KR20230145030A

KR20230145030A - 테가비빈트의 결정형, 제조 방법, 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20230145030A
Application number: KR1020237014458A
Authority: KR
Inventors: 드라젠 오스토빅; 고우리 수쿠마
Original assignee: 이테리온 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date: 2020-09-29
Filing date: 2021-09-29
Publication date: 2023-10-17
Also published as: WO2022072470A1; EP4222148A4; US20220098173A1; CN116323586A; MX2023003652A; US11136307B1; JP2023543055A; BR112023005832A2; CA3193404A1; IL301748A; EP4222148A1

Abstract

본 발명은, (9E,10E)-2,7-비스((3,5-디메틸피페리딘-1-일)술포닐)안트라센-9,10-디온 디옥심의 결정형, 결정형을 포함하는 약제학적 조성물, 결정형의 제조를 위한 과정, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

테가비빈트의 결정형, 제조 방법, 및 이의 용도

본 발명은, (9E,10E)-2,7-비스((3,5-디메틸피페리딘-1-일)술포닐)안트라센-9,10-디온 디옥심으로도 알려진 테가비빈트의 결정형, 결정형을 포함하는 약제학적 조성물, 결정형의 제조를 위한 과정, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.

암은 미국에서 두 번째로 큰 사망 원인이다. 이것은 새로운 요법의 개발에 대한 복잡한 과제를 제시한다. 암은 종양 덩어리 및 전이 특성의 성장으로 이어지는 일련의 유전적 변화를 겪은 악성 세포의 비정상적인 성장을 특징으로 한다.

베타-카테닌(β-카테닌)은 부착 연접(adherens junction(AJ))을 구성하는 단백질의 복합체의 일부이다. AJ는 세포 성장 및 세포 사이의 접합을 조절함으로써 상피 세포층의 생성 및 유지에 필요하다. β-카테닌은 또한 액틴 세포골격을 고정하고 상피 한 장(sheet)이 완성되는 즉시 세포가 분할을 중지하도록 야기하는 접촉 억제 신호를 전송하는 책임을 질 수 있다.

Wnt/β-카테닌 경로는 암에서 역할을 하는 것으로 나타났다. 비정상 β-카테닌 신호전달은 종양형성에서 중요한 역할을 한다. 특히, 결장암은 β-카테닌 경로에서 80% 초과의 돌연변이를 갖는 것으로 추정되는데, 이는 비조절된 종양성 신호전달로 이어진다. 비정상 β-카테닌 신호전달은, 이에 제한되지는 않으나, 흑색종, 유방암, 폐암, 대장암, 간암, 위암, 골수종, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, T-세포 비-호지킨 림프종, 결장암 및 급성 골수성 백혈병(AML) 암을 포함하는 다양한 암 유형에 수반되는 것으로 나타났다. 추가로, 비정상 Wnt/β-카테닌 신호전달은 골다공증, 골관절염, 다낭성 신장 질환, 당뇨병, 정신분열증, 혈관 질환, 심장 질환, 과증식 장애, 신경퇴행성 질환, 및 이에 제한되지는 않으나 특발성 폐 섬유증(IPF), 듀프이트렌(Dupuytren) 구축, 비알코올성 지방간염(NASH) 등을 포함하는 섬유성 질환을 포함하는 기타 매우 많은 장애에서도 발견되었다. 골수증식성 신생물(MPN)은 신체의 혈액 세포를 생산하는 골수 세포가 비정상적으로 발달하고 기능하는 혈액 악성종양의 밀접하게 관련된 군이다. 3가지 주요 골수증식성 신생물은 진성 다혈구증(PV), 진성 고혈소판증(ET) 및 원발 골수섬유화증(PMF)이다. JAK2에서의 유전자 돌연변이가 대부분의 PV 환자 및 50%의 ET 및 PMF 환자에 존재한다. 베타 카테닌 경로는 많은 사례에서 MPN에서 활성화되며 이들 세포의 생존을 위해 요구된다.

테가비빈트 및 관련 화합물은, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,129,519에 기재되어 있다. 테가비빈트는 다음의 구조식을 갖는다:

화학명은 (9E,10E)-2,7-비스((3,5-디메틸피페리딘-1-일)술포닐)안트라센-9,10-디온 디옥심이다.

테가비빈트의 분자식은 C₂₈H₃₆N₄O₆S₂이다.

테가비빈트의 분자 질량은 588.20763 amu이다.

테가비빈트의 소규모 화학적 합성은 미국 8,129,519에 개시되었다. 원료 의약품(drug substance)/의약 원료 물질(Active Pharmaceutical Ingredient(API))은 우수한 화학적 및 물리적 안정성을 갖는다. 그러나, 시간이 지남에 따라 결정 성장(오스왈드(Oswald) 숙성)으로서 보일 수 있는 테가비빈트의 나노입자 제제의 물리적 안정성, 또는 다형성 변화에 대한 주요 우려가 있으며, 이는 큰 입자 계수의 증가, 또는 제제화된 약물의 장기간 보관 동안의 바람직하지 않은 입자 형태의 생성을 초래할 수 있다. 이에 따라, 양호한 장기간 물리적 안정성이 있는 제제를 산출하기 위해 밀링(milling) 및 제제 개발을 위해 실현가능할 테가비빈트의 적합한/관련 다형체(들)를 탐색하는 결정 조사를 수행할 필요가 남아있다. 본 발명은 이 필요성을 유리하게 처리한다.

본 출원은 본 출원 전반에 걸쳐 IV형으로 지칭되는 테가비빈트의 결정질 단일 다형성 형태를 제공함으로써 전술한 과제 및 필요성을 처리하기 위한 발명을 개시한다. 테가비빈트의 현재의 제제는 밀링 과정을 이용하여 생성된 나노현탁제이다. I형(화학 합성으로부터 수득된 BC-2059 그대로)은 현재까지 밀링 과정을 위한 시작 물질로서 이용되었으며 밀링으로부터 수득되는 마지막 생산물은 I형의 나노현탁제이다. 그러나, 본 발명의 발명자들은 테가비빈트의 나노현탁제를 제조하는 밀링 과정을 위한 시작 물질로서 IV형(I형과 비교하여)을 이용하는 구체적인 이점이 있음을 예상치 못하게 발견하였다.

주요 이점은 IV형은 상승하는 온도(60℃)에서 밀링될 때 IV형이 I형으로 전환되도록 충분히 불안정하다는 점이다. 이에 따라, 시스템은 IV형에서 I형으로의 완전 용매-매개 재결정화를 겪을 것이다. I형에 대한 결정은 그들이 밀링될 때 "아래에서 위로(bottom-up)" 성장할 것이고, 그래서 임의의 밀링되지 않은 보다 큰 결정을 얻을 기회가 유의적으로 감소할 것이다. 다시 말해서, IV형이 결과적으로 I형으로 전환되고 오직 I형 결정만이 IV형으로부터 재-결정화되어 나오기 때문에 IV형을 시작 물질로 이용하는 것이 유리하다. 이에 따라, 상승된 온도에서 밀링을 통해 생성된 단일 다형체 형태로 현탁제를 촉진하는 것은 결국 현탁제의 안정성을 강화할 것이다.

이에 따라, 일 구현예에서, 본 발명은 5.0+-0.2°; 7.5+-0.2°; 7.7+-0.2°; 10.2+-0.2°; 14.8+-0.2°; 15.2+-0.2°; 15.4+-0.2°; 18.0+-0.2°; 20.0+-0.2°; 20.5+-0.2°; 및 22.2+-0.2°로 이루어진 군으로부터 선택되는 °2θ 각도를 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 갖는, IV형으로 지칭되는, 테가비빈트의 결정형을 제공한다.

일 구현예에서, IV형은 단일 결정일 수 있다.

일 구현예에서, IV형은 3수화물이다.

또다른 구현예에서, IV형은 약 115.9℃에서 흡열성 피크를 갖는다.

또다른 구현예에서, IV형은 약 147.1℃에서 발열성 피크의 시작을 갖는다.

여전히 또다른 구현예에서, IV형의 발열성 분해는 약 280℃에서 시작한다.

여전히 또다른 구현예에서, 본 발명은 테가비빈트의 나노현탁제를 제공하며 여기서 나노현탁제는 IV형을 시작 물질로서 사용하는 단계 및 약 40℃ 내지 약 60℃, 가장 바람직하게는 약 60℃의 온도에서 IV형을 밀링하는 단계를 포함하는 과정에 의해 제조되었다.

일 구현예에서, 밀링 과정이 약 60℃ 미만의 온도에서 이루어진 경우, 나노현탁제는 60℃에서 또는 그 초과에서 어닐링(annealing) 과정을 추가로 겪어야 한다.

본 발명의 또다른 구현예에서, IV형을 시작 물질로서 사용하여 제조된 I형의 안정한 나노현탁제, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 방법에서 사용하기 위해 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물의 유효량을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 암 또는 종양 전이의 예방, 치료 또는 완화가 필요한 상기 포유류에서 암 또는 종양 전이를 예방, 치료 또는 완화하기 위한 방법이 본원에서 제공된다.

특허 또는 출원 파일은 컬러로 실행된 적어도 하나의 도면을 함유한다. 색 도면(들)이 있는 본 특허 또는 특허 출원 공보의 사본이 요청 및 필요한 수수료의 지불 시 특허청에 의해 제공될 것이다.
도 1은 테가비빈트의 I형의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 예시한다.
도 2는 I형의 시차 주사 열량측정법(DSC) 곡선 및 열무게 분석법(TGA) 곡선을 예시한다.
도 3은 I형의 편광 현미경 검사법(PLM) 이미지를 나타낸다.
도 4는 II형 제조의 XRPD 패턴 오버레이(overlay)를 나타낸다.
도 5는 III형 제조의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다.
도 6은 III형의 DSC 곡선 및 TGA 곡선을 예시한다.
도 7은 III형의 PLM 이미지를 나타낸다.
도 8은 건조 후 III형 샘플의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다.
도 9a는 IV형 샘플의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 9b는 IV형의 DSC 곡선 및 TGA 곡선을 나타낸다.
도 9c는 IV형의 동적 증기 수착(DVS) 프로파일을 나타낸다.
도 9d는 IV형의 PLM 이미지를 나타낸다.
도 9e는 IV형의 가변 온도 X-선 분말 회절(VT-XRPD) 프로파일을 나타낸다.
도 9f는 VT-XRPD 및 주변 조건에의 노출 후의 IV형 샘플의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다.
도 10은 V형의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 11은 VI형의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 12a는 비정형 샘플의 XRPD 패턴을 예시한다.
도 12b는 비정형 샘플의 변조 DSC(mDSC) 곡선을 나타낸다.
도 13a는 물 중에서의 슬러리 경쟁으로부터 수득된 고체의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 13b는 ACN/물(1:1, v/v) 중에서의 슬러리 경쟁으로부터 수득된 고체의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 13c는 ACN/물(1:3, v/v) 중에서의 슬러리 경쟁으로부터 수득된 고체의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 14a는 5℃에서 밀링된 I형 샘플의 입자 크기 분포(PSD) 플롯이다.
도 14b는 RT에서 밀링된 I형 샘플의 PSD 플롯이다.
도 14c는 60℃에서 밀링된 I형 샘플의 PSD 플롯이다.
도 14d는 5℃에서 밀링된 IV형 샘플의 PSD 플롯이다.
도 14e는 RT에서 밀링된 IV형 샘플의 PSD 플롯이다.
도 14f는 60℃에서 밀링된 IV형 샘플의 PSD 플롯이다.
도 14g는 I형 및 IV형의 PLM 이미지이다.
도 14h는 5℃에서 밀링된 I형 샘플의 PLM 이미지이다.
도 14i는 RT에서 밀링된 I형 샘플의 PLM 이미지이다.
도 14j는 60℃에서 밀링된 I형 샘플의 PLM 이미지이다.
도 14k는 5℃에서 밀링된 IV형 샘플의 PLM 이미지이다.
도 14l은 RT에서 밀링된 IV형 샘플의 PLM 이미지이다.
도 14m은 60℃에서 밀링된 IV형 샘플의 PLM 이미지이다.
도 14n은 5℃에서 밀링된 I형 샘플의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다.
도 14o는 RT에서 밀링된 I형 샘플의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다.
도 14p는 60℃에서 밀링된 I형 샘플의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다.
도 14r은 5℃에서 밀링된 IV형 샘플의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다.
도 14s는 RT에서 밀링된 IV형 샘플의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다.
도 14t는 60℃에서 밀링된 IV형 샘플의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다.

본 발명은 테가비빈트의 결정형에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 테가비빈트의 IV형으로 지정된 결정형, 결정형을 포함하는 약제학적 조성물, 결정형을 제조하기 위한 과정 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.

일 구현예에서, 테가비빈트의 결정형은 IV형으로서 지정되며, 이는 5.0+-0.2°; 7.5+-0.2°; 14.8+-0.2°; 15.2+-0.2°; 15.4+-0.2°; 20.0+-0.2°; 및 22.2+-0.2°로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 갖는다.

일 구현예에서, IV형은 5.0+-0.2°; 7.5+-0.2°; 7.7+-0.2°; 14.8+-0.2°; 15.2+-0.2°; 15.4+-0.2°; 20.0+-0.2°; 및 22.2+-0.2°로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 XRPD를 갖는다.

일 구현예에서, IV형은 5.0+-0.2°; 7.5+-0.2°; 7.7+-0.2°; 10.2+-0.2°; 14.8+-0.2°; 15.2+-0.2°; 15.4+-0.2°; 20.0+-0.2°; 및 22.2+-0.2°로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 XRPD를 갖는다.

또다른 구현예에서, IV형은 5.0+-0.2°; 7.5+-0.2°; 7.7+-0.2°; 10.2+-0.2°; 14.8+-0.2°; 15.2+-0.2°; 15.4+-0.2°; 18.0+-0.2°; 20.0+-0.2°; 및 22.2+-0.2°로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 XRPD를 갖는다.

또다른 구현예에서, IV형은 5.0+-0.2°; 7.5+-0.2°; 7.7+-0.2°; 10.2+-0.2°; 14.8+-0.2°; 15.2+-0.2°; 15.4+-0.2°; 18.0+-0.2°; 20.0+-0.2°; 20.5+-0.2°; 및 22.2+-0.2°로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 XRPD를 갖는다.

또다른 구현예에서, IV형은 실질적으로 도 9a에 나타난 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.

또다른 구현예에서, IV형은 시차 주사 열량측정법(DSC)에 의해 대략 115.9℃에 피크 최대가 있는 흡열을 갖는 것을 특징으로 한다.

또다른 구현예에서, IV형은 DSC에 의해 대략 147.1℃에 발열성 피크의 시작을 갖는 것을 특징으로 한다.

일 구현예에서, IV형은 실질적으로 도 9b에 나타난 바와 같은 DSC 더모그램(thermogram)을 갖는 것을 특징으로 한다.

일 구현예에서, IV형은 높은 물 활성이 있는 용매로부터 분리된 3수화물이다. 결정 형태는 바늘 모양이다. 3수화물은 약 60℃에서 탈수의 반-점으로 열적으로 탈수된다.

여전히 또다른 구현예에서, 본 발명은 테가비빈트의 나노현탁제를 제공하며 여기서 나노현탁제는 IV형을 시작 물질로서 사용하는 단계 및 약 40℃ 내지 약 60℃, 가장 바람직하게는 약 60℃의 온도에서 IV형을 밀링하는 단계를 포함하는 과정에 의해 제조된다.

일 구현예에서, 밀링 과정이 약 60℃ 미만의 온도에서 이루어진 경우, 나노현탁제는 60℃에서 또는 그 초과에서 어닐링 과정을 추가로 겪어야 한다.

테가비빈트의 결정형은 당해 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제제화될 수 있으며, 이에 제한되지는 않으나 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비강내, 기관내, 또는 직장내를 포함하는 임의의 경로에 의한 투여를 위해 제조될 수 있다. 특정한 구현예에서, 테가비빈트의 결정형은 병원 환경에서 정맥내로 투여된다. 일 구현예에서, 투여는 경구 경로에 의한 것일 수 있다.

담체의 특징은 투여의 경로에 의존할 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 생물학적 시스템, 예컨대, 세포, 세포 배양물, 조직, 또는 유기체와 호환가능하고 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않는 비-독성 재료를 의미한다. 이에 따라, 조성물은, 억제제에 더하여, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제, 및 당해 분야에 널리 공지된 기타 재료를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 제형의 제조는 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990에 기재되어 있다.

테가비빈트의 결정형을 포함하는 약제학적 조성물은 본원에 기재된 사용 방법에서 사용될 수 있다.

활성 화합물은 치료된 환자에서 심각한 독성 효과를 야기하지 않으면서 환자에 치료적 유효량을 전달하기에 충분한 양으로 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 중에 포함된다. 약제학적으로 허용가능한 유도체의 유효 복용량 범위는 전달될 모 화합물의 중량에 기반하여 계산될 수 있다. 유도체가 그 자체로 활성을 나타내는 경우에, 유효 복용량은 상기에서와 같이 유도체의 중량을 사용하여, 또는 당업자에게 공지된 기타 수단에 의해 추정될 수 있다.

본원에 기재된 임의의 방법의 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 또는 방법을 이용한 치료 전에, 환자는 화학요법, 표적 항암제, 방사선 요법, 및 수술 중 하나 이상으로 치료될 수 있으며, 임의로, 앞선 치료가 성공적이지 않았고/거나; 환자는 수술을 받았고, 임의로, 수술이 성공적이지 않았고/거나; 환자는 백금-계 화학요법제로 치료를 받았고, 임의로, 환자는 백금-계 화학요법제를 이용한 치료에 무-반응인 것으로 이전에 결정되었고/거나; 환자가 키나제 억제제로 치료를 받았고, 임의로, 키나제 억제제를 이용한 앞선 치료가 성공적이지 않았고/거나; 환자가 하나 이상의 기타 치료제(들)로 치료되었다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 당해 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 지칭된 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물은 참조로 통합된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "테가비빈트"는 (9E,10E)-2,7-비스((3,5-디메틸피페리딘-1-일)술포닐)안트라센-9,10-디온 디옥심을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "IV형" 또는 "IV 결정형"은 단독으로 사용될 때 (9E,10E)-2,7-비스((3,5-디메틸피페리딘-1-일)술포닐)안트라센-9,10-디온 디옥심의 IV 결정형을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 상호교환적으로 사용되는 용어 "대상체", "개체", 또는 "환자"는 포유류, 예컨대 마우스, 랫트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류, 및 인간을 포함하는 임의의 동물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 환자는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 치료될 및/또는 예방될 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 경험했고/했거나 나타냈다. 일부 구현예에서, 대상체는 다중-티로신 키나제-연관 암을 갖는 것으로 의심된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 테가비빈트의 결정형의 "치료적 유효량"은 증상을 완화하거나, 어떤 방식으로든 감소시키거나, 병태의 진행을 중단 또는 역전시키거나, 또는 다중-티로신 키나제의 활성을 음성으로 조절하거나 억제하기에 충분한 양이다. 이러한 양은 단일 복용량으로서 투여될 수 있거나, 섭생에 따라 투여될 수 있으며, 이에 의해 효과적이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "치료"는 병태, 장애 또는 질환의 증상 또는 병리가 완화되거나 그렇지 않으면 유익하게 변경되는 임의의 방식을 의미한다. 치료는 임의의 본원에서의 조성물의 약제학적 사용을 또한 아우른다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 특정한 약제학적 조성물의 투여에 의해 특정한 장애의 증상을 완화하는 것은 조성물의 투여에 기인하거나 그와 연관될 수 있는 영구적이거나 임시적인, 지속적이거나 일시적인 임의의 감소를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 수적으로 정의된 파라미터(예를 들어, 본원에서 상세히 기재된 테가비빈트의 결정형 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용량, 또는 본원에 기재된 치료 시간)를 수정하기 위해 사용될 때 파라미터가 그 파라미터에 대해 언급된 수치 값의 10% 아래 또는 위만큼 달라질 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 약 5 mg/kg의 용량은 4.5 mg/kg 내지 5.5 mg/kg 달라질 수 있다. "약"은 파라미터의 목록의 시작에서 사용될 때 각각의 파라미터를 수정할 것으로 여겨진다. 예를 들어, 약 0.5 mg, 0.75 mg 또는 1.0 mg은 약 0.5 mg, 약 0.75 mg 또는 약 1.0 mg을 의미한다. 비슷하게, 약 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 및 25% 이상은 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 및 약 25% 이상을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 XRPD 피크 위치에 관하여 사용될 때 기기의 보정, 본 발명의 결정형을 제조하는 데 사용되는 과정, 결정형의 수명 및 분석에 사용되는 기기의 유형에 의존하는 피크의 고유한 변동성을 지칭한다. XRPD 분석에 사용된 기기 장치의 변동성은 약 ±0.2°2θ였다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 DSC 흡열성 피크 시작에 관하여 사용될 때 기기의 보정, 본 발명의 샘플을 제조하는 데 사용되는 방법, 및 분석에 사용되는 기기의 유형에 의존하는 피크의 고유한 변동성을 지칭한다. DSC 분석에 사용된 기기 장치의 변동성은 약 ±2℃였다.

일반적인 방법

달리 언급되지 않는 한, 하기에 요약된 일반적인 방법이 예시된 실시예에서 사용되었다.

본 발명의 결정형은 적합한 용매로부터의 결정화 또는 재결정화를 포함하는 당업자에게 널리 공지된 다양한 방법을 사용하여 또는 승화에 의해 제조될 수 있다. 수혼화성 또는 수불혼화성 용매의 증발, 과포화 용매 혼합물에서의 결정 시딩(seeding), 용매 혼합물의 온도 감소, 또는 용매 혼합물의 동결 건조를 포함하는 결정화 또는 재결정화에 대해, 예시적인 실시예들에서 이들을 포함하는 매우 다양한 기술들이 이용될 수 있다.

본 발명에서, 결정화는 결정 시드와 함께 또는 없이 이루어질 수 있다. 결정 시드는 바람직한 결정형의 임의의 이전 회분(batch)으로부터 나올 수 있다. 결정 시드의 첨가는 본 발명의 결정형의 제조에 영향을 미치지 않을 수 있다.

샘플은 등온선의 완료 후 회수되어 XRPD에 의해 재-분석되었다.

약어 및 머리문자

다음의 실시예는 본 발명의 추가의 특정한 구현예를 예시하려는 의도이며 본 발명의 범주를 제한하려는 의도는 아니다.

실시예 1. 테가비빈트의 I형의 조사

이 실시예는 테가비빈트의 I형의 조사를 예시한다.

시작 물질(테가비빈트의 I형)은 XRPD, TGA, DSC 및 PLM에 의해 특징지어졌다. 도 1에 표시된 XRPD 패턴은 시작 물질이 결정질임을 나타내었으며 I형임을 확인하였다. TGA 및 DSC 곡선은 도 2에 표시되어 있다. 150℃까지 0.4%의 중량 손실이 TGA 곡선 상에서 관찰되었으며, DSC 결과는 분해 전 용융 흡열을 나타내지 않았다. 특징화 결과에 기반하여, I형은 무수물인 것으로 추측되었다. 도 3에 표시된 PLM 이미지는 I형 샘플에 대해 부분 응집이 있는 불규칙한 미세 입자를 나타내었다.

실시예 2. 테가비빈트의 II형의 제조

테가비빈트의 II형을 제조하기 위한 시도가 4개의 조건에서 수행되었다. 상세한 결과는 도 4 및 표 1에 나타나 있다. 결과는 II형이 재-제조되거나 준안정적이 되기에 상당히 어려웠음을 시사하였다.

실시예 3. 테가비빈트의 III형의 제조

III형 샘플(803759-03-A 및 803759-05-A1)은 MeOH/H₂O 및 EtOH/H₂O 시스템 중에의 반-용매 첨가를 통해 제조되었으며, XRPD 결과는 도 5에 표시되어 있다. III형(803759-05-A1)의 TGA/DSC 결과는 도 6에 표시되어 있다. 100℃까지 8.2%의 중량 손실이 TGA 상에서 관찰되었다. 64.5℃에서 한 번의 흡열 및 158.6℃에서 한 번의 발열이 DSC 상에서 분해 전에 관찰되었다. 도 7에 표시된 PLM 이미지는 III형 샘플(803759-05-A1)에 대해 응집이 있는 바늘-유사 및 미세 입자를 나타내었다.

III형 샘플은 상이한 용매 시스템으로부터 수득될 수 있고 RT에서 진공 건조 후 IV형으로 또는 RT에서 주변 조건에 노출 후 V형으로 전환되므로(도 8), III형은 등정형(isomorphic)일 수 있다.

실시예 4. 테가비빈트의 IV형의 제조

IV형(803759-13-B) 샘플은 2-g 규모에서 재-제조되었다. 상세한 절차는 다음과 같았다:

1. 2.0 g 803759-01-A 샘플을 1-L 반응기 내로 무게를 단다.

2. 200 mL EtOH을 충전하고, RT에서 300 rpm으로 교반하여 클리어(clear) 용액을 수득한다.

3. 100 mL 물을 충전한다.

4. 90.2 mg IV형 시드를 첨가하고, 현탁액을 관찰하였다.

5. 100 mL 물을 1시간에 걸쳐 충전한다.

6. 슬러리를 2시간 동안 유지한다.

7. 여과하고 습윤 케이크의 XRPD를 시험한다.

8. 습윤 케이크를 1-L 반응기로 옮기고, 200 mL 물 및 슬러리를 밤새도록 충전한다.

9. 여과하고 4시간 동안 진공건조한다. 1.9 g 고체가 수득되었다(803759-13-B, IV형).

IV형의 XRPD 결과는 도 9a에 표시되어 있다. TGA/DSC 결과는 도 9b에 표시되어 있다. 150℃까지 8.4%의 중량 손실이 TGA 상에서 관찰될 수 있었다. 분해 전 115.9℃에서 한 번의 흡열(피크) 및 147.1℃에서 한 번의 발열(시작)이 DSC 상에서 관찰되었다. 도 9c에 표시된 DVS 결과는 다음을 나타내었다: 1) 2개의 잠재적인 수화물 형태가 존재함을 나타내는 2개의 플랫폼이 관찰되었다. 2) 25℃/80%RH에서 9.1%의 수분 흡수가 관찰되었으며, 이는 IV형의 TGA 중량 손실과 일치하였다. 도 9d에 표시된 PLM 이미지는 IV형 샘플(803759-13-B)에 대해 바늘-유사 입자가 관찰되었음을 나타내었다.

VT-XRPD 시험이 IV형의 추가의 조사를 위해 이용되었으며, 도 9e 및 도 9f에 표시된 결과는 1) IV형 샘플이 N₂ 하, 30℃에서 새로운 형태로 부분적으로 전환되며, 새로운 형태가 VI형으로서 명명되었다. 2) 75℃ 및 120℃로 가열한 후, 순수한 VI형이 관찰되었다. 3) 30℃로 냉각한 후, VI형이 여전히 관찰되었다. 4) 주변 조건에의 노출 후, VI형은 IV형으로 빠르게 전환되었음을 나타내었다. 이에 따라, IV형은 수화물일 것으로 여겨진다.

실시예 5. 테가비빈트의 V형의 제조

V형 샘플(803759-03-A 22Apr)은 주변 조건에서 III형 샘플(803759-03-A)의 건조를 통해 수득되었으며, XRPD 패턴은 도 10에 표시되어 있다. TGA 및 DSC 데이터는 제한된 고체로 인해 수집되지 않았다.

실시예 6. 테가비빈트의 VI형의 제조

VI형 샘플(803759-02-B_N2 back_30.0℃)은 IV형 샘플(803759-02-B)에 대한 VT-XRPD 시험 동안 수득되었다. XRPD 패턴은 도 11에 표시되어 있다. 주변 조건에의 노출 후, VI형은 IV형으로 빠르게 전환되었다(도 9f). VI형이 주변 조건 하에서 불안정하므로, VI형에 대해 추가의 특징화 데이터는 수집되지 않았으며 VI형은 무수물인 것으로 추측되었다.

실시예 7. 테가비빈트의 비정형 형태의 제조

비정형 샘플(803759-04-B3 dry)은 DMSO/H₂O 시스템에서 역(reverse) 반-용매의 첨가 및 RT에서의 진공 건조에 의해 제조되었다. XRPD 패턴은 도 12a에 표시되어 있다. 도 12b에 표시된 mDSC 결과는 비정형 샘플의 Tg가 65.0℃(중간 온도)임을 나타내었다.

실시예 8. 슬러리 경쟁 실험

RT에서 높은 수분 활성 하에서 가장 안정한 형태를 결정하기 위해, I, III, IV 및 V형의 슬러리 경쟁을 RT에서 높은 수분 활성을 갖는 3가지 용매 시스템(물, ACN/H₂O(1:1, v/v) 및 ACN/H₂O(1:3, v/v)) 중에서 수행하였다.

상세한 절차는 다음과 같았다:

1) 3가지 용매 시스템 중에서 I형 샘플(803759-01-A)로 포화 용액을 제조한다.

2) 10 mg의 각각의 형태를 1 mL의 상응하는 포화 용액 내로 첨가한다.

3) 슬러리화하고 1일 및 6일 후 습윤 케이크의 XRPD를 확인한다.

결과는 표 2, 도 13a, 도 13b, 및 도 13c에 표시되어 있다. 결과는 다음을 나타내었다:

1) IV형은 물 시스템으로부터 수득되었다.

2) 새로운 형태는 ACN/H₂O(1:1, v/v) 시스템으로부터 수득되었으며, 이는 ACN 용매화물인 것으로 추측되었다.

3) I형은 ACN/H₂O(1:3, v/v) 시스템으로부터 수득되었다.

실시예 9. 볼 밀링(ball milling) 실험

이전에, I형은 매우 작은 입자 크기로 밀링되었고 보관 동안 허용불가능한 입자 크기 성장과 함께 수성 현탁액 중에서 IV형으로 전환되기 시작했다. 그러므로, I형 및 IV형의 볼 밀링을 형태 안정성 및 입자 크기 성장을 평가하기 위해 수행하였다. 볼 밀링의 상세한 절차는 다음과 같았다.

1. 1% 폴록사머 188 수용액(50 mg/mL) 중에 I형 및 IV형 샘플을 개별적으로 현탁시킨다.

2. 밀링 비드를 함유하는 50-mL 튜브 내로 ~12mL 현탁액을 첨가한다(밀링 비드의 부피는 약 30 mL임). 12 mL 현탁액이 추가된 후, 액체 표면이 바로 비드를 덮었다.

3. 50-mL 튜브(비드 및 현탁액을 함유함)를 5℃, RT 및 60℃에서 30 rpm으로 롤링한다.

4. 1-mL 주사기를 사용하여 1시간, 2시간, 4시간, 24시간에 ~0.8 mL 현탁액을 샘플링한다.

5. 현탁액에 대해 XRPD, PSD 및 PLM을 시험한다.

표 3 및 도 14a 내지 14t에 표시된 결과는 다음을 나타내었다:

1) 24시간 후 RT 및 2시간 후 60℃에서 IV형에 대해 형태 전환이 관찰되었다.

2) 입자 크기는 밀링하는 동안 감소하였다.

3) 24시간 후 I형에 대해 5℃에서 및 IV형에 대해 5℃ 및 RT에서 응집이 관찰되었다.

그러므로, 상승된 온도(60℃)에서의 I형 샘플의 볼 밀링이 입자 크기를 감소시키기 위해 추천되었다.

추가적으로, 예상되는 결과는 60℃ 이상에서 I형의 밀링이 바람직하지 않은 IV형에 대한 결정 시드 형성을 예방하며, 어닐링되고 높은 에너지 입자가 없고 비정형 물질이 없는 매우 결정질인 밀링된 재료를 초래해야 한다는 것이다.

상승된 온도(60℃)에서의 IV형의 볼 밀링은 I형으로의 전환을 확인하였다.

요약을 위해, 테가비빈트의 5가지 결정형 및 비정형 샘플이 수득되었다. 요약은 표 4에 표시되어 있다.

부록

기기 및 방법

XRPD

XRPD 분석을 위해, PANalytical X’Pert³ X-선 분말 회절계를 사용하였다. 사용된 XRPD 파라미터는 표 5에 나열되어 있다.

TGA, DSC 및 mDSC

TGA 데이터는 TA 인스트루먼츠(TA Instruments)로부터의 TA 디스커버리(Discovery) 5500/Q5000 TGA를 사용하여 수집하였다. DSC 및 mDSC는 TA 인스트루먼츠로부터의 TA 디스커버리 2500 DSC를 사용하여 수행하였다. 사용된 상세한 파라미터는 표 6 및 표 7에 나열되어 있다.

DVS

DVS는 SMS(표면 측정 시스템) DVS 인트린식(SMS(Surface Measurement Systems) DVS Intrinsic)을 통해 측정하였다. 25℃에서의 상대 습도를 LiCl, Mg(NO₃)₂ 및 KCl의 조해점(deliquescence point)에 대해 보정하였다. DVS 시험을 위한 파라미터는 표 8에 나열되어 있다.

PLM

PLM 이미지는 칼 자이스 저먼(Carl Zeiss German)으로부터의 악시오 스코프(Axio Scope) A1 현미경을 사용하여 포착하였다.

PSD

SDC(샘플 전달 제어기)(SDC(Sample Delivery Controller))가 있는 마이크로트락(Microtrac) S3500이 PSD 시험에 사용되었으며 방법은 표 9에 나타나 있다.

본 발명이 이의 특정한 구현예와 관련하여 기재되었지만, 추가 변형이 가능하고 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리에 따르고 본 발명이 속하는 기술 분야 내에서 공지된 또는 관례적인 관행 내에 있는 바와 같은 및 전술한 본질적인 특징에 적용될 수 있는 바와 같은 본 개시로부터의 그러한 일탈을 포함하는 본 발명의 임의의 변형, 사용 또는 적응을 포괄하도록 의도됨을 이해할 것이며, 첨부된 청구 범위는 다음과 같다.

Claims

다음의 식을 갖는 화합물의 결정형으로서:

결정형은 IV형으로서 지정되며, 5.0+-0.2°; 7.5+-0.2°; 14.8+-0.2°; 15.2+-0.2°; 15.4+-0.2°; 20.0+-0.2°; 및 22.2+-0.2°로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 갖는 결정형.
제1항에 있어서, 상기 IV형은 5.0+-0.2°; 7.5+-0.2°; 7.7+-0.2°; 14.8+-0.2°; 15.2+-0.2°; 15.4+-0.2°; 20.0+-0.2°; 및 22.2+-0.2°로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 갖는 결정형.
제2항에 있어서, 상기 IV형은 5.0+-0.2°; 7.5+-0.2°; 7.7+-0.2°; 10.2+-0.2°; 14.8+-0.2°; 15.2+-0.2°; 15.4+-0.2°; 20.0+-0.2°; 및 22.2+-0.2°로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 갖는 결정형.
제2항에 있어서, 상기 IV형은 5.0+-0.2°; 7.5+-0.2°; 7.7+-0.2°; 10.2+-0.2°; 14.8+-0.2°; 15.2+-0.2°; 15.4+-0.2°; 18.0+-0.2°; 20.0+-0.2°; 및 22.2+-0.2°로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 갖는 결정형.
제2항에 있어서, 상기 IV형은 5.0+-0.2°; 7.5+-0.2°; 7.7+-0.2°; 10.2+-0.2°; 14.8+-0.2°; 15.2+-0.2°; 15.4+-0.2°; 18.0+-0.2°; 20.0+-0.2°; 20.5+-0.2°; 및 22.2+-0.2°로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 갖는 결정형.
제1항에 있어서, 상기 IV형은 실질적으로 도 9a에 나타난 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 결정형.
제1항에 있어서, 상기 IV형은 시차 주사 열량측정법(DSC)에 의해 대략 115.9℃에 피크 최대가 있는 흡열을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
제1항에 있어서, 상기 IV형은 실질적으로 도 9b에 나타난 바와 같은 DSC 더모그램을 갖는 결정형.
제1항에 있어서, 상기 IV형은 시차 주사 열량측정법(DSC)에 의해 대략 147.1℃에 발열성 피크의 시작을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
IV형을 시작 물질로서 사용하는 단계 및 약 40℃ 내지 약 60℃, 가장 바람직하게는 약 60℃의 온도에서 IV형을 밀링하는 단계를 포함하는 과정에 의해 제조되는 테가비빈트의 나노현탁제.
IV형을 시작 물질로서 이용하는 과정에 의해 제조된 (9E,10E)-2,7-비스((3,5-디메틸피페리딘-1-일)술포닐)안트라센-9,10-디온 디옥심의 안정적인 결정형의 치료적 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물.
제1항에 따른 결정형 또는 제12항에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 암 또는 종양 전이의 예방, 치료 또는 완화를 필요로 하는 상기 포유류에서 암 또는 종양 전이를 예방, 치료 또는 완화하기 위한 방법.
제12항에 있어서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병(AML)인 방법.