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KR20240054327A - Bcl-2 저해제의 고체 형태, 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents

Bcl-2 저해제의 고체 형태, 제조 방법 및 이의 용도 Download PDF

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KR20240054327A
KR20240054327A KR1020247010341A KR20247010341A KR20240054327A KR 20240054327 A KR20240054327 A KR 20240054327A KR 1020247010341 A KR1020247010341 A KR 1020247010341A KR 20247010341 A KR20247010341 A KR 20247010341A KR 20240054327 A KR20240054327 A KR 20240054327A
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KR
South Korea
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crystalline form
compound
crystalline
ray powder
powder diffraction
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Application number
KR1020247010341A
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English (en)
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디셩 유
곤자인 시
하이 슈에
윤항 구오
Original Assignee
베이진 엘티디
베이진 스위찰랜드 게엠베하
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Publication date
Application filed by 베이진 엘티디, 베이진 스위찰랜드 게엠베하 filed Critical 베이진 엘티디
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Abstract

Bcl-2 저해제 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-N-((4-((((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-4-(2-((S)-2-(2-이소프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤즈아미드의 고체 형태, 특히 결정질 형태, 고체 형태를 포함하는 약학적 조성물, 고체 형태를 제조하기 위한 공정 및 이의 사용 방법이 개시된다.

Description

BCL-2 저해제의 고체 형태, 제조 방법 및 이의 용도
Bcl-2 저해제 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-N-((4-((((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-4-(2-((S)-2-(2-이소프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤즈아미드의 고체 형태, 고체 형태를 포함하는 약학적 조성물, 고체 형태를 제조하기 위한 공정 및 이의 사용 방법이 본원에 개시된다.
프로그램된 세포 사멸 또는 세포자살은 다세포 유기체에서 유발하여 손상되거나 원치 않는 세포를 처리하며 이는 정상적인 조직 항상성에 중요하다.(Br. J. Cancer 1972, 26, 239). 그러나 결함이 있는 세포자살성 공정은 다양한 질병과 관련성이 있다. 과도한 세포자살은 위축을 야기하는 반면, 불충분한 양은 제어되지 않은 세포 증식, 예컨대 암을 초래한다(Cell 2011, 144, 646). 세포자살성 세포 사멸에 대한 저항성은 암의 특징이며 화학저항성에 기여한다(Nat Med. 2004, 10, 789-799). 암에서는 세포자살을 제어하는 몇 가지 주요 경로가 일반적으로 변경된다. Fas 수용체 및 카스파제와 같은 일부 인자는 세포자살을 촉진하는 반면, B 세포 림프종 2(Bcl-2) 단백질 패밀리의 일부 구성원은 세포자살을 저해한다. 세포자살의 음성 조절은 세포 사멸 신호전달 경로를 저해하여 종양이 세포 사멸을 회피하고 약물 저항성을 발달시키는 데 도움을 준다.
외인성 경로와 내인성 경로를 포함한 두 가지 별개의 세포자살 경로가 있다. 외인성 경로는 세포 표면 사멸 수용체에 대한 사멸 유도 리간드의 결합에 반응하여 활성화된다(Nat Rev Drug Discov. 2017 16, 273-284). Bcl-2 단백질과 상동성인 단백질 그룹인 B 세포 림프종 2(BCL-2) 유전자 패밀리는 내인성 세포자살 경로를 조절하는 20개 초과의 단백질을 암호화한다. Bcl-2 패밀리 단백질은 4개의 보존된 Bcl-2 상동성(BH) 도메인(BH1, BH2, BH3 및 BH4) 중 적어도 하나를 함유하는 것을 특징으로 한다(Nat. Rev. Cancer 2008, 8, 121; Mol. Cell 2010, 37, 299; Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2014, 15, 49). 세포자살촉진성 및 세포자살방해성 분자로 구성된 Bcl-2 패밀리 단백질은 4개의 BH 도메인 내의 서열 상동성에 따라 다음의 3개의 하위 패밀리로 분류될 수 있다: (1) 하위 패밀리는 4개의 BH 도메인, 예컨대 세포자살방해성인 Bcl-2, Bcl-XL 및 Bcl-w 모두 내에서 서열 상동성을 공유한다; (2) 하위 패밀리는 BH1, BH2 및 BH4, 예컨대 세포자살촉진성인 Bax 및 Bak 내에서 서열 상동성을 공유한다; (3) 하위 패밀리는 BH3, 예컨대 세포자살촉진성인 Bik, Bid 및 HRK 내에서만 서열 상동성을 공유한다. Bcl-2 패밀리 단백질의 독특한 특성 중 하나는 세포자살방해성 및 세포자살촉진성 단백질 사이의 이종이량체화이며, 이는 파트너의 생물학적 활성을 저해하는 것으로 고려된다. 이 이종이량체화는 세포자살방해성 단백질의 BH1, BH2 및 BH3으로 이루어진 소수성 틈에 세포자살촉진성 단백질의 BH3 영역의 삽입에 의해 매개된다. BH1 및 BH2 외에도, BH4 도메인은 세포자살방해성 활성에 필요하다. 대조적으로, BH3 도메인은 필수적이며 그 자체로 세포자살촉진성 활성에 있어 충분하다.
종양 세포가 생존을 위해 단일 우세 유전자에 의존하는 종양 유전자 중독과 유사하게, 종양 세포 또한 생존하기 위해 Bcl-2에 의존하게 될 수 있다. Bcl-2 과발현은 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 재발성/불응성 만성 림프구성 백혈병(CLL), 여포성 림프종(FL), 비호지킨 림프종(NHL) 및 고체 종양, 예컨대 췌장암, 전립선암, 유방암, 소세포 및 비소세포 폐암에서 흔히 발견된다(Cancer 2001, 92, 1122-1129; Cancer Biol. 2003; 13:115-23; Curr. Cancer Drug Targets 2008, 8, 207-222; Cancers 2011, 3, 1527-1549). 조절 장애가 있는 세포자살성 경로는 또한 기타 유의미한 질병, 예컨대 신경퇴행성 병태(상향 조절된 세포자살), 예를 들어 알츠하이머 질병; 및 증식성 질병(하향조절된 세포자살), 예를 들어 암, 자가면역 질병 및 전혈전증 병태와 관련성이 있다.
국제 공개 WO2019/210828는 일련의 Bcl-2 저해제, 특히 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-N-((4-((((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-4-(2-((S)-2-(2-이소프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤즈아미드(이하 화합물 1)를 개시하였고, 이는 조절 장애가 있는 세포자살성 질병, 예컨대 암, 자가면역 질병 및 전혈전증 병태의 치료를 위해 Bcl-2 단백질을 선택적으로 저해한다.
화합물 1은 13개의 자유롭게 회전가능한 결합과 고분자량(Mw >800)을 가지고 있다. 큰 구조적 유연성 정도가 있는 분자는 결정화가 극도로 어려운 경향이 있으며, 이들 분자의 결정화 거동을 담당하는 가장 중요한 분자 설명자는 회전 가능한 결합의 수 및 알킬 측쇄의 길이와 관련이 있다(Bruno C. Hancock. Predicting the Crystallization Propensity of Drug-Like Molecules. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2017, 106: 28-30). 실제로, 특히 분자량이 크고 자유롭게 회전 가능한 결합이 많은 특정 화합물의 경우, 순수한 물리적 형태가 얻어질 수 있는지, 어떤 물리적 형태가 안정하고 약학적 용도에 적합할 것인지 예측하는 것은 불가능하다. 유사하게, 특정 결정질 고체 상태의 형태가 약학적 제형에 적합한 원하는 화학적 및 물리적 성질을 가지고 생산될 수 있는지 여부를 예측하는 것도 마찬가지로 불가능하다.
전술한 모든 이유로, 좋은 안정성과 좋은 제조성을 제공하는 화합물 1의 결정질 형태를 찾는 것이 절실히 필요하다. 본 개시는 유리하게는 이들 요건 중 하나 이상을 충족한다.
본 개시는 약학적 용도에 적합한 화합물 1의 고체 형태, 바람직하게는 결정질 형태를 제공함으로써 전술한 과제 및 필요성을 다룬다. 화합물 1이 자유롭게 회전 가능한 다수의 결합과 800 초과의 고분자량을 갖는 것으로 밝혀 졌지만), 본 발명의 발명자는 예기치 않게 6 개의 무수화물(형태 B, S, U, M, F 및 N), 4개의 수화물/무수화물(형태 H, R, L 및 T) 및 11개의 용매화물(형태 A, C, D, E, G, I, J, K, O, P 및 Q)을 포함한 화합물 1에 대한 21개의 결정질 형태를 발견했고, 여기서 이종동형은 형태 I의 형성 동안 유발되고, 형태 L은 준안정 형태이고, 형태 N과 형태 T는 저장 중에 서로 전환될 수 있으며, 형태 R을 150℃로 가열하여 형태 S를 얻었다.
본 발명자들은 형태 A가 더 나은 물리적 안정성 및 더 나은 용해도를 포함한 좋은 물리적 성질을 지니는 화합물 1의 EtOAc 용매화물이라는 것을 발견하였다. 그러나, 제작, 저장, 제형화 동안 형태 A의 에틸 아세테이트 함량을 제어하는 것은 어려우며, 형태 A를 160℃로 가열하고 다시 실온으로 냉각시키고 공기 대기에 재노출시킨 후 형태 A를 형태 B로 전환시킬 수 있다.
용매화물 형태 C, D, J, K 및 O와 무수물 형태 F는 고온으로 가열된 후 무수화물 형태 B로 전환될 수 있고; 형태 K와 F는 장기간 저장 후 자발적으로 형태 B로 전환될 수 있으며, 형태 R은 150℃로 가열된 후 무수화물 형태 S로 전환될 수 있다.
무수화물 형태 B, S, M은 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 1주일 동안, 그리고 80℃/밀폐된 상태에서 24시간 동안 노출될 경우, 형태 F, H, N 및 R에 비해 더 나은 물리화학적 안정성을 보여주었다.
추가로, 형태 B는 높은 용융점과 약간의 흡습성이 있는 좋은 열역학적 안정성을 가지며 25℃/80%RH에서 0.9%의 물 흡수를 갖는다. 또한 25℃/80%RH에 노출시키고 아세톤/H2O(1:9, v/v) 및 H2O에서 약 4일 동안 진탕한 후, 좋은 물리화학적 및 열역학적 안정성을 보여주었다.
본 발명자들은 형태 B를 확대하려고 시도했지만 일상적인 결정화 방법으로 직접 원하는 형태를 얻는 데 실패하였으며 형태 A를 가열하거나 형태 K를 특정 용매 내 약 100℃의 온도에서 처리하여 형태 B를 얻어야 했고, 이는 확대된 공정의 요건을 충족할 수 없었다. 좋은 안정성이 있는 형태 M은 무수화물 형태로서 CHCl3와 헵탄의 용매로부터 얻어졌으나 CHCl3는 환경 친화적이지 않으며 ICH 가이드라인의 허용된 일일 노출(PDE)이 0.6mg/일로 낮은 클래스 2에 속한다. 재결정화 단계에서 CHCl3를 DCM으로 대체하여 화합물 1의 무수화물로서 형태 U가 예기치 않게 얻어졌으며, 이는 또한 재현 가능하고 확대된 공정에 적합하다. 형태 U는 6개월까지 동안 25±2℃/60±5%RH 또는 40±2℃/75±5%RH 조건에서 저장될 경우 좋은 물리화학적, 열역학적 및 물리적 안정성, 예컨대 유의미한 화학적 순도 변화가 없고 결정 형태가 없으며 광학 순도 변화가 유발되지 않음을 보여주었다. 또한 형태 U만이 제작에서 산 중간체 (S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-이소프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤조산과 화합물 1 사이의 반응에 의해 형성된 공정 불순물인 주요 이량체 불순물을 유효하게 제거할 수 있다.
형태 U는 형태 B보다 더 낮은 용융점을 갖지만, 형태 U는 과제, 예컨대 제조, 확대 공정, 용매 잔류물, API 및 약학적 제형의 적격성 이슈가 없으며 용액 결정화를 통한 좋은 안정성과 형성 능력을 갖는다. 따라서, 형태 U는 제작 및 약학적 제형에 더 적합하다.
제1 양태에서, 형태 A로 지정된 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-N-((4-((((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-4-(2-((S)-2-(2-이소프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤즈아미드의 결정질 형태가 본원에 개시된다.
제2 양태에서, 몰 당 약 1 mol의 EtOAc를 함유하는 EtOAc 용매화물인 화합물 1의 결정질 형태가 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 16.5±0.1˚ 및 24.5±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 12.4±0.1˚, 16.5±0.1˚ 및 24.5±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 12.4±0.1˚, 16.5±0.1˚, 20.7±0.1˚ 및 24.5±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 10.6±0.1˚, 12.4±0.1˚, 16.5±0.1˚, 20.7±0.1˚ 및 24.5±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 10.6±0.1˚, 12.4±0.1˚, 13.8±0.1˚, 16.5±0.1˚, 20.7±0.1˚ 및 24.5±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 10.6±0.1˚, 12.4±0.1˚, 13.8±0.1˚, 14.1±0.1˚, 16.5±0.1˚, 20.7±0.1˚ 및 24.5±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 10.6±0.1˚, 12.4±0.1˚, 13.8±0.1˚, 14.1±0.1˚, 16.5±0.1˚, 17.0±0.1˚, 20.7±0.1˚ 및 24.5±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 10.6±0.1˚, 12.4±0.1˚, 13.8±0.1˚, 14.1±0.1˚, 16.5±0.1˚, 17.0±0.1˚, 19.5±0.1˚, 20.7±0.1˚ 및 24.5±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 6.9±0.1˚, 10.6±0.1˚, 12.4±0.1˚, 13.8±0.1˚, 14.1±0.1˚, 16.5±0.1˚, 17.0±0.1˚, 19.5±0.1˚, 20.7±0.1˚ 및 24.5±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 6.9±0.1˚, 7.4±0.1˚, 8.8±0.1˚, 10.6±0.1˚, 10.9±0.1˚, 12.4±0.1˚, 12.7±0.1˚, 13.1±0.1˚, 13.4±0.1˚, 13.8±0.1˚, 14.1±0.1˚, 14.7±0.1˚, 14.9±0.1˚, 15.4±0.1˚, 16.2±0.1˚, 16.5±0.1˚, 17.0±0.1˚, 17.5±0.1˚, 18.2±0.1˚, 18.5±0.1˚, 19.1±0.1˚, 19.5±0.1˚, 20.7±0.1˚, 21.1±0.1˚, 21.8±0.1˚, 22.4±0.1˚, 22.8±0.1˚, 23.3±0.1˚, 23.8±0.1˚, 24.1±0.1˚, 24.5±0.1˚, 25.8±0.1˚, 26.7±0.1˚, 27.1±0.1˚, 27.6±0.1˚ 및 29.8±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 형태 A는 실질적으로 도 1a 또는 도 1e에 보여진 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 형태 A는 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 약 150℃ 및 약 178℃에서 2개의 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 A는 실질적으로 도 1b에 보여진 바과 같은 DSC 열분석도를 갖는다.
일부 구현예에서, 형태 A는 삼사정계 결정계를 특징으로 하고 공간 그룹은 다음 셀 매개변수를 갖는 P1이다: (a)는 약 13.644Å, (b)는 약 14.070Å, (c)는 약 15.012Å, (α)는 약 112.0202(3)˚, (β)는 약 104.6821(3)˚이고 (γ)는 약 93.6507(2)˚이다.
제2 양태에서, 형태 B로 지정된 무수화물인 화합물 1의 결정질 형태가 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 14.4±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 14.4±0.1˚ 및 17.5±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 14.4±0.1˚, 17.5±0.1˚ 및 18.4±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 14.4±0.1˚, 17.5±0.1˚, 18.4±0.1˚ 및 19.6±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 7.2±0.1˚, 14.4±0.1˚, 17.5±0.1˚, 18.4±0.1˚ 및 19.6±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 6.7±0.1˚, 7.2±0.1˚, 13.8±0.1˚, 14.4±0.1˚, 17.5±0.1˚, 18.4±0.1˚ 및 19.6±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 6.7±0.1˚, 7.2±0.1˚, 13.8±0.1˚, 14.4±0.1˚, 17.5±0.1˚, 18.4±0.1˚ 및 19.6±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 6.7±0.1˚, 7.2±0.1˚, 11.6±0.1˚, 12.2±0.1˚, 13.3±0.1˚, 13.8±0.1˚, 14.4±0.1˚, 15.7±0.1˚, 16.2±0.1˚, 17.5±0.1˚, 18.4±0.1˚, 19.6±0.1˚, 19.9±0.1˚, 23.0±0.1˚ 및 24.9±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 실질적으로 도 2a 또는 도 2d에 보여진 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 형태 B는 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 약 187℃에서 하나의 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 B는 실질적으로 도 2b에 보여진 바와 같은 DSC 열분석도를 갖는다.
제3 양태에서, 형태 U로 지정된 무수화물인 화합물 1의 결정질 형태가 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 11.3±0.1˚ 및 24.3±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 11.3±0.1˚, 15.6±0.1˚ 및 24.3±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 11.3±0.1˚, 15.6±0.1˚, 21.2±0.1˚ 및 24.3±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 11.3±0.1˚, 13.5±0.1˚, 15.6±0.1˚, 21.2±0.1˚ 및 24.3±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 11.3±0.1˚, 13.5±0.1˚, 15.6±0.1˚, 17.0±0.1˚, 21.2±0.1˚ 및 24.3±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 11.3±0.1˚, 13.5±0.1˚, 15.6±0.1˚, 17.0±0.1˚, 19.5±0.1˚, 21.2±0.1˚ 및 24.3±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 7.0±0.1˚, 11.3±0.1˚, 13.5±0.1˚, 15.6±0.1˚, 17.0±0.1˚, 19.5±0.1˚, 21.2±0.1˚ 및 24.3±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 7.0±0.1˚, 11.3±0.1˚, 13.5±0.1˚, 15.6±0.1˚, 17.0±0.1˚, 19.5±0.1˚, 20.0±0.1˚, 21.2±0.1˚ 및 24.3±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 7.0±0.1˚, 9.4±0.1, 11.3±0.1˚, 13.5±0.1˚, 15.6±0.1˚, 17.0±0.1˚, 19.5±0.1˚, 20.0±0.1˚, 21.2±0.1˚ 및 24.3±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 7.0±0.1˚, 9.4±0.1, 11.3±0.1˚, 13.5±0.1˚, 15.6±0.1˚, 17.0±0.1˚, 17.5±0.1˚, 19.5±0.1˚, 20.0±0.1˚, 21.2±0.1˚ 및 24.3±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 7.0±0.1˚, 9.4±0.1, 11.3±0.1˚, 13.5±0.1˚, 15.6±0.1˚, 16.1±0.1˚, 17.0±0.1˚, 17.5±0.1˚, 19.5±0.1˚, 20.0±0.1˚, 21.2±0.1˚, 21.6±0.1˚ 및 24.3±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 7.0±0.1˚, 9.4±0.1˚, 10.2±0.1˚, 10.7±0.1˚, 11.3±0.1˚, 13.5±0.1˚, 13.9±0.1˚, 14.9±0.1˚, 15.0±0.1˚, 15.6±0.1˚, 16.1±0.1˚, 17.0±0.1˚, 17.1±0.1˚, 17.5±0.1˚, 18.0±0.1˚, 18.4±0.1˚, 18.9±0.1˚, 19.2±0.1˚, 19.5±0.1˚, 20.0±0.1˚, 20.5±0.1˚, 21.2±0.1˚, 21.6±0.1˚, 22.3±0.1˚, 22.6±0.1˚, 22.9±0.1˚, 23.6±0.1˚, 24.3±0.1˚, 25.7±0.1˚, 25.8±0.1˚, 26.1±0.1˚, 27.6±0.1˚, 28.5±0.1˚, 28.9±0.1˚ 및 29.3±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 형태 U는 실질적으로 도 21a에 보여진 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 형태 U는 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 약 164℃에서 하나의 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 형태 U는 실질적으로 도 21b에 보여진 바과 같은 DSC 열분석도를 갖는다.
제4 양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 I, 형태 J, 형태 K, 형태 L, 형태 M, 형태 N, 형태 O, 형태 P, 형태 Q, 형태 R, 형태 S 또는 형태 T로 지정된다.
일부 구현예에서, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 I, 형태 J, 형태 K, 형태 L, 형태 M, 형태 N, 형태 O, 형태 P, 형태 Q, 형태 R, 형태 S 및 형태 T는 실질적으로 도 3a, 도 4a, 도 5a, 도 6a, 도 7a, 도 8a, 도 9a, 도 10a, 도 11a, 도 12a, 도 13a, 14a, 도 15a, 도 16a, 도 17, 도 18a, 도 19a는 도 20a를 갖는에 별도로 보여진 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
상기 모든 양태의 일부 구현예에서, 결정질 형태는 적어도 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 결정질이다.
제5 양태에서, 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-N-((4-((((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-4-(2-((S)-2-(2-이소프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤즈아미드(화합물 1)의 무정형 형태가 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 무정형은 실질적으로 도 22a에 보여진 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 무정형은 약 127℃(중간)에서 유리 전이 신호를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 무정형은 화합물 1의 결정질 형태의 1%, 2%, 3%, 4%, 5 % 또는 10% 미만을 콘티안한다.
제6 양태에서, (a) 치료적 유효량의 화합물 1의 고체 형태, 바람직하게는 본원에 개시된 화합물 1의 결정질 형태 또는 화합물 1의 무정형 형태, 및; (b) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 결정질 형태는 몰 당 약 1mol의 EtOAc를 함유하는 화합물 1의 EtOAc 용매화물 및 화합물 1의 무수화물의 결정질 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 결정질 형태는 화합물 1의 형태 A, 형태 B 또는 형태 U이다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 결정질 형태는 화합물 1의 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 I, 형태 J, 형태 K, 형태 L, 형태 M, 형태 N, 형태 O, 형태 P, 형태 Q, 형태 R, 형태 S 또는 형태 T이다.
제7 양태에서, 화합물 1의 고체 형태, 바람직하게는 제1항의 화합물 1의 결정질 형태를 약학적으로 허용되는 용매 또는 용매의 혼합물, 또는 화합물 1의 무정형 형태에 용해시키는 단계를 포함하는, 화합물 1의 약학적 용액을 제조하기 위한 공정이 본원에 개시된다.
제8 양태에서, 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 1의 결정질 형태, 화합물 1의 무정형 형태, 또는 본원에 개시된 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, Bcl-2 단백질 저해와 관련된 질병을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 단백질 저해와 관련된 질병은 조절 장애가 있는 세포자살성 질병이다. 일부 바람직한 구현예에서, Bcl-2 단백질 저해와 관련된 질병은 신생물성, 전혈전성, 면역 또는 자가면역 질병이다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 결정질 형태는 화합물 1의 형태 A, 형태 B 또는 형태 U이다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 결정질 형태는 몰 당 약 1몰의 EtOAc를 함유하는 화합물 1의 EtOAc 용매화물, 또는 화합물 1의 무수화물의 결정질 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 결정질 형태는 화합물 1의 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 I, 형태 J, 형태 K, 형태 L, 형태 M, 형태 N, 형태 O, 형태 P, 형태 Q, 형태 R, 형태 S 또는 형태 T이다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량은 1일 당 약 1mg 내지 약 640mg의 화합물 1의 용량으로 경구 투여된다.
일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
일부 구현예에서, 형태 A는 다음 절차 중 임의의 하나를 포함하는 공정에 의해 얻어진다:
a) 화합물 1을 DCM에 용해시키고, DCM을 제거하고, EA로 충진하여 형태 A를 얻는 단계;
b) 화합물 1을 DCM에 용해시키고, 농축하고, EA로 충진하고, DCM을 EA, MeOH 및 EA와 별도로 교환하여 형태 A를 얻는 단계;
c) 화합물 1을 EA에 용해시키고 가열 및 냉각하여 형태 A를 얻는 단계; 또는,
d) 화합물 1을 THF/EtOAc(1:2, v/v) 용매 혼합물에 용해시키고 증발시켜 형태 A를 얻는 단계.
일부 구현예에서, 형태 B는 다음 절차 중 임의의 하나를 포함하는 공정에 의해 얻어진다:
a) 화합물 1을 아세톤에 용해시키고 용매를 증발시켜 원하는 결정질 형태를 얻는 단계;
b) 형태 A, 형태 C, 형태 O를 약 160℃로 가열하고 실온으로 다시 냉각시켜 형태 B를 얻는 단계;
c) 형태 A를 약 100℃까지 단계적으로 등온 가열하여 형태 B를 얻는 단계;
d) 형태 D 또는 형태 J를 약 130℃로 등온으로 가열하여 형태 B를 얻는 단계; 또는,
e) 형태 K를 헵탄에 첨가하고, 약 100℃에서 환류하고 냉각하여 형태 B를 얻는 단계.
일부 구현예에서, 형태 U는 다음 절차 중 임의의 하나를 포함하는 공정에 의해 얻어진다:
a) 화합물 1을 DCM에 용해시키고, n-헵탄을 배치에 첨가하고 교반하여 형태 U를 얻는 단계;
b) 화합물 1을 DCM/n-헵탄(1:1, v/v)의 혼합물에 용해시키고 교반하여 형태 U를 얻는 단계.
일부 구현예에서, 형태 A 및/또는 형태 B는 용액계에 결정 시드를 첨가하는 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어진다.
일부 구현예에서, 무정형 형태는 다음 절차 중 임의의 하나를 포함하는 공정에 의해 얻어진다:
a) 화합물 1을 DCM에 용해시키고, 건조시켜 무정형 형태를 얻어 무정형 형태를 얻는 단계; 또는,
b) 화합물 1을 DCM을 함유한 용매의 혼합물에 용해시키고, 건조시켜 무정형 형태를 얻는 단계.
일부 구현예에서, 무정형 형태는 화합물 1을 고체 형태, 바람직하게는 화합물 1의 결정질 형태로 용해시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어진다.
도 1a는 실시예 1A에 따라 제조된 화합물 1 형태 A(EtOAc 용매화물 1:1)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 예시한다.
도 1b는 실시예 1A에 따라 제조된 화합물 1 형태 A의 시차 주사 열량계(DSC) 프로파일을 예시한다.
도 1c는 실시예 1A에 따라 제조된 화합물 1 형태 A의 열중량 분석(TGA) 프로파일을 예시한다.
도 1d는 실시예 1A에 따라 제조된 화합물 1 형태 A(EtOAc 용매화물 1:1)의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 예시한다.
도 1e는 단일 결정 구조의 계산된 XRPD 및 화합물 1 형태 A의 단일 결정의 실험적 XRPD를 예시한다.
도 2a는 실시예 2A에 따라 제조된 화합물 1 형태 B(무수화물)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 예시한다.
도 2b는 실시예 2A에 따라 제조된 화합물 1 형태 B의 시차 주사 열량계(DSC)/열중량 분석(TGA) 프로파일을 예시한다.
도 2c는 실시예 2A에 따라 제조된 화합물 1 형태 B의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 예시한다.
도 2d는 가열, 120℃로 가열 및 160℃로 가열 전 실시예 2A에 따라 제조된 화합물 1 형태 B의 XRPD 오버레이 패턴을 예시한다.
도 3a는 실시예 3A에 따라 제조된 화합물 1 형태 C(MEK 용매화물)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 예시한다.
도 3b는 실시예 3A에 따라 제조된 화합물 1 형태 C의 시차 주사 열량계(DSC)/열중량 분석(TGA) 프로파일을 예시한다.
도 3c는 실시예 3A에 따라 제조된 화합물 1 형태 C의 1H-핵자기공명(1H-NMR) 스펙트럼을 예시한다.
도 4a는 실시예 4A에 따라 제조된 화합물 1 형태 D(IPAc 용매화물)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 예시한다.
도 4b는 실시예 4A에 따라 제조된 화합물 1 형태 D의 시차 주사 열량계(DSC)/열중량 분석(TGA) 프로파일을 예시한다.
도 4c는 실시예 4A에 따라 제조된 화합물 1 형태 D의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 예시한다.
도 5a는 실시예 5A에 따라 제조된 화합물 1 형태 E(아니솔 용매화물)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 예시한다.
도 5b는 실시예 5A에 따라 제조된 화합물 1 형태 E의 시차 주사 열량계(DSC)/열중량 분석(TGA) 프로파일을 예시한다.
도 5c는 실시예 5A에 따라 제조된 화합물 1 형태 E의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 예시한다.
도 6a는 실시예 6A에 따라 제조된 화합물 1 형태 F의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 예시한다.
도 6b는 실시예 6A에 따라 제조된 화합물 1 형태 F의 시차 주사 열량계(DSC)/열중량 분석(TGA) 프로파일을 예시한다.
도 6c는 실시예 6A에 따라 제조된 화합물 1 형태 F의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 예시한다.
도 7a는 실시예 7A에 따라 제조된 화합물 1 형태 G의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 예시한다.
도 7b는 실시예 7A에 따라 제조된 화합물 1 형태 G의 시차 주사 열량계(DSC)/열중량 분석(TGA) 프로파일을 예시한다.
도 7c는 실시예 7A에 따라 제조된 화합물 1 형태 G의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 예시한다.
도 8a는 실시예 8A에 따라 제조된 화합물 1 형태 H(무수화물/수화물)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 예시한다.
도 8b는 실시예 8A에 따라 제조된 화합물 1 형태 H의 시차 주사 열량계(DSC)/열중량 분석(TGA) 프로파일을 예시한다.
도 8c는 실시예 8A에 따라 제조된 화합물 1 형태 H의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 예시한다.
도 9a는 실시예 9A에 따라 제조된 화합물 1 형태 I(IPA 용매화물)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 예시한다.
도 9b는 실시예 9A에 따라 제조된 화합물 1 형태 I의 시차 주사 열량계(DSC)/열중량 분석(TGA) 프로파일을 예시한다.
도 9c는 실시예 9A에 따라 제조된 화합물 1 형태 I의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 예시한다.
도 9d는 실시예 9B에 따라 제조된 화합물 1 형태 I의 시차 주사 열량계(DSC)/열중량 분석(TGA) 프로파일을 예시한다.
도 9e는 실시예 9B에 따라 제조된 화합물 1 형태 I의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 예시한다.
도 10a는 실시예 10A에 따라 제조된 화합물 1 형태 J(2-MeTHF 용매화물)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 예시한다.
도 10b는 실시예 10A에 따라 제조된 화합물 1 형태 J의 시차 주사 열량계(DSC)/열중량 분석(TGA) 프로파일을 예시한다.
도 10c는 실시예 10A에 따라 제조된 화합물 1 형태 J의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 예시한다.
도 11a는 실시예 11A에 따라 제조된 화합물 1 형태 K(메틸 아세테이트 용매화물)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 예시한다.
도 11b는 실시예 11A에 따라 제조된 화합물 1 형태 K의 시차 주사 열량계(DSC)/열중량 분석(TGA) 프로파일을 예시한다.
도 11c는 실시예 11A에 따라 제조된 화합물 1 형태 K의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 예시한다.
도 12a는 실시예 12A에 따라 제조된 화합물 1 형태 L(무수화물/수화물)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 예시한다.
도 12b는 실시예 12A에 따라 제조된 화합물 1 형태 L의 시차 주사 열량계(DSC)/열중량 분석(TGA) 프로파일을 예시한다.
도 12c는 실시예 12A에 따라 제조된 화합물 1 형태 L의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 예시한다.
도 13a는 실시예 13A에 따라 제조된 화합물 1 형태 M(무수화물)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 예시한다.
도 13b는 실시예 13A에 따라 제조된 화합물 1 형태 M의 시차 주사 열량계(DSC)/열중량 분석(TGA) 프로파일을 예시한다.
도 13c는 실시예 13A에 따라 제조된 화합물 1 형태 M의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 예시한다.
도 14a는 실시예 14A에 따라 제조된 화합물 1 형태 N(무수화물)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 예시한다.
도 14b는 실시예 14A에 따라 제조된 화합물 1 형태 N의 시차 주사 열량계(DSC)/열중량 분석(TGA) 프로파일을 예시한다.
도 14c는 실시예 14A에 따라 제조된 화합물 1 형태 N의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 예시한다.
도 15a는 실시예 15A에 따라 제조된 화합물 1 형태 O(톨루엔 용매화물)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 예시한다.
도 15b는 실시예 15A에 따라 제조된 화합물 1 형태 O의 시차 주사 열량계(DSC)/열중량 분석(TGA) 프로파일을 예시한다.
도 15c는 실시예 15A에 따라 제조된 화합물 1 형태 O의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 예시한다.
도 16a는 실시예 16A에 따라 제조된 화합물 1 형태 P(클로로벤젠 용매화물)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 예시한다.
도 16b는 실시예 16A에 따라 제조된 화합물 1 형태 P의 시차 주사 열량계(DSC)/열중량 분석(TGA) 프로파일을 예시한다.
도 16c는 실시예 16A에 따라 제조된 화합물 1 형태 Q의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 예시한다.
도 17a는 실시예 17A에 따라 제조된 화합물 1 형태 Q(1,4-디옥산 용매화물)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 예시한다.
도 17b는 실시예 17A에 따라 제조된 화합물 1 형태 Q의 시차 주사 열량계(DSC)/열중량 분석(TGA) 프로파일을 예시한다.
도 17c는 실시예 17A에 따라 제조된 화합물 1 형태 Q의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 예시한다.
도 18a는 실시예 18A에 따라 제조된 화합물 1 형태 R(무수화물/수화물)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 예시한다.
도 18b는 실시예 18A에 따라 제조된 화합물 1 형태 R의 시차 주사 열량계(DSC)/열중량 분석(TGA) 프로파일을 예시한다.
도 18c는 실시예 18A에 따라 제조된 화합물 1 형태 R의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 예시한다.
도 19a는 실시예 19A에 따라 제조된 화합물 1 형태 S의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 예시한다.
도 19b는 실시예 19A에 따라 제조된 화합물 1 형태 S의 시차 주사 열량계(DSC)/열중량 분석(TGA) 프로파일을 예시한다.
도 19c는 실시예 19A에 따라 제조된 화합물 1 형태 S의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 예시한다.
도 20a는 실시예 19A에 따라 제조된 화합물 1 형태 T의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 예시한다.
도 21a는 실시예 21A에 따라 제조된 화합물 1 형태 U(무수화물)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 예시한다.
도 21b는 실시예 21A에 따라 제조된 화합물 1 형태 U의 시차 주사 열량계(DSC) 프로파일을 예시한다.
도 21c는 실시예 21A에 따라 제조된 화합물 1 형태 U의 열중량 분석(TGA) 프로파일을 예시한다.
도 21d는 실시예 21에 따라 제조된 화합물 1 형태 U의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 예시한다.
도 22a는 화합물 1 무정형 형태의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 예시한다.
도 22b는 무정형 형태의 화합물 1의 시차 주사 열량계(DSC)/열중량 분석(TGA) 프로파일을 예시한다.
도 23은 화합물 1의 결정질 형태의 상호전환을 예시한다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 지칭된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 참조로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 용매를 함유하는 화합물 1의 결정질 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체", "개체" 또는 "환자"는 상호교환적으로 사용되며 포유동물, 예컨대 마우스, 레트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류 및 인간을 포함한 임의의 동물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 환자는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 치료되고/치료되거나 예방되는 질병 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 경험하고/경험하거나 나타내었다. 일부 구현예에서, 대상체는 다중 티로신 키나제 연관 암을 갖는 것으로 의심된다.
본원에 사용된 바와 같이, 화합물 1의 염의 결정질 형태의 "치료적 유효량"은 증상을 개선하거나 어떤 방식으로 저감시키거나 병태의 진행을 중지 또는 역전시키거나 다중 티로신 키나제의 활성을 부정적으로 조정하거나 저해하기에 충분한 양이다. 이러한 양은 단일 투여량으로 투여될 수 있거나 요법에 따라 투여될 수 있어 유효하다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "형태"는 결정질 형태를 설명하기 위해 사용되며, 이는 용어 "유형"과 상호교환가능하다. 용어 "결정 형태" 또는 "결정질 형태"는 결정질인 고체 형태를 지칭한다. 특정 구현예에서, 물질의 결정 형태에는 무정형 형태 및/또는 기타 결정 형태가 실질적으로 없을 수 있다. 특정 구현예에서, 물질의 결정 형태는 중량으로 약 1% 미만, 약 2% 미만, 약 3% 미만, 약 4% 미만, 약 5% 미만, 약 6% 미만, 약 7% 미만, 약 8% 미만, 약 9% 미만, 약 10% 미만, 약 15% 미만, 약 20% 미만, 약 25% 미만, 약 30% 미만, 약 35% 미만 %, 약 40% 미만, 약 45% 미만 또는 약 50% 미만의 하나 이상의 무정형 형태 및/또는 기타 결정 형태를 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 물질의 결정 형태는 물리적이고/물리적이거나 화학적으로 순수할 수 있다. 특정 구현예에서, 물질의 결정 형태는 약 99%, 약 98%, 약 97%, 약 96%, 약 95%, 약 94%, 약 93%, 약 92%, 약 91% 또는 약 90% 물리적이고/물리적이거나 화학적으로 순수할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "무정형 형태"는 명확한 구조가 없는, 예컨대 결정질 구조가 결여된 입자를 지칭한다. 달리 명시하지 않는 한, 용어 "무정형" 또는 "무정형 형태"는 의문의 물질, 구성성분 또는 제품이 X-선 회절에 의해 결정되는 바와 같이 실질적으로 결정질이 아니라는 것을 의미한다. 특히, 용어 "무정형 형태"는 무질서한 고체 형태, 즉 긴 범위의 결정질 질서가 결여된 고체 형태를 설명한다. 특정 구현예에서, 물질의 무정형 형태에는 기타 무정형 형태 및/또는 결정 형태가 실질적으로 없을 수 있다. 특정 구현예에서, 물질의 무정형 형태는 중량 기준으로 하나 이상의 기타 무정형 형태 및/또는 결정 형태의 중량으로 약 1% 미만, 약 2% 미만, 약 3% 미만, 약 4% 미만, 약 5% 미만, 약 10% 미만, 약 15% 미만, 약 20% 미만, 약 25% 미만, 약 30% 미만, 약 35% 미만, 약 40% 미만, 약 45% 미만 또는 약 50% 미만을 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 물질의 무정형 형태는 물리적이고/물리적이거나 화학적으로 순수할 수 있다. 특정 구현예에서, 물질의 무정형 형태는 약 99%, 약 98%, 약 97%, 약 96%, 약 95%, 약 94%, 약 93%, 약 92%, 약 91% 또는 약 90% 물리적이고/물리적이거나 화학적으로 순수하다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료"는 병태, 장애 또는 질병의 증상 또는 병리가 개선되거나 달리 유익하게 변경되는 임의의 방식을 의미한다. 치료는 또한 본원의 조성물의 임의의 약학적 용도를 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같이, 특정 약학적 조성물의 투여에 의한 특정 장애의 증상의 개선은 조성물의 투여에 기인하거나 연관될 수 있는 영구적 또는 일시적, 지속적 또는 순간적인지 여부에 관계없이 임의의 완화를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 XRPD 피크 위치와 관련하여 사용될 때 기기의 보정, 본 발명의 결정질 형태를 제조하는 데 사용된 공정, 결정질 형태의 수명 및 분석에 사용된 기기의 유형에 따른 피크의 고유한 변동성을 지칭한다. XRPD 분석에 사용된 기기장치의 변동성은 약±0.1 ˚2θ였다.
본원에 사용된 바와 같이, DSC 흡열성 피크 개시와 관련하여 사용될 때 용어 "약"은 기기의 보정, 본 발명의 샘플을 제조하는 데 사용된 방법 및 분석에서 사용된 기기의 유형에 따른 피크의 고유한 변동성을 지칭한다. DSC 분석에 사용된 기기장치의 변동성은 약±1℃였다.
일반적인 방법
달리 언급하지 않는 한 예시된 실시예에서는 하기 서술된 일반적인 방법이 사용되었다.
I. 결정화 기법
본원에 개시된 결정질 형태는 적합한 용매로부터의 결정화 또는 재결정화를 포함한 당업자에게 잘 알려진 다양한 방법을 사용하거나 승화에 의해 제조될 수 있다. 수혼화성 또는 수불혼화성 용매 또는 용매 혼합물의 증발, 과포화 용액에서의 결정 시딩, 용매 혼합물의 온도를 감소시키는 것 또는 용매 혼합물을 동결 건조시키는 것을 포함한 결정화 또는 재결정화를 위해 예시된 실시예에서의 기법을 포함하여 매우 다양한 기법이 이용될 수 있다.
본원에 개시된 결정화는 결정 시드가 있거나 없이 실행될 수 있다. 결정 시드는 원하는 결정질 형태, 예컨대 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 I, 형태 J, 형태 K, 형태 L, 형태 M, 형태 N, 형태 O, 형태 P, 형태 Q, 형태 R, 형태 S 또는 형태 T의 임의의 이전 배치로부터 나올 수 있다.
축약어 및 두음어
기기 및 매개변수
XRPD 분석을 위해, PANalytical Empyrean 및 X' Pert3 X-선 분말 회절계를 사용하여 특별한 지침 없이 본 개시에서 얻은 물리적 형태를 특징화하였다. 사용된 XRPD 매개변수는 다음과 같이 나열된다.
XRPD 분석을 위해, 브루커 D8 고급 X-선 분말 회절계 또는 등가물을 또한 사용하여 형태 A 및 형태 U를 특징화하였다. 사용된 XRPD 매개변수는 다음과 같이 나열된다.
TGA 및 DSC는 특별한 지침 없이 본 개시에서 얻은 물리적 형태를 특징화하는 데 사용되었으며, 여기서 TGA 데이터는 TA 기기로부터의 TA Q500/Q5000 TGA를 사용하여 수집되었고; DSC는 TA 기기로부터의 TA Q200/Q2000 DSC를 사용하여 수행되었다. 사용된 세부 매개변수는 다음과 같이 나열된다.
형태 A 또는 U의 TGA 및 DGA 분석을 위해, 일부 기기를 사용하여 테스트를 또한 행하였으며, 여기서 TGA 데이터는 NETZSCH TG 209 F1 기기를 사용하여 수집되었고; DSC는 TA Q 20 또는 TA DSC 250 기기를 사용하여 수행되었다. 사용된 세부 매개변수는 다음과 같이 나열된다.
본 개시에서 얻은 형태의 DVS는 특별한 지침 없이 SMS(표면 측정계) DVS 인트린식을 통해 측정하였다(방법 A). 25℃에서의 상대적 습도는 LiCl, Mg(NO3)2 및 KCl의 조해점에 대해 보정되었다. DVS 테스트에 대한 매개변수는 다음과 같이 나열된다.
형태 A와 U의 DVS 또한 SMS(표면 측정계) DVS 인트린식을 통해 측정되었다(방법 B). 25℃에서의 상대적 습도는 LiCl, Mg(NO3)2 및 KCl의 조해점에 대해 보정되었다. DVS 테스트에 대한 매개변수는 다음과 같이 나열된다.
단일 결정 X-선 회절 데이터는 리가쿠 XtaLAB 시너지 R(CuK 방사선, 1.54184Å) 회절계를 사용하여 120K에서 수집되었다. 기기 매개변수는 다음과 같이 나열된다.
다음 실시예는 본 발명의 추가 특정 구현예를 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
실시예
Bcl-2 저해제 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-N-((4-((((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-4-(2-((S)-2-(2-이소프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤즈아미드(화합물 1)을 제작하기 위한 방법이 알려져 있다. 예를 들어, 국제 공개 번호 WO2019/210828은 화합물 1의 제조를 위한 상세한 합성 경로를 제공한다.
실시예 1A: 화합물 1 형태 A(형태 A)의 제조
화합물 1(40g)을 DCM(120mL)에 용해시켰다. 용액을 농축하여 건조시킨 후, EA(250mL)를 첨가하였다. 초래된 혼합물을 60-70℃로 등온시키고, 15-25℃로 천천히 냉각시킨 다음 여과하였다. 초래된 케이크를 40-50℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 1 형태 A(약 40g)를 생성하였고, 이는 결정 시드로 사용될 수 있다.
화합물 1(8.1kg)을 20-30℃에서 DCM(58kg)에 용해시켰다. 용액을 혼합물 부피의 약 절반으로 농축한 후, EA(45kg)를 용액에 충진하고 결정 시드(0.035kg)를 첨가하였다. 20-30℃에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하여 EA 용매 혼합물을 EA로 3회 교환하였다(43kg + 43kg + 24kg). 혼합물을 60-70℃로 가열하였고 2시간 동안 교반한 다음 15-25℃로 천천히 냉각하였다.
MeOH(32kg)를 45-55℃에서 초래된 혼합물에 도입하고 16시간 동안 교반하였다. MeOH(20kg + 21kg + 20kg)로 3회 용매 교환한 후, EA(23kg + 47kg + 40kg)로 3회 교환하여 혼합물을 EA 용액으로 되돌렸다. 혼합물을 60-70℃로 등온시키고 2.5시간 동안 교반한 다음 15-25℃로 천천히 냉각시켰다. 초래된 혼합물을 15-25℃로 천천히 냉각하고 여과하였다. 초래된 케이크를 EA(9kg)로 세척하고 45-55℃에서 18.5시간 동안 건조하여 노란색 고체의 생성물을 생성하였다. 고체를 체질한 후, 전체 7.36kg의 화합물 형태 A를 얻었다.
X-선 분말 회절(XRPD) 패턴(브루커 D8 고급 X-선 분말 회절계에서 행해짐)을 사용하여 얻어진 형태 A를 특징화하였으며, 이는 형태 A가 결정질 형태였음을 보여주었으며, 이는 도 1a를 참조한다. XRPD 분석으로부터 얻은 특징적인 피크와 퍼센트 피크 강도가 표 1A에 나열되어 있다.
표 1A. 화합물 1 형태 A의 XRPD 패턴
화합물 프롬 A의 1H NMR 스펙트럼은 도 1d에 보여진다. DSC/TGA 곡선(NETZSCH TG 209 F1 기기 및 TA Q 20에서 행해짐)은 160℃까지 8.8%의 중량 손실과 149.6℃ 및 178.2℃(피크)에서 두 개의 흡열 피크가 관찰되었음을 보여주었다(도 1b 및 도 1c). XRPD 오버레이는 160℃로 가열하고 다시 실온으로 냉각하고 공기 조건에 다시 노출시킨 후 형태 A가 프롬 B로 전환되었음을 보여주었다. TGA 데이터 및 1H NMR 결과와 조합하여, 형태 A는 EtOAc 용매화물로 추측되었다.
화합물 1 형태 A는 질소 분위기에서 TGA에 의해 단계적으로 등온적이었다. 중량 손실이 0.02%에 도달한 경우, 계는 중량 손실이 ＜0.002%이 될 때까지 특정 온도에서 평형을 이루었다. 결과는 프롬 A를 단계적으로 100℃로 가열하고 TGA 중량 손실이 선형 가열에 의해 검출된 중량 손실과 일치한다는 것을 보여주었다. 실온으로 다시 냉각한 후, 낮은 결정성의 형태 B를 얻었다.
DVS 사이클은 25℃에서 행해졌으며(방법 B), 전체 DVS 사이클 동안 수착 및 탈착이 수정될 수 있었으며, 물 수착은 95%RH 습도에서 0.4%였으며, 화합물 1 형태 A는 약간 흡습성이었다.
실시예 1B: 화합물 1 형태 A의 제조
화합물 1(7.0g)을 EA(140mL)에 첨가한 다음 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 실온(RT)으로 천천히 냉각시키고 0.5시간 동안 교반한 후, 여과하고, EA로 세척하고 감압 건조하여 생성물(4.9g)을 생성하였다.
실시예 1C: 단일 결정 내 화합물 1 형태 A의 제조
화합물 1(2.8mg)을 0.5mL THF/EtOAc(1:2, v/v) 용매 혼합물에 용해시켰다. 천천히 증발 후, 화합물 1 형태 A의 단일 결정을 얻었다.
화합물 1 형태 A(EtOAc 용매화물)의 단일 결정을 SCXRD로 특징화하였다. 단일 결정 구조의 계산된 XRPD는 형태 A의 단일 결정의 실험적 XRPD와 거의 일치한다(도 1e).
단일 결정은 단일 결정 X-선 회절계로 분석되었다. 단일 결정의 결정계는 삼사정계이고 공간 그룹은 P1이다. 셀 매개변수는 다음과 같다. {a=13.64421(4)Å, b=14.07005(4)Å, c=15.01208(4)Å, α=112.0202(3)˚, β=104.6821(3)˚, γ=93.6507(2)˚, V = 2543.673(14)Å3}.
단일 결정 구조의 비대칭 유닛은 두 개의 화합물 1 분자와 두 개의 EtOAc 분자로 이루어지며, 이는 결정이 EtOAc 용매화물이고 화합물 1 대 EtOAc의 몰비가 1:1임을 가리킨다. 그리고 인접한 화합물 1 분자는 분자간 수소 결합을 통해 서로 연결된다.
실시예 2A: 화합물 1 형태 B의 제조
화합물 1(20mg)을 아세톤에 용해시켰다. 혼합물을 여과한 다음 얻어진 투명한 용액을 실온에서 천천히 증발시켜 형태 B를 얻었다.
XRPD 패턴을 사용하여 형태 B가 결정질임을 보여주는 얻어진 형태 B를 특징화하였고, 이는 도 2a를 참조한다. XRPD 분석으로부터 얻은 특징적인 피크와 퍼센트 피크 강도는 표 2A에 나열되어 있다.
표 2A. 화합물 1 형태 B의 XRPD 패턴
TGA/DSC 곡선은 분해 전 110℃까지 3.3%의 중량 손실과 107.7℃ 및 187.3℃(피크)에서 두 개의 흡열성 피크가 검출되었음을 보여주었다(도 2b). 1H NMR 스펙트럼에서는, 약 2.2%의 아세톤이 관찰되었다(도 2c). 형태 B를 160℃로 가열한 후, 형태 변화가 관찰되지 않았다.
VT-XRPD의 결과는 프롬 B를 150℃로 가열하고 N2 대기에서 30℃로 다시 냉각한 후 형태 변화가 관찰되지 않았음을 나타내었으며, 이는 형태 B가 무수화물임을 가리킨다. 1H NMR에서 검출된 아세톤은 용매 잔류로 인해 야기된 것으로 추측되었다.
또한, 형태 B를 160℃로 가열하고 다시 실온으로 냉각한 다음 다시 160℃로 가열한 후 높은 결정성의 형태 B를 얻을 수 있었으며, 이는 도 2d를 참조한다. TGA/DSC 곡선은 분해 전 150℃까지 2.8%의 중량 손실과 186.5℃(피크)에서 하나의 흡열성 피크가 관찰되었다는 것을 보여주었다. 그리고 1H NMR 스펙트럼에서는 아세톤의 신호가 검출되지 않았다.
실시예 2B: 화합물 1 형태 B의 제조
화합물 1 형태 B는 다음 단계 중 임의의 하나에 의해 얻어졌다:
1) 형태 A를 160℃로 가열한 다음 자연적으로 다시 RT로 냉각하거나;
2) 형태 A를 100℃로 단계적으로 등온적으로 가열하거나;
3) 형태 D를 130℃로 30분 동안 등온으로 가열하거나; 또는,
4) 형태 J를 130℃로 30분 동안 등온으로 가열한다.
5) 형태 B를 160℃로 가열하고 다시 실온으로 냉각시킨 다음 160℃로 가열한다.
실시예 2C: 화합물 1 형태 B의 제조
화합물 1 형태 K(6.0g)를 헵탄(100mL)에 첨가한 다음 약 100℃의 온도에서 환류시키고, 24시간 동안 슬러리에 적용한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 헵탄으로 세척하고 감압 건조하여 생성물(5.5g)을 생성하였다.
실시예 3A: 화합물 1 형태 C(형태 C)의 제조
화합물 1(20mg)을 MEK에 용해시켰다. 혼합물을 여과한 다음 얻어진 투명한 용액을 실온에서 천천히 증발시켜 형태 C를 얻었다.
X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 사용하여 얻어진 형태 C를 특징화하였으며, 이는 형태 C가 결정질 형태임을 보여주었으며, 이는 도 3a를 참조한다. XRPD 분석으로부터 얻은 특징적인 피크와 퍼센트 피크 강도는 표 3A에 나열되어 있다.
표 3A. 화합물 1 형태 C의 XRPD 패턴
TGA/DSC 곡선은 160℃까지 8.1%의 중량 손실과 142.5℃ 및 177.3℃(피크)에서 두 개의 흡열 피크를 보여주었다(도 3b). 1H NMR 스펙트럼(도 3c)은 MEK의 이론적 중량이 5.4%로 계산되었음을 보여주었는데, 이는 TGA 중량 손실보다 낮았으며 1H NMR 테스트 전 저장 중 용매 손실로 인해 야기된 것으로 추측되었다. 중량 손실이 용매 흡수인지 여부를 확인하기 위해, 형태 C에 대해 가열 실험을 수행하였다.
XRPD 비교는 160℃로 가열하고 실온으로 다시 냉각하고 공기 조건에 다시 노출시킨 후 형태 C가 약한 결정성이 있는 형태 B로 전환되었음을 보여주었다. 형태 C는 MEK 용매화물로 추측되었다.
실시예 4A: 화합물 1 형태 D(형태 D)의 제조
무정형 화합물 1(20mg)을 IPAc에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 1~7일 동안 교반으로 슬러리화하여 형태 D를 얻었다.
X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 사용하여 얻어진 형태 D를 특징화했으며, 이는 형태 D가 결정질 형태임을 보여주었으며, 이는 도 4a를 참조한다. XRPD 분석으로부터 얻은 특징적인 피크 및 퍼센트 피크 강도가 표 4A에 나열되어 있다.
표 4A. 화합물 1 형태 D의 XRPD 패턴
TGA/DSC 데이터는 130℃까지 7.2%의 중량 손실, 108.4℃, 160.1℃ 및 177.3℃에서 3개의 흡열성 피크를 나타냈다(도 4b). 1H NMR 스펙트럼은 IPAc의 이론적 함량이 5.4%로 결정되었음을 보여주었으며, 이는 저장 중에 일부 용매 손실이 있을 수 있음을 가리킨다(도 4c).
가열 실험의 XRPD 오버레이에서는 165℃로 가열하고 다시 RT로 냉각한 후 형태 D의 형태 변화가 관찰되었다. 따라서, 형태 D는 IPAc 용매화물로 추측되었다.
또한, 가열 실험 결과는 형태 D를 130℃로 가열하고 30분 동안 등온을 유지한 후 추가 피크가 있는 낮은 결정성의 형태 B가 얻어지는 것을 보여주었다.
실시예 5A: 화합물 1 형태 E(형태 E)의 제조
화합물 1(20mg)을 아니솔에 용해시켰다. 혼합물을 여과한 다음 얻은 투명한 용액을 실온에서 천천히 증발시켜 형태 E를 얻었다.
X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 사용하여 얻어진 형태 E를 특징화했으며, 이는 형태 E가 결정질 형태임을 보여주었으며, 이는 도 5a를 참조한다. XRPD 분석으로부터 얻어진 특징적인 피크 및 퍼센트 피크 강도가 표 5A에 나열되어 있다.
표 5A. 화합물 1 형태 E의 XRPD 패턴
TGA 곡선은 180℃까지 11.9%의 중량 손실을 보여주었고 DSC 곡선은 분해 전 157.4℃(피크)에서 하나의 흡열성 피크를 보여주었다(도 5b). 1H NMR 스펙트럼(도 5c)에 기반하여, 약 17.1%의 아니솔이 결정되었으며, 이는 TGA 중량 손실보다 높고 불균질한 용매 잔류에 의해 야기되는 것으로 추측된다. 가열 실험 결과는 형태 E를 170℃로 가열한 다음 다시 냉각한 후 결정성의 감소가 관찰되었음을 보여주었으며, 이는 DSC 곡선의 흡열성 피크가 용융 신호일 수 있음을 가리킨다. 형태 E는 아니솔 용매화물로 추측되었다.
실시예 6A: 화합물 1 형태 F의 제조
무정형 화합물 1(20mg)을 0.5mL EtOH에 현탁시키고 50℃에서 교반하여 F를 얻었다.
X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 사용하여 얻어진 형태 F를 특징화하였으며, 이는 형태 F가 결정질 형태임을 보여주었으며, 이는 도 6a를 참조한다. XRPD 분석으로부터 얻은 특징적인 피크 및 퍼센트 피크 강도가 표 6A에 나열되어 있다.
표 6A. 화합물 1 형태 F의 XRPD 패턴
TGA/DSC 곡선은 분해 전 80℃까지 0.8%의 중량 손실, 69.7℃ 부근에서 하나의 넓은 피크, 156.8℃ 및 177.8℃(피크)에서 두 개의 흡열성 피크를 보여주었다(도 6b). 1H NMR 스펙트럼에서, EtOH의 신호가 검출되지 않았다(도 6c). 가열 실험 결과는 F형을 80℃로 가열할 때 형태 변화가 관찰되지 않았으며, F형을 150℃ 및 165℃로 가열한 후 형태 B의 회절 피크가 검출되었음을 보여주었다. VT-XRPD의 결과에 따르면, 형태 F를 100℃로 가열하고 N2에서 다시 30℃로 냉각한 후에 형태 변화가 관찰되지 않았으며, 이는 형태 F가 무수화물임을 가리킨다. 69.7℃ 내 DSC에서 관찰된 넓은 흡열은 잔류 용매 또는 수분의 손실로 인해 야기되는 것으로 추측되었으며, 156.8℃에서의 흡열은 고온에서의 형태 전환과 관련이 있을 수 있다.
실시예 7A: 화합물 1 형태 G(형태g)의 제조
무정형 화합물 1(20mg)을 MTBE에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 1~7일 동안 교반으로 슬러리화하여 형태 G를 얻었다.
X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 사용하여 얻어진 형태 G를 특징화하였으며, 이는 형태 G가 결정질 형태임을 보여주었으며, 이는 도 7a를 참조한다. XRPD 분석으로부터 얻은 특징적인 피크 및 퍼센트 피크 강도가 표 7A에 나열되어 있다.
표 7A. 화합물 1 형태 G의 XRPD 패턴
TGA/DSC 결과는 분해 전 160℃까지 4.6%의 중량 손실, 117.2℃에서 하나의 약한 흡열성 피크 및 157.7℃(피크)에서 하나의 강한 흡열성 피크가 관찰되었음을 보여주었다(도 7b). 1H NMR 결과의 통합(도 7c)에 따르면, MTBE의 이론적 중량은 5.1%로 계산되었다. 가열 전후의 XRPD 오버레이는 가열 실험 후에 결정성의 명백한 감소가 관찰되었음을 보여주었다. 형태 G는 MTBE 용매화물로 추측되었다.
실시예 8A: 화합물 1 형태 H(형태 H)의 제조
무정형 화합물 1(20mg)을 ACN에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 1~7일 동안 교반으로 슬러리화하여 형태 H를 얻었다.
X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 사용하여 얻어진 형태 H를 특징화하였으며, 이는 형태 H가 결정질 형태임을 보여주었으며, 이는 도 8a를 참조한다. XRPD 분석으로부터 얻은 특징적인 피크 및 퍼센트 피크 강도가 표 8A에 나열되어 있다.
표 8A. 화합물 1 형태 H의 XRPD 패턴
TGA/DSC 곡선은 분해 전 170℃까지 1.2%의 중량 손실과 60.1℃, 162.9℃ 및 179.5℃(피크)에서 3개의 흡열성 피크가 검출되었음을 보여주었다(도 8b). 1H NMR 결과(도 8c)에서는 ACN 신호가 검출되지 않았는데, 이는 형태 H가 무수화물/수화물일 수 있음을 가리킨다.
실시예 9A: 화합물 1 형태 I(형태 I)의 제조
무정형 화합물 1(20mg)을 0.5mL IPA에 현탁시키고 50℃에서 교반하여 형태 I을 얻었다.
X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 사용하여 얻어진 형태 I을 특징화하였으며, 이는 형태 I가 결정질 형태임을 보여주었으며, 이는 도 9a를 참조한다.
TGA/DSC 곡선은 분해 전 120℃까지 2.1%의 중량 손실과 134.0℃와 159.7℃에서 두 개의 흡열성 피크가 검출되었다는 것을 보여주었다(도 9b). 1H NMR 스펙트럼(도 9c)에서 IPA의 피크가 관찰되었으며, 함량은 3.2%로 계산되었다. XRPD 비교는 가열 실험에서 형태 I의 경우 결정성의 명백한 감소가 관찰되었음을 나타내었다. 형태 I는 IPA 용매화물로 추측되었다.
실시예 9B: 화합물 1 형태 I의 제조
아세톤에서 느린 증발로부터의 형태 I는 실시예 9A의 형태 I와 동일한 XRPD 패턴을 보여주었다. 두 단계의 TGA 중량 손실(110℃까지 1.9% 및 110℃ 내지 200℃에서 2.7%, 도 9d 참조), DSC 열분석도에서 분해 전 78.0℃ 및 160.3℃에서 두 개의 흡열성 피크가 관찰되었다. 1H NMR(도 9e) 결과는 샘플 내 아세톤 함량이 2.8%로 결정되었음을 나타낸다.
가열 실험 결과에 따르면, 형태 I를 아세톤으로부터 130℃로 가열한 후에 형태 변화는 관찰되지 않았으나, 가열 온도가 180℃에 도달하였을때 무정형 샘플이 관찰되었다. TGA 및 1H NMR 데이터와 조합하면 TGA 중량 손실의 첫 번째 단계는 휘발성 구성성분의 탈착일 수 있으며, 중량 손실의 두 번째 단계는 아마도 아세톤의 손실로 인한 것으로, 이는 무정형 상으로의 변환으로 이어졌다. 따라서, 아세톤으로부터의 형태 I는 아세톤 용매화물로 추측되었다.
상이한 용매화물이 형태 I와 동일한 XRPD 패턴이었기 때문에, 형태 I의 형성 동안 이종동형이 유발된 것으로 추측되었다.
실시예 10A: 화합물 1 형태 J(형태 J)의 제조
무정형 화합물 1(20mg)을 2-MeTHF/n-헵탄(1:1, v/v)에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 1~7일 동안 교반으로 슬러리화하여 형태 J를 얻었다.
X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 사용하여 얻어진 J형을 특징화하였으며, 이는 J형이 결정질 형태임을 보여주었으며, 이는 도 10a를 참조한다. XRPD 분석으로부터 얻은 특징적인 피크 및 퍼센트 피크 강도가 표 10A에 나열되어 있다.
표 10A. 화합물 1 형태 J의 XRPD 패턴
TGA/DSC 곡선은 분해 전 160℃까지 8.0%의 중량 손실과 125.3℃ 및 175.2℃(피크)에서 두 개의 흡열성 피크가 검출되었다는 것을 보여주었다(도 10b). 1H NMR(도 10c) 결과는 2-MeTHF 및 n-헵탄의 신호가 형태 J에서 관찰되었음을 보여주었다(이론적 중량 손실: ~10.2%). XRPD 오버레이는 150℃로 가열하고 다시 실온으로 냉각한 후 형태 J가 형태 B로 전환되었음을 예시한다. TGA, 1H NMR 및 가열 실험 데이터를 기반으로, 형태 J는 2-MeTHF 용매화물로 추측되었다.
또한, 형태 J를 130℃로 가열한 다음 130℃에서 30분간 등온 유지한 다음 실온으로 냉각하였다. XRPD 결과는 낮은 결정성의 형태 B가 얻어졌음을 보여주었다.
실시예 11A: 화합물 1 형태 K(형태 K)의 제조
무정형 화합물 1(20mg)을 메틸 아세테이트에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 1~7일 동안 교반으로 슬러리화하여 형태 K를 얻었다.
X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 사용하여 얻어진 형태 K를 특징화하였으며, 이는 형태 K가 결정질 형태임을 보여주었으며, 이는 도 11a를 참조한다. XRPD 분석으로부터 얻은 특징적인 피크 및 퍼센트 피크 강도가 표 11A에 나열되어 있다.
표 11A. 화합물 1 형태 K의 XRPD 패턴
TGA/DSC는 분해 전 120℃까지 5.8%의 중량 손실과 112.1℃ 및 177.7℃(피크)에서 두 개의 흡열성 피크가 있음을 보여주었다(도 11b). 1H NMR(도 11c)에서 메틸 아세테이트의 신호가 ~2.5%의 이론적 중량 손실로 관찰되었다.
가열 실험의 XRPD 오버레이는 형태 K를 120℃로 가열한 후 약한 결정성의 형태 B가 관찰되었음을 보여주었다. XRPD 오버레이에서 보여주었듯이, 실온에서 폐쇄된 HPLC 바이알에 ~5주 동안 저장된 후 형태 K는 낮은 결정성의 형태 B로 전환되었다. 형태 K는 메틸 아세테이트 용매화물로 추측되었다.
실시예 11B: 화합물 1 형태 K의 제조
화합물 1(8.0g)을 메틸 아세테이트(100mL)에 첨가한 다음 50℃로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 메틸 아세테이트로 세척하고 감압 건조하여 생성물(7.1g)을 생성하였다.
실시예 12A: 화합물 1 형태 L(형태 L)의 제조
무정형 화합물 1(20mg)을 0.5mL 아세톤/n-헵탄(1:1, v/v)에 현탁시키고 50℃에서 교반하여 형태 L을 얻었다.
X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 사용하여 얻어진 형태 L을 특징화하였으며, 이는 형태 L이 결정질 형태임을 보여주었으며, 이는 도 12a를 참조한다. XRPD 분석으로부터 얻은 특징적인 피크 및 퍼센트 피크 강도가 표 12A에 나열되어 있다.
표 12A. 화합물 1 형태 L의 XRPD 패턴
TGA/DSC 곡선은 다음을 보여준다: TGA 플롯에서 100℃까지 2.2%의 중량 손실이 관찰되었고; 분해 전 53.7℃, 62.7℃, 76.3℃ 및 162.1℃(피크)에서 4개의 흡열성 피크를 포함한 다수의 신호와 89.6℃에서 하나의 발열성 피크가 DSC 곡선에서 검출되었다(도 12b). 1H NMR 스펙트럼(도 12c)에 기반하여, 아세톤 피크는 관찰되지 않았다. 따라서 형태 L은 아마도 무수화물/수화물일 가능성이 있다.
형태 L은 습윤 샘플에 있을 때 또 다른 형태로 전환되었고, 형태 L은 실온에 저장하여 I형으로 전환되었다. 따라서 형태 L은 용매계의 습윤 케이크로부터 탈용매화될 수 있는 준안정 무수화물/수화물로 추측되었다.
실시예 13A: 화합물 1 형태 M(형태 M)의 제조
무정형 화합물 1(20mg)을 CHCl3/n-헵탄(1:1, v/v)에 현탁시켰다. 현탁액을 50℃에서 5℃로 온도 순환시켜 형태 M을 얻었다.
X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 사용하여 얻어진 형태 M을 특징화하였으며, 이는 형태 M이 결정질 형태임을 보여주었으며, 이는 도 13a를 참조한다. XRPD 분석으로부터 얻은 특징적인 피크 및 퍼센트 피크 강도가 표 13A에 나열되어 있다.
표 13A. 화합물 1 형태 M의 XRPD 패턴
TGA/DSC 곡선은 분해 전 170℃까지 1.6% 중량 손실과 171.0℃(피크)에서 하나의 흡열성 피크를 보여주었다(도 13b). 1H NMR 결과를 기반으로, CHCl3의 명백한 신호는 관찰되지 않았다(도 13c). VT-XPRD 결과는 형태 M을 120℃로 가열하고 N2에서 다시 30℃로 냉각한 후에도 형태 변화가 관찰되지 않았음을 보여주었는데, 이는 형태 M이 무수화물임을 가리킨다.
실시예 14A: 화합물 1 형태 N(형태 N)의 제조
무정형 화합물 1(20mg)을 0.5mL ACN에 현탁시키고 50℃에서 교반하여 형태 N을 얻었다.
X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 사용하여 얻어진 형태 N을 특징화하였으며, 이는 형태 N이 결정질 형태임을 보여주었으며, 이는 도 14a를 참조한다. XRPD 분석으로부터 얻은 특징적인 피크 및 퍼센트 피크 강도가 표 14A에 나열되어 있다.
표 14A. 화합물 1 형태 N의 XRPD 패턴
TGA/DSC 곡선은 분해 전 160℃까지 0.3%의 중량 손실과 160.6℃(피크)에서 하나의 흡열성 피크가 관찰되었음을 보여주었다(도 14b). 1H NMR 결과는 ACN의 신호가 없음을 보여주었다(도 14c). TGA 및 1H NMR 데이터와 조합하여, 형태 N은 무수화물인 것으로 추측되었다.
실시예 15A: 화합물 1 형태 O(형태 O)의 제조
무정형 화합물 1(20mg)을 50℃에서 0.5mL 톨루엔에 현탁시키고 50℃에서 교반하여 형태 O를 얻었다.
X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 사용하여 얻어진 형태 O를 특징화하였으며, 이는 형태 O가 결정질 형태임을 보여주었으며, 이는 도 15a를 참조한다. XRPD 분석으로부터 얻은 특징적인 피크 및 퍼센트 피크 강도가 표 15A에 나열되어 있다.
표 15A. 화합물 1 형태 O의 XRPD 패턴
TGA/DSC 곡선은 분해 전 160℃까지 8.9%의 중량 손실과 115.8℃, 117.7℃, 146.6℃, 175.8℃(피크)에서 4개의 흡열성 피크가 관찰되었음을 보여주었다(도 15b). 1H NMR 스펙트럼(도 15c)에서, 톨루엔의 피크가 관찰되었으며, 이론적인 중량 손실은 11.0%로 결정되었다. 더 높은 이론적 중량 손실은 불균질한 용매 잔류로 인해 야기될 수 있다. 가열 실험 결과는 160℃로 가열하고 다시 실온으로 냉각한 후 형태 O가 형태 B로 전환되었음을 보여주었다. TGA 및 1H NMR 데이터와 조합하여, 유형 O가 톨루엔 용매화물로 추측되었다.
실시예 16A: 화합물 1 형태 P(형태 P)의 제조
화합물 1(20mg)을 클로로벤젠에 용해시키고 원심분리하였다. 상층액을 실온에서 톨루엔에 노출시켜 형태 P를 얻었다.
X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 사용하여 얻어진 형태 P를 특징화하였으며, 이는 형태 P가 결정질 형태라는 것을 보여주었으며, 이는 도 16a를 참조한다. XRPD 분석으로부터 얻은 특징적인 피크 및 퍼센트 피크 강도가 표 16A에 나열되어 있다.
표 16A. 화합물 1 형태 P의 XRPD 패턴
TGA/DSC 결과는 분해 전 140℃까지 9.9%의 중량 손실과 분해 121.6℃(피크)에서 하나의 흡열성 피크를 나타냈다(도 16b). 1H NMR 결과의 통합(도 16c)에 따르면, 클로로벤젠의 이론적 중량은 9.8%로 계산되었으며, 이는 TGA 중량 손실과 일치한다. XRPD 비교는 실온에서 ~4주 동안 저장 후 회절 피크 중 일부가 사라졌다는 것을 보여주었다. 샘플을 140℃로 가열한 후, 더 많은 회절 피크가 사라졌다. TGA, 1H NMR 데이터 및 가열 실험을 조합하면, 형태 P가 클로로벤젠 용매화물로 추측되었다.
실시예 17A: 화합물 1 형태 Q(형태 Q)의 제조
무정형 화합물 1(20mg)을 실온에서 10일 동안 1,4-디옥산 내 고체 증기 확산시켜 형태 Q를 얻었다.
X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 사용하여 얻어진 형태 Q를 특징화하였으며, 이는 형태 Q가 결정질 형태임을 보여주었으며, 이는 도 17a를 참조한다. XRPD 분석으로부터 얻은 특징적인 피크 및 퍼센트 피크 강도가 표 17A에 나열되어 있다.
표 17A. 화합물 1 형태 Q의 XRPD 패턴
TGA/DSC는 분해 전 160℃까지 9.0%의 중량 손실과 155.1℃(피크)에서 하나의 흡열성 피크를 보여주었다(도 17b). 1H NMR 스펙트럼(도 17c)에서는 5.6%의 이론적 중량을 갖는 1,4-디옥산 피크가 검출되었다. 이론적 중량 손실은 TGA 중량 손실보다 낮았으며, 이는 저장 중 용매 손실로 야기된 것일 수 있다.
형태 Q는 1,4-디옥산 용매화물로 추측되었다.
실시예 18A: 화합물 1 형태 R(형태 R)의 제조
무정형 화합물 1(약 100mg)을 0.5mL ACN에 현탁시켜 형태 R을 얻었다.
X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 사용하여 얻어진 형태 R을 특징화하였으며, 이는 형태 R이 결정질 형태라는 것을 보여주었으며, 이는 도 18a를 참조한다. XRPD 분석으로부터 얻은 특징적인 피크 및 퍼센트 피크 강도가 표 18A에 나열되어 있다.
표 18A. 화합물 1 형태 R의 XRPD 패턴
TGA/DSC 곡선은 분해 전 120℃까지 2.8%의 중량 손실과 74.6℃, 89.5℃, 111.2℃, 130.0℃, 168.6℃(피크)에서 5개의 흡열성 피크 및 144.6℃에서 1개의 발열성 피크를 보여주었다(도 18b). 1H NMR 스펙트럼(도 18c)에서는 ACN 신호가 관찰되지 않았다. VT-XRPD는 다음을 보여주었다: 형태 R을 N2로 약 20분 동안 건조시킨 후 형태 변화가 관찰되지 않았고; 형태 R을 100℃로 가열하고 N2에서 다시 30℃로 냉각한 후에 추가 피크와 명백한 피크 이동이 관찰되었다. 100℃ 이전에 DSC에서 관찰된 복잡한 열 신호를 고려하면, 형태 R은 무수화물/수화물로 추측되었다.
실시예 19A: 화합물 1 형태 S(형태 S)의 제조
화합물 1 형태 R을 N2 분위기에서 150℃로 가열한 다음 다시 30℃로 냉각하여 형태 S를 얻었다.
X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 사용하여 얻어진 형태 S를 특징화하였으며, 이는 형태 S가 결정질 형태라는 것을 보여주었으며, 이는 도 19a를 참조한다. XRPD 분석으로부터 얻은 특징적인 피크 및 퍼센트 피크 강도가 표 19A에 나열되어 있다.
표 19A. 화합물 1 형태 S의 XRPD 패턴
TGA/DSC 곡선은 분해 전 120℃까지 1.7%의 중량 손실과 93.8℃ 및 169.5℃에서 두 개의 흡열성 피크가 관찰되었음을 보여주었다(도 19b).
실시예 20A: 화합물 1 형태 T(형태 T)의 제조
형태 N을 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 1주일 동안, 그리고 80℃/밀폐된 24 시간 동안 보관한 후, 형태 N을 형태 T로 전환하였다. 그러나 동일한 조건에서 3일간 저장 후, 형태 T가 형태 N으로 다시 전환되었다.
X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 사용하여 얻어진 형태 T를 특징화하였으며, 이는 형태 T가 결정질 형태임을 보여주었으며, 이는 도 20a를 참조한다. XRPD 분석으로부터 얻은 특징적인 피크 및 퍼센트 피크 강도가 표 20A에 나열되어 있다.
표 20A. 화합물 1 형태 T의 XRPD 패턴
전환의 XRPD 오버레이는 형태 T가 무수화물/수화물일 수 있음을 보여주었다.
실시예 21A: 화합물 1 형태 U(형태 U)의 제조
DCM(240mL) 내 화합물 1(40g)의 용액에 n-헵탄(140mL)을 20-40℃에서 천천히 첨가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 또 다른 n-헵탄(20mL) 배치를 첨가한 다음 0.5시간 동안 유지하였다. 계속해서, n-헵탄(20mL)을 첨가하고 0.5시간 동안 유지한 후, n-헵탄(20mL)을 첨가하였다. 마지막으로, n-헵탄(40mL)을 첨가하고 20-40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 초래된 케이크를 45-55℃에서 18시간 동안 건조하여 화합물 1 형태 U(36.5g)를 생성하였고, 이는 결정 시드로 사용될 수 있다.
DCM(51kg) 내 화합물 1(6.6kg)의 용액에 n-헵탄(14kg)을 25-35℃에서 첨가하고 결정 시드(0.020kg)를 첨가하였다. 혼합물을 20-35℃에서 약 4.5시간 동안 교반하고, n-헵탄의 4개 배치(2.0kg+2.0kg+4.0kg+5.0kg)를 혼합물에 천천히 첨가한 다음 20-35℃에서 별도로 약 2시간 동안 교반하였다. 그런다음, 혼합물을 20-35℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 n-헵탄(13kg)으로 세척한 후 초래된 케이크를 45-55℃에서 30시간 동안 건조하여 화합물 1 형태 U를 노란색 고체(5.86kg)로 생성하였다.
X-선 분말 회절(XRPD) 패턴(브루커 D8 고급 X-선 분말 회절계에서 행해짐)을 사용하여 얻어진 형태 U를 특징화하였으며, 이는 형태 U가 결정질 형태임을 보여주었으며, 이는 도 21a를 참조한다. XRPD 분석으로부터 얻은 특징적인 피크 및 퍼센트 피크 강도가 표 21A에 나열되어 있다.
표 21A. 화합물 1 형태 U의 XRPD 패턴
TGA/DSC(NETZSCH TG 209 F1 기기, TA DSC 250에서 행해짐) 곡선이 보여준 바와 같이, 150℃까지 0.2%의 중량 손실과 170.8℃(피크)에서 하나의 흡열성 피크가 검출되었다(도 21b 및 도 21c). 1H NMR 스펙트럼에서는 DCM의 신호가 검출되지 않았다(도 21d).
DVS(방법 B) 사이클은 25℃에서 행해졌으며, 전체 DVS 사이클 동안 수착 및 탈착이 수정될 수 있었고, 물 수착은 95%RH 습도에서 1.4%였으며, 화합물 1 형태 U는 약간의 흡습성을 가졌다.
국제 특허 공개 WO2019/210828에 보여진 화합물 1의 합성과 같이, 산 중간체(S)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(2-(2-(2-이소프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤조산은 설파미드 중간체 4-((((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드와 반응시켜 화합물 1을 생성하였다. 동시에, 화합물 1의 아자인돌 부분이 산 중간체와 반응함으로 인하여 공정 불순물로서 이량체 화합물이 생성될 수 있었다. 제작에서 프롬 U만이 예기치 않게 이량체 불순물을 유효하게 제거할 수 있다. 한 제작 배치에서, 공정 제어(IPC)에서의 이량체 불순물의 함량은 0.4%(wt)였고; EA 결정화로 처리한 후 형태 A를 얻었고 이량체 불순물 함량은 여전히 0.4%였으며; 추가로, THF/ACN 혼합 용액의 재결정화로 처리한 후 이량체 불순물의 함량은 0.22%로 떨어졌다. 최종적으로 DCM/헵탄 혼합 용액의 재결정화로 처리한 후 형태 U를 얻었으며, 이량체 불순물은 더 이상 검출되지 않았다.
실시예 21B: 화합물 1 형태 U의 제조
무정형 화합물 1(20mg)을 DCM/n-헵탄(1:1, v/v)의 혼합물에 실온에서 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 1~7일 동안 교반으로 슬러리화하여 형태 U를 얻었다.
실시예 21C: 화합물 1 형태 U의 제조
화합물 1(2.0g)을 40℃에서 DCM(20mL)에 용해시켰다. 용액에 헵탄(15mL)을 첨가하고 40℃에서 교반한 다음 40℃에서 헵탄(5.0mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 교반하여 침전물을 생성하였다. 침전물을 여과하고, 헵탄으로 세척하고 건조하여 생성물(1.4g)을 생성하였다.
실시예 22A: 화합물 1 무정형 형태(무정형)
화합물 1(153.5g)을 DCM(1.0L)에 용해시켜 투명한 용액을 생성하였다. 용액을 환원 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 MTBE(1.0L)와 함께 슬러리에 있었으며 여과되었다. 필터 케이크를 수집하고 진공 하에서 건조하여 생성물(137.5g)을 생성하였다.
얻어진 무정형 형태는 도 22a의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 보여주었다. TGA/DSC(도 22b) 결과는 두 과정의 중량 손실(110℃까지 0.7%, 110℃ 내지 200℃에서 0.5%)과 126.7℃(중간)에서 가능한 유리 전이 신호가 관찰되었음을 보여주었다. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 화학적 순도는 98.3%로 결정되었다. DVS 결과는 80%RH/25℃에서 1.8%의 물 흡수를 예시하였다.
물리적 안정성
물리화학적 안정성을 평가하기 위해 형태 B, S, M, R, F, H 및 N 샘플의 저장 1~3mg을 25℃/60%RH 또는 40℃/75%RH 조건에서 1주일 동안(비밀폐) 또는 24시간 동안 80℃ 조건(밀폐)에서 저장하였다.
XRPD 오버레이는 형태 B, S 및 M의 형태 변화가 관찰되지 않았음을 보여주었다.
25℃/60%RH 또는 40℃/75%RH에서 일주일 동안 저장한 후, 형태 R에 대하여 형태 변화는 관찰되지 않았다. 24시간 동안 80℃/밀폐된 상태로 저장한 후, 형태 R은 형태 S와 유사한 형태로 전환되었다.
형태 F의 경우, XRPD 오버레이가 보여주듯이, 모든 테스트 조건에서 형태 F 샘플을 저장한 후 형태 F와 형태 B의 혼합물이 관찰되었다.
XRPD 패턴 오버레이는 25℃/60%RH 또는 40℃/75%RH에서 1주일 동안 형태 H의 형태 변화가 관찰되지 않았으나 24시간 동안 80℃/밀폐에 놓인 후에는 결정성의 명백한 감소가 관찰되었음을 나타내었다.
형태 N은 형태 T로 전환되었으며, 실온에서 ~3일 동안 저장하면 다시 형태 N으로 전환될 수 있다.
고체 형태 용해도
상이한 물리적 형태의 화합물 1의 용해도를 물, 0.1 N HCl, pH 4.5 아세테이트 완충액 및 pH 6.8 인산염 완충액에서 테스트하였다. 24시간 시점에서 화합물 1의 농도를 HPLC로 검출하였다.
무정형 화합물 1의 경우, 물, pH 4.5 완충액 및 6.8 완충액에서는 화합물 1이 검출되지 않았지만, 0.1N HCl에서의 해당 용해도는 35.30μg/mL였다. 화합물 1 형태 A의 경우, 물, pH 4.5 및 6.8 완충액에서 해당 용해도는 각각 0.37μg/mL, 0.76μg/mL 및 0.43μg/mL였지만, 0.1N HCl에서는 29.36μg/mL였다. 따라서, 형태 A는 무정형과 비교했을 때 물, pH 4.5 완충액 및 6.8 완충액에서 더 높은 용해도를 보였으나, 0.1N HCl에서는 더 낮은 용해도를 보였다.
고체 형태 안정성
형태 B의 고체 형태 안정성 평가는 50℃의 아세톤/H2O계에서 수행되었다. 약 2mg의 형태 B 샘플을 사용하여 아세톤/H2O(1:9, v/v) 및 H2O 용액(무정형 샘플로 포화됨)에서 슬러리화하거나 진탕했다.
슬러리화하의 결정질 상태가 추적되었으며 XRPD 오버레이는 다음을 보여주었다:
1) 형태 B를 아세톤/H2O(1:9, v/v) 또는 H2O에서 약 4일 동안 슬러리화한 후, 무정형을 포함한 형태 B에서 결정성의 감소가 관찰되었다; 그리고,
2) 형태 B를 H2O에서 약 4 시간 동안 슬러리화한 후에는 형태 변화가 관찰되지 않았다.
또한, 진탕하에서의 결정질 상태도 추적되었다. XRPD 오버레이는 아세톤/H2O(1:9, v/v) 또는 H2O에서 형태 B를 약 4시간 또는 4일 동안 진탕 후 형태 변화가 관찰되지 않았음을 예시하였는데, 이는 형태 B가 기계적 힘에 의해 영향을 받을 수 있음을 암시한다.
물리적 및 화학적 안정성 시험
6개월까지 동안 샘플을 25±2℃/60±5%RH 및 40±2℃/75±5%RH 조건에서 저장하여 상이한 물리적 형태의 화합물 1에 대해 장기 및 가속 안정성 연구를 행하였다. 그리고, 각 샘플의 전체 불순물 함량을 HPLC로 테스트하였다.
화합물 1 무정형에 대하여, 화합물 1의 화학적 순도가 유의미하게 저감하였는데, 예를 들어 40±2℃/75±5%RH 조건에서 6개월 동안 저항했을 때 불순물의 전체 함량이 2.1%에서 4.2%로 증가하였고 많은 새로운 불순물이 추적되었다.
화합물 1 형태 A의 경우, 화합물 1의 화학적 순도는 유의미한 변화가 없었는데, 예를 들어, 40±2℃/75±5%RH 조건에서 6개월 동안 저장했을 때 불순물의 전체 함량은 0.40%에서 0.52%로만 증가하였다. 또한, 결정형 및 광학순도 변화는 관찰되지 않았으나, 용매 EA의 함량이 약 9.5에서 8.8(x104ppm)로 약간 저감하였다.
화합물 1 형태 U의 경우, 화합물 1의 화학적 순도는 유의미한 변화가 없었는데, 예를 들어 40±2℃/75±5%RH 조건에서 6개월 동안 저장했을 때 불순물의 전체 함량은 0.40%에서 0.72%로만 증가하였다. 또한, 결정 형태 및 광학 순도 변화는 관찰되지 않았다.
따라서, 화합물 1의 형태 A와 형태 U는 모두 무정형에 비해 더 나은 물리적 안정성을 보여주었고, 형태 A는 더 나은 화학적 안정성을 보여주었다.
본 발명은 이의 특정 구현예와 관련하여 설명되었지만, 추가 수정이 가능하며 본 출원은 일반적으로 다음의 본 발명의 원리에 따라 본 발명의 임의의 변형, 사용 또는 적용을 포괄하도록 의도된다는 것이 이해될 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야 내에서 알려지거나 관례적인 관행 내에 있고, 앞서 설명된 필수 특성에 적용될 수 있고, 첨부된 청구항의 범위 내에서 다음과 같은 본 개시로부터의 이러한 예외를 포함한다.

Claims (58)

  1. 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-N-((4-((((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-4-(2-((S)-2-(2-이소프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤즈아미드(화합물 1)의 고체 형태.
  2. 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-N-((4-((((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-4-(2-((S)-2-(2-이소프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤즈아미드(화합물 1)의 결정질 형태.
  3. 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-N-((4-((((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-4-(2-((S)-2-(2-이소프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤즈아미드(화합물 1)의 결정질 형태는 몰 당 약 1 mol의 EtOAc를 함유하는 EtOAc 용매화물이고, 상기 형태는 형태 A로 지정되는, 결정질 형태.
  4. 제3항에 있어서, 결정질 형태는 16.5±0.1˚ 및 24.5±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  5. 제3항에 있어서, 결정질 형태는 12.4±0.1˚, 16.5±0.1˚ 및 24.5±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  6. 제3항에 있어서, 결정질 형태는 12.4±0.1˚, 16.5±0.1˚, 20.7±0.1˚ 및 24.5±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  7. 제3항에 있어서, 결정질 형태는 10.6±0.1˚, 12.4±0.1˚, 16.5±0.1˚, 20.7±0.1˚ 및 24.5±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  8. 제3항에 있어서, 결정질 형태는 10.6±0.1˚, 12.4±0.1˚, 13.8±0.1˚, 16.5±0.1˚, 20.7±0.1˚ 및 24.5±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  9. 제3항에 있어서, 결정질 형태는 10.6±0.1˚, 12.4±0.1˚, 13.8±0.1˚, 14.1±0.1˚, 16.5±0.1˚, 20.7±0.1˚ 및 24.5±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  10. 제3항에 있어서, 결정질 형태는 10.6±0.1˚, 12.4±0.1˚, 13.8±0.1˚, 14.1±0.1˚, 16.5±0.1˚, 17.0±0.1˚, 20.7±0.1˚ 및 24.5±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  11. 제3항에 있어서, 결정질 형태는 10.6±0.1˚, 12.4±0.1˚, 13.8±0.1˚, 14.1±0.1˚, 16.5±0.1˚, 17.0±0.1˚, 19.5±0.1˚, 20.7±0.1˚ 및 24.5±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  12. 제3항에 있어서, 결정질 형태는 6.9±0.1˚, 10.6±0.1˚, 12.4±0.1˚, 13.8±0.1˚, 14.1±0.1˚, 16.5±0.1˚, 17.0±0.1˚, 19.5±0.1˚, 20.7±0.1˚ 및 24.5±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  13. 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A는 실질적으로 도 1a 또는 도 1e에 보여진 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  14. 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A는 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 약 150℃ 및 약 178℃에서 2개의 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
  15. 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A는 실질적으로 도 1b에 보여진 바와 같은 DSC 열분석도를 갖는, 결정질 형태.
  16. 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A의 결정계는 삼사정계이고 공간 그룹은 다음 셀 매개변수를 갖는 P1인, 결정질 형태: (a)는 약 13.644Å, (b)는 약 14.070Å, (c)는 약 15.012Å, (α)는 약 112.0202(3)˚, (β)는 약 104.6821(3)˚이고 (γ)는 약 93.6507(2)˚임.
  17. 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-N-((4-((((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-4-(2-((S)-2-(2-이소프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤즈아미드(화합물 1)의 결정질 형태는 무수화물이고, 상기 형태는 형태 B로 지정되는, 결정질 형태.
  18. 제17항에 있어서, 결정질 형태는 14.4±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  19. 제17항에 있어서, 결정질 형태는 14.4±0.1˚ 및 17.5±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  20. 제17항에 있어서, 결정질 형태는 14.4±0.1˚, 17.5±0.1˚ 및 18.4±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  21. 제17항에 있어서, 결정질 형태는 14.4±0.1˚, 17.5±0.1˚, 18.4±0.1˚ 및 19.6±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  22. 제17항에 있어서, 결정질 형태는 7.2±0.1˚, 14.4±0.1˚, 17.5±0.1˚, 18.4±0.1˚ 및 19.6±0.1˚에서 ˚2θ 값으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  23. 제17항에 있어서, 결정질 형태는 6.7±0.1˚, 7.2±0.1˚, 13.8±0.1˚, 14.4±0.1˚, 17.5±0.1˚, 18.4±0.1˚ 및 19.6±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  24. 제17항에 있어서, 결정질 형태는 6.7±0.1˚, 7.2±0.1˚, 13.8±0.1˚, 14.4±0.1˚, 17.5±0.1˚, 18.4±0.1˚ 및 19.6±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  25. 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 B는 실질적으로 도 2a 또는 도 2d에 보여진 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  26. 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 B는 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 약 187℃에서 두개의 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
  27. 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 B는 실질적으로 도 2b에 보여진 바와 같은 DSC 열분석도를 갖는, 결정질 형태.
  28. 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-N-((4-((((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-4-(2-((S)-2-(2-이소프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤즈아미드의 결정질 형태는 무수화물이고, 상기 형태는 형태 U로 지정되는, 결정질 형태.
  29. 제28항에 있어서, 결정질 형태는 11.3±0.1˚ 및 24.3±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  30. 제28항에 있어서, 결정질 형태는 11.3±0.1˚, 15.6±0.1˚ 및 24.3±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  31. 제28항에 있어서, 결정질 형태는 11.3±0.1˚, 15.6±0.1˚, 21.2±0.1˚ 및 24.3±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  32. 제28항에 있어서, 결정질 형태는 11.3±0.1˚, 13.5±0.1˚, 15.6±0.1˚, 21.2±0.1˚ 및 24.3±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  33. 제28항에 있어서, 결정질 형태는 11.3±0.1˚, 13.5±0.1˚, 15.6±0.1˚, 17.0±0.1˚, 21.2±0.1˚ 및 24.3±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  34. 제28항에 있어서, 결정질 형태는 11.3±0.1˚, 13.5±0.1˚, 15.6±0.1˚, 17.0±0.1˚, 19.5±0.1˚, 21.2±0.1˚ 및 24.3±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  35. 제28항에 있어서, 결정질 형태는 7.0±0.1˚, 11.3±0.1˚, 13.5±0.1˚, 15.6±0.1˚, 17.0±0.1˚, 19.5±0.1˚, 21.2±0.1˚ 및 24.3±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  36. 제28항에 있어서, 결정질 형태는 7.0±0.1˚, 11.3±0.1˚, 13.5±0.1˚, 15.6±0.1˚, 17.0±0.1˚, 19.5±0.1˚, 20.0±0.1˚, 21.2±0.1˚ 및 24.3±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  37. 제28항에 있어서, 결정질 형태는 7.0±0.1˚, 9.4±0.1, 11.3±0.1˚, 13.5±0.1˚, 15.6±0.1˚, 17.0±0.1˚, 19.5±0.1˚, 20.0±0.1˚, 21.2±0.1˚ 및 24.3±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  38. 제28항에 있어서, 결정질 형태는 7.0±0.1˚, 9.4±0.1, 11.3±0.1˚, 13.5±0.1˚, 15.6±0.1˚, 17.0±0.1˚, 17.5±0.1˚, 19.5±0.1˚, 20.0±0.1˚, 21.2±0.1˚ 및 24.3±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  39. 제27항에 있어서, 결정질 형태는 7.0±0.1˚, 9.4±0.1, 11.3±0.1˚, 13.5±0.1˚, 15.6±0.1˚, 16.1±0.1˚, 17.0±0.1˚, 17.5±0.1˚, 19.5±0.1˚, 20.0±0.1˚, 21.2±0.1˚, 21.6±0.1˚ 및 24.3±0.1˚에서 ˚2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  40. 제28항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 U는 실질적으로 도 21a에 보여진 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는, 결정질 형태.
  41. 제28항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 U는 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 약 171℃에서 하나의 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
  42. 제28항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 U는 실질적으로 도 21b에 보여진 바과 같은 DSC 열분석도를 갖는, 결정질 형태.
  43. 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-N-((4-((((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-4-(2-((S)-2-(2-이소프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤즈아미드(화합물 1)의 무정형 형태.
  44. 제43항에 있어서, 화합물 1의 무정형은 실질적으로 도 22a에 보여진 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는, 무정형 형태.
  45. 화합물 1의 무정형 형태로서, 무정형 형태는 약 127℃(중간)에서 유리 전이 신호를 갖는 것을 특징으로 하는, 무정형 형태.
  46. 약학적 조성물로서, (a) 치료적 유효량의 화합물 1의 고체 형태, 바람직하게는 제2항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 또는 제43항 내지 제45항의 화합물 1의 무정형 형태, 및; (b) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
  47. 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-N-((4-((((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥실)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-4-(2-((S)-2-(2-이소프로필페닐)피롤리딘-1-일)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤즈아미드(화합물 1)의 약학적 용액을 제조하기 위한 공정으로서, 화합물 1의 고체 형태, 바람직하게는 제2항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 또는 제43항 내지 제45항의 화합물 1의 무정형 형태를 약학적으로 허용되는 용매 또는 용매의 혼합물에 용해시키는 단계를 포함하는, 공정.
  48. Bcl-2 단백질 저해와 관련된 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 1의 고체 형태, 바람직하게는 제2항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 또는 제43항 내지 제45항의 화합물 1의 무정형 형태, 또는 제46항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  49. 제48항에 있어서, Bcl-2 단백질 저해와 관련된 질병은 조절 장애가 있는 세포자살성 질병인 것인, 방법.
  50. 제48항에 있어서, Bcl-2 단백질 저해와 관련된 질병은 신생물성, 전혈전성, 면역 또는 자가면역 질병인 것인, 방법.
  51. 제48항에 있어서, 치료적 유효량은 1일 당 약 1mg 내지 약 640mg의 화합물 1의 용량으로 경구 투여되는, 방법.
  52. 제48항에 있어서, 대상체는 인간인 것인, 방법.
  53. 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태로서, 다음 절차 중 임의의 하나를 포함하는 공정에 의해 얻어지는, 결정질 형태:
    a) 화합물 1을 DCM에 용해시키고, DCM을 제거하고, EA로 충진하여 형태 A를 얻는 단계;
    b) 화합물 1을 DCM에 용해시키고, 농축하고, EA로 충진하고, DCM을 EA, MeOH 및 EA와 별도로 교환하여 형태 A를 얻는 단계;
    c) 화합물 1을 EA에 용해시키고 가열 및 냉각하여 형태 A를 얻는 단계; 또는,
    d) 화합물 1을 THF/EtOAc(1:2, v/v) 용매 혼합물에 용해시키고 증발시켜 형태 A를 얻는 단계.
  54. 제17항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태로서, 다음 절차 중 임의의 하나를 포함하는 공정에 의해 얻어지는, 결정질 형태:
    a) 화합물 1을 아세톤에 용해시키고 용매를 증발시켜 원하는 결정질 형태를 얻는 단계;
    b) 형태 A, 형태 C, 형태 O를 약 160℃로 가열하고 냉각시켜 형태 B를 얻는 단계;
    c) 형태 A를 약 100℃로 단계적으로 등온 가열하여 형태 B를 얻는 단계;
    d) 형태 D 또는 형태 J를 약 130℃로 등온으로 가열하여 형태 B를 얻는 단계; 또는,
    c) 형태 K를 헵탄에 첨가하고, 약 100℃에서 가열하고 냉각하여 형태 B를 얻는 단계.
  55. 제28항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 절차 중 임의의 하나를 포함하는 공정에 의해 얻어지는, 결정질 형태:
    a) 화합물 1을 DCM에 용해시키고, n-헵탄을 배치에 첨가하고 교반하여 형태 U를 얻는 단계; 또는
    b) 화합물 1을 DCM/n-헵탄(1:1, v/v)의 혼합물에 용해시키고 교반하여 형태 U를 얻는 단계.
  56. 제2항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 계에서 결정 시드를 첨가하는 단계를 포함하는 제46항 또는 제48항의 공정에 의해 얻어지는, 결정질 형태.
  57. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 절차 중 임의의 하나를 포함하는 공정에 의해 얻어지는, 무정형 형태:
    a) 화합물 1을 DCM에 용해시키고, 건조시켜 무정형 형태를 얻어 무정형 형태를 얻는 단계; 또는,
    b) 화합물 1을 DCM을 함유한 용매의 혼합물에 용해시키고, 건조시켜 무정형 형태를 얻는 단계.
  58. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1은 고체 형태, 바람직하게는 제2항의 화합물 1의 결정질 형태인 것인, 무정형 형태.
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