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KR20220123689A - 과립 및 그것을 이용한 제제 - Google Patents

과립 및 그것을 이용한 제제 Download PDF

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KR20220123689A
KR20220123689A KR1020227026916A KR20227026916A KR20220123689A KR 20220123689 A KR20220123689 A KR 20220123689A KR 1020227026916 A KR1020227026916 A KR 1020227026916A KR 20227026916 A KR20227026916 A KR 20227026916A KR 20220123689 A KR20220123689 A KR 20220123689A
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KR
South Korea
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polymer
molten
molten component
granules
raw drug
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Application number
KR1020227026916A
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Inventor
나오키 요시하라
쇼타 하시모토
료타 키마타
Original Assignee
사와이세이야쿠 가부시키가이샤
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Publication date
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Abstract

입자 지름이 균일한 용융 조립물을 제공한다. 또는, 그 용융 조립물을 이용한 의약 조성물을 제공한다. 또는, 약물 함유량이 높은 용융 조립물을 제공한다. 또는, 그 용융 조립물을 이용한 의약 조성물을 제공한다. 본 발명의 일 실시 형태에 의하면, 원약과, 용융 성분과, 폴리머를 포함하고, 원약과, 용융 성분과, 폴리머가 결착되어 있는, 과립이 제공된다. 또한, 용융 성분은, 상온에서 고체이며, 또한 100℃ 이하의 융점을 가져도 된다. 폴리머는, 상온에서 고체이며, 또한 100℃ 이하의 유리 전이점을 가져도 된다.

Description

과립 및 그것을 이용한 제제
본 발명은, 고함유량으로 원약(原藥)을 포함하고, 입자 지름이 균일한 과립 및 그것을 이용한 제제(製劑)에 관한 것이다.
의약품 제제의 제조성을 향상시키기 위하여, 원약은 여러 가지의 첨가제와 조립(造粒)된다. 조립법은 용제의 유무에 따라 습식 조립과 건식 조립으로 구별된다. 물에 불안정한 원약을 조립하는 경우에는, 용제를 이용하지 않는 건식 조립법이 선택되고, 건식 조립법 중에서도 첨가제를 열로 녹여, 바인더로서 이용하는 용융 조립법이 알려져 있다.
한편으로, 용융 조립법은 용융 성분의 물성에 크게 영향을 받기 때문에, 조립물(造粒物)의 입자 지름의 컨트롤이 어렵다. 또한, 용융 조립법은 용제 대신에 용융 성분을 사용하기 때문에, 조립물에 있어서의 원약의 함유율을 높게 하는 것이 어렵고, 그 결과, 제제가 필연적으로 대형화하여 복약 순응도(medication adherence)가 저하한다라는 문제가 발생한다. 예를 들면, 특허문헌 1에는, 용융 조립법으로 제조된 약물 함유 입자가 기재되어 있다. 그러나, 특허문헌 1에 기재되어 있는 입자는 조립 입자의 컨트롤에 관하여 일절 검토되어 있지 않다.
특허문헌 1: 일본특허공개공보특개2016-511223호
본 발명의 하나의 목적은, 입자 지름이 균일한 용융 조립물을 제공하는 것이다. 또한, 그 용융 조립물을 이용한 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또는, 본 발명의 하나의 목적은, 약물 함유량이 높은 용융 조립물을 제공하는 것이다. 또한, 그 용융 조립물을 이용한 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시 형태에 의하면, 원약과, 용융 성분과, 폴리머를 포함하고, 원약과, 용융 성분과, 폴리머가 결착되어 있는, 과립이 제공된다.
용융 성분은, 상온에서 고체이며, 또한 100℃ 이하의 융점을 가져도 된다.
폴리머는, 상온에서 고체이며, 또한 100℃ 이하의 유리 전이점을 가져도 된다.
용융 성분이 스테아린산 또는 라우로마크로골인 경우에, 폴리머는, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 암모니오알킬메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머, 히프로멜로스 아세트산 에스테르 숙신산 에스테르, 혹은 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 군으로부터 선택되어도 된다.
원약과, 용융 성분과, 폴리머가 용융되어 서로 혼합된 구조를 가져도 된다.
원약과, 용융 성분과, 폴리머의 일부가 용융되어 서로 결착된 구조를 가져도 된다.
원약, 용융 성분 및 폴리머의 질량의 합계에 대하여, 50질량% 이상의 원약이 포함되어도 된다.
본 발명의 일 실시 형태에 의하면, 상기 어느 하나의 과립과, 의약적으로 허용된 1개 이상의 첨가제를 포함하는, 제제가 제공된다.
첨가제는, 붕괴제여도 된다.
본 발명의 일 실시 형태에 의하면, 원약의 함유율이 높고, 입자 지름이 균일한 과립이 제공된다. 또는, 본 발명의 일 실시 형태에 의하면, 원약의 함유율이 높고, 입자 지름이 균일한 과립을 포함한 제제가 제공된다.
도 1은 본 발명의 일 실시 형태에 관련되는 과립을 나타내는 모식도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시 형태에 관련되는 과립의 제조 방법을 설명하는 흐름도이다.
도 3은 실시예 1의 과립의 주사형 전자현미경(SEM) 상(像)이다.
이하, 도면을 참조하여 본 발명에 관련되는 과립 및 그것을 이용한 제제에 관하여 설명한다. 또한, 본 발명의 과립 및 그것을 이용한 제제는, 이하에 나타내는 실시 형태 및 실시예의 기재 내용에 한정하여 해석되는 것은 아니다. 또한, 본 실시 형태 및 후술하는 실시예에서 참조하는 도면에 있어서, 동일 부분 또는 동일한 기능을 가지는 부분에는 동일한 부호를 부여하고, 그 반복 설명은 생략한다.
도 1은, 본 발명의 일 실시 형태에 관련되는 과립(10)을 나타내는 모식도(단면도)이다. 과립(10)은, 원약(11)과, 용융 성분(13)과, 폴리머(15)를 포함한다. 과립(10)은, 원약(11)과, 용융 성분(13)과, 폴리머(15)가, 용융 조립에 의해 결착하여 구성된 입자이다. 과립(10)에 있어서, 원약(11)은 특별히는 한정되지 않는다. 과립(10)의 제조 방법에 있어서는, 용제, 특히 물을 사용하지 않는 점에서, 물에 불안정한 원약을 적합하게 사용할 수 있다.
과립(10)을 구성하는 용융 성분(13)은, 용융 조립에 적용 가능한 유성의 첨가제로부터 선택된다. 또한, 용융 성분(13)은, 원약(11)과의 접촉에 의해 원약(11)이 변성되거나 유연(類緣) 물질의 현저한 증가가 인정되거나 하지 않는 첨가제로부터 선택되는 것이 바람직하다. 용융 조립법에 의해 과립(10)을 형성하기 때문에, 용융 성분(13)은, 상온에서 고체의 첨가제로부터 선택된다. 용융 조립법으로 일반적으로 이용되는 온도 범위를 고려하면, 용융 성분(13)은 100℃ 이하의 융점을 가지는 첨가제로부터 선택되는 것이 바람직하고, 원약(11)이 변성하거나 유연 물질의 현저한 증가가 인정되거나 하지 않는 온도 범위에 융점을 가지는 첨가제로부터 선택되는 것이 바람직하다. 또한, 용융 성분(13)은 폴리머(15)와의 조합을 고려하여 선택된다.
폴리머(15)는, 용융 성분에 대하여 상용성을 가지며, 용융 조립에 적용 가능한 첨가제로부터 선택된다. 용융 성분에 대하여 폴리머가 「상용성을 가진다」란, 용융 성분과 폴리머가 분리되지 않는 상태를 나타낸다. 또는, 폴리머가 용융 성분에 분산된 상태, 혹은 용융 성분이 폴리머에 분산된 상태를 나타낸다. 일 실시 형태에 있어서, 용융 성분과 폴리머가 분리되지 않는 상태는, 용융 성분과 폴리머를 혼합하여, 용융 성분을 용융시켰을 때의 혼합물(액체 또는 유동성을 가지는 반고체)의 점도의 상승에 의해 확인할 수 있다. 또한, 폴리머(15)는, 원약(11)과의 접촉에 의해 원약(11)이 변성되거나 유연 물질의 현저한 증가가 인정되거나 하지 않는 첨가제로부터 선택되는 것이 바람직하다. 용융 조립법에 의해 과립(10)을 형성하기 때문에, 폴리머(15)는, 상온에서 고체의 첨가제로부터 선택된다. 용융 조립법에 일반적으로 이용되는 온도 범위를 고려하면, 폴리머(15)는 100℃ 이하의 유리 전이점을 가지는 첨가제로부터 선택되는 것이 바람직하고, 원약(11)이 변성되거나 유연 물질의 현저한 증가가 인정되거나 하지 않는 온도 범위에 유리 전이점을 가지는 첨가제로부터 선택되는 것이 바람직하다. 또한, 폴리머(15)는 용융 성분(13)과의 조합을 고려하여 선택된다.
이러한 용융 성분(13)과 폴리머(15)의 조합으로서는, 용융 성분(13)이 스테아린산, 또는 라우로마크로골인 경우에, 폴리머(15)로서, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 암모니오알킬메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머, 히프로멜로스 아세트산 에스테르 숙신산 에스테르, 또는 폴리비닐피롤리돈을 조합할 수 있다. 보다 바람직하게는, 용융 성분(13)으로서 스테아린산과, 폴리머(15)로서 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 암모니오알킬메타크릴레이트 코폴리머, 혹은 폴리비닐피롤리돈을 조합할 수 있다. 또는, 용융 성분(13)으로서 라우로마크로골과, 폴리머(15)로서 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 암모니오알킬메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머, 혹은 히프로멜로스 아세트산 에스테르 숙신산 에스테르를 조합할 수 있다.
과립(10)에 있어서, 원약(11)과, 용융 성분(13)과, 폴리머(15)란, 과립을 형성하고 있으면 되고, 원약(11)과, 용융 성분(13)과, 폴리머(15)가 용융하여 서로 혼합된 구조여도 되고, 원약(11)과, 용융 성분(13)과, 폴리머(15)의 일부가 용융하여 서로 결착한 구조여도 된다.
과립(10)은, 주성분으로서, 원약(11)을 포함하는 것이 바람직하다. 과립(10)에는, 원약(11), 용융 성분(13) 및 폴리머(15)의 질량의 합계에 대하여, 50질량% 이상의 원약(11)이 포함되는 것이 바람직하다. 환언하면, 과립(10)은 형성 가능한 범위에서 용융 성분(13) 및 폴리머(15)를 적게 함유하는 것이 바람직하다. 이에 의해, 과립(10)에 있어서의 원약(11)의 함유량을 효과적으로 높일 수 있다. 또한, 과립(10)은, 조립물의 입자 지름의 균일성이 높다.
[과립의 제조 방법]
도 2는, 본 발명의 일 실시 형태에 관련되는 과립의 제조 방법을 설명하는 흐름도이다. 원약(11), 용융 성분(13) 및 폴리머(15)를 혼합하여, 용융 조립법에 의해, 원약(11), 용융 성분(13) 및 폴리머(15)를 용융시켜 조립하고, 과립(10)을 형성한다(S101). 이 때, 이들 첨가제의 온도를, 용융 성분(13)의 융점 이상, 또한 폴리머(15)의 유리 전이점 이상의 온도로 가열한다. 용융 조립법에 일반적으로 이용되는 온도 범위를 고려하면, 가열 온도는 100℃ 이하이다. 또한, 원약(11)이 변성되거나 유연 물질의 현저한 증가가 인정되거나 하지 않는 온도 범위에서 용융 조립하는 것이 바람직하다.
이러한 온도 제어하에 있어서 과립(10)을 제조함으로써, 원약(11)과, 용융 성분(13)과, 폴리머(15)가 결착하여 과립(10)을 제조할 수 있다. 이와 같이, 과립(10)은, 용융 조립법에 의해 간편하게 제조할 수 있다.
[제제]
과립(10)을 이용한 제제를 제조할 수 있다. 예를 들면, 과립(10)과 의약적으로 허용된 공지의 첨가제를 혼합하여 의약 조성물로 하여도 된다. 또한, 의약 조성물을 타정(打錠)하여 정제(錠劑)로 하여도 된다. 또한, 붕괴제를 첨가한 의약 조성물을 타정하여 구강내 붕괴정으로 하여도 된다. 또한, 의약 조성물을 캡슐에 봉입하여 캡슐정으로 하여도 된다.
실시예
[시험예]
용융 성분 1g, 폴리머 1g을 혼합 후, 80℃에서 2시간 가열했다. 또한, 제1의 용융 성분 2g도 동일하게 80℃에서 2시간 가열하여, 용융 성분만과 폴리머를 혼합한 용융 성분의 점도 비교를 촉감으로 평가했다. 용융 성분으로서 라우로마크로골(니혼서파크탄토고교 가부시키가이샤), 스테아린산(니치유 가부시키가이샤) 또는 경화유(후로인트산교, 러브리왁스)를 사용했다. 또한, 폴리머로서, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E(에보닉크사, 유드라지트(등록상표) EPO), 암모니오알킬메타크릴레이트 코폴리머 RL(에보닉크사, 유드라지트(등록상표) RLPO), 메타크릴산 코폴리머 L(에보닉크사, 유드라지트(등록상표) L100-55), 히프로멜로스 아세트산 에스테르 숙신산 에스테르(신에츠가가쿠고교 가부시키가이샤, Shin-Etsu AQOAT(등록상표) HPMC AS LF), 또는 폴리비닐피롤리돈(BASF사, K30)을 사용했다.
평가한 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure pct00001
용융 성분으로서 라우로마크로골를 사용한 경우, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 암모니오알킬메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머, 또는 히프로멜로스 아세트산 에스테르 숙신산 에스테르는 점도가 상승하고, 상용성을 나타내는 것이 밝혀졌다. 특히, 메타크릴산 코폴리머는 라우로마크로골에 대한 우수한 상용성을 나타내는 것이 밝혀졌다. 또한, 용융 성분으로서 스테아린산을 사용한 경우, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 암모니오알킬메타크릴레이트 코폴리머, 또는 폴리비닐피롤리돈은 점도가 상승하고, 상용성을 나타내는 것이 밝혀졌다. 특히, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 및 폴리비닐피롤리돈은 스테아린산에 대한 우수한 상용성을 나타내는 것이 밝혀졌다. 한편, 용융 성분으로서 경화유를 사용한 경우는, 어느 폴리머도 상용성을 나타내지 않았다.
[실시예 1]
원약으로서 시타글립틴 인산염 310.2g과, 용융 성분으로서 스테아린산(니치유 가부시키가이샤) 37.5g, 폴리머로서 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E(에보닉크사, 유드라지트(등록상표) EPO) 37.5g을 전동(轉動) 조립기(가부시키가이샤 파우레크, MP-01)에 투입하고, 로터 회전수 400rpm, 급기 풍량 0.24L/min~0.37L/min, 급기 온도 82.9℃~89.6℃에서 100분간 조립했다. 이 때, 첨가제의 온도는 55.4℃~68.1℃였다.
얻어진 과립의 주사형 전자현미경(SEM) 상을 도 3에 나타낸다.
[비교예 1]
원약으로서 시타글립틴 인산염 310.2g과, 용융 성분으로서 경화유(후로인트산교 가부시키가이샤, 러브리왁스) 37.5g, 폴리머로서 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E(에보닉크사, 유드라지트(등록상표) EPO) 37.5g을 전동 조립기(가부시키가이샤 파우레크, MP-01)에 투입하고, 로터 회전수 400rpm, 급기 풍량 0.24L/min~0.37L/min, 급기 온도 82.9℃~89.6℃에서 100분간 조립했다. 이 때, 첨가제의 온도는 55.4℃~68.1℃였다. 경화유와 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E의 상용성이 좋지 않기 때문에, 조립 공정 후도 각 성분은 조립되지 않고 분말의 혼합물인 채였다.
원약으로서 시타글립틴 인산염과 용융 성분으로서 스테아린산(니치유 가부시키가이샤), 폴리머로서 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E(에보닉크사, 유드라지트(등록상표) EPO)를 사용하여, 표 2에 기재된 첨가량으로 전동 조립기(가부시키가이샤 파우레크, MP-01)에 투입하고, 각각의 제조 조건으로 과립을 제조했다. 또한, 제조한 과립의 입자 지름은 레이저 회절·산란법 측정 장치(백크만·쿨터 가부시키가이샤, LS 13 320)을 이용하여 측정했다.
Figure pct00002
실시예 2~실시예 4의 결과로부터, 본 발명의 과립은, 과립 전체 질량에 대하여 원약을 80~90질량%로 매우 고비율로 함유할 수 있었다. 또한, 실시예 2~실시예 4의 과립 각각의 입도 분포도는 0.9~1.4이며, 균일한 과립임이 나타났다.
실시예 5~7과 비교예 2의 결과로부터, 스테아린산과 유드라지트(등록상표) EPO의 조합에 있어서는, 과립 전체 질량에 대하여 원약이 86질량%가 되는 매우 고비율로 함유시키는 처방 조건에 있어서는, 용융 성분과 폴리머의 배합 비율이 중요하고, 용융 성분과 폴리머의 질량비로 4:1 이상 폴리머가 포함되어 있으며, 또한, 2:3보다 적게 폴리머가 포함되어 있으면, 과립의 제조가 가능했다.
10: 과립, 11: 원약, 13: 용융 성분, 15: 폴리머

Claims (9)

  1. 원약과, 용융 성분과, 폴리머를 포함하고,
    상기 원약과, 상기 용융 성분과, 상기 폴리머가 결착되어 있는, 과립.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 용융 성분은, 상온에서 고체이며, 또한 100℃ 이하의 융점을 가지는, 과립.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 폴리머는, 상온에서 고체이며, 또한 100℃ 이하의 유리 전이점을 가지는, 과립.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 용융 성분이 스테아린산 또는 라우로마크로골인 경우에, 상기 폴리머는, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 암모니오알킬메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머, 히프로멜로스 아세트산 에스테르 숙신산 에스테르, 혹은 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 과립.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 원약과, 상기 용융 성분과, 상기 폴리머가 용융하여 서로 혼합된 구조를 가지는, 과립.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 원약과, 상기 용융 성분과, 상기 폴리머의 일부가 용융하여 서로 결착한 구조를 가지는, 과립.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 원약, 상기 용융 성분 및 상기 폴리머의 질량의 합계에 대하여, 50질량% 이상의 상기 원약이 포함되는, 과립.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7의 어느 한 항에 기재된 과립과,
    의약적으로 허용된 1개 이상의 첨가제를 포함하는, 제제.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 첨가제는, 붕괴제인, 제제.
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