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KR20220054211A - 벤즈이미다졸 유도체 화합물을 포함하는 구강붕해정 및 이의 제조방법 - Google Patents

벤즈이미다졸 유도체 화합물을 포함하는 구강붕해정 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR20220054211A
KR20220054211A KR1020210141323A KR20210141323A KR20220054211A KR 20220054211 A KR20220054211 A KR 20220054211A KR 1020210141323 A KR1020210141323 A KR 1020210141323A KR 20210141323 A KR20210141323 A KR 20210141323A KR 20220054211 A KR20220054211 A KR 20220054211A
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KR
South Korea
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orally disintegrating
disintegrating tablet
sweetener
tablet
mixtures
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KR1020210141323A
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김민정
박선영
임다솜
전은경
조영대
조태근
Original Assignee
에이치케이이노엔 주식회사
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Abstract

본 발명은 벤즈이미다졸 유도체 화합물을 포함하는 구강붕해정 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

벤즈이미다졸 유도체 화합물을 포함하는 구강붕해정 및 이의 제조방법 {Orally Disintegrating Tablet Comprising Benzimidazole Derivative Compound and Preparation Method Thereof}
본 발명은 벤즈이미다졸 유도체 화합물을 포함하는 구강붕해정 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 테고프라잔, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 및 감미제;를 포함하는 습식과립을 함유하는 구강붕해정 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
테고프라잔은 (S)-4-(5,7-디플루오로크로만-4-일옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복사미드[(S)-4-(5,7-difluorochroman-4-yloxy)-N,N,2-trimethyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide](또는 7-{[(4S)-5,7-Difluoro-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]oxy}-N,N,2-trimethyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide)라 명명되는 화합물이고, 칼륨 경쟁적 위산 분비억제제(Potassium-Competitive Acid Blocker, P-CAB)로 APA(acid pump antagonist)와 유사한 기전을 가진다. 이는 위장의 벽세포(parietal cell)에서 위산의 구성요소인 H+ 이온을 위 내강으로 분비하는 효소인 H+/K+-ATPase(프로톤 펌프)에 칼륨 이온과 경쟁적으로 결합하여 위산 분비를 억제한다.
테고프라잔은 위식도역류질환의 치료제로 사용되는데, 이러한 위식도역류질환의 70% 이상의 환자는 연하에 어려움을 가지는 60대 이상의 고령 환자이다. 이들 중 다수는 삼키는 능력이 저하되어 있어 특히 정제 및 캡슐제 등의 경구 제형의 경우 투약에 있어 많은 어려움이 나타난다.
구강붕해정은 이러한 환자들이 복용하기에 편리한 제형이나, 테고프라잔은 저농도에서도 쓴맛을 나타내는 약물로 구강붕해정으로의 개발 역시 한계점이 있다.
이에, 테고프라잔의 쓴맛이 차폐되어 우수한 관능을 나타냄과 동시에 구강내에서 빠른 시간내 붕해되는 구강붕해정의 개발이 필요하다.
국제특허 WO 2007/072146호
본 발명은 테고프라잔, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 및 감미제;를 포함하는 습식과립을 함유하는 구강붕해정을 제공한다.
본 발명은 (1) 테고프라잔, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물 및 감미제를 포함하는 습식과립을 제조하는 단계; (2) 상기 습식과립에 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계; 및 (3) 상기 혼합물을 타정하는 단계;를 포함하는 구강붕해정의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 상기 제조방법으로 제조된 구강붕해정을 제공한다.
본 명세서에서 특별히 정의되지 않은 용어들에 대해서는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는 것으로 이해되어야 할 것이다. 또한, 문맥상 특별히 정의하지 않은 경우라면, 단수는 복수를 포함하고, 복수는 단수를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 항목은 명세서 기재의 편의성을 위해 임의로 나누어 놓은 것일 뿐, 어느 한 항목에 대한 내용이 해당 항목에 종속된다고 해석되어서는 안된다.
구강붕해정
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 및 감미제;를 포함하는 습식과립을 함유하는 구강붕해정을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 (S)-4-(5,7-디플루오로크로만-4-일옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복사미드[(S)-4-(5,7-difluorochroman-4-yloxy)-N,N,2-trimethyl-1Hbenzo[d]imidazole-6-carboxamide]라 명명되며, 테고프라잔이라고도 불리운다.
본 발명에 있어서, 상기 "약학적으로 허용 가능한 염"은 투여되는 대상체에 심각한 자극을 유발하지 않고 테고프라잔의 생물학적 활성 및 물성을 손상시키지 않는 임의의 무기산 또는 유기산 또는 염기와 형성된 염을 의미한다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 사용할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 구체적으로는 피돌레이트염, 아세테이트염, 아디페이트염, 아스파테이트염, 벤조에이트염, 베실레이트염, 바이카본에이트염/카본에이트염, 바이설페이트염/설페이트염, 보레이트염, 캄실레이트염, 사이트레이트염, 사이클라메이트염, 에디실레이트염, 에실레이트염, 폼에이트염, 퓨마레이트염, 글루셉테이트염, 글루콘에이트염, 글루쿠론에이트염, 헥사플루오로포스페이트염, 하이벤제이트염, 하이드로클로라이드염/클로라이드염, 하이드로브로마이드염/브로마이드염, 하이드로아이오다이드염/아이오다이드염, 이세티오네이트염, 락테이트염, 말레이트염, 말리에이트염, 말론에이트염, 메실레이트염, 메틸설페이트염, 나프틸레이트염, 2-납실레이트염, 니코틴에이트염, 나이트레이트염, 오로테이트염, 팔미테이트염, 파모에이트염, 포스페이트염/하이드로젠 포스페이트염/다이하이드로젠 포스테이트염, 피로글루탐에이트염, 사카레이트염, 스테아레이트염, 석신에이트염, 탄네이트염, 타르트레이트염, 토실레이트염, 트라이플루오로아세테이트염 및 지노포에이트 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 통상적으로 상기 테고프라잔의 약리활성을 나타낼 수 있는 염이라면 제한 없이 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 "수화물"은 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 물이 비공유적 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로, 화학양론적 또는 비화학양론적의 양의 물을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 "용매화물"은 테고프라잔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 물이 아닌 용매가 비공유적 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로, 용매를 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 테고프라잔이라 하면, 이는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 모두 지칭하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 테고프라잔은 결정질 또는 비결정질 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 구강붕해정은 습식과립을 함유하며, 상기 습식과립은 활성성분으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 구강붕해정은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 특성상, 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
상기 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환은 위장관 질환, 위식도 질환, 위식도역류질환(GERD), 소화성 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도되는 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 소화불량, 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨 증후군, 비미란성 역류질환(MERD), 내장 연관통, 가슴 쓰림, 오심, 식도염, 연하 곤란, 침 흘림, 기도 장애 또는 천식일 수 있으며, 구체적으로 위식도역류질환(GERD)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 "위식도역류질환(gastroesophageal reflux disease, GERD)"은 위 내용물이 식도 내로 역류하여 일상생활에 불편을 주는 증상을 발생시키거나 합병증을 유발한 경우를 의미하며, 미란성 식도염(erosive esophagitis, EE) 및 비미란성 역류질환(non-erosive reflux disease, NERD)으로 분류할 수 있다.
본 발명의 구강붕해정은 치료학적으로 유효한 양의 테고프라잔을 포함할 수 있다,
본 발명에 있어서, 상기 "치료학적으로 유효한 양"은 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료에 유효한 양을 의미한다.
본 발명의 구강붕해정은 습식과립을 포함하며, 상기 습식과립은 감미제를 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 습식과립은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물 및 감미제를 1:0.001 내지 1:0.4의 중량비로 포함할 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물 및 감미제는 구체적으로 1:0.001 내지 1:0.4, 1:0.005 내지 1:0.35, 1:0.01 내지 1:0.3, 보다 구체적으로 1:0.05 내지 1:0.2의 중량비로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
관련하여 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명의 구강붕해정이 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물 및 감미제를 1:0.05 내지 1:0.2의 중량비로 포함하는 경우 총 유연물질이 적게 발생하여 우수한 안정성을 나타내는 것을 확인하였다(표 8).
본 발명에 있어서, 상기 감미제는 수크랄로스, 아스파탐, 사카린, 아세설팜칼륨, 스테비오사이드, 효소처리스테비아, 수크로오스, 이소말트, 말티톨, 만니톨, 솔비톨, 스테비올배당체, 에리스리톨, 자일로오스, 자일리톨, 락티톨, 네오탐, 리보오스, 토마틴, 폴리글리시톨, 아드반탐, 타가토스, 트레할로스, 글루코오스, 말토오스, 덱스트로스, 백당, 과당, 꿀, 글리시리진, 모넬린, 루부소사이드, 커큘린, 옥수수시럽, 유당, 올리고당류 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나일 수 있으며, 구체적으로 수크랄로스, 아스파탐 또는 말티톨일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
관련하여 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명의 구강붕해정이 감미제의 종류에 관계 없이 총 유연물질이 적게 발생하여 우수한 안정성을 나타내는 것을 확인하였다(표 8).
본 발명에 있어서, 상기 감미제는 정제의 총 중량 대비 0.01 내지 10 중량% 포함될 수 있으며, 구체적으로 0.01 내지 10 중량%, 0.01 내지 8 중량%, 0.07 내지 6 중량%, 0.1 내지 4 중량%, 보다 구체적으로 0.1 내지 3 중량%, 보다 더 구체적으로 0.7 내지 2 중량% 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구강붕해정은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 "약학적으로 허용 가능한 첨가제"는 투여되는 대상체에 심각한 자극을 유발하지 않고 테고프라잔의 생물학적 활성 및 물성을 손상시키지 않는 임의의 첨가제를 의미하며, 구체적으로 부형제, 붕해제, 희석제, 착향제, 감미제, 활택제 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구강붕해정은 약학적으로 허용 가능한 첨가제로 붕해제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 알긴산, 알긴산나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 옥수수전분, 전젤라틴화전분, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 중탄산나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나일 수 있으며, 구체적으로 크로스포비돈일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 붕해제로 크로스포비돈을 사용할 경우 그 입자 크기는 구체적으로 10 내지 130 μm, 보다 구체적으로 10 내지 40 μm일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 붕해제는 정제의 총 중량 대비 1 내지 50 중량% 포함될 수 있으며, 구체적으로 1 내지 50 중량%, 1 내지 40 중량%, 1 내지 30 중량%, 1 내지 20 중량%, 1 내지 10 중량%, 보다 구체적으로 2 내지 7 중량% 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구강붕해정은 약학적으로 허용 가능한 첨가제로 희석제, 착향제, 감미제, 활택제 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 희석제는 만니톨, 락토스, 전분, 미결정셀룰로오스, 루디프레스(BASF), 펄리톨플래쉬(Pearlitol Flash, Roqutte), 인산이수소칼슘, 덱스트로오즈, 말토오스, 에리스리톨, 수크로오스, 말티톨, 트리할로스, 글루코스, 자일리톨, F-melt(Fujichemical), 솔비톨, 전호화전분, 무수인산수소칼슘, 디칼슘포스페이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나일 수 있으며, 구체적으로 만니톨, 자일리톨, 펄리톨플래쉬 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 희석제는 정제의 총 중량 대비 1 내지 99 중량% 포함될 수 있으며, 구체적으로 1 내지 99 중량%, 5 내지 97 중량%, 10 내지 95 중량%, 15 내지 92 중량%, 보다 구체적으로 20 내지 90 중량%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 착향제는 페퍼민트향, 요거트향, 과일향 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나일 수 있으며, 구체적으로 페퍼민트향일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 과일향은 구체적으로 사과향, 포도향, 딸기향 또는 레몬향일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 착향제는 정제의 총 중량 대비 0.01 내지 10 중량% 포함될 수 있으며, 구체적으로, 0.05 내지 8 중량%, 0.1 내지 6 중량%, 0.2 내지 4 중량%, 보다 구체적으로 0.3 내지 3 중량%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구강붕해정은 상기 습식과립에 포함되어 있는 감미제 외에 추가로 감미제를 포함할 수 있으며, 추가로 포함될 수 있는 감미제는 수크랄로스, 아스파탐, 사카린, 아세설팜칼륨, 스테비오사이드, 효소처리스테비아, 수크로오스, 이소말트, 말티톨, 만니톨, 솔비톨, 스테비올배당체, 에리스리톨, 자일로오스, 자일리톨, 락티톨, 네오탐, 리보오스, 토마틴, 폴리글리시톨, 아드반탐, 타가토스, 트레할로스, 글루코오스, 말토오스, 덱스트로스, 백당, 과당, 꿀, 글리시리진, 모넬린, 루부소사이드, 커큘린, 옥수수시럽, 유당, 올리고당류 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나일 수 있으며, 구체적으로 말티톨, 수크랄로스, 효소처리스테비아 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
습식과립에 포함되어 있는 감미제와 추가로 포함되는 감미제는 서로 같은 종류일 수도 있고, 서로 다른 종류일 수도 있다.
본 발명에서 있어서, 습식과립에 포함되어 있는 감미제는 제1 감미제로, 추가로 포함되는 감미제는 제2 감미제로 지칭될 수 있다. 이때, “제1”, “제2” 등은 복수의 구성요소를 구별하기 위하여 사용하는 것일 뿐, 우선순위를 나타내는 것은 아니다.
본 발명의 구강붕해정은 습식과립에 포함되어 있는 감미제와 추가로 포함되는 감미제의 구분 없이 감미제를 정제의 총 중량 대비 0.01 내지 10 중량%, 구체적으로 0.01 내지 5 중량%, 보다 구체적으로 0.1 내지 3 중량%로 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 금속염류, 탈크, 콜로이드성이산화규소, 자당 지방산 에스테르, 수소화 식물성 오일, 왁스, 글리세린 지방산 에스테르, 글리세롤 디베헤네이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있으며, 구체적으로 스테아르산 금속염류, 콜로이드성이산화규소 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 스테아르산 금속염류는 보다 구체적으로 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산 마그네슘일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 활택제는 정제의 총 중량 대비 0.1 내지 10 중량% 포함될 수 있으며, 구체적으로 0.1 내지 10 중량%, 0.2 내지 8 중량%, 0.3 내지 7 중량%, 0.4 내지 6 중량%, 보다 구체적으로 0.5 내지 5 중량%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 습식과립은 고속전단 과립화 또는 유동층 과립화에 의해 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 습식과립은 과립화 유체(결합액)를 사용하여 분말 입자를 운집시켜 제조되는 것을 포함하며, 과립화 유체는 단독으로 또는 건조 상태에서 입자간의 접착력을 주기 위하여 결합제 또는 결합력을 줄 수 있는 첨가제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 습식과립은 알코올, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 및 감미제를 포함하는 결합액으로 제조될 수 있다.
감미제를 포함하는 결합액으로 제조된 습식과립은 과립 내 테고프라잔 및 부형제의 입자가 물리적으로 밀접하게 결합되어, 즉 부착 및 코팅될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 결합액은 결합제 또는 결합력을 줄 수 있는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 결합제 또는 결합력을 줄 수 있는 첨가제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 젤라틴, 전호화전분, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 풀루란, 폴리에틸렌글리콜, 천연검, 합성검, 코포비돈, 에틸셀룰로오스, 메타크릴레이트 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나일 수 있으며, 구체적으로 하이드록시프로필메틸셀룰로오스일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 결합제 또는 결합력을 줄 수 있는 첨가제는 용액으로 또는 일차 분말 입자와 혼합된 건조물질로 첨가될 수 있다.
관련하여 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 58%(w/w) 에탄올수용액 및 수크랄로스를 포함하는 결합액, 50%(w/w) 에탄올수용액 및 수크랄로스를 포함하는 결합액, 50%(w/w) 에탄올수용액, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 수크랄로스를 포함하는 결합액, 50%(w/w) 에탄올수용액 및 말티톨을 포함하는 결합액, 또는 50%(w/w) 에탄올수용액 및 아스파탐을 포함하는 결합액으로 습식과립을 제조하였다.
본 발명의 구강붕해정은 30초 이내로 빠르게 붕해된다.
관련하여 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명의 구강붕해정이 in vitro 붕해 실험, in vivo 붕해 실험 및 붕해기 내 붕해 실험에서 모두 30초 이내로 붕해되는 것을 확인하였다(표 2).
본 발명의 구강붕해정은 쓴맛이 차폐되어 우수한 관능을 나타낼 수 있다.
관련하여 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명의 구강붕해정이 쓴맛이 매우 적게 느껴지고 구강내에서 부드럽게 붕해되는 느낌이 들어 쓴맛을 개선하는데 효과적이고 우수한 관능을 나타내는 것을 확인하였다(표 3).
본 발명의 구강붕해정은 구강내에서 빠른 시간내에 붕해되고 쓴맛이 차폐되는 등의 우수한 관능을 나타내므로 환자의 복약 순응도를 크게 향상시킬 수 있다. 따라서 본 발명의 구강붕해정은 위식도역류질환 환자, 특히 연하에 어려움을 가지는 위식도역류질환 환자의 치료에 있어서 효과적일 수 있다.
본 발명의 구강붕해정은 우수한 용출률을 나타낸다.
관련하여 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명의 구강붕해정이 방출 지연 없이 대조약인 케이캡정과 유사한 수준의 우수한 테고프라잔 용출률을 나타내는 것을 확인하였다(표 4, 도 1 및 도 2).
본 발명의 구강붕해정은 우수한 안정성을 나타낸다.
관련하여 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명의 구강붕해정이 가혹 및 가속 조건에서 총 유연물질이 적게 발생하여 우수한 안정성을 나타내는 것을 확인하였다(표 6).
관련하여 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명의 구강붕해정이 가혹 및 가속 조건에서 정제 표면에 수분 및 열에 의한 성상의 변화가 나타나지 않아 우수한 성상 안정성을 나타내는 것을 확인하였다(도 3).
구강붕해정의 제조방법
본 발명은 (1) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물 및 감미제를 포함하는 습식과립을 제조하는 단계;
(2) 상기 습식과립에 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
(3) 상기 혼합물을 타정하는 단계;를 포함하는 구강붕해정의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
.
본 발명의 구강붕해정의 제조방법에 있어서, 모순되지 않는 한 앞선 구강붕해정 항목에서 설명한 내용이 동일하게 적용될 수 있다. 따라서 앞선 구강붕해정의 습식과립, 포함되는 성분, 각 성분의 함량, 각 성분의 중량비, 용도, 효과 등은 모순되지 않는 한 구강붕해정의 제조방법에 그대로 적용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 감미제는 수크랄로스, 아스파탐, 사카린, 아세설팜칼륨, 스테비오사이드, 효소처리스테비아, 수크로오스, 이소말트, 말티톨, 만니톨, 솔비톨, 스테비올배당체, 에리스리톨, 자일로오스, 자일리톨, 락티톨, 네오탐, 리보오스, 토마틴, 폴리글리시톨, 아드반탐, 타가토스, 트레할로스, 글루코오스, 말토오스, 덱스트로스, 백당, 과당, 꿀, 글리시리진, 모넬린, 루부소사이드, 커큘린, 옥수수시럽, 유당, 올리고당류 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나일 수 있으며, 구체적으로, 수크랄로스, 아스파탐 또는 말티톨일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 습식과립을 제조하는 단계는 알코올, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 및 감미제를 포함하는 결합액으로 습식과립화하여 제조하는 것일 수 있다. 상기 결합액은 구체적으로 알코올과 물의 혼합물을 포함하는 것일 수 있으며, 보다 구체적으로 에탄올수용액, 보다 더 구체적으로 58%(w/w) 에탄올수용액 또는 50%(w/w) 에탄올수용액을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 결합액은 결합제 또는 결합력을 줄 수 있는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 결합제 또는 결합력을 줄 수 있는 첨가제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 젤라틴, 전호화전분, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 풀루란, 폴리에틸렌글리콜, 천연검, 합성검, 코포비돈, 에틸셀룰로오스, 메타크릴레이트 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나일 수 있으며, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 습식과립화는 고속전단 과립화 또는 유동층과립화일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 붕해제, 희석제, 착향제, 감미제, 활택제 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 붕해제, 희석제, 착향제, 감미제, 활택제 등은 앞선 구강붕해정 항목에서 설명한 내용과 동일하다.
본 발명에 있어서, 감미제는 상기 습식과립을 제조하는 단계에서 사용되며, 상기 혼합물을 제조하는 단계에서 약학적으로 허용가능한 첨가제로 추가로 첨가될 수 있다.
상기 습식과립을 제조하는 단계에서 사용되는 감미제와 상기 혼합물을 제조하는 단계에서 추가로 첨가되는 감미제는 서로 같은 종류일 수도 있고, 서로 다른 종류일 수도 있다.
본 발명에서 있어서, 상기 습식과립을 제조하는 단계에서 사용되는 감미제는 제1 감미제로, 상기 혼합물을 제조하는 단계에서 추가로 첨가되는 감미제는 제2 감미제로 지칭될 수 있다. 이때, “제1”, “제2” 등은 복수의 구성요소를 구별하기 위하여 사용하는 것일 뿐, 우선순위를 나타내는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 타정하는 단계는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상적으로 이용되는 임의의 타정방법을 이용하여 타정할 수 있다.
본 발명은 상기 제조방법으로 제조된 구강붕해정을 제공한다.
본 발명의 구강붕해정은 구강 내에서 빠른 시간내에 붕해되고 쓴맛이 차폐되는 등 우수한 관능을 나타내므로 환자의 복약 순응도를 크게 향상시킬 수 있다.
또한 약물 입자에 고분자 물질이나 지질 성분으로 피막을 입히거나 또는 장용성 기제나 위용성 기제를 이용하여 코팅하는 기존의 쓴맛 차폐 방법과 비교하여 제조과정이 간단하고 경제적일 뿐만 아니라, 약물의 붕해 및 방출의 지연 없이 빠른 붕해 속도와 우수한 방출률(방출 속도)을 나타내고, 정제가 균일하게 제조되며, 작은 과립 입자를 가짐으로써 환자의 복약 순응도 역시 향상시킬 수 있다.
또한 다양한 패턴의 고감미제 및 착향제를 단순히 첨가하는 기존의 쓴맛 차폐 방법과 비교하여 정제 표면에 수분 및 열에 의한 성상의 변화(예를 들어, 흑갈색 반점의 발생)가 나타나지 않아 우수한 성상 안정성을 나타내며, 총 유연물질도 적게 발생하여 우수한 안정성을 나타낼 수 있다.
도 1은 실시예 1에 따라 제조된 정제와 케이캡정의 pH 1.2에서의 약물 용출률을 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 1에 따라 제조된 정제와 케이캡정의 pH 4.0에서의 약물 용출률을 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 1 및 비교예 1에 따라 제조된 정제의 가혹 및 가속 조건에서의 성상 변화를 나타낸 것이다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 테고프라잔 구강붕해정 1의 제조
하기 표 1의 실시예 1에 기재된 물질 및 함량에 따라 구강붕해정을 제조하였다. 구체적으로, 58%(w/w) 에탄올수용액에 감미제인 수크랄로스를 첨가한 후, 완전히 용해될 때까지 2시간 이상 교반하여 결합액을 제조하였다. 주성분인 테고프라잔과 부형제인 만니톨 200SD를 25메쉬 체로 체과하여 고속전단믹서에서 혼합 후, 상기 결합액을 투입하여 연합 및 제립하였다. 상기 제립물을 유동층 건조기에서 건조한 후, 정립하였다. 상기 정립물에 부형제, 붕해제, 감미제, 착향제로서, 펄리톨플래쉬, 크로스포비돈 CL-SF, 말티톨, 효소처리스테비아, 페퍼민트향, 콜로이드성이산화규소를 넣고 혼합한 뒤 스테아르산마그네슘을 첨가하여 활택하였다. 이 후, 타정기를 이용하여 통상의 타정방법으로 타정하였다. 상기 정제는 1정당 350 mg이 되도록 하고, 경도는 5~8 kP의 범위로 제조하였다.
실시예 2: 테고프라잔 구강붕해정 2의 제조
하기 표 1의 실시예 2에 기재된 물질 및 함량에 따라 구강붕해정을 제조하였다. 구체적으로, 50%(w/w) 에탄올수용액에 결합제인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(Pharmacoat 603)를 첨가하여 완전히 용해시킨 뒤, 감미제인 수크랄로스를 첨가한 후, 완전히 용해될 때까지 2시간 이상 교반하여 결합액을 제조하였다. 주성분인 테고프라잔과 부형제인 만니톨 200SD를 25메쉬 체로 체과하여 유동층과립기(Glatt 제조, GPCG 1)에 투입 후, 상기 결합액을 분무하여 과립을 제조한 뒤 정립하였다. 상기 정립물에 부형제, 붕해제, 감미제, 착향제로서, 펄리톨플래쉬, 크로스포비돈 CL-SF, 말티톨, 효소처리스테비아, 페퍼민트향, 콜로이드성이산화규소를 넣고 혼합한 뒤 스테아르산마그네슘을 첨가하여 활택하였다. 이 후, 타정기를 이용하여 통상의 타정방법으로 타정하였다. 상기 정제는 1정당 350.5 mg이 되도록 하고, 경도는 5~8 kP의 범위로 제조하였다.
실시예 3: 테고프라잔 구강붕해정 3의 제조
하기 표 1의 실시예 3에 기재된 물질 및 함량에 따라 구강붕해정을 제조하였다. 구체적으로, 50%(w/w) 에탄올수용액에 감미제인 말티톨을 첨가한 후, 완전히 용해될 때까지 2시간 이상 교반하여 결합액을 제조하였다. 주성분인 테고프라잔과 부형제인 만니톨 200SD를 25메쉬 체로 체과하여 고속전단믹서에서 혼합 후, 상기 결합액을 투입하여 연합 및 제립하였다. 상기 제립물을 유동층 건조기에서 건조한 후, 정립하였다. 상기 정립물에 부형제, 붕해제, 감미제, 착향제로서, 펄리톨플래쉬, 크로스포비돈 CL-SF, 말티톨, 효소처리스테비아, 페퍼민트향, 콜로이드성이산화규소를 넣고 혼합한 뒤 스테아르산마그네슘을 첨가하여 활택하였다. 이 후, 타정기를 이용하여 통상의 타정방법으로 타정하였다. 상기 정제는 1정당 350 mg이 되도록 하고, 경도는 5~8 kP의 범위로 제조하였다.
실시예 4: 테고프라잔 구강붕해정 4의 제조
하기 표 1의 실시예 4에 기재된 물질 및 함량에 따라 구강붕해정을 제조하였다. 구체적으로, 50%(w/w) 에탄올수용액에 감미제인 아스파탐을 첨가한 후, 완전히 용해될 때까지 2시간 이상 교반하여 결합액을 제조하였다. 주성분인 테고프라잔과 부형제인 만니톨 200SD를 25메쉬 체로 체과하여 고속전단믹서에서 혼합 후, 상기 결합액을 투입하여 연합 및 제립하였다. 상기 제립물을 유동층 건조기에서 건조한 후, 정립하였다. 상기 정립물에 부형제, 붕해제, 감미제, 착향제로서, 펄리톨플래쉬, 크로스포비돈 CL-SF, 말티톨, 효소처리스테비아, 페퍼민트향, 콜로이드성이산화규소를 넣고 혼합한 뒤 스테아르산마그네슘을 첨가하여 활택하였다. 이 후, 타정기를 이용하여 통상의 타정방법으로 타정하였다. 상기 정제는 1정당 350 mg이 되도록 하고, 경도는 5~8 kP의 범위로 제조하였다.
실시예 5: 테고프라잔 구강붕해정 5의 제조
하기 표 1의 실시예 5에 기재된 물질 및 함량에 따라 구강붕해정을 제조하였다. 구체적으로, 50%(w/w) 에탄올수용액에 감미제인 수크랄로스를 첨가한 후, 완전히 용해될 때까지 2시간 이상 교반하여 결합액을 제조하였다. 주성분인 테고프라잔과 부형제인 자일리톨을 25메쉬 체로 체과하여 고속전단믹서에서 혼합 후, 상기 결합액을 투입하여 연합 및 제립하였다. 상기 제립물을 유동층 건조기에서 건조한 후, 정립하였다. 상기 정립물에 부형제, 붕해제, 감미제, 착향제로서, 펄리톨플래쉬, 크로스포비돈 CL-SF, 말티톨, 효소처리스테비아, 페퍼민트향, 콜로이드성이산화규소를 넣고 혼합한 뒤 스테아르산마그네슘을 첨가하여 활택하였다. 이 후, 타정기를 이용하여 통상의 타정방법으로 타정하였다. 상기 정제는 1정당 350 mg이 되도록 하고, 경도는 5~8 kP의 범위로 제조하였다.
비교예 1: 테고프라잔 구강붕해정 6의 제조
하기 표 1의 비교예 1에 기재된 물질 및 함량에 따라 구강붕해정을 제조하였다. 구체적으로, (표 1의 비교예 1에 기재된 모든 물질을) 25메쉬 체로 체과 및 혼합한 후, 타정기를 이용하여 통상의 타정방법으로 타정하였다. 상기 정제는 1정당 350 mg이 되도록 하고, 경도는 5~8 kP의 범위로 제조하였다.
Figure pat00003
실험예 1: 붕해시간 평가
구강붕해정은 구강 내에서 붕해되어 투약되어야하므로 빠른 붕해가 필요하다. 따라서 상기 실시예 1 내지 실시예 5 및 비교예 1에 따라 제조된 정제의 붕해시간을 측정하였다.
in vitro 붕해 실험은 페트리디쉬(100x10 mm) 위에 90 mm 직경의 여과지(참조 WH1442090)를 올려놓고, 염화코발트(II)6수화물 10%(w/w)수용액 10 mL를 당해 접시에 부어 여과지를 충분히 적신 후 그 위에 정제를 올려놓고 모세관 작용에 의해 물이 정제 표면 끝까지 젖기까지의 시간을 색상 변화를 통해 육안으로 확인하여 측정하였다(3 회 측정).
in vivo 붕해 실험은 10 명의 피험자에게 물 없이 정제를 복용하게 한 후, 구강 내에서 타액에 의해 정제가 완전히 붕해될 때까지의 시간을 측정하였다.
붕해기 내 붕해 실험은 대한민국약전 일반시험법의 붕해시험법에 따라 측정하였다(n=6).
각 시험의 평균값을 하기 표 2에 나타내었다.
Figure pat00004
그 결과, in vitro 붕해 실험, in vivo 붕해 실험 및 붕해기 내 붕해 실험에서 실시예 1 내지 실시예 5 및 비교예 1에 따라 제조된 정제는 모두 30초 이내로 빠르게 붕해되는 것을 확인하였다.
실험예 2: 관능 평가
상기 실시예 1 내지 실시예 5 및 비교예 1에 따라 제조된 정제를 10명의 피험자에게 물 없이 복용하게 한 후, 관능 평가(이물감 및 쓴맛)를 진행하였다. 각 피험자는 이물감 및 쓴맛에 대해 점수(0~5점)를 기록하였으며, 그 점수를 평균화하여 하기 표 3에 나타내었다.
Figure pat00005
그 결과, 비교예 1과 같이 감미제를 분말 형태로 투입한 직접타정법의 경우 쓴맛이 매우 강하게 느껴지고 구강내 텁텁한 느낌이 있는 반면, 실시예 1 및 3 내지 5의 고속전단 과립법 및 실시예 2의 유동층 과립법의 경우 감미제를 포함하는 결합액이 테고프라잔과 부형제의 입자를 부착 및 코팅하여 쓴맛이 매우 적게 느껴지고 구강내에서 부드럽게 붕해되는 느낌이 들어, 쓴맛을 개선하는데 효과적이고 우수한 관능을 나타내는 것을 확인하였다.
실험예 3: 용출률 평가
상기 실시예 1에 따라 제조된 정제와 에이치케이이노엔주식회사의 케이캡정 50 mg을 의약품동등성시험기준 제3장 비교용출시험에 따라 약물의 용출률을 비교하였다. 시험 시작 후 pH1.2액은 0, 5, 10, 15 및 30분에, pH4.0액은 0, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90 및 120분에 용출시험액 샘플을 채취하여 하기와 같은 조건으로 액체크로마토그래피를 실시하고, 테고프라잔 용출률을 계산하여 하기 표 4, 도 1 및 도 2에 나타내었다.
<용출 조건>
- 회전수: 50 회전/분
- 시험액의 양: 900 mL
- 시험액 온도: 37±0.5℃
- 시험액: 대한민국약전의 pH 1.2, pH 4.0 액
<액체 크로마토그래피 조건>
- 컬럼: 안지름 약 4.6 mm, 길이 15 cm인 스테인레스관에 입경 5 ㎛의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔이 충전된 컬럼
- 컬럼 온도: 30℃ 부근의 일정 온도
- 시료 주입량: 10 μL
- 이동상: 0.01 mol/L 아세트산암모늄 완충액 : ACN = 11 : 9
- 유속: 1.0 mL/분
- 검출기: 자외부 흡광 광도계(측정파장 262 nm)
Figure pat00006
그 결과, 실시예 1에 따라 제조된 정제는 방출 지연 없이 대조약인 케이캡정과 유사한 수준의 우수한 테고프라잔 용출률을 나타내는 것을 확인하였다.
실험예 4: 안정성 평가
실시예 1과 비교예 1의 가혹 및 가속 조건에서의 안정성을 평가하기 위해 가혹 조건(60℃, 80%RH) 및 가속 조건(40℃, 75%RH)에서 HDPE bottle 및 PTP(Aluminum) 포장재 내에서의 안정성 시험을 실시하고, 총 유연물질의 양과 성상 변화를 각각 하기 표 6 및 도 3에 나타내었다.
<액체 크로마토그래피 조건>
- 컬럼: 안지름 약 4.6 mm, 길이 15 cm인 스테인레스관에 입경 2.7 ㎛의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔이 충전된 컬럼
- 컬럼 온도: 30 ℃ 부근의 일정 온도
- 시료 주입량: 10 μL
- 이동상 A: 0.01 mol/L 아세트산암모늄 완충액 : ACN = 19 : 1
이동상 B: ACN
- 유속: 0.8 mL/분
- 검출기: 자외부 흡광 광도계(측정파장 220 nm)
Figure pat00007
Figure pat00008
그 결과, 실시예 1에 따라 제조된 정제는 비교예 1에 따라 제조된 정제와 비교하여 가혹 및 가속 조건에서 총 유연물질이 적게 발생하고(표 6), 또한 비교예 1의 정제는 가혹 및 가속 조건에서 정제 표면에 흑갈색의 반점이 발생한 반면 실시예 1의 정제는 가혹 및 가속 조건에서도 아무런 성상의 변화가 없어(도 3), 우수한 안정성을 나타낸다는 것을 확인하였다.
실험예 5: 감미제의 종류 및 중량비에 따른 안정성 평가
과립 내 포함된 감미제의 종류 및 과립 내에서의 테고프라잔과 감미제의 중량비에 따른 가혹 조건에서의 안정성을 평가하기 위해 하기 표 7에 기재된 물질 및 함량에 따라 구강붕해정을 제조하여(실시예 6 내지 10 및 비교예 2는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조) 가혹 조건(60℃, 80%RH)에서의 안정성 시험을 실시하였다.
총 유연물질의 양은 하기 표 8에 나타내었다.
Figure pat00009
Figure pat00010
그 결과, 테고프라잔과 감미제의 중량비가 1:0.05 내지 1:0.2인 실시예 6 내지 10의 정제는 테고프라잔과 감미제의 중량비가 1:0.5인 비교예 2의 정제와 비교하여 총 유연물질이 적게 발생하여, 우수한 안정성을 나타낸다는 것을 확인하였다.
한편, 감미제의 종류가 수크랄로스인 실시예 8의 정제, 아스파탐인 실시예 9의 정제 및 말티톨인 실시예 10의 정제는 모두 총 유연물질이 적게 발생하여, 감미제의 종류에 관계 없이 우수한 안정성을 나타낸다는 것을 확인하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 및 감미제;를 포함하는 습식과립을 함유하는, 구강붕해정:
    [화학식 1]
    Figure pat00011
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 습식과립은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물 및 감미제를 1:0.001 내지 1:0.4의 중량비로 포함하는 것인, 구강붕해정.
  3. 제2항에 있어서, 상기 습식과립은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물 및 감미제를 1:0.05 내지 1:0.2의 중량비로 포함하는 것인, 구강붕해정.
  4. 제1항에 있어서, 상기 감미제는 수크랄로스, 아스파탐, 사카린, 아세설팜칼륨, 스테비오사이드, 효소처리스테비아, 수크로오스, 이소말트, 말티톨, 만니톨, 솔비톨, 스테비올배당체, 에리스리톨, 자일로오스, 자일리톨, 락티톨, 네오탐, 리보오스, 토마틴, 폴리글리시톨, 아드반탐, 타가토스, 트레할로스, 글루코오스, 말토오스, 덱스트로스, 백당, 과당, 꿀, 글리시리진, 모넬린, 루부소사이드, 커큘린, 옥수수시럽, 유당, 올리고당류 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것인, 구강붕해정.
  5. 제1항에 있어서, 상기 감미제는 정제의 총 중량 대비 0.01 내지 10 중량% 포함되는 것인, 구강붕해정.
  6. 제1항에 있어서, 상기 구강붕해정은 붕해제를 추가로 포함하는 것인, 구강붕해정.
  7. 제6항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 알긴산, 알긴산나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 옥수수전분, 전젤라틴화전분, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 중탄산나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것인, 구강붕해정.
  8. 제6항에 있어서, 상기 붕해제는 정제의 총 중량 대비 1 내지 50 중량% 포함되는 것인, 구강붕해정.
  9. 제1항에 있어서, 상기 구강붕해정은 희석제, 착향제, 감미제, 활택제 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는 것인, 구강붕해정.
  10. 제9항에 있어서, 상기 희석제는 만니톨, 락토스, 전분, 미결정셀룰로오스, 루디프레스, 펄리톨플래쉬, 인산이수소칼슘, 덱스트로오즈, 말토오스, 에리스리톨, 수크로오스, 말티톨, 트리할로스, 글루코스, 자일리톨, F-melt, 솔비톨, 전호화전분, 무수인산수소칼슘, 디칼슘포스페이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것인, 구강붕해정.
  11. 제9항에 있어서, 상기 희석제는 정제의 총 중량 대비 1 내지 99 중량%로 포함되는 것인, 구강붕해정.
  12. 제9항에 있어서, 상기 착향제는 페퍼민트향, 요거트향, 과일향 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것인, 구강붕해정.
  13. 제9항에 있어서, 상기 착향제는 정제의 총 중량 대비 0.01 내지 10 중량% 포함되는 것인, 구강붕해정.
  14. 제9항에 있어서, 상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 금속염류, 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소화 식물성 오일, 왁스, 글리세린 지방산 에스테르, 글리세롤 디베헤네이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것인, 구강붕해정.
  15. 제9항에 있어서, 상기 활택제는 정제의 총 중량 대비 0.1 내지 10 중량% 포함되는 것인, 구강붕해정.
  16. 제1항에 있어서, 상기 습식과립은 알코올, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 및 감미제를 포함하는 결합액으로 제조된 것인, 구강붕해정.
  17. 제16항에 있어서, 상기 결합액은 결합제 또는 결합력을 줄 수 있는 첨가제를 추가로 포함하는 것인, 구강붕해정.
  18. 제17항에 있어서, 상기 결합제 또는 결합력을 줄 수 있는 첨가제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 젤라틴, 전호화전분, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 풀루란, 폴리에틸렌글리콜, 천연검, 합성검, 코포비돈, 에틸셀룰로오스, 메타크릴레이트 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것인, 구강붕해정.
  19. 제1항에 있어서, 상기 습식과립은 고속전단 과립화 또는 유동층 과립화에 의해 제조된 것인, 구강붕해정.
  20. 제1항에 있어서, 상기 구강붕해정은 30초 이내로 붕해되는 것인, 구강붕해정.
  21. 제1항에 있어서, 상기 구강붕해정은 쓴맛이 차폐된 것인, 구강붕해정.
  22. (1) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물 및 감미제를 포함하는 습식과립을 제조하는 단계;
    (2) 상기 습식과립에 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
    (3) 상기 혼합물을 타정하는 단계;를 포함하는, 구강붕해정의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00012
    .
  23. 제22항에 있어서, 상기 감미제는 수크랄로스, 아스파탐, 사카린, 아세설팜칼륨, 스테비오사이드, 효소처리스테비아, 수크로오스, 이소말트, 말티톨, 만니톨, 솔비톨, 스테비올배당체, 에리스리톨, 자일로오스, 자일리톨, 락티톨, 네오탐, 리보오스, 토마틴, 폴리글리시톨, 아드반탐, 타가토스, 트레할로스, 글루코오스, 말토오스, 덱스트로스, 백당, 과당, 꿀, 글리시리진, 모넬린, 루부소사이드, 커큘린, 옥수수시럽, 유당, 올리고당류 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것인, 구강붕해정의 제조방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 습식과립을 제조하는 단계는 알코올, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 및 감미제를 포함하는 결합액으로 습식과립화하여 제조하는 것인, 구강붕해정의 제조방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 결합액은 결합제 또는 결합력을 줄 수 있는 첨가제를 추가로 포함하는 것인, 구강붕해정의 제조방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 결합제 또는 결합력을 줄 수 있는 첨가제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 젤라틴, 전호화전분, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 풀루란, 폴리에틸렌글리콜, 천연검, 합성검, 코포비돈, 에틸셀룰로오스, 메타크릴레이트 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것인, 구강붕해정의 제조방법.
  27. 제24항에 있어서, 상기 습식과립화는 고속전단 과립화 또는 유동층 과립화인 것인, 구강붕해정의 제조방법.
  28. 제22항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 붕해제, 희석제, 착향제, 감미제, 활택제 또는 이들의 혼합물인 것인, 구강붕해정의 제조방법.
  29. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 제조방법으로 제조된 구강붕해정.
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