별번호: 1004 또는 그의 변이체, 서열식별번호: 1008 또는 그의 변이체, 또는 서열식별번호: 1010 또는 그의 변이체의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산으로서, 여기서
서열식별번호: 1004를 포함하는 단리된 핵산의 변이체는 서열식별번호: 910의 아미노산 서열을 코딩하고,
서열식별번호: 1008을 포함하는 단리된 핵산의 변이체는 서열식별번호: 912의 아미노산 서열을 코딩하고,
서열식별번호: 1010을 포함하는 단리된 핵산의 변이체가 서열식별번호: 913의 아미노산 서열을 코딩하는 것인
단리된 핵산. - 제181항에 있어서,
서열식별번호: 1004를 포함하는 단리된 핵산의 변이체가 서열식별번호: 1005를 포함하고,
서열식별번호: 1008을 포함하는 단리된 핵산의 변이체가 서열식별번호: 1009를 포함하고,
서열식별번호: 1010을 포함하는 단리된 핵산의 변이체가 서열식별번호: 1011을 포함하는 것인
단리된 핵산. - 제182항에 있어서, 변이체가 서열식별번호: 1004, 서열식별번호: 1008 또는 서열식별번호: 1010의 핵산 서열에 대해 95-99% 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 것인 단리된 핵산.
- 서열식별번호: 911의 잔기 1-490 또는 그의 변이체로 이루어진 단리된 항원성 폴리펩티드, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 면역원성 조성물.
- 제184항에 있어서, 변이체가 서열식별번호: 911의 잔기 1-490에 대해 95-99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 면역원성 조성물.
- 서열식별번호: 910의 잔기 1-521, 서열식별번호: 912의 잔기 1-518, 또는 서열식별번호: 913의 잔기 1-521, 또는 그의 변이체를 포함하는 단리된 항원성 폴리펩티드를 포함하는 면역원성 조성물로서, 여기서
서열식별번호: 910의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 486-517에서 다르지 않고,
서열식별번호: 912의 잔기 1-518을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 102-105 및 490-516에서 다르지 않고,
서열식별번호: 913의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 99-102, 185 및 485-521에서 다르지 않은 것인
면역원성 조성물. - 제186항에 있어서, 단리된 항원성 폴리펩티드가 서열식별번호: 910의 잔기 1-521, 서열식별번호: 912의 잔기 1-518, 또는 서열식별번호: 913의 잔기 1-521, 또는 그의 변이체로 이루어지고, 여기서
서열식별번호: 910의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 486-517에서 다르지 않고,
서열식별번호: 912의 잔기 1-518을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 102-105 및 490-516에서 다르지 않고,
서열식별번호: 913의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 99-102, 185 및 485-521에서 다르지 않은 것인
면역원성 조성물. - 제186항 또는 제187항에 있어서, 변이체가 서열식별번호: 910의 잔기 1-521, 서열식별번호: 912의 잔기 1-518, 또는 서열식별번호: 913의 잔기 1-521에 대해 95-99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 여기서
서열식별번호: 910의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 486-517에서 다르지 않고,
서열식별번호: 912의 잔기 1-518을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 102-105 및 490-516에서 다르지 않고,
서열식별번호: 913의 잔기 1-521을 포함하는 단리된 hMPV F 폴리펩티드의 변이체는 잔기 99-102, 185 및 485-521에서 다르지 않은 것인
면역원성 조성물. - 제184항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 다가인 면역원성 조성물.
- 제184항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 아주반트를 추가로 포함하는 면역원성 조성물.
- 제184항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 아주반트를 포함하지 않는 면역원성 조성물.
- 대상체에게 제184항 내지 제191항 중 어느 한 항의 면역원성 조성물을 대상체에서 항원-특이적 면역 반응을 생성하는 데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법.
- 제192항에 있어서, 항원-특이적 면역 반응이 T 세포 반응 또는 B 세포 반응을 포함하는 것인 방법.
- 제192항 또는 제193항에 있어서, 대상체에게 면역원성 조성물의 단일 용량이 투여되는 것인 방법.
- 제192항 또는 제193항에 있어서, 대상체에게 면역원성 조성물의 부스터 용량이 투여되는 것인 방법.
- 제192항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서, 면역원성 조성물이 피내 주사 또는 근육내 주사에 의해 대상체에게 투여되는 것인 방법.
- 제192항 내지 제196항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 hMPV에 노출되었거나, 대상체가 hMPV로 감염되었거나, 또는 대상체가 hMPV로부터의 감염 위험이 있는 것인 방법.
- 제184항 내지 제191항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 항원-특이적 면역 반응을 유도하는 데 사용하기 위한 면역원성 조성물.
- 제184항 내지 제191항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 hMPV 감염을 예방 또는 치료하는 데 사용하기 위한 면역원성 조성물.
- 제156항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 항원-특이적 면역 반응을 유도하는 데 사용하기 위한 단리된 hMPV F 폴리펩티드.
- 제156항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 인간 메타뉴모바이러스 (hMPV) 감염을 예방 또는 치료하는 데 사용하기 위한 단리된 hMPV F 폴리펩티드.
- 대상체에서 항원-특이적 면역 반응을 유도하기 위한 의약의 제조에 있어서 제156항 내지 제176항 중 어느 한 항의 단리된 hMPV F 폴리펩티드 또는 제177항 내지 제183항 중 어느 한 항의 단리된 핵산의 용도.
- 대상체에서 인간 메타뉴모바이러스 (hMPV) 감염을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 제156항 내지 제176항 중 어느 한 항의 단리된 hMPV F 폴리펩티드 또는 제177항 내지 제183항 중 어느 한 항의 단리된 핵산의 용도.
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Legal Events
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| PA0105 | International application |
Patent event date: 20230911 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
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| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20250207 Comment text: Request for Examination of Application |