KR20230006552A - 비닐 시클로부틸 중간체의 합성 - Google Patents
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Abstract
Mcl-1 억제제 제조에 유용한 중간체의 합성 방법이 본원에 제공된다. 특히, 화합물 F 또는 이의 염의 합성 방법이 본원에 제공되며, R1 및 OPG2는 본원에 기재되어 있다. 화합물 F는 화합물 A1, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및 화합물 A2, 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 데 유용할 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 5월 6일 출원된 미국 가출원 63/020,877호의 이익을 주장하며, 그 전문은 본원에 완전히 제시된 것처럼 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-디메틸-3,4-디하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'[20]옥사[13]티아[1,14]디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-디옥사이드(화합물 A1; AMG 176), 이의 염 또는 용매화물, 및 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-디메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-디하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]디아자테트라시클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-디옥사이드(화합물 A2; AMG 397), 이의 염 또는 용매화물 합성에 사용되는 중간체 및 중간체 합성 방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 골수성 세포 백혈병 1 단백질(Mcl-1)의 억제제이다.
화합물, (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-디메틸-3,4-디하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'[20]옥사[13]티아[1,14]디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-디옥사이드(화합물 A1)는 골수성 세포 백혈병 1(Mcl-1)의 억제제로서 유용하다:
화합물, (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-디메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-디하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]디아자테트라시클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-디옥사이드(화합물 A2)는 골수성 세포 백혈병 1(Mcl-1)의 억제제로서 유용하다:
인간 암의 일반적인 특징 중 하나는 Mcl-1의 과발현이다. Mcl-1 과발현은 암세포가 세포예정사(아폽토시스)를 겪는 것을 방지하여, 넓게 퍼진 유전적 손상에도 불구하고 암세포가 생존할 수 있도록 한다.
Mcl-1은 Bcl-2 단백질 계열의 구성원이다. Bcl-2 계열은 아폽토시스 촉진 구성원(예: BAX 및 BAK)을 포함하며, 이들은 활성화시 미토콘드리아 외막에서 동종 올리고머를 형성하여 기공 형성 및 미토콘드리아 내용물의 누출(아폽토시스 유발의 한 단계)을 야기한다. Bcl-2 계열의 항아폽토시스 구성원(예컨대, Bcl-2, Bcl-XL, 및 Mcl-1)은 BAX 및 BAK의 활성을 차단한다. 다른 단백질(예컨대, BID, BIM, BIK, 및 BAD)은 추가적인 조절 기능을 나타낸다. 연구에 따르면 Mcl-1 억제제는 암 치료에 유용할 수 있다. Mcl-1은 다수의 암에서 과발현된다.
전문이 본원에 참조로 포함되는 미국특허 9,562,061호는 Mcl-1 억제제로서 화합물 A1을 개시하고 이의 제조 방법을 제공한다. 그러나, 특히 화합물 A1의 상업적 생산을 위해 화합물 A1의 수율 및 순도를 높이는 개선된 합성 방법이 요구된다.
전문이 본원에 참조로 포함되는 미국특허 10,300,075호는 Mcl-1 억제제로서 화합물 A2를 개시하고 이의 제조 방법을 제공한다. 그러나, 특히 화합물 A2의 상업적 생산을 위해 화합물 A2의 수율 및 순도를 높이는 개선된 합성 방법이 요구된다.
화합물 F 또는 이의 염의 합성 방법으로서
[화합물 F]
[식에서, OPG2는 2차 알코올 보호기이고, R1은 보호된 알데히드임],
(a) 화합물 B 또는 이의 염을 알코올 보호기 시약과 반응시켜 화합물 C 또는 이의 염을 형성함으로써 화합물 B 또는 이의 염의 2차 알코올을 보호하는 단계;
(b) 화합물 C의 아세틸기를 제거하여 화합물 D 또는 이의 염의 1차 알코올을 형성하는 단계;
[화합물 D]
(c) 화합물 D 또는 이의 염의 1차 알코올을 산화시켜 화합물 E 또는 이의 염의 알데히드를 형성하는 단계; 및
[화합물 E]
(d) 화합물 E 또는 이의 염의 알데히드를 보호하여 화합물 F 또는 이의 염의 보호된 알데히드를 형성하는 단계
를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
다양한 구현예에서, OPG2는 아실 보호기, 에테르 보호기, 아세탈 또는 케탈 보호기, 설포닐 보호기, 및 실릴 에테르 보호기를 포함한다. 일부 경우에, 아실 보호기는 아세틸, 피발로일, 벤조일, 4-브로모벤조일, 4-클로로벤조일, 4-요오도벤조일, 4-플루오로벤조일, 4-니트로벤조일, 4-페닐벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일, 4-메톡시벤조일, 및 이소부티릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 아실 보호기는 4-브로모벤조일이다.
다양한 구현예에서, 단계 (a)의 알코올 보호기 시약은 염화아실 또는 아실 무수물이다.
다양한 구현예에서, 화합물 B와 알코올 보호기 시약은 1:1 내지 1:2의 몰비로 존재한다. 일부 경우에, 화합물 B 대 알코올 보호기 시약의 몰비는 1:1.3이다.
다양한 구현예에서, OPG2는 
(메톡시), 
(tert-부틸 에테르), 
(메톡시메틸 아세탈, MOM), 
(2-메톡시에톡시메틸 에테르, MEM), 
(에톡시에틸 아세탈, EE), 
(메톡시프로필 아세탈, MOP), 
(테트라하이드로피라닐 아세탈, THP), 
(벤질옥시메틸 아세탈, BOM), 
(벤질 에테르, Bn), 
(4-메톡시벤질 에테르, PMB), 
(2-나프틸메틸 에테르, Nap), 
(아세틸, Ac), 
(피발로일, Piv), 
(벤조일, Bz), 
(4-브로모벤조일, Br-Bz), 
(4-플루오로벤조일), 
(4-클로로벤조일), 
(4-요오도벤조일), 
(4-니트로벤조일), 
(4-페닐벤조일), 
(1-나프토일 에스테르), 
(2-나프토일 에스테르), 
(4-메톡시벤조일), 
(이소부티릴), OSO2Me(메실), 
(4-톨루엔설포닐, 토실), 
(4-니트로벤젠설포닐, 노실), 및 OSO2CF3(트리플릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 구현예에서, 실릴 에테르 보호기는 OSiEt3(트리에틸실릴 에테르, TES), OSi( i Pr)3(트리이소프로필실릴 에테르, TIPS), OSiMe3(트리메틸실릴 에테르, TMS), OSiMe2 tBu(tert-부틸디메틸실릴 에테르, TBS), 및 OSiPh2 t Bu(tert-부틸디페닐실릴 에테르, TBDPS)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 단계 (a)는 화합물 B 또는 이의 염, 알코올 보호기 시약, 및 친핵성 촉매를 혼합하는 단계를 포함한다. 다양한 구현예에서, 친핵성 촉매는 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 또는 이들의 조합을 포함한다. 다양한 구현예에서, 화합물 B와 친핵성 촉매는 1:1 내지 1:5의 몰비로 존재한다. 일부 경우에, 화합물 B 대 친핵성 촉매의 몰비는 1:2이다.
다양한 구현예에서, 단계 (a)는 비극성 방향족 용매, 에테르 용매, 염소계 용매, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 2-부타논, 아세톤, 이소프로필 아세테이트(IPAc), 에틸 아세테이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매에서 일어난다. 일부 경우에, 유기 용매는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라하이드로푸란(THF), 테트라하이드로피란, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시메탄, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디클로로메탄(DCM), 사염화탄소, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 2-메틸테트라하이드로푸란(2-MeTHF), 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 시클로펜틸 메틸 에테르(CPME), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 유기 용매는 툴루엔, THF, DCM, 또는 이들의 조합이다.
다양한 구현예에서, 단계 (a)는 20℃ 내지 100℃의 온도에서 일어난다. 일부 경우에, 단계 (a)는 60℃의 온도에서 일어난다.
다양한 구현예에서, 단계 (b)의 아세틸 보호기를 제거하는 단계는 화합물 C 또는 이의 염을 탈보호제와 혼합하는 단계를 포함한다.
다양한 구현예에서, 탈보호제는 염화아세틸, 효소, 산, 염기, 금속 수소화물, 또는 이들의 조합을 포함한다.
다양한 구현예에서, 탈보호제는 염화아세틸 및 알코올을 포함한다. 다양한 구현예에서, 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 알코올은 메탄올이다. 다양한 구현예에서, 탈보호제는 마그네슘 메톡사이드이다. 다양한 구현예에서, 탈보호제는 에스테르 가수분해효소, 리파제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 효소이다. 다양한 구현예에서, 탈보호제는 염산, 황산, 인산, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산이다. 다양한 구현예에서, 탈보호제는 수산화지르코늄이다.
다양한 구현예에서, 화합물 C와 탈보호제는 1:0.2 내지 1:2의 몰비로 존재한다. 일부 경우에, 화합물 C 대 탈보호제의 몰비는 1:0.5이다.
다양한 구현예에서, 단계 (b)는 -15℃ 내지 25℃의 온도에서 일어난다. 일부 경우에, 단계 (b)는 10℃의 온도에서 일어난다.
다양한 구현예에서, 단계 (c)의 산화 단계는 화합물 D, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및 산화제를 유기 용매 및 임의로 물과 혼합하는 단계를 포함한다.
다양한 구현예에서, 산화제는 염화옥살릴/DMSO, 표백제, SO3/피리딘, 요오도벤젠디아세테이트, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 산화제는 요오도벤젠디아세테이트이다.
다양한 구현예에서, 화합물 D와 산화제는 1:1.1 내지 1:2의 몰비로 존재한다. 일부 경우에, 화합물 D 대 산화제의 몰비는 1:1.1이다.
다양한 구현예에서, 산화 단계는 화합물 D 및 산화제를 산화 촉매와 혼합하는 단계를 추가로 포함한다. 다양한 구현예에서, 산화 촉매는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥시다닐(TEMPO), 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(TPAP)/N-메틸모폴린-N-옥사이드(NMO), Cu/9-아자바이시클로[3.3.1]노난 N-옥실(ABNO), Fe/ABNO, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 산화 촉매는 TEMPO이다.
다양한 구현예에서, 화합물 D와 산화 촉매는 1:0.01 내지 1:1의 몰비로 존재한다. 일부 경우에, 화합물 D 대 산화 촉매의 몰비 1:0.04이다.
다양한 구현예에서, (단계 (c)의) 유기 용매는 비극성 방향족 용매, 에테르 용매, 염소계 용매, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 2-부타논, 아세톤, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 유기 용매는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라하이드로푸란(THF), 테트라하이드로피란, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시메탄, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디클로로메탄(DCM), 사염화탄소, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 2-메틸테트라하이드로푸란(2-MeTHF), 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 시클로펜틸 메틸 에테르(CPME), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 유기 용매는 톨루엔이다.
다양한 구현예에서, 단계 (c)는 물의 존재하에 일어난다. 다양한 구현예에서, 화합물 D와 물은 1:1 내지 1:2의 몰비로 존재한다. 일부 경우에, 화합물 D 대 물의 몰비는 1:1.1이다.
다양한 구현예에서, 단계 (c)는 5℃ 내지 45℃의 온도에서 일어난다. 일부 경우에, 단계 (c)는 20℃의 온도에서 일어난다.
다양한 구현예에서, 단계 (d)의 화합물 E 또는 이의 염의 알데히드를 보호하는 단계는 화합물 E 또는 이의 염, 및 알데히드 보호기 시약을 용매와 혼합하는 단계를 포함한다.
다양한 구현예에서, 알데히드 보호기 시약은 벤조트리아졸, 바이설파이트 염, 시안화물 염, 시안화수소, 티올 또는 디티올, 알코올 또는 디올, 하이드라진, 암모니아, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 구현예에서, R1은 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, R1은 
이다. 일부 경우에, R1은 
이다.
다양한 구현예에서, 화합물 E와 알데히드 보호기 시약은 1:1 내지 1:1.5의 몰비로 존재한다. 일부 경우에, 화합물 E 대 알데히드 보호기 시약의 몰비는 1:1이다.
다양한 구현예에서, 용매는 톨루엔, 헵탄, 아세토니트릴, 물, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 구현예에서, 단계 (d)의 용매는 톨루엔/헵탄, 아세토니트릴/물, 및 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 용매는 톨루엔/헵탄이다. 일부 경우에, 톨루엔과 헵탄은 4:7의 부피비로 용매에 존재한다.
다양한 구현예에서, 단계 (d)는 20℃ 내지 50℃의 온도에서 일어난다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 화합물 F를 결정화하는 단계 (e)를 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 결정화 단계는 화합물 F를 결정화 용매와 혼합하여 결정질 화합물 F를 형성하는 단계를 포함한다. 다양한 구현예에서, 결정화 용매는 헵탄, 톨루엔, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 시클로펜틸 메틸 에테르(CPME), 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 아세토니트릴, 이소프로필 알코올, 이소프로필 아세테이트, 물, 또는 이들의 조합을 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 화합물 F를 사용하여 화합물 A1, 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 단계를 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 화합물 F를 사용하여 화합물 A2, 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 단계를 추가로 포함한다.
화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 본원에 추가로 제공되며:
[화학식 I]
식에서, R1은 
, 
, 또는 보호된 알데히드이고; R2는 OH 또는 OPG2이고; OPG2는 2차 알코올 보호기이고, 단 R2가 OH인 경우, R1은 
이다.
다양한 구현예에서, R1은 
이다. 다양한 구현예에서, R1은 
이다. 다양한 구현예에서, R1은 보호된 알데히드이다. 일부 경우에, R1은 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, R1은 
이다. 일부 경우에, R1은 
이다.
다양한 구현예에서, R2는 OH이다. 다양한 구현예에서, R2는 OPG2이다. 다양한 구현예에서, OPG2는 에테르, 아세탈 또는 케탈, 아실, 설포닐, 및 실릴 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, OPG2는 
(메톡시), 
(tert-부틸 에테르), 
(메톡시메틸 아세탈, MOM), 
(2-메톡시에톡시메틸 에테르, MEM), 
(에톡시에틸 아세탈, EE), 
(메톡시프로필 아세탈, MOP), 
(테트라하이드로피라닐 아세탈, THP), 
(벤질옥시메틸 아세탈, BOM), 
(벤질 에테르, Bn), 
(4-메톡시벤질 에테르, PMB), 
(2-나프틸메틸 에테르, Nap), 
(아세틸, Ac), 
(피발로일, Piv), 
(벤조일, Bz), 
(4-브로모벤조일, Br-Bz), 
(4-플루오로벤조일), 
(4-클로로벤조일), 
(4-요오도벤조일), 
(4-니트로벤조일), 
(4-페닐벤조일), 
(1-나프토일 에스테르), 
(2-나프토일 에스테르), 
(4-메톡시벤조일), 
(이소부티릴), OSiEt3(트리에틸실릴 에테르, TES), OSi( i Pr)3(트리이소프로필실릴 에테르, TIPS), OSiMe3(트리메틸실릴 에테르, TMS), OSiMe2 tBu(tert-부틸디메틸실릴 에테르, TBS), OSiPh2 t Bu(tert-부틸디페닐실릴 에테르, TBDPS), OSO2Me(메실), 
(4-톨루엔설포닐, 토실), 
(4-니트로벤젠설포닐, 노실), 및 OSO2CF3(트리플릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, OPG2는 4-브로모벤조일이다.
다양한 구현예에서, 화합물은 
, 
, 
, 
, 
, 및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 양태 및 이점은 하기 상세한 설명의 검토로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이하의 설명은 본 개시내용이 본 발명을 본원에 기재된 특정 구현예로 제한하도록 의도되지 않고 예시적임을 전제로 특정 구현예를 포함한다.
Mcl-1 억제제의 합성 및 상응하는 비닐 시클로부틸 중간체의 합성을 위한 방법이 본원에 제공된다. 특히, (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-디메틸-3,4-디하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'[20]옥사[13]티아[1,14]디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-디옥사이드(화합물 A1), 또는 이의 염 또는 용매화물의 합성, 및 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-디메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-디하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]디아자테트라시클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-디옥사이드(화합물 A2), 또는 이의 염 또는 용매화물의 합성을 위한 방법이 제공된다.
전문이 본원에 참조로 포함되는 미국특허 9,562,061호는 Mcl-1 억제제로서 화합물 A1, 또는 이의 염 또는 용매화물을 개시하고 이의 제조 방법을 제공한다. 미국특허 9,562,061호의 화합물 A1 염 및 용매화물의 개시는 전체가 참조로 포함된다. 이 특허는 또한 화합물 A1의 합성에 사용되는 하기 비닐 알코올 중간체 화합물의 합성 방법을 개시한다.
['061 특허의 비닐 알코올 중간체]
전문이 본원에 참조로 포함되는 미국특허 10,300,075호는 Mcl-1 억제제로서 화합물 A2, 또는 이의 염 또는 용매화물을 개시하고 이의 제조 방법을 제공한다. 미국특허 10,300,075호의 화합물 A2 염 및 용매화물의 개시는 전체가 참조로 포함된다.
'061 특허는 일반적으로, '061 특허의 개시(49단)로부터 채택된 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같은 비닐 알코올 중간체 제조 절차를 기술한다. '061 특허의 기재에 따르면, 실온 미만의 온도, 바람직하게는 0℃의 용매에서 시클로부탄 카브알데히드(중간체 II)를 옥사제핀(중간체 I)과 합한다. 나트륨 시아노보로하이드라이드를 첨가하고, 혼합물을 수산화나트륨 용액에 첨가하여 중간체 III을 제공한다. 유리하게는, 본원에 기재된 방법은 '061 특허의 일반 절차에 비해 개선된 합성 경로를 제공한다. 본원에 기재된 방법은 더 약한 시약으로 대기 조건(예를 들어, 실온)에서 수행될 수 있다. 또한, 본 방법은 '061 특허의 비닐 시클로부틸 중간체에 비해 개선된 단리, 저장, 및 순도를 가능하게 하는 결정질 비닐 시클로부틸 중간체를 제공할 수 있다.
반응식 1 - '061 특허의 일반 절차
'061 특허는 시클로부틸 중간체를 사용하여 비닐 알코올 중간체 화합물을 합성하는 방법으로서, 시클로부틸 중간체를 포함하는 단편이 이미 벤즈옥사제핀 모이어티와 결합된 후에 비닐기를 화합물에 첨가하는, 방법을 추가로 기술한다. 예를 들어, '061 특허의 개시(66~71단)로부터 채택된 하기와 같은 반응식 2는 비닐기를 포함하지 않는 시클로부틸 중간체를 사용하여, '061 특허에 기재된 바와 같은 비닐 알코올을 합성하는 일반적인 방법을 나타낸다. '061 특허는 합성의 다음 단계에 사용하기 전의 각각의 중간체 화합물의 단리를 설명하고 있다. 유리하게는, 본원에 기재된 비닐 시클로부틸 중간체 및 이의 제조 방법을 사용하면 비닐 알코올 중간체를 제조할 때 더 적은 단계를 거치게 되고 중간체의 단리할 필요가 없다. 또한, 본원에 기재된 비닐 시클로부틸 중간체 및 이의 제조 방법은 '061 특허와 비교하여, 화합물 A1 및 A2의 수렴성 단편 어셈블리를 가능하게 하고, 우수한 순도 프로필을 제공하고, 결정성이 높은 중간체를 제공하여 안정성을 개선하고, 전반적으로 더 높은 수율을 갖는다.
반응식 2 -'061 특허의 비닐 알코올 중간체의 합성
비닐 시클로부틸 중간체의 합성 방법
본 발명은 화합물 F 또는 이의 염의 합성 방법으로서
[화합물 F]
[식에서, OPG2는 2차 알코올 보호기이고, R1은 보호된 알데히드임],
(a) 화합물 B 또는 이의 염을 알코올 보호기 시약과 반응시켜 화합물 C 또는 이의 염을 형성함으로써 화합물 B 또는 이의 염의 2차 알코올을 보호하는 단계;
(b) 화합물 C의 아세틸기를 제거하여 화합물 D 또는 이의 염의 1차 알코올을 형성하는 단계;
[화합물 D]
(c) 화합물 D 또는 이의 염의 1차 알코올을 산화시켜 화합물 E 또는 이의 염의 알데히드를 형성하는 단계; 및
[화합물 E]
(d) 화합물 E 또는 이의 염의 알데히드를 보호하여 화합물 F 또는 이의 염의 보호된 알데히드를 형성하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
본원에 기술된 방법에 대한 일반적인 반응식은 아래 반응식 3에 제공된다:
반응식 3 - 시클로부틸 중간체의 일반적인 합성 방법
2차 알코올의 보호
본 발명의 방법은 화합물 B 또는 이의 염의 2차 알코올을 보호하는 단계를 포함한다. 특히, 화합물 B 또는 이의 염은 알코올 보호기 시약과 반응하여 화합물 C 또는 이의 염을 형성한다.
본원에 제공된 바와 같이, 화합물 B는 
(B)의 구조를 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 B는 염이다. 화합물 B 또는 본원에 기재된 임의의 다른 화합물의 염은 예를 들어 유리 염기 형태의 화합물을 적합한 유기산 또는 무기산과 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 임의로 단리함으로써 제조될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 화합물에 대한 적합한 염의 비제한적인 예는 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 중황산염, 설폰산염, 캄포설폰산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 벤조산염, 락트산염, 인산염, 토실산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 석신산염, 타타르산염, 나프틸산염, 메실산염, 글루코헵톤산염, 락토바이오네이트, 라우릴설폰산염, 및 아미노산염 등을 포함한다.
화합물 B는 알코올 보호기 시약과 반응하고, 이로써 화합물 B의 2차 알코올을 보호한다. 알코올 보호기는 하이드록실 작용기를 차폐하는 기이며, 당업계에 잘 알려져 있다. 화합물의 제조는 다양한 하이드록실기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성, 및 적절한 보호기 및 보호기 시약의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학적 성질은 예를 들어 문헌[Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4d. Ed., Wiley & Sons, 2007]에서 확인할 수 있으며, 그 전문은 본원에 참조로 포함된다. 본원에 기술된 알코올 보호기에 대한 조정 및 형성 및 절단 방법은 다양한 치환기를 고려하여 필요에 따라 조정될 수 있다. 적합한 알코올 보호기 시약의 비제한적인 예는 아실 할로겐화물(예: 염화아세틸, 염화피발로일, 4-브로모벤조일 클로라이드 등), 아실 무수물(예: 아세트산 무수물, 말레산 무수물 등), 실릴 할로겐화물(예: 트리메틸실릴 클로라이드, 클로로트리에틸실란, 트리이소프로필실릴 클로라이드 등), 및 설포닐 할로겐화물(예: 메탄설포닐 클로라이드 등)을 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 알코올 보호기, OPG2를 제공하기 위해 사용될 수 있는 다른 알코올 보호기 시약이 또한 고려된다.
일부 구현예에서, 알코올 보호기 시약은 염화아실 또는 아실 무수물이다. 예를 들어 일부 경우에, 알코올 보호기 시약은 4-브로모벤조일 클로라이드와 같은 염화아실이다. 일부 경우에, 알코올 보호기 시약은 아세트산 무수물과 같은 아실 무수물이다.
화합물 B와 알코올 보호기 시약은 1:1 내지 1:2, 예를 들어 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.4, 1:1.5, 또는 1:1.6 이상, 및/또는 1:2, 1:1.9, 1:1.8, 1:1.7, 1:1.6, 1:1.5, 또는 1:1.4 이하, 예컨대 1:1 내지 1:1.8, 1:1 내지 1:1.5, 1:1 내지 1:1.4, 또는 1:1.2 내지 1:1.4의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 B 대 알코올 보호기 시약의 몰비는 1:1.3이다.
일부 구현예에서, 단계 (a)는 화합물 B 또는 이의 염, 알코올 보호기 시약, 및 친핵성 촉매를 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 친핵성 촉매의 비제한적인 예는 피리딘, 디메틸아미노피리딘(DMAP), 및 N-메틸이미다졸을 포함한다. 일부 구현예에서, 친핵성 촉매는 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 친핵성 촉매는 피리딘이다. 일부 구현예에서, 친핵성 촉매는 DMAP이다.
친핵성 촉매가 존재하는 경우, 화합물 B와 친핵성 촉매는 1:1 내지 1:5, 예를 들어 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 또는 1:3.5 이상, 및/또는 1:5, 1:4.5, 1:4, 1:3.5, 또는 1:3 이하, 예컨대 1:1 내지 1:4, 1:2 내지 1:5, 1:1.5 내지 1:3.5, 또는 1:1 내지 1:3의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 B 대 친핵성 촉매의 몰비는 1:2이다.
2차 알코올의 보호는 유기 용매에서 일어날 수 있다. 단계 (a)의 유기 용매는 비극성 방향족 용매, 에테르 용매, 염소계 용매, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 2-부타논, 아세톤, 이소프로필 아세테이트(IPAc), 에틸 아세테이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 비극성 방향족 용매의 비제한적인 예는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 나프탈렌, 및 벤조트리플루오라이드를 포함한다. 에테르 용매의 비제한적인 예는 테트라하이드로푸란(THF), 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 2-메틸-THF, 및 시클로펜틸메틸 에테르를 포함한다. 염소계 용매의 비제한적인 예는 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 및 디클로로메탄을 포함한다. 알코올 용매의 비제한적인 예는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 및 tert-부탄올을 포함한다.
일부 구현예에서, 유기 용매는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라하이드로푸란(THF), 테트라하이드로피란, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시메탄, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디클로로메탄(DCM), 사염화탄소, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 2-메틸테트라하이드로푸란(2-MeTHF), 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 시클로펜틸 메틸 에테르(CPME), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 툴루엔, THF, DCM, 또는 이들의 조합이다.
유기 용매는 화합물 B를 기준으로 5 L/kg 내지 25 L/kg, 예를 들어, 화합물 B를 기준으로 약 5, 10, 15, 또는 20 L/kg 이상, 및/또는 화합물 B를 기준으로 약 25, 20, 25, 또는 10 L/kg 이하, 예컨대 5 L/kg 내지 20 L/kg, 5 L/kg 내지 15 L/kg, 또는 5 L/kg 내지 10 L/kg의 양으로 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 화합물 B를 기준으로 10 L/kg의 양으로 존재한다.
단계 (a)는 20℃ 내지 100℃, 예를 들어 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 또는 55℃ 이상, 및/또는 100, 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 또는 50℃ 이하, 예컨대 20℃ 내지 80℃, 25℃ 내지 75℃, 30℃ 내지 70℃, 40℃ 내지 70℃, 45℃ 내지 65℃, 또는 50℃ 내지 60℃의 온도에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 단계 (a)는 60℃의 온도에서 일어난다.
화합물 B와 알코올 보호기 시약, 및 임의로 친핵성 촉매의 반응은 화합물 C를 형성한다. 본원에 제공된 바와 같이, 화합물 C는 
(C), 또는 이의 염의 구조를 가지며, 식에서 OPG2는 2차 알코올 보호기이다. 화합물 C의 염은 화합물 B에 대해 본원에 기재된 것과 유사할 수 있다.
전술한 바와 같이, 알코올 보호기는 하이드록실 작용기를 차폐하는 기이며, 당업계에 잘 알려져 있다. 일부 경우에, 알코올 보호기, OPG2는 에테르, 아세탈 또는 케탈, 아실, 및 실릴 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, OPG2는 에테르이다. 에테르 보호기는 보호되는(예를 들어, 에테르로서 차폐되는) 하이드록실기의 산소에 부착된 치환 또는 비치환 알킬 모이어티를 포함한다. 적합한 에테르의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 메톡시메틸 아세탈(MOM), 2-메톡시에톡시메틸 에스테르(MEM), 에톡시에틸 아세탈(EE), 및 메톡시프로필 에테르(MOP)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 고려되는 에테르의 다른 예는 벤질옥시메틸 아세탈(BOM), 벤질 에테르(Bn), 4-메톡시벤질 에테르(PMB), 및 2-나프틸메틸 에테르(Nap)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, OPG2는 아세탈 또는 케탈이다. 보호기로서의 아세탈은 
의 일반 구조를 가지며, 아세탈(R'이 예를 들어 알킬기인 OR' 옵션) 또는 헤미아세탈(OH 옵션)일 수 있고, 식에서 R-O는 보호되는 하이드록실기로부터 파생되고, PG'는 (헤미)아세탈 보호기의 나머지 부분이다. 보호기로서의 케탈은 
의 일반 구조를 가지며(식에서, R-O는 보호되는 하이드록실기로부터 파생됨), 케탈(R'이 예를 들어 알킬기인 OR' 옵션) 또는 헤미케탈(OH 옵션)일 수 있고, 각각의 PG'는 하이드록실기(즉, R-OH)를 차폐하는 (헤미)케탈 보호기의 나머지로부터 파생되고, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 적합한 아세탈의 예는 테트라하이드로피라닐 아세탈(THP)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, OPG2는 아실이다. 본원에서 사용되는 용어 "아실"은 알코올의 산소 원자가 아실기에 결합된 알코올 보호기(
)를 지칭하며, 식에서 R-O는 보호되는 하이드록실기로부터 파생되고, PG'는 아실 보호기의 나머지로부터 파생된다. 일부 구현예에서, 아실 보호기는 아세틸, 피발로일, 벤조일, 4-브로모벤조일, 4-플루오로벤조일, 4-클로로벤조일, 4-요오도벤조일, 4-니트로벤조일, 4-페닐벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일, 4-메톡시벤조일, 및 이소부티릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, OPG2는 실릴 에테르이다. 본원에서 사용되는 용어 "실릴 에테르"는 알코올의 산소 원자가 실릴 에테르기에 결합된 알코올 보호기(
)를 지칭하며, 식에서 R-O는 보호되는 하이드록실기로부터 파생되고, 각각의 PG'는 실릴 에테르 보호기의 나머지로부터 파생된다. 일부 구현예에서, 실릴 에테르 보호기는 OSiEt3(트리에틸실릴 에테르, TES), OSi( i Pr)3(트리이소프로필실릴 에테르, TIPS), OSiMe3(트리메틸실릴 에테르, TMS), OSiMe2 tBu(tert-부틸디메틸실릴 에테르, TBS), 및 OSiPh2 t Bu(tert-부틸디페닐실릴 에테르, TBDPS)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, OPG2는 설포닐 보호기이다. 본원에서 사용되는 용어 "설포닐 보호기"는 알코올의 산소 원자가 설포닐기에 결합된 알코올 보호기(
)를 지칭하며, 식에서 R-O는 보호되는 하이드록실기로부터 파생되고, PG'는 설포닐 보호기의 나머지로부터 파생된다. 일부 구현예에서, 설포닐 보호기는 메실, 토실, 노실, 및 트리플릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, OPG2는 
(메톡시), 
(tert-부틸 에테르), 
(메톡시메틸 아세탈, MOM), 
(2-메톡시에톡시메틸 에테르, MEM), 
(에톡시에틸 아세탈, EE), 
(메톡시프로필 아세탈, MOP), 
(테트라하이드로피라닐 아세탈, THP), 
(벤질옥시메틸 아세탈, BOM), 
(벤질 에테르, Bn), 
(4-메톡시벤질 에테르, PMB), 
(2-나프틸메틸 에테르, Nap), 
(아세틸, Ac), 
(피발로일, Piv), 
(벤조일, Bz), 
(4-브로모벤조일, Br-Bz), 
(4-플루오로벤조일), 
(4-클로로벤조일), 
(4-요오도벤조일), 
(4-니트로벤조일), 
(4-페닐벤조일), 
(1-나프토일 에스테르), 
(2-나프토일 에스테르), 
(4-메톡시벤조일), 
(이소부티릴), OSO2Me(메실), 
(4-톨루엔설포닐, 토실), 
(4-니트로벤젠설포닐, 노실), 및 OSO2CF3(트리플릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, OPG2는 OSiEt3(트리에틸실릴 에테르, TES), OSi( i Pr)3(트리이소프로필실릴 에테르, TIPS), OSiMe3(트리메틸실릴 에테르, TMS), OSiMe2 tBu(tert-부틸디메틸실릴 에테르, TBS), OSiPh2 t Bu(tert-부틸디페닐실릴 에테르, TBDPS)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, OPG2는 
이다.
1차 알코올의 탈보호
본 발명의 방법은 화합물 C 또는 이의 염을 탈보호제와 혼합하여 아세틸 보호기를 제거하는 단계를 포함한다. 탈보호제는 2차 알코올 보호기(OPG2)를 유지하면서 1차 알코올을 선택적으로 탈보호하도록 선택될 수 있다. 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 탈보호제는 염화아세틸, 효소, 산, 염기, 금속 수소화물, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 탈보호제는 염화아세틸 및 알코올을 포함한다. 본원에 기재된 바와 같이, 알코올 용매의 비제한적인 예는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 및 tert-부탄올을 포함한다. 일부 구현예에서, 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 알코올은 메탄올이다.
알코올은 화합물 C를 기준으로 3 L/kg 내지 15 L/kg, 예를 들어 화합물 C를 기준으로 약 3, 5, 7, 10, 또는 12 L/kg 이상, 및/또는 화합물 C를 기준으로 약 15, 12, 10, 7, 또는 5 L/kg 이하, 예컨대 5 L/kg 내지 15 L/kg, 5 L/kg 내지 10 L/kg, 또는 5 L/kg 내지 7 L/kg의 양으로 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 화합물 C를 기준으로 5.5 L/kg의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 탈보호제는 염기를 포함한다. 염기의 비제한적인 예는 마그네슘 메톡사이드, 마그네슘 에톡사이드, 및 알루미늄 이소프로폭사이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 탈보호제는 마그네슘 메톡사이드이다. 일부 구현예에서, 염기는 마그네슘 에톡사이드이다. 일부 구현예에서, 염기는 알루미늄 이소프로폭사이드이다.
일부 구현예에서, 탈보호제는 효소를 포함한다. 적합한 효소의 비제한적인 예는 에스테르 가수분해효소(예: NOVOZYM® 40086) 및 리파제(예: 아마노 리파제 PS)를 포함한다. 일부 구현예에서, 효소는 에스테르 가수분해효소, 리파제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 효소는 에스테르 가수분해효소이다. 일부 구현예에서, 효소는 리파제이다.
일부 구현예에서, 탈보호제는 산 또는 금속 트리플레이트를 포함한다. 적합한 산의 비제한적인 예는 염산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산(TFA), 브롬화수소산, 및 아세트산을 포함한다. 적합한 금속 트리플레이트의 비제한적인 예는 이테르븀 트리플레이트 및 디스프로슘 트리플레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 탈보호제는 산이다. 일부 구현예에서, 산은 염산, 황산, 인산, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 산은 염산이다. 일부 구현예에서, 산은 황산이다. 일부 구현예에서, 산은 인산이다. 일부 구현예에서, 탈보호제는 금속 트리플레이트이다. 일부 구현예에서, 금속 트리플레이트는 이테르븀 트리플레이트이다. 일부 구현예에서, 금속 트리플레이트는 디스프로슘 트리플레이트이다.
일부 구현예에서, 탈보호제는 금속 수소화물 또는 수소화붕소를 포함한다. 금속 수소화물의 비제한적인 예는 수소화지르코늄이다. 수소화붕소의 비제한적인 예는 리튬 트리에틸보로하이드라이드이다. 일부 구현예에서, 탈보호제는 수소화지르코늄이다. 일부 구현예에서, 탈보호제는 리튬 트리에틸보로하이드라이드이다.
화합물 C와 탈보호제는 1:0.2 내지 1:2, 예를 들어 약 1:0.2, 1:0.5, 1:0.7, 1:1, 또는 1:2 이상, 및/또는 1:2, 1:1.7, 1:1.5, 1:1.2, 1:1, 또는 1:0.7 이하, 예컨대 1:0.2 내지 1:1.5, 1:0.1 내지 1:1, 1:0.2 내지 1:0.7 또는 1:0.3 내지 1:0.6의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 C 대 탈보호제의 몰비는 1:0.5이다.
단계 (b)는 -15℃ 내지 25℃, 예를 들어 -15, -10, -5, -2, 0, 2, 5, 또는 10℃ 이상, 및/또는 25, 20, 15, 10, 5, 2, 또는 0℃ 이하, 예컨대 -15℃ 내지 20℃, -10℃ 내지 15℃, -5℃ 내지 15℃, 또는 5℃ 내지 15℃의 온도에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 단계 (b)는 10℃의 온도에서 일어난다.
화합물 C의 아세틸 보호기 제거는 화합물 D: 
(D) 또는 이의 염을 형성하며, 식에서 OPG2는 본원에 기재된 바와 같다. 화합물 D의 염은 화합물 B에 대해 본원에 기재된 것과 유사할 수 있다.
1차 알코올의 산화
본원에 기재된 방법은 화합물 D 또는 이의 염의 1차 알코올을 산화시켜 화합물 E의 알데히드를 형성하는 단계를 포함한다. 산화 단계는 화합물 D 또는 이의 염, 및 산화제를 유기 용매, 및 임의로 물과 혼합하는 단계를 포함한다.
적합한 산화제는 일반적으로 당업계에 알려져 있다. 산화제의 비제한적인 예는 m-클로로퍼벤조산(mCPBA), 과산화수소, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 등과 같은 과산; 테트라부틸암모늄 퍼클로레이트 등과 같은 과염소산염; 염소산나트륨 등과 같은 염소산염; 아염소산나트륨 등과 같은 아염소산염; 표백제 등과 같은 차아염소산염; 과요오드산나트륨 등과 같은 과요오드산염; 요오도실벤젠, 요오도벤젠디아세테이트 등과 같은 높은 가수의 요오드 시약; 이산화망간, 과망간산칼륨 등과 같은 망간 함유 시약; 사아세트산납과 같은 납; 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 피리디늄 디크로메이트(PDC), 존스 시약 등과 같은 크롬 함유 시약; N-브로모석신이미드(NBS) 등과 같은 할로겐 화합물; 산소; 오존; 삼산화황-피리딘 착물; 사산화오스뮴; 이산화셀레늄; 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)을 포함한다. 일부 구현예에서, 산화제는 염화옥살릴/DMSO, 표백제, SO3/피리딘, 요오도벤젠디아세테이트, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 산화제는 요오도벤젠디아세테이트이다.
화합물 D와 산화제는 1:1.1 내지 1:2, 예를 들어 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.4, 또는 1:1.5 이상, 및/또는 1:2, 1:1.9, 1:1.8, 1:1.7, 1:1.6, 또는 1:1.5 이하, 예컨대 1:1.1 내지 1:1.7, 1:1.1 내지 1:1.5, 1:1.1 내지 1:1.4, 또는 1:1.1 내지 1:1.3의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 D 대 산화제의 몰비는 1:1.1이다.
1차 알코올의 산화는 화합물 D 및 산화제를 산화 촉매와 혼합하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 산화 촉매의 비제한적인 예는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥시다닐(TEMPO), 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(TPAP), 9-아자바이시클로[3.3.1]노난 N-옥실(ABNO), 금속 촉매(예: 구리, 철 등), 2-아자아다만탄-N-옥실, 1-메틸-2-아자아다만탄-N-옥실, 1,3-디메틸-2-아자아다만탄-N-옥실, 및 4-아세트아미도-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥소암모늄 테트라플루오로보레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 산화 촉매는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥시다닐(TEMPO), 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(TPAP)/N-메틸모폴린-N-옥사이드(NMO), Cu/9-아자바이시클로[3.3.1]노난 N-옥실(ABNO), Fe/ABNO, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 산화 촉매는 TEMPO이다.
산화 촉매가 존재하는 경우, 화합물 D와 산화 촉매는 1:0.01 내지 1:1, 예를 들어 1:0.01, 1:0.04, 1:0.05, 1:0.1, 1:0.2, 1:0.3, 또는 1:0.5 이상, 및/또는 1:1, 1:0.9, 1:0.7, 1:0.5, 1:0.2, 또는 1:0.1 이하, 예컨대 1:0.01 내지 1:0.8, 1:0.01 내지 1:0.5, 1:0.01 내지 1:0.1, 또는 1:0.02 내지 1:0.05의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 D 대 산화 촉매의 몰비 1:0.04이다.
1차 알코올의 산화는 유기 용매에서 일어날 수 있다. 적합한 유기 용매는 본원에 일반적으로 기재된 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 비극성 방향족 용매, 에테르 용매, 염소계 용매, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 2-부타논, 아세톤, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라하이드로푸란(THF), 테트라하이드로피란, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시메탄, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디클로로메탄(DCM), 사염화탄소, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 2-메틸테트라하이드로푸란(2-MeTHF), 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 시클로펜틸 메틸 에테르(CPME), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 톨루엔이다.
유기 용매는 화합물 D를 기준으로 3 L/kg 내지 15 L/kg, 예를 들어 화합물 D를 기준으로 약 3, 5, 7, 10, 또는 12 L/kg 이상, 및/또는 화합물 D를 기준으로 약 15, 12, 10, 7, 또는 5 L/kg 이하, 예컨대 5 L/kg 내지 15 L/kg, 5 L/kg 내지 10 L/kg, 또는 5 L/kg 내지 7 L/kg의 양으로 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 화합물 D를 기준으로 6 L/kg의 양으로 존재한다.
1차 알코올의 산화는 물의 존재하에 일어날 수 있다. 존재하는 경우, 화합물 D와 물은 1:1 내지 1:2, 예를 들어 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.4, 1:1.5, 또는 1:1.6 이상, 및/또는 1:2, 1:1.9, 1:1.8, 1:1.7, 1:1.6, 또는 1:1.5 이하, 예컨대 1:1 내지 1:1.7, 1:1 내지 1:5, 1:1.1 내지 1:1.5, 또는 1:1 내지 1:1.3의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 D 대 물의 몰비는 1:1.1이다.
단계 (c)는 5℃ 내지 45℃, 예를 들어 5, 10, 15, 20, 25, 또는 30℃ 이상, 및/또는 45, 40, 35, 30, 25, 또는 20℃ 이하, 예컨대 5℃ 내지 30℃, 10℃ 내지 35℃, 15℃ 내지 30℃, 또는 15℃ 내지 25℃의 온도에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 단계 (c)는 20℃의 온도에서 일어난다.
단계 (c)의 화합물 D 또는 이의 염의 산화는 화합물 E: 
(E) 또는 이의 염을 형성하며, 식에서 OPG2는 본원에 기재된 바와 같다. 화합물 E의 염은 화합물 B에 대해 본원에 기재된 것과 유사할 수 있다.
알데히드의 보호
본 발명의 방법은 화합물 E 또는 이의 염의 알데히드를 보호하여 화합물 F 또는 이의 염의 보호된 알데히드를 형성하는 단계를 포함한다. 알데히드의 보호는 화합물 E 또는 이의 염, 및 알데히드 보호기 시약을 용매와 혼합하는 단계를 포함할 수 있다.
용어 "보호된 알데히드" 또는 "알데히드 보호기"는 알데히드 작용기를 차폐하는 데 사용되는 임의의 보호기를 지칭한다. 알데히드 보호기는 아세탈 및 헤미아세탈을 포함한다. 아세탈 및 헤미아세탈은 C1-8 알코올 또는 C2-8 디올로부터 제조될 수 있다. 일부 경우에, 보호된 알데히드는 알데히드와 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 축합으로부터 형성된 5원 또는 6원 환형 아세탈이다. 일부 경우에, 보호된 알데히드는 이민 또는 하이드록시이민이다. 일부 경우에, 보호된 알데히드는 바이설파이트 또는 벤조트리아졸을 포함한다. 일부 구현예에서, 알데히드 보호기 시약은 벤조트리아졸, 바이설파이트 염(예: 나트륨 바이설파이트, 칼슘 바이설파이트, 리튬 바이설파이트, 칼륨 바이설파이트 등), 시안화물 염(예: 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화리튬), 시안화수소, 티올 또는 디티올, 알코올 또는 디올, 하이드라진(또는 알킬 하이드라진), 암모니아, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 기재된 알데히드 보호기, R1을 제공하는 다른 알데히드 보호기 시약이 고려된다.
일부 구현예에서, R1은 
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로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R1은 
이다. 일부 구현예에서, R1은 
이고, 반대 이온은 예를 들어 나트륨 이온이다.
화합물 E와 알데히드 보호기 시약은 1:1 내지 1:1.5, 예를 들어 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 또는 1:1.3 이상, 및/또는 1:1.5, 1:1.4, 1:1.3, 또는 1:1.2 이하, 예컨대 1:1 내지 1:1.4, 1:1 내지 1:1.3, 또는 1:1.1 내지 1:1.3의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 E 대 알데히드 보호기 시약의 몰비는 1:1이다.
알데히드의 보호는 본원에 일반적으로 기재된 유기 용매로부터 선택될 수 있는 용매를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 톨루엔, 헵탄, 아세토니트릴, 물, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 용매는 톨루엔/헵탄, 아세토니트릴/물, 및 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 용매는 톨루엔/헵탄이다. 톨루엔과 헵탄은 1:10 내지 10:1, 예를 들어 1:8 내지 8:1 또는 1:2 내지 1:2의 부피비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 톨루엔과 헵탄의 부피비는 4:7이다.
단계 (d)는 20℃ 내지 50℃, 예를 들어 20, 25, 30, 35, 또는 40℃ 이상, 및/또는 50, 45, 40, 35, 또는 30℃ 이하, 예컨대 20℃ 내지 45℃, 25℃ 내지 45℃, 30℃ 내지 50℃, 35℃ 내지 45℃, 또는 30℃ 내지 40℃의 온도에서 일어날 수 있다.
화합물 E 또는 이의 염의 알데히드의 보호는 화합물 F: 
(F)를 제공하며, 식에서 R1 및 OPG2는 각각 본원에 기재된 바와 같다. 화합물 F의 염은 화합물 B에 대해 본원에 기재된 것과 유사할 수 있다.
결정화
본 발명은 화합물 F 또는 이의 염을 결정화하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 결정화는 화합물 F 또는 이의 염을 결정화 용매와 혼합하여 결정질 화합물 F 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 적합한 결정화 용매는 당업계에 일반적으로 알려져 있으며, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 시클로펜틸 메틸 에테르(CPME), 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,4-디옥산, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 결정화 용매는 헵탄, 톨루엔, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 시클로펜틸 메틸 에테르(CPME), 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 아세토니트릴, 이소프로필 알코올, 이소프로필 아세테이트, 물, 또는 이들의 조합을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물 F 또는 이의 염의 합성 방법은 화합물 A1 및 A2를 합성하는 데 사용될 수 있다. 아래 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 F를 사용하여 화합물 A1, 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성할 수 있다. 아래 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화합물 F를 사용하여 화합물 A2, 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성할 수 있다.
반응식 4 - 화합물 F의 화합물 A1로의 전환
반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 F를 사용하여 화합물 A1 및 이의 염 및 용매화물을 합성할 수 있다. 화합물 G 및 설폰아미드 EE22의 합성은 미국특허 9,562,061호에 개시되어 있다. 화합물 F와 G를 반응시켜, 보호된 비닐 알코올 중간체, 화합물 H를 형성할 수 있다. 화합물 EE22와 H를 반응시켜 화합물 I를 형성할 수 있다. 화합물 I의 고리화 및 탈보호는 미국특허 9,562,061호에 기재된 바와 같이 화합물 J를 제공하며, 이는 이후 메틸화되어 화합물 A1을 제공할 수 있다.
반응식 5 - 화합물 F의 화합물 A2로의 전환
반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화합물 F를 사용하여 화합물 A2 및 이의 염 및 용매화물을 합성할 수 있다. 반응식 4와 관련하여 전술한 바와 같이, 화합물 G 및 설폰아미드 EE22의 합성은 미국특허 9,562,061호에 개시되어 있다. 화합물 G와 F를 반응시켜, 보호된 비닐 알코올 중간체, 화합물 H를 형성할 수 있다. 화합물 EE22와 H를 반응시켜 화합물 I를 형성할 수 있고, 이는 고리화되어 화합물 J를 제공할 수 있다. 미국특허 10,300,075호에 기재된 바와 같이, 화합물 J는 이후 산화되어 화합물 K를 제공할 수 있다. 대안적으로, 화합물 I를 산화시켜 화합물 J의 비고리화 버전을 제공할 수 있고, 이는 이후 고리화되어 화합물 K를 제공할 수 있다. 화합물 K는 이후 미국특허 10,300,075호에 개시된 절차를 사용하여 화합물 L로 에폭시화될 수 있다. 화합물 L은 이후 이환식 화합물 M과 반응하여 화합물 N을 제공할 수 있다. 마지막으로, 화합물 N의 메틸화는 미국특허 10,300,075호에 개시된 바와 같이 화합물 A2를 제공한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 화합물 F를 사용하여 화합물 A1, 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 화합물 F를 사용하여 화합물 A2, 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 단계를 추가로 포함한다.
시클로부틸 중간체 화합물
본 발명은 또한 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 염을 제공하며,
[화학식 I]
식에서, R1은 CHO, 
, 
, 또는 보호된 알데히드이고; R2는 OH 또는 OPG2이고; OPG2는 2차 알코올 보호기이고, 단 R2가 OH인 경우, R1은 
이다.
본원에 제공된 바와 같이, R1은 CHO, 
, 
, 또는 보호된 알데히드이다. 일부 구현예에서, R1은 
(즉, 아세틸 보호된 1차 알코올)이다. 일부 구현예에서, R1은 
(즉, 1차 알코올)이다. 일부 구현예에서, R1은 CHO(즉, 알데히드)이다.
일부 구현예에서, R1은 보호된 알데히드이다. 일부 구현예에서, R1은 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R1은 
이다. 일부 구현예에서, R1은 
이고, 반대 이온은 예를 들어 나트륨 이온이다.
본원에 제공된 바와 같이, R2는 OH 또는 OPG2이다. 일부 구현예에서, R2는 OH이다. R2가 OH인 경우, R1은 
이다(즉, 화합물은 
의 구조를 갖는다).
일부 구현예에서, R2는 OPG2이다. 본원에 기재된 바와 같이, OPG2는 2차 알코올 보호기이다. 적합한 2차 알코올 보호기는 본원에 기재된 것들을 포함한다. 예를 들어 일부 구현예에서, OPG2는 에테르, 아세탈 또는 케탈, 아실, 실릴 에테르, 및 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, OPG2는 에테르(예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 메톡시메틸 아세탈(MOM), 2-메톡시에톡시메틸 에스테르(MEM), 에톡시에틸 아세탈(EE), 메톡시프로필 에테르(MOP), 벤질옥시메틸 아세탈(BOM), 벤질 에테르(Bn), 4-메톡시벤질 에테르(PMB), 및 2-나프틸메틸 에테르(Nap))이다. 일부 구현예에서, OPG2는 아세탈 또는 케탈(예: 테트라하이드로피라닐 아세탈(THP))이다. 일부 구현예에서, OPG2는 아실(예: 아세틸, 피발로일, 벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일, 4-페닐벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일, 4-메톡시벤조일, 이소부티릴)이다. 일부 구현예에서, OPG2는 실릴 에테르(예: OSiEt3(트리에틸실릴 에테르, TES), OSi( i Pr)3(트리이소프로필실릴 에테르, TIPS), OSiMe3(트리메틸실릴 에테르, TMS), OSiMe2 tBu(tert-부틸디메틸실릴 에테르, TBS), OSiPh2 t Bu(tert-부틸디페닐실릴 에테르, TBDPS))이다. 일부 구현예에서, OPG2는 설포닐(예: 메실, 토실, 노실, 트리플릴)이다.
일부 구현예에서, OPG2는 
(메톡시), 
(tert-부틸 에테르), 
(메톡시메틸 아세탈, MOM), 
(2-메톡시에톡시메틸 에테르, MEM), 
(에톡시에틸 아세탈, EE), 
(메톡시프로필 아세탈, MOP), 
(테트라하이드로피라닐 아세탈, THP), 
(벤질옥시메틸 아세탈, BOM), 
(벤질 에테르, Bn), 
(4-메톡시벤질 에테르, PMB), 
(2-나프틸메틸 에테르, Nap), 
(아세틸, Ac), 
(피발로일, Piv), 
(벤조일, Bz), 
(4-브로모벤조일, Br-Bz), 
(4-플루오로벤조일), 
(4-클로로벤조일), 
(4-요오도벤조일), 
(4-니트로벤조일), 
(4-페닐벤조일), 
(1-나프토일 에스테르), 
(2-나프토일 에스테르), 
(4-메톡시벤조일), 
(이소부티릴), OSiEt3(트리에틸실릴 에테르, TES), OSi( i Pr)3(트리이소프로필실릴 에테르, TIPS), OSiMe3(트리메틸실릴 에테르, TMS), OSiMe2 tBu(tert-부틸디메틸실릴 에테르, TBS), OSiPh2 t Bu(tert-부틸디페닐실릴 에테르, TBDPS), OSO2Me(메실), 
(4-톨루엔설포닐, 토실), 
(4-니트로벤젠설포닐, 노실), 및 OSO2CF3(트리플릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, OPG2는 4-브로모벤조일이다.
일부 구현예에서, 화합물은 
, 
, 
, 
, 
, 및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상세한 설명과 함께 본 발명을 설명하였지만, 상기 설명 및 하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라 예시하기 위함이며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위의 범위에 의해 한정됨을 이해해야 한다. 다른 양태, 이점, 및 변형은 하기 청구범위의 범위 내에 있다.
실시예
하기 실시예는 예시를 위해 제공된 것으로, 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다.
실시예 1:
2차 알코올의 보호
하기 반응식에 따라 (S)-1-((1R,2R)-2-(아세톡시메틸)시클로부틸)알릴 4-브로모벤조에이트를 제조하였다.
3100 L 글라스 라이닝 반응기에 질소 플러싱을 실시하고, 화합물 B(363.5 kg, 톨루엔 중 25.3 w/w%, 1.00 당량), 피리딘(81 L, 2.0 당량), 및 톨루엔(287 L, 3.1 L/kg)을 첨가하였다. 혼합물을 균질해질 때까지 20℃에서 교반하였다. 이어서 톨루엔(380 L, 4.1 L/kg) 중 4-브로모벤조일 클로라이드(143 kg, 1.30 당량)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 가열하고 4시간 동안, 또는 HPLC 분석에 의해 반응이 완료되었다고 판단될 때까지 유지하였다. 반응물을 5℃까지 냉각하고 1M HCl(367 L, 4 L/kg)로 ?칭하였다. 톨루엔(184 L, 2 L/kg)으로 정방향 세정하는 깨끗한 14300 L 글라스 라이닝 반응기에 반응 혼합물을 20 μm 필터를 통해 여과하였다. 2상 혼합물을 20℃까지 가온시키고 상들을 분리하였다. 톨루엔 용액을 중탄산나트륨 용액(5 w/w%, 368 L, 4 L/kg) 및 물(368 L, 4 L/kg)로 순차적으로 세척하였다. 이어서 내부 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서, 톨루엔 용액을 약 184 L의 부피까지 농축하고, n-헵탄(460 L, 5 L/kg)을 반응기에 첨가하고, 생성된 용액을 5℃까지 냉각하였다. 5℃에서 1시간 동안 교반한 후, n-헵탄(110 L, 1.2 L/kg)으로 정방향 세정하는 깨끗한 6700 L 글라스 라이닝 반응기에 반응 혼합물을 0.5 μm 스파클러 필터를 통해 여과하였다. 내부 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서, 혼합물을 약 262 L의 부피까지 농축하였다. 생성된 화합물 C 용액을 20℃까지 냉각하고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
1 H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.85 (ddd, J = 17.1, 10.6, 6.1 Hz, 1H), 5.42 (ddt, J = 8.0, 6.1, 1.4 Hz, 1H), 5.27 (dt, J = 17.1, 1.4 Hz, 1H), 5.20 (dt, J = 10.6, 1.4 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.47 (qui, J = 8.0 Hz, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.72 (dq, J = 10.7, 9.1 Hz, 1H), 1.64 (dq, J = 11.3, 9.1 Hz, 1H). 13 C NMR (151 MHz, DMSO) δ 170.3, 164.3, 134.5, 131.9, 131.1, 128.9, 127.5, 117.1, 77.6, 66.6, 40.5, 36.4, 20.5, 20.5, 19.9. LRMS (ESI): C17H19BrO4+H에 대한 계산치: 367, 실측치: 367.
실시예 2:
1차 알코올의 탈보호
하기 반응식에 따라 (S)-1-((1R,2R)-2-(하이드록시메틸)시클로부틸)알릴 4-브로모벤조에이트를 제조하였다.
약 262 L의 화합물 C 용액을 함유하는 6700 L 글라스 라이닝 반응기에 메탄올(938 L, 5.5 L/kg)을 첨가하고 1℃까지 냉각하였다. 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하는 속도로 염화아세틸(16 L, 0.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 10시간 동안, 또는 HPLC 분석에 의해 반응이 완료되었다고 판단될 때까지 유지하였다. 반응 혼합물을 톨루엔(1750 L, 10 L/kg)으로 희석한 후, 중탄산나트륨 용액(5 w/w%, 852 L, 5 L/kg) 및 염화나트륨 용액(5 w/w%, 170 L, 1 L/kg)으로 ?칭하였다. 2상 혼합물을 20℃까지 가온시키고 상들을 분리하였다. 톨루엔 층을 물(852 L, 5 L/kg)로 세척하였다. 내부 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서, 혼합물을 약 186 L의 부피까지 농축하였다. HPLC 분석에 의해 화합물 C(317.5 kg, 톨루엔 중 48.8 w/w%)을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다.
1 H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.86 (ddd, J = 17.2, 10.7, 5.7 Hz, 1H), 5.40 (ddt, J = 8.0, 5.7, 1.4 Hz, 1H), 5.26 (dt, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.19 (dt, J = 10.7, 1.4 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.36 (dt, J = 10.3, 5.7 Hz, 1H), 3.31 (dt, J = 10.3, 5.7 Hz, 1H), 2.42 (qui, J = 8.0 Hz, 1H), 2.30 (quid, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H). 13 C NMR (151 MHz, DMSO) δ 164.4, 134.8, 131.9, 131.1, 129.1, 127.4, 116.9, 78.1, 64.0, 40.0, 39.6, 20.4, 19.9. LRMS (ESI): C15H17BrO3+H에 대한 계산치: 325, 실측치: 325.
실시예 3:
1차 알코올의 산화
하기 반응식에 따라 (S)-1-((1R,2R)-2-포르밀시클로부틸)알릴 4-브로모벤조에이트를 제조하였다.
3600 L 스테인리스강 반응기에 질소 플러싱을 실시하고, 화합물 D(317.5 kg, 톨루엔 중 48.8 w/w%, 1.00 당량) 및 톨루엔(930 L, 6 L/kg)을 첨가하였다. 혼합물을 균질해질 때까지 20℃에서 교반하였다. 물(9.5 L, 1.10 당량) 및 (디아세톡시요오도)벤젠(169 kg, 1.10 당량)을 반응기에 첨가하였다. 비균질 혼합물을 15℃까지 냉각하였다. 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지하는 속도로 톨루엔(155 L, 1 L/kg) 중 TEMPO(2.9 kg, 0.04 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃까지 가온시키고 12시간 동안, 또는 HPLC 분석에 의해 반응이 완료되었다고 판단될 때까지 유지하였다. 티오황산나트륨 용액(5 w/w%, 775 L, 5.0 L/kg)으로 반응을 ?칭하고, 상들을 분리하였다. 톨루엔 층을 탄산나트륨 용액(5 w/w%, 775 L, 5.0 L/kg) 및 물(775 L, 5.0 L/kg, 2회)로 순차적으로 세척하였다. 내부 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서, 혼합물을 약 465 L의 부피까지 농축하였다. 생성된 화합물 E 용액을 20℃까지 냉각하고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
1 H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.61 (d, 1.9 Hz, 1H), 7.90 (d, 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, 8.2 Hz, 2H), 5.85 (dddd, 17.3,10.6,6.0,0.6 Hz, 1H), 5.44 (ddt, 7.4,6.0,1.4 Hz, 1H), 5.30 (dtd, 17.3,1.4,0.6 Hz, 1H), 5.22 (dq, 10.6,1.4,0.6 Hz, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.93 -2.85 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 2H); 13 C NMR (151 MHz, DMSO) δ 202.2, 164.3, 134.1, 131.9, 131.1, 128.8, 127.5, 117.6, 77.2, 47.3, 38.4, 19.9, 18.0. LRMS (ESI): C15H15BrO3+H에 대한 계산치: 323, 실측치: 323.
실시예 4:
알데히드의 보호
하기 반응식에 따라 (1S)-1-((1R,2R)-2-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)(하이드록시)메틸)시클로부틸)알릴 4-브로모벤조에이트를 제조하였다.
약 465 L의 화합물 E 용액을 함유하는 3600 L 스테인리스강 반응기에 벤조트리아졸(56.5 kg, 1.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 균질해질 때까지 20℃에서 교반하였다. 톨루엔(155 L, 1 L/kg)으로 정방향 세정하는 깨끗한 3600 L 스테인리스강 반응기에 생성 용액을 0.5 μm 폴리에스테르 필터를 통해 여과하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 가열하였다. 이어서 내부 온도를 45℃ 초과로 유지하는 속도로 n-헵탄(310 L, 2 L/kg)을 첨가하였다. 분쇄된 화합물 F 시드(3.2 kg, 2.0 w/w%)를 반응기에 첨가하고, 현탁액을 50℃에서 1시간 동안 유지하였다. 내부 온도를 50℃로 유지하면서 10시간에 걸쳐 반응기에 n-헵탄(622.5 L, 4 L/kg)을 투입한 후, 4시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시켰다. 내부 온도를 20℃로 유지하면서 2시간에 걸쳐 반응기에 n-헵탄(310 L, 2 L/kg)을 투입한 후, 4시간 동안 유지하였다. 비균질 혼합물을 1260 L Hastelloy 교반 필터 건조기로 옮기고 액체를 제거하였다. 케이크를 톨루엔:n-헵탄의 1:1 혼합물(310 L, 2 L/kg) 및 n-헵탄(310 L, 2 L/kg)으로 순차적으로 세척하였다. 내부 온도를 50℃ 미만으로 유지하면서 케이크를 진공 건조시켰다. 화합물 F(170 kg)를 HPLC 분석에 의해 80% 몰 수율로 단리하였다.
1 H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.01 (dt, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 (dt, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 5.96 (ddd, J = 17.3, 10.6, 6.4 Hz, 1H), 5.57 (tt, J = 6.4, 1.2 Hz, 1H), 5.33 (dt, J = 17.3, 1.4 Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 10.6, 1.4 Hz, 1H), 3.20 (qui, J = 8.7 Hz, 1H), 2.78 (qui, J = 8.7 Hz, 1H), 1.93 (dtd, J = 11.6, 8.7, 3.8 Hz, 1H), 1.75 (dq, J = 11.6, 8.7 Hz, 1H), 1.62 (ddd, J = 11.9, 8.7, 3.8 Hz, 1H), 1.56 (dt, J = 11.9, 8.7 Hz, 1H); 13 C NMR (150 MHz, DMSO) δ 164.6, 145.5, 134.3, 131.7, 131.7, 131.2, 129.4, 127.1, 127.0, 123.9, 119.1, 117.7, 111.6, 85.9, 77.4, 41.7, 40.6, 19.4, 19.0. LRMS (ESI): C21H20BrN3O3+H에 대한 계산치: 442, 실측치: 442.
Claims (79)
- 화합물 F 또는 이의 염의 합성 방법으로서
[화합물 F]
[식에서, OPG2는 2차 알코올 보호기이고, R1은 보호된 알데히드임],
(a) 화합물 B 또는 이의 염을 알코올 보호기 시약과 반응시켜 화합물 C 또는 이의 염을 형성함으로써 화합물 B 또는 이의 염의 2차 알코올을 보호하는 단계;
(b) 화합물 C의 아세틸기를 제거하여 화합물 D 또는 이의 염의 1차 알코올을 형성하는 단계;
[화합물 D]
(c) 화합물 D 또는 이의 염의 1차 알코올을 산화시켜 화합물 E 또는 이의 염의 알데히드를 형성하는 단계; 및
[화합물 E]
(d) 화합물 E 또는 이의 염의 알데히드를 보호하여 화합물 F 또는 이의 염의 보호된 알데히드를 형성하는 단계
를 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, OPG2는 아실 보호기, 에테르 보호기, 아세탈 또는 케탈 보호기, 설포닐 보호기, 및 실릴 에테르 보호기를 포함하는, 방법.
- 제2항에 있어서, 아실 보호기는 아세틸, 피발로일, 벤조일, 4-브로모벤조일, 4-플루오로벤조일, 4-클로로벤조일, 4-요오도벤조일, 4-니트로벤조일, 4-페닐벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일, 4-메톡시벤조일, 및 이소부티릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제3항에 있어서, 아실 보호기는 4-브로모벤조일인, 방법.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 알코올 보호기 시약은 염화아실 또는 아실 무수물인, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 B와 알코올 보호기 시약은 1:1 내지 1:2의 몰비로 존재하는, 방법.
- 제6항에 있어서, 화합물 B 대 알코올 보호기 시약의 몰비는 1:1.3인, 방법.
- 제2항에 있어서, OPG2는(메톡시),
(tert-부틸 에테르),
(메톡시메틸 아세탈, MOM),
(2-메톡시에톡시메틸 에테르, MEM),
(에톡시에틸 아세탈, EE),
(메톡시프로필 아세탈, MOP),
(테트라하이드로피라닐 아세탈, THP),
(벤질옥시메틸 아세탈, BOM),
(벤질 에테르, Bn),
(4-메톡시벤질 에테르, PMB),
(2-나프틸메틸 에테르, Nap),
(아세틸, Ac),
(피발로일, Piv),
(벤조일, Bz),
(4-브로모벤조일, Br-Bz),
(4-플루오로벤조일),
(4-클로로벤조일),
(4-요오도벤조일),
(4-니트로벤조일),
(4-페닐벤조일),
(1-나프토일 에스테르),
(2-나프토일 에스테르),
(4-메톡시벤조일),
(이소부티릴), OSO2Me(메실),
(4-톨루엔설포닐, 토실),
(4-니트로벤젠설포닐, 노실), 및 OSO2CF3(트리플릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제2항에 있어서, 실릴 에테르 보호기는 OSiEt3(트리에틸실릴 에테르, TES), OSi( i Pr)3(트리이소프로필실릴 에테르, TIPS), OSiMe3(트리메틸실릴 에테르, TMS), OSiMe2 tBu(tert-부틸디메틸실릴 에테르, TBS), 및 OSiPh2 t Bu(tert-부틸디페닐실릴 에테르, TBDPS)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)는 화합물 B 또는 이의 염, 알코올 보호기 시약, 및 친핵성 촉매를 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제10항에 있어서, 친핵성 촉매는 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 화합물 B와 친핵성 촉매는 1:1 내지 1:5의 몰비로 존재하는, 방법.
- 제12항에 있어서, 화합물 B 대 친핵성 촉매의 몰비는 1:2인, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)는 비극성 방향족 용매, 에테르 용매, 염소계 용매, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 2-부타논, 아세톤, 이소프로필 아세테이트(IPAc), 에틸 아세테이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매에서 일어나는, 방법.
- 제14항에 있어서, 유기 용매는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라하이드로푸란(THF), 테트라하이드로피란, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시메탄, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디클로로메탄(DCM), 사염화탄소, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 2-메틸테트라하이드로푸란(2-MeTHF), 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 시클로펜틸 메틸 에테르(CPME), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제15항에 있어서, 유기 용매는 톨루엔, THF, DCM, 또는 이들의 조합인, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)는 20℃ 내지 100℃의 온도에서 일어나는, 방법.
- 제17항에 있어서, 단계 (a)는 60℃의 온도에서 일어나는, 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 아세틸 보호기를 제거하는 단계는 화합물 C 또는 이의 염을 탈보호제와 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제19항에 있어서, 탈보호제는 염화아세틸, 효소, 산, 염기, 금속 수소화물, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
- 제20항에 있어서, 탈보호제는 염화아세틸 및 알코올을 포함하는, 방법.
- 제21항에 있어서, 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제22항에 있어서, 알코올은 메탄올인, 방법.
- 제20항에 있어서, 탈보호제는 마그네슘 메톡사이드인, 방법.
- 제20항에 있어서, 탈보호제는 에스테르 가수분해효소, 리파제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 효소인, 방법.
- 제20항에 있어서, 탈보호제는 염산, 황산, 인산, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산인, 방법.
- 제20항에 있어서, 탈보호제는 수소화지르코늄인, 방법.
- 제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 C와 탈보호제는 1:0.2 내지 1:2의 몰비로 존재하는, 방법.
- 제28항에 있어서, 화합물 C 대 탈보호제의 몰비는 1:0.5인, 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)는 -15℃ 내지 25℃의 온도에서 일어나는, 방법.
- 제30항에 있어서, 단계 (b)는 10℃의 온도에서 일어나는, 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)의 산화 단계는 화합물 D, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및 산화제를 유기 용매 및 임의로 물과 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제32항에 있어서, 산화제는 염화옥살릴/DMSO, 표백제, SO3/피리딘, 요오도벤젠디아세테이트, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제33항에 있어서, 산화제는 요오도벤젠디아세테이트인, 방법.
- 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 D와 산화제는 1:1.1 내지 1:2의 몰비로 존재하는, 방법.
- 제35항에 있어서, 화합물 D 대 산화제의 몰비는 1:1.1인, 방법.
- 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 D 및 산화제를 산화 촉매와 혼합하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제37항에 있어서, 산화 촉매는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥시다닐(TEMPO), 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(TPAP)/N-메틸모폴린-N-옥사이드(NMO), Cu/9-아자바이시클로[3.3.1]노난 N-옥실(ABNO), Fe/ABNO, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제38항에 있어서, 산화 촉매는 TEMPO인, 방법.
- 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 D와 산화 촉매는 1:0.01 내지 1:1의 몰비로 존재하는, 방법.
- 제40항에 있어서, 화합물 D 대 산화 촉매의 몰비는 1:0.04인, 방법.
- 제32항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매는 비극성 방향족 용매, 에테르 용매, 염소계 용매, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 2-부타논, 아세톤, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제42항에 있어서, 유기 용매는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라하이드로푸란(THF), 테트라하이드로피란, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시메탄, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디클로로메탄(DCM), 사염화탄소, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 2-메틸테트라하이드로푸란(2-MeTHF), 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 시클로펜틸 메틸 에테르(CPME), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제43항에 있어서, 유기 용매는 톨루엔인, 방법.
- 제32항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)는 물의 존재하에 일어나는, 방법.
- 제45항에 있어서, 화합물 D와 물은 1:1 내지 1:2의 몰비로 존재하는, 방법.
- 제46항에 있어서, 화합물 D 대 물의 몰비는 1:1.1인, 방법.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)는 5℃ 내지 45℃의 온도에서 일어나는, 방법.
- 제48항에 있어서, 단계 (c)는 20℃의 온도에서 일어나는, 방법.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)의 화합물 E 또는 이의 염의 알데히드를 보호하는 단계는 화합물 E 또는 이의 염, 및 알데히드 보호기 시약을 용매와 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제50항에 있어서, 알데히드 보호기 시약은 벤조트리아졸, 바이설파이트 염, 시안화물 염, 시안화수소, 티올 또는 디티올, 알코올 또는 디올, 하이드라진, 암모니아, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제50항에 있어서, R1은,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 및
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제52항에 있어서, R1은인, 방법.
- 제52항에 있어서, R1은인, 방법.
- 제50항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 E와 알데히드 보호기 시약은 1:1 내지 1:1.5의 몰비로 존재하는, 방법.
- 제55항에 있어서, 화합물 E 대 알데히드 보호기 시약의 몰비는 1:1인, 방법.
- 제50항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 톨루엔, 헵탄, 아세토니트릴, 물, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제57항에 있어서, 용매는 톨루엔/헵탄, 아세토니트릴/물, 및 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제58항에 있어서, 용매는 톨루엔/헵탄인, 방법.
- 제59항에 있어서, 톨루엔과 헵탄은 4:7의 부피비로 용매에 존재하는, 방법.
- 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)는 20℃ 내지 50℃의 온도에서 일어나는, 방법.
- 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
(e) 화합물 F를 결정화하는 단계를 추가로 포함하는 방법. - 제62항에 있어서, 결정화 단계는 화합물 F를 결정화 용매와 혼합하여 결정질 화합물 F를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제63항에 있어서, 결정화 용매는 헵탄, 톨루엔, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 시클로펜틸 메틸 에테르(CPME), 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 아세토니트릴, 이소프로필 알코올, 이소프로필 아세테이트, 물, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 F를 사용하여 화합물 A1, 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
[화합물 A1]
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 F를 사용하여 화합물 A2, 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
[화합물 A2]
- 화학식 I의 구조를 갖는 화합물.
[화학식 I]
[식에서,
R1은,
, 또는 보호된 알데히드이고;
R2는 OH 또는 OPG2이고;
OPG2는 2차 알코올 보호기이고,
단, R2가 OH인 경우, R1는임]
- 제67항에 있어서, R1은인, 화합물.
- 제67항에 있어서, R1은인, 화합물.
- 제67항에 있어서, R1은 보호된 알데히드인, 화합물.
- 제70항에 있어서, R1은,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 및
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제70항 또는 제71항에 있어서, R1은인, 화합물.
- 제70항 또는 제71항에 있어서, R1은인, 화합물.
- 제67항 또는 제68항에 있어서, R2는 OH인, 화합물.
- 제67항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 OPG2인, 화합물.
- 제75항에 있어서, OPG2는 에테르, 아세탈 또는 케탈, 아실, 설포닐, 및 실릴 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제76항에 있어서, OPG2는(메톡시),
(tert-부틸 에테르),
(메톡시메틸 아세탈, MOM),
(2-메톡시에톡시메틸 에테르, MEM),
(에톡시에틸 아세탈, EE),
(메톡시프로필 아세탈, MOP),
(테트라하이드로피라닐 아세탈, THP),
(벤질옥시메틸 아세탈, BOM),
(벤질 에테르, Bn),
(4-메톡시벤질 에테르, PMB),
(2-나프틸메틸 에테르, Nap),
(아세틸, Ac),
(피발로일, Piv),
(벤조일, Bz),
(4-브로모벤조일, Br-Bz),
(4-플루오로벤조일),
(4-클로로벤조일),
(4-요오도벤조일),
(4-니트로벤조일),
(4-페닐벤조일),
(1-나프토일 에스테르),
(2-나프토일 에스테르),
(4-메톡시벤조일),
(이소부티릴), OSiEt3(트리에틸실릴 에테르, TES), OSi( i Pr)3(트리이소프로필실릴 에테르, TIPS), OSiMe3(트리메틸실릴 에테르, TMS), OSiMe2 tBu(tert-부틸디메틸실릴 에테르, TBS), OSiPh2 t Bu(tert-부틸디페닐실릴 에테르, TBDPS), OSO2Me(메실),
(4-톨루엔설포닐, 토실),
(4-니트로벤젠설포닐, 노실), 및 OSO2CF3(트리플릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제77항에 있어서, OPG2는 4-브로모벤조일인, 화합물.
- 제67항에 있어서,,
,
,
, 및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
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Legal Events
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| PA0105 | International application |
Patent event date: 20221130 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
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| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20240503 Comment text: Request for Examination of Application |