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KR20210093870A - Mdm2 억제제, 이의 제조 방법, 이의 약학 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

Mdm2 억제제, 이의 제조 방법, 이의 약학 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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KR20210093870A
KR20210093870A KR1020217013158A KR20217013158A KR20210093870A KR 20210093870 A KR20210093870 A KR 20210093870A KR 1020217013158 A KR1020217013158 A KR 1020217013158A KR 20217013158 A KR20217013158 A KR 20217013158A KR 20210093870 A KR20210093870 A KR 20210093870A
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KR
South Korea
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unsubstituted
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chlorophenyl
compound
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저 왕
지홍 정
롱전 지앙
Original Assignee
상하이 롱우드 바이오파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 MDM2 억제제, 및 이의 제조 방법, 약학 조성물 및 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 식 I로 표시되는 화합물에 관한 것으로, 상기 화합물은 우수한 MDM2 억제 활성을 가지므로 특히 p53 야생형 암과 같은 암 및 다른 MDM2 활성과 관련되는 질환을 치료하는 약학 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다.

Description

MDM2 억제제, 및 이의 제조 방법, 이의 약학 조성물 및 이의 용도
본 발명은 저분자 약물 분야에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명은 MDM2 억제제, 및 이의 제조 방법, 약학 조성물 및 용도에 관한 것이다.
p53 유전자는 인간 종양과의 상관 관계가 가장 높은 종양 억제 유전자로, 게놈의 안정성을 유지하고 세포 변형을 억제하거나 저지하여 종양 발생을 억제하는 기능을 가지고 있다. p53을 표적으로 하는 새로운 항 종양 약물의 연구는 해당 분야의 이슈로 되고 있으며, 연구 결과에 따르면 MDM2(murine double minute 2)는 p53의 주요 음성 조절 인자이고, p53은 MDM2 전사를 활성화하는 반면, MDM2는 p53 활성을 억제하며 양자는 자동 조절 피드백 루프를 형성하여 정상적인 경우에 p53과 MDM2가 모두 낮은 수준 상태에 유지하도록 한다. 종양 세포 내 MDM2의 비정상적인 발현은 p53의 급속한 분해와 p53 경로의 비활성화를 초래하여, 종양 억제 수준에 영향을 미치게 되며, 따라서 p53을 MDM2의 제어에서 방출시켜 P53 경로를 활성화시키고, 종양 세포 성장을 억제하고 세포 사멸을 유도하는 작용에 도달할 수 있을 것으로 예상된다. 흔하지 않은 이유로 인한 정상적인 세포 P53 활성화와 달리 종양 세포는 저산소증 및 pro-apoptotic oncogenes의 활성화를 포함한 다양한 손상의 지속적인 세포 스트레스를 받고 있다. 따라서 종양에서 p53 경로의 비활성화는 강력한 선택적 이점을 가지고 있으며 일부 연구자들은 p53 기능의 제거가 종양 생존의 전제 조건이 될 수 있다고 제안하였다. 이 견해를 뒷받침하기 위해 3개의 조사 연구팀이 마우스 모델을 사용하여 p53 기능의 손실이 종양 유지를 위한 지속적인 요구 사항임을 증명하였다. 연구자들이 p53 비활성화된 종양의 p53 기능을 회복시키면 해당 종양은 가라 앉을 것이다.
50 %의 고형 종양과 10 %의 액체 종양에서 p53은 돌연변이 및/또는 결실에 의해 비활성화된다. 암에서 p53 경로의 다른 주요 구성원도 유전적 또는 후성 유전학적 변화가 발생한다. MDM2는 p53 기능을 억제하는 암 단백질로, MDM2는 최대 10 %의 발생률로 유전자 증폭에 의해 활성화되는 것으로 보고되었다. MDM2는 계속하여 다른 종양 억제 인자 p14ARF에 의해 억제된다. p53 하류의 변화는 p53 야생형에서 p53 경로를 적어도 부분적으로 비활성화시키는 것으로 간주할 수 있다. 이러한 개념을 뒷받침하기 위해, 일부 p53 야생형 종양은 감소된 세포 사멸 기능을 보여주었지만, 정체된 세포 주기를 유지하는 기능은 여전히 완전하다. 암 치료 전략에는 MDM2에 결합하고 p53과의 상호 작용을 방해하는 소분자를 사용하는 방법이 있다. MDM2는 3가지 메커니즘을 통해 p53 활성을 억제한다. 1) p53 분해를 촉진하기 위한 E3 유비퀴틴 리가아제(ubiquitin ligase)로 사용되고; 2) p53 전사 활성화 도메인에 결합하여 p53 전사 활성화 도메인을 차단하며; 및 3) p53을 세포핵에서 세포질로 출력한다. 이러한 3가지 메커니즘은 모두 MDM2-p53 상호 작용을 상쇄하여 차단한다. 이러한 전략은 p53 야생형 종양에 특별히 적용될 수 있으며, 연구 결과에 따르면 소분자 MDM2 억제제를 사용하면 시험관 내 및 생체 내 종양 성장을 감소시킬 수 있다. 또한, p53 비활성화 종양 환자에서 MDM2의 억제는 정상 조직에서 야생형 p53을 안정화시켜 손상으로부터 정상 조직을 선택적으로 보호할 수 있다.
상술한 바를 종합하면, 본 분야는 신규 MDM2 억제제 개발이 시급하다.
본 발명의 목적은 신규 MDM2 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.
Figure pct00001
여기서,
Figure pct00002
는 5원, 6원 또는 7원의 헤테로시클릭이고; 상기 헤테로시클릭은 1-3개의 N 원자, 및 S와 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로 원자를 포함하며;
X는 C=O 또는 S=(O)2이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이며;
각각의 R은 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6의 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6의 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8의 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 또는 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로 아릴（Heteroaryl）로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6의 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6의 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8의 시클로알킬(Cycloalkyl) (단일 고리, 융합 고리 또는 브릿지 고리 형태를 포함함), 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Q는
Figure pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m, p는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이며;
각각의 Z2 또는 Z3은 각각 독립적으로 부재하거나, 치환 또는 비치환된 C1-C7 알킬리덴, 치환 또는 비치환된 C1-C7 알킬리덴, NR1, O, S, C=O, S=(O)2으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z4는
Figure pct00004
로부터 선택되며; 여기서, 상기 R1은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 시아노, -C(＝O)-NRdRe, -C(＝O)-치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, -C(＝O)-치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -C(＝O)-치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, -C(＝O)-치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, -C(＝O)-치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd, Re는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 상기 Rd 및 Re는 인접한 N 원자와 4-10원 헤테로시클릭을 구성하며, 상기 헤테로시클릭은 1-2개의 질소 원자 및 0-2개의 S 또는 O 원자를 함유하고;
R2는 치환 또는 비치환된 C1-C6의 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8의 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 또는 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
특별한 설명이 없는 한, 상기 “치환”은 할로겐, C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C3-C8시클로알킬, 할로겐화 C3-C8시클로알킬, 옥소, -CN, 히드록시, 아미노, 카르복시, 비치환되거나 또는 하나 또는 복수의 치환기(상기 치환기는 할로겐, C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨)에 의해 치환된 C6-C10 아릴, 할로겐화 C6-C10 아릴, N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 5-10원 헤테로 아릴, N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 할로겐화 5-10원 헤테로 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 복수(예를 들어, 2개, 3개, 4개 등)의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하고;
부가 조건은, Z4가
Figure pct00005
일 경우, Q는
Figure pct00006
인 것이다.
다른 바람직한 예에서, 상기
Figure pct00007
는
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 식 I 화합물은 하기 식 II로 표시되는 구조를 가진다.
Figure pct00009
다른 바람직한 예에서, n은 3이다.
다른 바람직한 예에서, R은 치환 또는 비치환된 C1-C6의 알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 식 I 화합물은 하기 식 III으로 표시되는 구조를 가지고:
Figure pct00010
여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 또는 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로 아릴이며;
Rc는 H, 시아노, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6의 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 그룹의 정의 상술한 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 식 I 화합물은 하기 식 IV로 표시되는 구조를 가지고:
Figure pct00011
다른 바람직한 예에서, 상기 식 I 화합물은 하기 표 A로 표시된 구조를 가진다.
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
다른 바람직한 예에서, 상기 “이성질체”는 키랄 중심
Figure pct00019
에 대한 광학 활성 이성질체를 의미한다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 본 발명의 제1 양태에 따른 식 I 화합물의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기 단계(1), 단계(2) 또는 단계(3)를 포함하거나 이들을 통해 이루어지며,
단계(1):
Figure pct00020
단계(2):
Figure pct00021
단계(3):
Figure pct00022
여기서, 각각의 그룹의 정의는 제1 양태에 서술된 바와 같다.
본 발명의 제3 양태에 따르면, (1) 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및 (2) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 제4 양태에 따르면, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물 또는 본 발명의 제3 양태에 따른 약학 조성물의 용도를 제공하고, 이들은 MDM2의 활성 또는 발현량과 관련되는 질환을 예방 및/또는 치료하는 약학 조성물을 제조하기 위해 사용된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 약학 조성물은 소분자 항 종양 약물, 항체, ADC, 세포 면역 치료제, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 치료제를 더 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 약학 조성물은 방광암, 유방암, 결장암, 직장암, 신장암, 간암, 폐암(소세포폐암 및 비소세포폐암), 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁 경부암, 갑상선암, 전립선암 및 피부암(편평세포암종 포함); 림프계 조혈계 종양(백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 유모세포 림프종 및 버킷 림프종(Burkett′s lymphoma) 포함); 골수 혈통 조혈계 종양(급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전 골수성 백혈병 포함); 중간엽 신생물(섬유 육종 및 횡문근 육종 및 연조직 육종 및 골육종과 같은 다른 육종 포함); 중추 및 말초 신경계 종양(성상 세포종, 신경 모세포종, 신경 교종 및 신경 육종 포함); 및 다른 종양(흑색종, 정상피종, 기형종, 골육종, 색소피부건조증(xeroderma pigmentosum), 각질가시세포종(keratoacanthoma), 갑상선 여포암 및 카포시 육종을 포함), 자궁 내막암, 두 경부암, 교모세포종, 악성 복수, 조혈계암, 갑상선 증식증(특히 그레이브스병), 낭종, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 폐기종, 건선, 접촉성 피부염, 결막염, 알레르기성 비염, 전신홍반루푸스(SLE), 궤양성 결장염, 크론병(Crohn’s disease), 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 알츠하이머병(Alzheimer’s disease), 죽상동맥경화증, 헌팅턴병(Huntington’s disease), 염증성 질환, 저산소증, 궤양, 바이러스 감염, 세균 감염 및 세균성 패혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위해 사용된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 질환은 p53 야생형 암증이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 암증은 p53 야생형 및 CDKN2A 돌연변이체 암증이다.
본 발명의 제5 양태에 따르면, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 MDM2 억제제를 제공한다.
본 발명의 제6 양태에 따르면, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물과 MDM2 단백질을 접촉시켜 MDM2 활성을 억제하는 단계를 포함하는 체외 MDM2 활성 억제 방법을 제공한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 방법은 비치료적 및 비진단적이다.
본 발명의 제7 양태에 따르면, 수요되는 대상에게 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물 또는 본 발명의 제3 양태에 따른 약학 조성물을 적용하는 단계를 포함하는 종양 치료 방법을 제공한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 방법은, 상기 대상을 동반 진단하여, 상기 대상이 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 복용에 적합한지 여부를 결정하는 단계를 더 포함한다.
이해해야 할 것은, 본 발명의 범위 내에서 본 발명의 상기 각 기술 특징과 하기(예를 들어 실시예)에서 구체적으로 설명되는 각 기술 특징은 서로 결합되어 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단을 구성한다. 편폭에 한하여 여기에서 더이상 일일이 설명하지 않는다.
본 발명자는 장기적이고 심층적인 연구 끝에 우수한 억제 효과를 가진 MDM2 억제제를 발견하였다. 이 기초상에서 발명자는 본 발명을 완성하였다.
정의
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “알킬”은 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬을 포함한다. 예를 들면 C1-C8 알킬은 1-8개의 탄소 원자를 가진 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬을 나타내고, 예를 들면 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), 부틸(butyl), 이소부틸(isobutyl), tert-부틸(tert
Figure pct00023
butyl) 등이다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “알케닐”은 직쇄형 또는 분지쇄형의 알케닐을 포함한다. 예를 들면 C2-C6 알케닐은 2-6개의 탄소 원자를 가진 직쇄형 또는 분지쇄형의 알케닐을 나타내고, 예를 들면 비닐(vinyl), 알릴(allyl), 1-프로페닐(1
Figure pct00024
propenyl), 이소프로페닐(isopropenyl), 1-부테닐(1
Figure pct00025
butenyl), 2-부테닐(2
Figure pct00026
butenyl), 또는 유사한 그룹(similar)이다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “알키닐”은 직쇄형 또는 분지쇄형의 알키닐을 포함한다. 예를 들면 C2-C6 알키닐은 2-6개의 탄소 원자를 가진 직쇄형 또는 분지쇄형의 알키닐을 나타내고, 예를 들면 에티닐(ethynyl), 프로피닐(propynyl), 부티닐(butynyl), 또는 유사한 그룹이다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “C3-C10시클로알킬”은 3-10개의 탄소 원자를 가진 시클로알킬을 포함한다. 이는 단일 고리일 수 있고, 예를 들면 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 또는 유사한 그룹이다. 또한 이중 고리 형태일 수 있고, 예를 들면 브릿지 고리 또는 스피로 고리 형태이다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “C1-C8 알킬아미노(alkylamino)”는 C1-C8 알킬에 의해 치환되는 아미노를 의미하고, 단일 치환 또는 이중 치환일 수 있으며; 예를 들면, 메틸아미노(methylamino), 에틸아미노(ethylamino), 프로필아미노(propylamino), 이소프로필아미노(isopropylamino), 부틸아미노(butylamino), 이소부틸아미노(isobutylamino), tert-부틸아미노(tert
Figure pct00027
butylamino), 디메틸아미노(dimethylamino), 디에틸아미노(diethylamino), 디프로필아미노(dipropylamino), 디이소프로필아미노(diisopropylamino), 디부틸아미노(dibutyl Amino), 디이소부틸아미노(diisobutylamino), 디tert-부틸아미노(di
Figure pct00028
tert
Figure pct00029
butylamino) 등이다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “C1-C8알콕시”는 1-8개의 탄소 원자를 가진 직쇄형 또는 분지쇄형의 알콕시를 나타내고; 예를 들면, 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 이소프로폭시(isopropoxy), 부톡시(butoxy), 이소부톡시(isobutoxy), tert-부톡시(tert
Figure pct00030
butoxy) 등이다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 3-10원 헤테로 시클로알킬(heterocycloalkyl)”은 3-10개의 원자를 가지고, 그중 1-3개의 원자는 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자의 포화 또는 일부 포화된 고리형 그룹인 것을 나타낸다. 이는 단일 고리이거나 이중 고리 형태일 수 있으며, 예를 들면 브릿지 고리 또는 스피로 고리 형태이다. 구체적인 구현예는 옥세탄(oxetane), 아제티딘(azetidine), 테트라하이드로-2H-피라닐(tetrahydro
Figure pct00031
2H
Figure pct00032
pyranyl), 피페리딜(piperidinyl), 테트라하이드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 모르포리닐(morpholinyl) 및 피롤리디닐(pyrrolidinyl) 등일 수 있다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “C6-C10 아릴”은 6-10개의 탄소 원자를 가진 아릴을 나타내고, 예를 들면 페닐 또는 나프틸(naphthyl) 등 유사한 그룹이다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 5-10원 헤테로 아릴”은 5-10개의 원자를 가지고, 그중 1-3개의 원자는 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자의 고리형 방향족 그룹인 것을 나타낸다. 이는 단일 고리이거나 축합 고리 형태일 수 있다. 구체적인 구현예는 피리딜(pyridyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), (1,2,3)-트리아졸릴((1,2,3)
Figure pct00033
triazolyl) 및 (1,2,4)-트리아졸릴((1,2, 4)
Figure pct00034
Triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl) 등 일수 있다.
“치환 또는 비치환”으로 특별히 설명되지 않는 한, 본 발명의 그룹은 모두 할로겐, 니트릴, 니트로, 히드록시, 아미노, C1-C6 알킬-아미노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 할로겐 C1-C6 알킬, 할로겐 C2-C6 알케닐, 할로겐 C2-C6 알키닐, 할로겐 C1-C6 알콕시, 알릴, 벤질, C6-C12 아릴, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-카르보닐(C1
Figure pct00035
C6 alkoxy
Figure pct00036
carbonyl), 페녹시카르보닐(phenoxycarbonyl), C2-C6 알키닐-카르보닐, C2-C6 알케닐-카르보닐, C3-C6 시클로알킬-카르보닐, C1-C6 알킬-설포닐(C1
Figure pct00037
C6 alkyl
Figure pct00038
sulfonyl) 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본문에 사용된 바와 같이, “할로겐” 또는 “할로겐 원자”는 F, Cl, Br 및 I를 나타낸다. 보다 바람직하게, 할로겐 또는 할로겐 원자는 F, Cl 및 Br로부터 선택된다. “할로겐화”는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되는 원자에 의해 치환되는 것을 나타낸다.
특별한 설명이 없는 한, 본 발명에서 설명되는 구조식은 모든 이성질체 형태(예를 들어 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하 이성질체(또는 형태 이성질체))를 포함하는 것으로 의도되고, 예를 들면 비대칭 중심을 포함하는 R 및 S 배열, 이중 결합의 (Z) 및 (E) 이성질체 등이다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체 화학적 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체(또는 형태 이성질체)의 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “호변 이성질체”는 다른 에너지를 가진 구조 이성질체가 저에너지 장벽을 초과하여 서로 전환될 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(즉 양성자 전환)는 양성자 전이를 통한 상호 전환을 포함하고, 예를 들어 1H-인다졸(1H
Figure pct00039
indazole)과 2H-인다졸(2H
Figure pct00040
indazole)이다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 전자의 재결합을 통한 상호 변환을 포함한다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “용매화물”은 본 발명의 화합물이 용매분자와 배위하여 특정 비율의 배위 결합 복합체를 형성하는 것을 나타낸다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “수화물”은 본 발명의 화합물과 물이 배위하여 형성된 배위 결합 복합체를 의미한다.
활성 성분
본문에 사용된 바와 같이, “본 발명의 화합물”은 식 I로 표시되는 화합물을 의미하고, 또한 식 I 화합물의 다양한 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 더 포함하며,
Figure pct00041
여기서,
Figure pct00042
는 5원, 6원 또는 7원의 헤테로시클릭이고; 상기 헤테로시클릭은 1-3개의 N 원자, 및 S와 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로 원자를 포함하며;
X는 C=O 또는 S=(O)2이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이며;
각각의 R은 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6의 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6의 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8의 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 또는 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6의 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6의 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8의 시클로알킬(단일 고리, 융합 고리 또는 브릿지 고리 형태를 포함함), 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Q는
Figure pct00043
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m, p는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이며;
각각의 Z2 또는 Z3은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C7 알킬리덴, NR1, O, S, C=O, S=(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z4는
Figure pct00044
로부터 선택되며; 여기서, 상기 R1은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 시아노, -C(＝O)-NRdRe, -C(＝O)-치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, -C(＝O)-치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -C(＝O)-치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, -C(＝O)-치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, -C(＝O)-치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd, Re는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 상기 Rd 및 Re는 인접한 N 원자와 4-8원 헤테로시클릭을 구성하며, 상기 헤테로시클릭은 1-2개의 질소 원자 및 0-1개의 S 또는 O 원자를 함유하고;
R2는 치환 또는 비치환된 C1-C6의 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8의 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 또는 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
특별한 설명이 없는 한, 상기 “치환”은 할로겐, C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C3-C8시클로알킬, 할로겐화 C3-C8시클로알킬, 옥소, -CN, 히드록시, 아미노, 카르복시, 비치환되거나 또는 하나 또는 복수의 치환기 (상기 치환기는 할로겐, C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨)에 의해 치환된 C6-C10 아릴, 할로겐화 C6-C10 아릴, N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 5-10원 헤테로 아릴, N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 할로겐화 5-10원 헤테로 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 이루어진 군으로부터부터 선택되는 하나 또는 복수(예를 들어, 2개, 3개, 4개 등)의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하고;
부가 조건은, Z4가
Figure pct00045
일 경우, Q는
Figure pct00046
인 것이다.
본문에 사용된 바와 같이, “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명의 화합물과 산 또는 염기가 형성한 약물 사용에 적합한 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 무기염 및 유기염을 포함한다. 하나의 바람직한 염은 본 발명의 화합물과 산이 형성한 염이다. 염 형성에 적합한 산은, 염산(hydrochloric acid), 브롬화 수소산(hydrobromic acid), 불화 수소산(hydrofluoric acid), 황산(sulfuric acid), 질산(nitric acid), 인산(phosphoric acid)과 같은 무기산; 포름산(formic acid), 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 옥살산(oxalic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 젖산(lactic acid), 말산(malic acid), 타르타르산(tartaric acid), 구연산(citric acid), 피크르산(picric acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid), 톨루엔설폰산(toluenesulfonic acid), 벤젠설폰산(benzenesulfonic acid)과 같은 유기산, 아스파르트산(aspartic acid), 글루탐산(glutamic acid)과 같은 산성 아미노산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 염 형성에 적합안 양이온은, 나트륨 이온, 리튬 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온 등과 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 양이온뿐만 아니라, 암모늄(ammonium), 테트라메틸암모늄(tetramethylammonium), 테트라에틸암모늄(tetraethylammonium), 메틸아민(methylamine), 디메틸아민(dimethylamine), 트리메틸아민(trimethylamine), 트리에틸아민(triethylamine), 에틸아민(ethyl Amine) 등을 포함하는 비독성 암모늄, 4차 암모늄(quaternary ammonium) 및 아민 양이온(amine cation)을 포함(이에 한정되지 않음)한다.
다른 바람직한 예에서, 상기
Figure pct00047
,m, n, p, Z1, Z2, Z3, Z4, Q, R은 각각 독립적으로 표A 또는 표B 중 각각의 화합물에 대응되는 그룹 또는 수치이다.
본 발명의 하나의 바람직한 화합물은 표A 또는 표B에 표시된 바와 같다.
약학 조성물 및 복용 방법
본 발명의 화합물은 우수한 MDM2의 억제 활성을 가지므로, 본 발명의 화합물 및 이의 다양한 결정 형태, 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기염, 수화물 또는 용매화물, 및 본 발명의 화합물을 주요 활성 성분으로 포함하는 약학 조성물은 암증 치료(안정, 완화 또는 치유)하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 사용하여 치료되는 암증은, 방광암, 유방암, 결장암, 직장암, 신장암, 간암, 폐암(소세포폐암 및 비소세포폐암), 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁 경부암, 갑상선암, 전립선암 및 피부암(편평세포암종 포함); 림프계 조혈계 종양(백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 유모세포 림프종 및 버킷 림프종(Burkett’s lymphoma) 포함); 골수 혈통 조혈계 종양(급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전 골수성 백혈병 포함); 중간엽 신생물(섬유 육종 및 횡문근 육종 및 연조직 육종 및 골육종과 같은 다른 육종 포함); 중추 및 말초 신경계 종양(성상 세포종, 신경 모세포종, 신경 교종 및 신경 육종 포함); 및 다른 종양(흑색종, 정상피종, 기형종, 골육종, 색소피부건조증(xeroderma pigmentosum), 각질가시세포종(keratoacanthoma), 갑상선 여포암 및 카포시 육종을 포함)과 같은 암을 포함(이에 한정되지 않음)한다. 본 발명의 화합물을 사용하여 치료되는 다른 암증은 자궁 내막암, 두 경부암, 교모세포종, 악성 복수 및 조혈계암을 포함한다.
본 발명의 화합물을 사용하여 치료되는 구체적인 암증은 연조직 육종, 골암(예를 들면 골육종), 유선 종양, 방광암, Li-Fraumeni 증후군, 뇌종양, 횡문근 육종, 부신피질암, 결정 직장암, 비소세포폐암 및 급성 골수성 백혈병(A ml)을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 안전 유효량의 범위 내에서 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 여기서 “안전 유효량”은 심각한 부작용을 일으키지 않고 질환을 현저히 개선할 수 있는 화합물의 양을 의미한다. 일반적으로, 약학 조성물에는 제당 1-2000 mg의 본 발명의 화합물이 포함되어 있고, 보다 바람직하게는 제당 10-200 mg의 본 발명의 화합물이 포함되어 있다. 바람직하게는 상기 “1제”는 하나의 캡슐 또는 정제이다.
“약학적으로 허용 가능한 담체”는 사람이 사용하기에 적합하고 충분한 순도와 충분히 낮은 독성을 가져야 하는 하나 또는 다수의 상용성 고체 또는 액체 충진제 또는 겔 물질을 의미한다. 여기에서 “상용성”은 조성물 중의 각 성분과 본 발명의 화합물 및 이들 사이가 혼합되어 화합물의 약효를 크게 떨어뜨리지 않는 것을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 일부 예로는 셀룰로오스(cellulose) 및 이의 유도체(예를 들어 소듐 카복시메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose), 소듐 에틸 셀룰로오스(sodium ethyl cellulose), 아세트산 셀룰로오스(cellulose acetate) 등), 젤라틴, 활석, 고체 윤활제(예를 들어 스테아르산(stearic acid), 스테아린산마그네슘(magnesium stearate)), 황산칼슘(Calcium sulfate), 식물유(예를 들어 콩기름, 참기름, 땅콩기름, 올리브유 등), 폴리올(polyol) (예를 들어 프로필렌글리콜(propylene glycol), 글리세린(glycerin), 만니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol) 등), 유화제(예를 들어 트윈®), 습윤제(예를 들어 소듐라우릴설페이트(sodium lauryl sulfate)), 착색제, 향미제, 안정제, 산화방지제, 방부제, 발열원이 없는 물 등이 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 복용 방식은 달리 한정되지 않고, 대표적인 복용 방식은 경구, 비경구(정맥 내, 근육 내 또는 피하), 종양 내를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
경구 투여용의 고체 제형은 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 일반적 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합되는데, 예를 들어 시트르산나트륨(sodium citrate) 또는 인산이칼슘(dicalcium phosphate)이고, 또는 아래와 같은 성분과 혼합된다. (a) 전분(starch), 락토스(lactose), 수크로스(sucrose), 포도당(glucose), 만니톨 및 규산(silicic acid)과 같은 충진재 또는 상용화제; (b) 카복시메틸셀룰로오스(hydroxymethyl cellulose), 알기네이트(alginate), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 수크로스 및 아카시아고무와 같은 접착제; (c) 글리세린과 같은 보습제; (d) 아가(agar), 탄산칼슘(calcium carbonate), 감자전분(potato starch) 또는 타피오카전분(tapioca starch), 알긴산(alginic acid), 일부 복합 규산염(certain complex silicate) 및 탄산나트륨(sodium carbonate)과 같은 붕괴제; (e) 파라핀(paraffin)과 같은 지연제(Soothing solvent); (f) 4차 암모늄 화합물(quaternary amine compounds)과 같은 흡수촉진제; (g) 세탄올(cetyl alcohol) 및 모노글리세리드(glyceryl monostearate)와 같은 습윤제; (h) 카올린(kaolin)과 같은 흡착제; 및 (i) 활석, 스테아린산칼슘, 스테아린산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌글리콜(solid polyethylene glycol), 소듐라우릴설페이트, 또는 이의 혼합물과 같은 윤활제 등이다. 캡슐제, 정제 및 환제에서, 제형은 버퍼를 포함할 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 고체 제형은 코팅 및 쉘 재질을 사용하여 제조될 수 있고, 예를 들어 장용 코팅 및 본 분야에서 공지된 다른 재료이다. 이는 불투명제를 포함할 수 있고, 이런 조성물 중 활성 화합물 또는 화합물의 방출은 지연되는 방식으로 소화관 내의 어느 부분에서 방출될 수 있다. 사용 가능한 임베딩 구성 요소의 구현예는 폴리머 물질 및 왁스계 물질이다. 필요한 경우, 활성 화합물은 상기 부형제 중의 하나 또는 다수의 마이크로 캡슐 형태를 형성할 수 있다.
경구 투여용의 액체 제형은 약학적으로 허용 가능한 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크를 포함한다. 활성 화합물을 제외한 외에, 액체 제형은 본 분야에서 일반적으로 사용하는 불활성 희석제를 포함할 수 있고, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제일 수 있으며, 예를 들면 에탄올(ethanol), 이소프로판올(isopropanol), 에틸카보네이트(ethyl carbonate), 아세트산에틸(ethyl acetate), 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜(1,3-butanediol), 다이메틸폼아마이드(dimethylformamide) 및 오일일 수 있고, 특히 면실유, 땅콩기름, 옥수수배아기름, 올리브유, 피마자오일 및 참기름 또는 이러한 물질의 혼합물 등일 수 있다.
이러한 불활성 희석제를 제외한 외에, 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 방향제 및 향료와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
활성 화합물을 제외한 외에, 현탁액은 에톡실화 이소옥타데칸올(ethoxylated isostearyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 소르비톨(polyoxyethylene sorbitol) 및 소르비탄에스테르(sorbitan esters), 미세결정성 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 알루미늄 메톡사이드(aluminum methoxide) 및 아가 또는 이러한 물질의 혼합물과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
비경구 주사용의 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 멸균수 또는 무수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 및 멸균된 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재용해하는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올, 폴리올 및 이의 적합한 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물(예를 들어 화학 항암 약물)과 조합하여 투여될 수 있다.
조합하여 투여되는 경우, 상기 약학 조성물은 하나 또는 다수(2가지, 3가지, 4가지, 또는 더 여러 가지)의 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물(예를 들어 화학 항암 약물)을 더 포함한다. 상기 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물(예를 들어 화학 항암 약물) 중의 하나 또는 다수(2가지, 3가지, 4가지, 또는 더 여러 가지)는 본 발명의 화합물과 동시에 또는 개별적으로 또는 순차적으로 암증 또는 관련 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
약학 조성물을 사용하는 경우, 안전 유효량의 본 발명의 화합물은 치료가 필요한 포유 동물(예를 들어 사람)에게 적용되고, 여기서 복용 시 용량은 약학적으로 인식되는 효과적인 투여 용량이며, 체중이 60 kg인 사람의 경우, 1일 투여 용량은 일반적으로 1 ~ 2000 mg이고, 바람직하게는 20 ~ 500 mg이다. 물론, 구체적인 용량은 투여 경로 및 환자의 건강 상태와 같은 요소를 고려해야 하는데 이러한 것은 모두 숙련된 의사의 기능 범위 내에 있다.
본 발명의 주요 이점은 다음을 포함한다.
(1) 본 발명의 화합물은 구조가 새롭고 우수한 MDM2 억제 작용을 가진다. 본 발명에서, 종래의 설폰 화합물을 티오이민(thioimine) 화합물로 개선하여, MDM2의 억제 활성 또는 발현량을 유지할 수 있도록 하는 동시에, 혈장 단백질의 결합률을 낮추고, 유리형 약물을 증가시키며, 장기 및 조직으로의 수송이 용이해져 역할을 발휘하도록 한다.
(2) 본 발명의 화합물은 정상 세포에 대한 독성이 매우 낮으므로, 비교적 큰 제량 범위내에서 치료 대상에게 적용될 수 있다.
(3) 본 발명의 화합물은 양호한 약물 기량성을 가지고, 종래의 화합물에 비해, 본 발명의 화합물은 보다 양호한 용해도를 가지며, 체내 실험에서 양호한 생물 이용도를 나타내고, 이밖에, 종래의 화합물에 비해, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염으로 쉽게 제조되므로, 제제의 추가 형성에 도움을 준다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 주요 활성 성분으로 포함하는 약학 조성물은 암증 관련 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
하기 구체적인 실시예에 결합하여 본 발명을 더 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 하기 실시예에서 구체적 조건을 나타내지 않은 실험 방법은 통상적으로 일반적인 조건을 따르거나 또는 제조업체에서 권장하는 조건에 따른다. 다른 설명이 없는 한, 백분율 및 부수는 중량에 따라 산출한다.
실시예에서 나타나는 각각의 화합물은 하기 경로를 통해 제조된다.
실시예 1
2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-((2S)-3-메틸-1-(프로필-2-설폰아미도))부틸-2-)-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산의 합성
Figure pct00048
단계1: 4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-5-히드록시-2-메틸발레레이트
Figure pct00049
4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-옥소바노에이트(36.5 g)를 에탄올(300 ml)에 용해시키고, 0 ~ 5 ℃의 온도로 냉각시키며, NaBH4(2.85 g)에 나누어 첨가하고, 0 ~ 10 ℃의 온도에서 2시간 동안 반응시키며, TLC 추적 반응은 기본적으로 완전하고, 아세트산( ~ 8 ml)을 수소가 방출되지 않을 때까지 적가하며, 용매를 농축시키고, 에틸아세테이트 300 ml를 넣어, 순차적으로 물, 포화탄산수소나트륨으로 세척하며 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하여 37 g 4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-5-히드록시-2-메틸발레레이트를 얻었다.
단계2: 4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-5-히드록시-2-메틸발레르산
Figure pct00050
37 g 4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-5-히드록시-2-메틸발레레이트를 에탄올(300 ml)에 용해시키고, LiOH.H2O(8.4 g)의 수용액 100 ml를 첨가하여, 20 ℃의 온도에서 18시간 동안 반응시키며, TLC 추적 반응은 기본적으로 완전하고, 4N염산을 pH<1일때까지 적가하여, 용매를 농축시키고, 50 ℃의 온도에서 톨루엔(250 ml×2)으로 추출하며, 물로 세척하여, 4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-5-히드록시-2-메틸발레르산의 톨루엔 용액을 얻었으며 다음 반응으로 직접 진행된다.
단계3: 5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-2-온
Figure pct00051
4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-5-히드록시-2-메틸발레르산의 톨루엔 용액을 TsOH.H2O(1.0 g)에 넣고, 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시키며, TLC 추적 반응은 기본적으로 완전하고, 냉각 후 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세척하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 톨루엔 용액을 농축하여 조 생성물 37.7 g을 얻었고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-2-온을 얻었다.
단계4: (±)(3S,5R,6R)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-2-온
Figure pct00052
5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-2-온(6.7 g) 및 브로모프로펜(7.26 g)을 THF(25 ml)에 용해시키고, -50 ℃의 온도로 냉각시키며, LiHMDS(26 ml 1M in THF) 용액을 적가하고, 적가하여 0 ℃의 온도까지 상승한 후 1시간 동안 교반시키며, TLC 추적에 따르면 원료는 소실되었고, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하며, 에틸아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 6.0 g의 생성물을 얻었으며, 이성질체는 컬럼 크로마토그래피로 정제하기 비교적 어려우므로, 6.0 g의 생성물을 50 ml N-헵탄/톨루엔(10:1)에 넣고, 가열 환류하여 용해시키며, 실온으로 서서히 냉각시켜 2.8 g 고체, 즉 (±)(3S,5R,6R)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-2-온을 석출하였다.
1HNMR(CDCl3, 400MHz): 7.22 ~ 7.11(m, 4H), 6.873(d, 1H, J=1.9Hz), 6.745(d, 1H, J=7.8Hz), 6.58 ~ 6.54(m, 2H), 5.804(m, 1H), 5.677(d, 1H, J=5.1Hz), 5.157(d, 1H, J=10.2Hz), 5.125(dd, 1H, J=1.6, 15.3Hz), 3.787(dt, 1H, J=4.5, 12.2Hz), 2.598(dd, 1H, J=7.9, 14.1Hz), 2.488(dd, 1H, J=7.1, 13.7Hz), 1.954(t, 1H, J=14.0Hz), 1.897(dd,1H, J=4.5, 14.0Hz), 1.389(s, 3H).
단계5: 2-((2R,3R)-2-(3-클로로페닐)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-N-((S)-1-히드록시-3-메틸부틸-2)-2-메틸펜텐-4-아미드
Figure pct00053
(±)(3S,5R,6R)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-2-온(1.0 g)을 톨루엔 (1 ml)에 용해시키고, L-발리놀(0.825 g)을 넣어, 100 ℃의 온도로 가열하고 5시간 동안 반응시키며, TLC 추적 반응은 기본적으로 완전하고, 냉각 후 에틸아세테이트를 넣어, 순차적으로 1N 염산, 포화탄산수소나트륨으로 세척하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하여 2-((2R,3R)-2-(3-클로로페닐)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-N-((S)-1-히드록시-3-메틸부틸-2)-2-메틸펜텐-4-아미드1.48 g을 얻었다.
단계6: 트리플루오로메탄설폰산(3S,5S,6R,8S)-8-알릴-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사히드록사졸로[3,2-a]o-4-피리디늄염
Figure pct00054
2-((2R,3R)-2-(3-클로로페닐)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-N-((S)-1-히드록시-3-메틸부틸-2)-2-메틸펜텐-4-아미드(63.6 g)를 DCM(640 ml)에 용해시키고, 2,6-lutidine(57 g)을 넣어 78 ℃의 온도로 냉각시키며,Tf2O(97.6 g)를 적가하고, 적가하여 실온으로 상승한 후 하룻밤 동안 반응시키며, 0.5MTfOH 용액(200 ml)으로 세척하고, 에틸아세테이트(500 ml×2)로 추출하며, 유기상을 농축한 후 DCM(400 ml)에 용해시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하며, 조건은,
실리카겔: 120g
각 샘플링 양: 10g
유동상: A는 N-헵탄이고, B는 아세톤이며,
Figure pct00055
극성이 작은 이성질체(27.4g, 34.8 %), 즉 트리플루오로메탄설폰산(3S,5S,6R,8S)-8-알릴-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사히드록사졸로[3,2-a]o-4-피리디늄염:
1HNMR(d6-DMSO, 400MHz): 8.15 ~ 7.10(m, 8H), 5.812(m, 1H), 5.346(dd, 1H, J=1.2, 16.8Hz), 5.238(dd, 1H, J=1.5, 10.1Hz), 5.173(d, 1H, J=11.3Hz), 5.003(dd, 1H, J=5.5, 10.2Hz), 4.870(t, 1H, J=10.2Hz), 4.323(m, 1H), 4.057(ddd, 1H, 3.1, 13.7, 10.6Hz), 2.812(dd, 1H, J=7.1, 13.7Hz), 2.717(dd, 1H, J=7.4, 13.7Hz), 2.316(t, 1H, 13.7Hz), 1.993(dd, 1H, J=13.7, 3.5Hz), 1.303(s, 3H), 0.579(d, 3H, J=6.7Hz), 0.524(d, 3H, J=7.0Hz), 0.428(m, 1H).
및 극성이 큰 이성질체(22.8 g, 28.9 %), 즉 트리플루오로메탄설폰산(3S,5R,6S,8R)-8-알릴-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사히드록사졸로[3,2-a]o-4-피리디늄염을 얻었다.
1HNMR(d6-DMSO, 400MHz): 7.50 ~ 7.05(m, 8H), 5.902(m, 1H), 5.290(dd, 1H, J=1.6, 17.2Hz), 5.230(dd, 1H, J=2.4, 10.2Hz), 5.140(d, 1H, J=10.2Hz), 5.084(dd, 1H, J=3.9, 10.2Hz), 4.927(t, 1H, J=10.2Hz), 3.878(m, 1H), 3.423(m, 1H), 2.733(dd, 1H, J=8.3, 14.1Hz), 2.657(dd, 1H, J=6.7, 13.7Hz), 2.334(t, 1H, 13.7Hz), 2.005(dd, 1H, J=13.7, 2.7Hz), 1.334(s, 3H), 0.884(d, 3H, J=6.6Hz), 0.662(d, 3H, J=6.6Hz).
단계7: (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필메르캅톨)-3-메틸부틸-2)-3-메틸피페리딘-2-온
Figure pct00056
질소 보호 하에 이소프로필메르캅탄(10.4 g)을 tert-부틸알콜(82.2 ml 1M THF)의 용액에 적가하고, 적당하게 냉각시켜 30 ℃의 온도를 초과하지 않도록 하며, 적가 완료한 후 10분 동안 교반시키고, 트리플루오로메탄설폰산(3S,5S,6R,8S)-8-알릴-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사히드록사졸로[3,2-a]o-4-피리디늄염(17.8 g)의 DMF 용액(80 ml)을 넣어, 50 ℃의 온도로 상승시켜 3시간 동안 반응시키며, TLC 추적 반응은 완료되었고, 600 ml 물에 부어 에틸아세테이트(200 ml×3)로 추출하며 물로 세척하고 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 13.5 g의 오일상 생성물 (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필메르캅톨)-3-메틸부틸-2)-3-메틸피페리딘-2-온을 얻었다.
단계8: (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설폭시드)-3-메틸부틸-2)-3-메틸피페리딘-2-온
Figure pct00057
(3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필메르캅톨)-3-메틸부틸-2)-3-메틸피페리딘-2-온(2.03 g)을 메탄올(25 ml)에 용해시키고, 0.60 ml 30 % 과산화수소수를 넣어 20 ~ 25 ℃의 온도에서 2일 동안 반응시키며, 티오황산나트륨 용액을 첨가하여 반응을 종료시키고, 에틸아세테이트로 추출하며, 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 1.99 g의 (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설폭시드)-3-메틸부틸-2)-3-메틸피페리딘-2-온을 얻었으며, 이는 2개의 이성질체의 혼합물이고 수율은 95 %이다.
1HNMR(CDCl3, 400MHz): 7.27 ~ 7.00(m, 7H), 6.978(d, 1H, J=6.8Hz), 5.898(m, 1H), 5.260(d, 1H, J=16.8Hz), 5.180(dd, 1H, J=1.2, 10.0Hz), 4.860(d,1H, J=8.4Hz), 3.620(t, 1H, J=10.5Hz), 3.541(ddd, 1H, J=2.3, 11.0, 13.3Hz), 3.017(m, 2H), 2.860(dd, 1H, J=2.7, 12.9Hz), 2.741(dd, 1H, J=8.2, 14.1Hz), 2.716(dd, 1H, J=2.8, 13.3Hz), 2.585(dd, 1H, J=6.7, 13.7Hz), 2.188(m, 1H), 2.101(t, 1H, J=13.7Hz), 1.922(dd, 1H, J=2.8, 13.7Hz), 1.343(d, 3H, J=7.0Hz), 1.277(d, 3H, J=7.0Hz), 1.199(s, 3H), 0.863(t, 1H, J=6.6Hz), 0.675(d, 3H, J=6.7Hz), 0.481(d, 3H, J=7.0Hz).
단계9: 2,2,2-트리플루오로아세트산 N-(((S)-2-((3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸부틸)(이소프로필)(옥시)-l6-설폰아미디닐아민)
Figure pct00058
(3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필메르캅톨)-3-메틸부틸-2)-3-메틸피페리딘-2-온(2.03 g)을 메탄올(25 ml)에 용해시키고, 0.60 ml 30 % 과산화수소수를 넣어 20 ~ 25 ℃의 온도에서 2일 동안 반응시키며, 티오황산나트륨 용액을 첨가하여 반응을 종료시키고, 에틸아세테이트로 추출하며, 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 1.99 g의 (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설폭시드)-3-메틸부틸-2)-3-메틸피페리딘-2-온을 얻었으며, 이는 2개의 이성질체의 혼합물이고 수율은 95 %이다.
1HNMR(CDCl3, 400MHz): 7.27 ~ 7.00(m, 7H), 6.978(d, 1H, J=6.8Hz), 5.898(m, 1H), 5.260(d, 1H, J=16.8Hz), 5.180(dd, 1H, J=1.2, 10.0Hz), 4.860(d,1H, J=8.4Hz), 3.620(t, 1H, J=10.5Hz), 3.541(ddd, 1H, J=2.3, 11.0, 13.3Hz), 3.017(m, 2H), 2.860(dd, 1H, J=2.7, 12.9Hz), 2.741(dd, 1H, J=8.2, 14.1Hz), 2.716(dd, 1H, J=2.8, 13.3Hz), 2.585(dd, 1H, J=6.7, 13.7Hz), 2.188(m, 1H), 2.101(t, 1H, J=13.7Hz), 1.922(dd, 1H, J=2.8, 13.7Hz), 1.343(d, 3H, J=7.0Hz), 1.277(d, 3H, J=7.0Hz), 1.199(s, 3H), 0.863(t, 1H, J=6.6Hz), 0.675(d, 3H, J=6.7Hz), 0.481(d, 3H, J=7.0Hz).
단계9: 2,2,2-트리플루오로아세트산 N-(((S)-2-((3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸부틸)(이소프로필)(옥시)-l6-설폰아미디닐아민)
Figure pct00059
2,2,2-트리플루오로아세트산 N-(((S)-2-((3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸부틸)(이소프로필)(옥시)-l6-설폰아미디닐아민)(150 mg) 및 삼염화루테늄(7.3 mg)을 DCM/물(5 ml/5 ml)에 용해시킨 다음, 테트라부틸암모늄수소설페이트(15.8 mg) 및 과요오드산 나트륨(300 mg)을 첨가하여 하룻밤 동안 교반시키고, 여과하며, DCM으로 추출하고, 용액을 건조 및 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하며, 용리액은 N-헵탄/에틸아세테이트=1:1이고, 120 mg의 생성물 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-((2S)-3-메틸-1-(N-(2,2,2-트리플루오로아세틸) -2-프로필설폰아미디닐)부틸-2-)-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산을 얻었고, 이는 2개의 이성질체의 혼합물이며, 수율은 77.6 %이다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.27(br, 4H), 7.19-6.89(m, 4H), 5.00(dd, 1H, J=20.4, 11.0 Hz), 4.44(ddd, 1H, J=28.6, 15.1, 9.2 Hz), 4.08(m, 1H), 3.71-3.48(m, 2H), 3.39-3.17(m, 2H), 3.05-2.92(m, 1H), 2.67-2.55(m, 1H), 2.34-1.93(m, 4H), 1.51(d, 3H, J=7.1Hz), 1.47(d, 3H, J=7.1Hz), 1.46(s, 3H), 1.35(d, 3H, J=3.2 Hz), 0.47(d, 3H, J=7.0 Hz).
단계11: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-((2S)-3-메틸-1-(2-프로필설폰아미디닐)부틸-2-)-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산
Figure pct00060
2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-((2S)-3-메틸-1-(N-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2-프로필설폰아미디닐)부틸-2-)-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산(100 mg)을 메탄올(2.0 ml)에 용해시킨 다음, 탄산칼륨(417 mg)을 넣어 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 물과 에틸아세테이트를 넣어 3NHCl로 pH를 6으로 조절하며, 용액을 분리하고 용액을 건조 및 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하며, 용리액은 N-헵탄/에틸아세테이트=1:1-0:1이고, 2개의 이성질체 생성물을 얻었으며, 극성이 큰 것은 31 mg이고 극성이 작은 것은 18 mg이며 총 수율은 57 %이다.
극성이 큰 화합물001: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.22(br, 4H), 7.10-6.91(m, 3H), 6.84(dd, 1H, J=5.4, 3.3 Hz), 5.38(d, 1H, J=11.0 Hz), 4.12-3.97(m, 1H), 3.40-3.20(m, 2H), 3.13(m, 1H), 2.94-2.72(m, 2H), 2.37(t, 1H, J=13.7 Hz), 2.19(m, 1H), 1.91(dd, 1H, J=13.8, 3.0 Hz), 1.57(d, 1H, J=6.8 Hz), 1.41(s, 3H), 1.37(d, 3H, J=7.1 Hz), 1.35(d, 3H, J=7.1 Hz), 1.30-1.13(m, 3H), 0.61(d, 2H, J=6.6 Hz), 0.44(d, 2H, J=6.8 Hz).
극성이 작은 화합물002: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.24(br, 4H), 7.09-6.95(m, 3H), 6.86(dd, 1H, J=5.4, 3.1 Hz), 5.30(d, 1H, J=11.0 Hz), 3.99(dd, 1H, J=13.6, 10.4 Hz), 3.46(t, 1H, J=8.6 Hz), 3.30(ddd, 1H, J=14.0, 10.9, 3.1 Hz), 3.13(m, 1H), 2.99-2.76(m, 3H), 2.37(t, 1H, J=13.7 Hz), 2.12(dt, 1H, J=14.9, 6.9 Hz), 1.90(dd, 1H, J=13.8, 3.0 Hz), 1.43-1.34(m, 6H), 0.61(d, 3H, J=6.6 Hz), 0.42(d, 3H, J=6.9 Hz).
실시예2
2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐) -3-메틸-1-((2S)-3-메틸-1-(N-메틸프로필-2-설폰아미도))부틸-2-)-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산의 합성
Figure pct00061
단계1: (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-((2S)-3-메틸-1-(2-프로필설폰아미디닐)부틸-2-)피페리딘-2-온
Figure pct00062
2,2,2-트리플루오로아세트산 N-(((S)-2-((3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸부틸)(이소프로필)(옥시)-l6-설폰아미디닐아민)(512 mg)을 메탄올(15 ml)에 용해시킨 다음, 탄산칼륨(600 mg)을 넣어 실온에서 하룻밤 동안 교반시키고, 물과 에틸아세테이트를 넣어, 용액을 분리하고, 용액을 건조 및 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하며, 용리액은 N-헵탄/에틸아세테이트=1:1-0:1이고,2개의 이성질체 혼합물 352 mg(3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-((2S)-3-메틸-1-(2-프로필설폰아미디닐)부틸-2-)피페리딘-2-온을 얻었으며, 총 수율은 80 %이다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.27(br, 4H), 7.16-6.97(m, 3H), 6.97-6.83(m, 1H), 5.90(ddt, 1H, J=17.3, 10.1, 7.4 Hz), 5.36(d, 1H, J=10.9 Hz), 5.31-5.15(m, 2H), 4.25-4.01(m, 1H), 3.37(ddt, 2H, J=13.8, 10.3, 6.1 Hz), 3.28-3.06(m, 1H), 3.04-2.84(m, 1H), 2.66(m, 2H), 2.26(m, 2H), 1.82(dd, 1H, J=13.5, 3.2 Hz), 1.67(s, 2H), 1.40(d, J=7.0, 3H), 1.37(d, J=7.0, 3H), 1.22(s, 3H), 0.66(d, 3H, J=6.7Hz), 0.53(d, 3H, J=6.8 Hz).
단계2: (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-((2S)-3-메틸-1-(N-메틸-2-프로필설폰아미디닐)부틸-2-)피페리딘-2-온
Figure pct00063
(3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-((2S)-3-메틸-1-(2-프로필설폰아미디닐)부틸-2-)피페리딘-2-온(350 mg)을 DMF(7.0 ml)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키며, 60 % 수산화나트륨(38 mg)을 첨가하여 15분 동안 교반시키고, 실온으로 상승시켜 하룻밤 동안 반응시키며, 얼음물을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하며, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-((2S)-3-메틸-1-(N-메틸-2-프로필설폰아미디닐)부틸-2-)피페리딘-2-온을 얻었다.
단계3: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-((2S)-3-메틸-1-(N-메틸-2-프로필설폰아미디닐)부틸-2-)-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산의 합성
Figure pct00064
(3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-((2S)-3-메틸-1-(N-메틸-2-프로필설폰아미디닐)부틸-2-)피페리딘-2-온(141.6 mg) 및 삼염화루테늄(7.8 mg)을 아세토니트릴/물(5 ml/5 ml)에 용해시킨 다음, 과요오드산나트륨(322 mg)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 동안 교반시키고, 여과하며, DCM으로 추출하고, 용액을 건조 및 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하며, 용리액은 N-헵탄/에틸아세테이트=1:1이고, 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-((2S)-3-메틸-1-(N-메틸-2-프로필설폰아미디닐)부틸-2-)-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산의 2개의 이성질체를 얻었으며, 그 중 극성이 비교적 작은 이성질체는 003이고 47.5 mg을 얻었으며 수율은 32 %이다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.19(m, 3H), 7.18-7.02(m, 4H), 6.85(d, J=7.4 Hz, 1H), 5.24(d, J=10.9 Hz, 1H), 3.90(dd, J=13.5, 10.6 Hz, 1H), 3.51-3.24(m, 4H), 3.03(d, J=15.0 Hz, 1H), 2.98(s, 3H), 2.88-2.75(m, 1H), 2.57(t, J=13.8 Hz, 1H), 2.20(dq, J=13.6, 7.2, 6.6 Hz, 2H), 2.00-1.83(m, 2H), 1.57-1.40(m, 10H), 1.35-1.25(m, 3H), 0.90(t, J=6.7 Hz, 1H), 0.66(d, J=6.2 Hz, 3H), 0.45(d, J=6.9 Hz, 2H).
극성이 비교적 큰 이성질체는 004이고 40 mg을 얻었으며, 수율은 28 %이다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.19(m, 3H), 7.15-6.93(m, 5H), 6.83(d, J=7.3 Hz, 1H), 5.31(d, J=11.0 Hz, 1H), 3.97(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.28(m, 3H), 3.04(d, J=14.7 Hz, 1H), 2.97(s, 3H), 2.80(d, J=15.5 Hz, 2H), 2.32(t, J=13.7 Hz, 1H), 2.26-2.16(m, 1H), 1.91(t, J=14.5 Hz, 1H), 1.48(d, J=6.8Hz, 3H), 1.43(d, J=6.8Hz, 3H), 0.90(t, J=6.7 Hz, 1H), 0.66(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.50(d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예3: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((2S)-1-(N-시아노프로필-2-설폰아미도)-3-메틸부틸-2-)-3-메틸-2-옥소피페리디닐-3-)아세트산의 합성
Figure pct00065
단계1: N-(((S)-2-((3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸부틸)(이소프로필)(옥시)-l6-설파닐리덴)시안아미드의 합성
Figure pct00066
실시예 1의 단계9를 참조하면, 트리플루오로아세트아미드를 시안아미드로 대체하여 N-(((S)-2-((3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸부틸)(이소프로필)(옥시)-l6-설파닐리덴)시안아미드를 얻었다.
단계2: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((2S)-1-(N-시아노프로필-2-설폰아미도)-3-메틸부틸-2-)-3-메틸-2-옥소피페리디닐-3-)아세트산의 합성
Figure pct00067
실시예 1의 단계10을 참조하면, 2,2,2-트리플루오로아세트산 N-(((S)-2-((3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸부틸)(이소프로필)(옥시)-l6-설폰아미디닐아민)을 N-(((S)-2-((3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸부틸)(이소프로필)(옥시)-l6-설파닐리덴)시안아미드로 대체하여 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((2S)-1-(N-시아노프로필-2-설폰아미도)-3-메틸부틸-2-)-3-메틸-2-옥소피페리디닐-3-)아세트산의 한 쌍의 이성질체를 얻었고, 분취용 HPLC로 분리하여 2개의 이성질체를 얻었으며, 피크1 이성질체는 005이다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.19(m, 3H), 7.19-7.04(m, 3H), 7.04-6.94(m, 2H), 4.98(d, J=10.3 Hz, 1H), 4.40(dd, J=12.5 Hz, 1H), 3.68(m, 1H), 3.47(t, J=8.9 Hz, 1H), 3.28(t, J=12.0 Hz, 1H), 2.93(dd, J=13.9, 2.0 Hz, 1H), 2.89(m, 3H), 2.21(m, 1H), 2.12(q, J=6.9 Hz, 1H), 2.03(d, J=13.4 Hz, 1H), 1.63(d, J=6.2 Hz, 3H), 1.61(d, J=6.2 Hz, 3H), 1.49(s, 3H), 0.90(t, J=6.8 Hz, 2H), 0.66(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.54(d, J=6.9 Hz, 3H). LC-MS: M+1=592.2
피크2 이성질체는 006이다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.19(m, 3H), 7.19-7.04(m, 3H), 7.04-6.94(m, 2H), 5.01(d, J=10.3 Hz, 1H), 4.40(dd, J=12.5 Hz, 1H), 3.66(tt, J=13.7, 6.8 Hz, 1H), 3.47(t, J=8.9 Hz, 1H), 3.38(t, J=12.0 Hz, 1H), 3.00(dd, J=13.9, 2.0 Hz, 1H), 2.89(m, 3H), 2.35(m, 1H), 2.12(q, J=6.9 Hz, 1H), 2.03(d, J=13.4 Hz, 1H), 1.63(d, J=6.2 Hz, 3H), 1.61(d, J=6.2 Hz, 3H), 1.44(s, 3H), 0.90(t, J=6.8 Hz, 2H), 0.70(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.50(d, J=6.9 Hz, 3H). LC-MS: M+1=592.2。
실시예4: 화합물 007의 제조
Figure pct00068
단계1: 4-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-((2S)-3-메틸-1-(N-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2-프로필설폰아미디닐)부틸-2-)-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미노)벤조에이트의 합성
Figure pct00069
질소 보호 하에 0 ℃의 온도에서 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-((2S)-3-메틸-1-(N-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2-프로필설폰아미디닐)부틸-2-)-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산(800 mg), 메틸 p-아미노벤조에이트(219 mg), DMAP(324 mg) 및 EDC.HCl(508.4 mg)을 순차적으로 DCM(16 ml) 용액에 첨가하고 첨가 완료한 후 하룻밤 동안 교반시킨다. TLC 검출 반응은 완전하였다. 얼음욕 하에 물을 반응액에 적가하여 반응을 퀀칭하였으며, 차가운 1NHCl 용액을 pH=2로 조절하고, 용액을 분리하며 유기상은 1NHCl로 다시 한번 세척하고, 물로 세척하고 포화식염수로 세척하며, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 백색 폼 형상의 고체 600 mg을 얻었으며, 수율은 62.6 %이다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.84(s, 1H), 8.07(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.71(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.27-7.06(m, 6H), 6.97(s, 1H), 6.91(t, J=3.6 Hz, 1H), 4.97(d, J=10.9 Hz, 1H), 4.56(dd, J=13.9, 10.6 Hz, 1H), 4.14(q, J=7.2 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.39(dd, J=16.4, 11.7 Hz, 3H), 2.89(q, J=14.4 Hz, 2H), 2.38(t, J=13.8 Hz, 1H), 2.15-1.92(m, 2H), 1.58(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.53(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.46(s, 3H), 0.75(d, J=6.7 Hz, 3H), 0.36(d, J=7.0 Hz, 3H).
단계2: 4-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-((2S)-3-메틸-1-(프로필설폰아미디닐-2-)부틸-2-)-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미노)벤조산의 합성
Figure pct00070
실온에서 순차적으로 4-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-((2S)-3-메틸-1-(N-(2,2,2-트리플루오로아세틸) -2-프로필설폰아미디닐)부틸-2-)-2-옥소피페리딘-3-일)아세트아미노)벤조에이트(600 mg) 및 LiOH.H2O(127 mg)을 MeOH/H2O/THF(2.4 ml/1.2 ml/1.2 ml)의 용액에 첨가하고, 첨가 완료 후 실온에서 교반시킨다. TLC 검출 반응은 완전하였다. 농축하여 용매를 제거하고, 잔여물에 물 10 ml, 에틸아세테이트 20 ml를 첨가하며, 차가운 1NHCl 용액으로 pH=2로 조절하였고, 용액을 분리하며, 수층은 에틸아세테이트로 다시 한번 추출하고 유기상을 합병하며, 물로 세척하고 포화식염수로 세척하며, 무수황산마그네슘으로 건조시키고 농축하며, 잔여물을 분취 분리 및 냉동 건조시켜 백색 고체 250 mg을 얻었으며, 수율은 48.4 %이다.1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.05(d, J=7.5 Hz, 2H), 7.81(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.20(m, 6H), 6.86(d, J=19.2 Hz, 2H), 5.13(s, 1H), 5.01(s, 1H), 4.43(s, 1H), 3.57(m, 3H), 3.08(d, J=13.6 Hz, 1H), 2.67(d, J=13.9 Hz, 1H), 2.48-2.06(m, 3H), 1.47(d, J=38.1 Hz, 9H), 0.77(s, 3H), 0.59(s, 3H). LC-MS: M+1=686.2
실시예5:
상이한 아닐린 또는 설폰아미드로 메틸 p-아미노벤조에이트를 대체하고, 실시예4의 합성 방법을 사용하여 상응한 화합물008-024(표 참조)를 얻는다.
실시예6:
Figure pct00071
단계1:
Figure pct00072
실온의 질소 보호 하에 TBS-Cl(22.5 g)의 톨루엔 용액(75 ml)을 시클로프로필설폰아미드(15 g) 및 트리에틸아민(19.3 g)의 THF(240 ml)에 적가하고, 적가 완료 후 실온에서 48시간 동안 교반시킨다. 반응액에 MTBE(150 ml)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반시키며, 여과하여 고체를 제거하고 MTBE로 용리 세척하며 여액을 실리카겔과 혼합하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품을 수집하고 백색 고체 17.8 g, y=52 %를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.28(s, 1H), 2.61-2.35(m, 1H), 1.22-1.10(m, 2H), 1.03-0.99(m, 2H), 0.97(s, 9H), 0.31(s, 6H).
단계2:
Figure pct00073
실온의 질소 보호 하에 PPh3(13.4 g) 및 C2Cl6(12.1 g)을 반응액에 넣고, 진공에서 3회 치환한 다음 재증발된 클로로포름(100 ml)을 용매로 첨가하며, 용액을 50 ℃의 온도로 가열하고, 2시간 동안 보온시키며, 다시 0 ℃의 온도로 냉각시키고, 무수TEA(17.2 g)를 첨가한 후 30분 동안 교반시키며, 다시 N-tert-부틸디메틸실릴시클로프로판설폰아미드(10 g)의 클로로포름(40 ml) 용액을 첨가한 후 30분 동안 보온 하에 교반시킨다. 마지막에 상기 반응액에 무수암모니아를 투입(약 20분)하여 대량의 고체를 석출하고, TLC 검출 반응은 기본적으로 완전하였다. 반응액을 여과하게 고체를 제거하고, MTBE로 용리 세척하며, 여액을 실리카겔과 혼합하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품을 수집한 후 농축하여 백색 고체 9.4 g, y=94 %를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.50(s, 2H), 2.59(ddd, J=12.6, 7.8, 4.7 Hz, 1H), 1.16-1.08(m, 1H), 1.02(ddd, J=15.7, 6.6, 4.2 Hz, 1H), 0.96-0.91(m, 2H), 0.89(s, 9H), 0.11(s, 3H), 0.11(s, 3H).
단계3:
Figure pct00074
얼음욕 질소 보호 하에, TFA(5 ml)를 N’-(tert-부틸디메틸실릴)시클로프로필설포나미드아미드(8.5 g)의 DCM(15 ml)에 적가하고, 적가 완료 후 2시간 동안 교반시키며, TLC 검출 반응은 기본적으로 완전하였다. 반응액을 농축 및 건조시키고 톨루엔을 넣은 후 다시 농축 및 건조시키며, MTBE로 펄프화하고, 백색 고체를 여과해내며, 진공에서 건조시켜 7.5 g, y=80 %를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74(s, 3H), 3.07(tt, J=7.8, 3.9 Hz, 1H), 1.33-1.12(m, 4H).
단계4:
Figure pct00075
실시예1의 단계10의 방법에 따라, 2,2,2-트리플루오로아세트산 N-(((S)-2-((3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소피페리딘-1-일)-3-메틸부틸)(이소프로필)(옥시)-l6-설폰아미디닐아민)을 (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필메르캅톨)-3-메틸부틸-2)-3-메틸피페리딘-2-온으로 교환하여, 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부틸-2-)-3-메틸-2-옥소피페리디닐-3-)아세트산을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.30(s, 3H), 7.18-7.07(m, 4H), 7.03(dt, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 5.13(d, J=11.0 Hz, 1H), 4.02(dd, J=13.9, 10.4 Hz, 1H), 3.63(ddd, J=13.9, 11.1, 3.1 Hz, 1H), 3.12(dd, J=13.9, 2.1 Hz, 1H), 2.90(d, J=13.4 Hz, 1H), 2.50(d, J=13.3 Hz, 1H), 2.28(t, J=13.6 Hz, 1H), 2.25-2.17(m, 1H), 2.11(dd, J=13.6, 3.2 Hz, 1H), 1.43(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.37(s, 3H), 0.68(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.54(d, J=6.9 Hz, 3H).
단계5:
Figure pct00076
얼음욕 질소 보호 하에 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부틸-2-)-3-메틸-2-옥소피페리디닐-3-)아세트산(800 mg), 시클로프로필설폰아미디닐설폰아미드트리플루오로아세테이트(705.3 mg), DMAP(736.4 mg) 및 EDC.HCl(508.4 mg)을 순차적으로 DCM(20 ml)에 첨가한 후 실온에서 18시간 동안 교반하고, HPLC 검출 결과 나머지 원료가 없었다. 반응액은 1NHCl로 세척하고 분리하며, 수층은 DCM으로 한번 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시키며, 농축하여 폼 형태의 조 생성물 940 mg을 얻었으며, 일부 샘플을 취하여 분취용 HPLC로 정제하여 표적 생성물 28.6 mg을 얻었고, HPLC 순도는 97.6 %이다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.29(br, 4H), 7.18-7.05(m, 4H), 5.13(d, J=11.1 Hz, 1H), 4.09-3.97(m, 1H), 3.78-3.62(m, 1H), 3.30(m, 1H), 3.19-3.07(m, 1H), 3.00(dd, J=12.8, 2.1 Hz, 1H), 2.97-2.91(m, 1H), 2.62-2.49(m, 1H), 2.33-2.08(m, 3H), 1.43(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.40(s, 3H), 1.29-0.95(m, 5H), 0.67(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.53(d, J=6.9 Hz, 3H). LC-MS: M+1=670.2
실시예7:
단계1:
Figure pct00077
실온의 질소 보호 하에 TBS-Cl(6.05 g)의 톨루엔 용액(30 ml)을 1-메틸시클로프로필설폰아미드(4.5 g) 및 TEA(6.74 g)의 THF(80 ml) 용액에 적가한 후, 실온에서 48시간 동안 교반하고, TLC 검출 반응은 기본적으로 완전하였다. 반응액에 MTBE(150 ml)를 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하며, 여과하여 고체를 제거하고, MTBE로 용리 세척하며, 여액에 실리카겔과 혼합하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 제품을 수집하여 백색 고체 2.9 g, y=43.9 %를 얻었다.1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.08(br, 1H), 1.55(s, 3H), 1.38(t, J=3.0 Hz, 2H), 0.97(s, 9H), 0.80-0.74(m, 2H), 0.29(s, 6H).
단계2:
Figure pct00078
실온의 질소 보호 하에 PPh3(3.65 g) 및 C2Cl6(3.3 g)을 반응 플라스크에 첨가하고, 진공에서 3회 치환한 다음 재증발된 클로로포름(70 ml)을 용매로 첨가하며, 용액을 50 ℃의 온도로 가열하고 2시간 동안 보온한 후 다시 0 ℃의 온도로 냉각시키며, 무수TEA(4.7 g)를 첨가한 후 30분 동안 교반시키고, 다시 N-tert-부틸디메틸실릴 1-메틸시클로프로판술폰아미드(2.9 g)의 클로로포름(40 ml) 용액을 첨가한 후 보온 하에 30분 동안 교반시킨다. 마지막에 상기 반응액에 무수암모니아를 투입(약 20분)하여 대량의 고체를 석출하고, TLC 검출 반응은 기본적으로 완전하였다. 반응액을 여과하여 고체를 제거하고, MTBE로 용리 세척하며, 여액을 실리카겔과 혼합하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 제품을 수집한 후 농축하여 백색 고체 2.3 g, y=79.3 %를 얻었다.
단계3:
Figure pct00079
얼음욕 질소 보호 하에 TFA(5 ml)를 N’-(tert-부틸디메틸실릴)-1-메틸시클로프로필설폰아미드(2.3 g)의 DCM(15 ml)에 적가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하고, TLC 검출 반응은 기본적으로 완전하였다. 반응액을 농축 및 건조시키고 톨루엔을 첨가한 후 다시 농축 및 건조시키며, MTBE로 펄프화하고, 백색 고체를 여과해내며, 진공에서 건조시켜 1.87 g, y=81.3 %를 얻었다.
단계4:
Figure pct00080
실시예6의 단계5를 참조하여 한 쌍의 이성질체를 얻었으며, 각각 하기와 같다.
028A: 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.28(br, 3H), 7.17-7.06(m, 5H), 5.11(d, J=11.1 Hz, 1H), 4.03(dd, J=13.7, 10.5 Hz, 1H), 3.73-3.64(m, 1H), 3.30(d, J=7.3 Hz, 2H), 3.12(d, J=13.8 Hz, 1H), 3.04(d, J=12.9 Hz, 1H), 2.54(d, J=12.9 Hz, 1H), 2.27(t, J=13.4 Hz, 1H), 2.23-2.15(m, 2H), 1.55(s, 4H), 1.43(d, J=6.9 Hz, 6H), 1.39(s, 3H), 1.00-0.84(m, 3H), 0.68(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.52(d, J=6.9 Hz, 3H). LC-MS: M+1=684.2
028B: 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.23(br, 4H), 7.16-7.12(m, 2H), 7.09(dd, J=6.0, 4.5 Hz, 2H), 5.11(d, J=11.1 Hz, 1H), 4.03(dd, J=13.7, 10.6 Hz, 1H), 3.67(t, J=10.7 Hz, 1H), 3.30(d, J=4.0 Hz, 2H), 3.11(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.01(d, J=12.8 Hz, 1H), 2.52(d, J=12.8 Hz, 1H), 2.30(d, J=13.5 Hz, 1H), 2.26-2.20(m, 1H), 2.16(dd, J=13.5, 3.2 Hz, 1H), 1.54(s, 3H), 1.53-1.48(m, 1H), 1.43(d, J=6.8 Hz, 7H), 1.38(s, 3H), 0.97-0.83(m, 3H), 0.68(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.54(d, J=6.9 Hz, 3H). LC-MS: M+1=684.2
실시예8:
합성 경로:
Figure pct00081
단계1:
Figure pct00082
얼음욕 보호 하에 순차적으로 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부틸-2-)-3-메틸-2-옥소피페리디닐-3-)아세트산(600 mg), P-톨루엔 설폰아미드(271 mg), DMAP(284 mg) 및 EDC.HCl(445 mg)을 첨가한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하고, HPLC 검출 결과 나머지 원료가 없었다. 반응액은 1NHCl로 세척하고 분리하며, 수층은 DCM으로 한번 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시키며, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 백색 고체의 폼 형태의 고체 제품 565 mg, y=74.3 %를 얻었다.1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.93(s, 1H), 8.00(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.40(br, 1H), 7.35(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.27-7.12(m, 3H), 7.09(d, J=4.7 Hz, 2H), 6.97(s, 1H), 6.93-6.84(m, 1H), 5.12(d, J=11.0 Hz, 1H), 4.09(dd, J=13.6, 10.7 Hz, 1H), 3.35(t, J=9.2 Hz, 1H), 3.26-3.11(m, 2H), 2.88(t, J=13.4 Hz, 2H), 2.62(d, J=15.0 Hz, 1H), 2.46(s, 3H), 2.39(s, 1H), 2.31-2.21(m, 1H), 1.87(d, J=13.1 Hz, 1H), 1.47(d, J=6.9 Hz, 6H), 1.31(s, 3H), 0.71(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.49(d, J=6.9 Hz, 3H).
단계 2:
Figure pct00083
PPh3(250 mg) 및 C2Cl6(223 mg)을 반응액에 첨가하고, 오일/N2로 치환한 다음 재증발된 클로로포름(10 ml)을 첨가하여 용해시키며, 약 50 ℃의 온도로 가열하고 2시간 동안 보온하여 대량의 백색 고체를 석출하였다. 이상 용액을 0 ℃의 온도로 냉각시키고 무수TEA(284 mg)를 첨가하여 30분 동안 보온시키고; 다시 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부틸-2-)-3메틸-2-옥소피페리디닐-3-)-N-p-톨루엔 설폰아미드(565 mg)의 CHCl3 용액(10 ml)을 첨가하여 30분 동안 보온시키고, 암모니아를 20분 동안 투입하였으며 LCMS 결과 표적 생성물이 형성되었음을 보여주었다. 반응액은 DCM으로 희석하고 물로 세척하며 무수황산마그네슘으로 건조시키고 농축하여, 분취용 HPLC로 정제하여 고체를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.74(br, 1H), 7.60(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.33(br, 3H), 7.15(d, J=6.5 Hz, 2H), 7.09(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 6.94(d, J=7.3 Hz, 1H), 5.03(d, J=11.2 Hz, 1H), 4.04-3.93(m, 1H), 3.63-3.52(m, 1H), 3.31-3.25(m, 2H), 3.09(dd, J=13.7, 1.8 Hz, 1H), 3.00(d, J=13.0 Hz, 1H), 2.52(d, J=12.9 Hz, 1H), 2.33(s, 3H), 2.18-2.08(m, 1H), 2.01(t, J=13.5 Hz, 1H), 1.74(dd, J=13.7, 2.8 Hz, 1H), 1.41(d, J=6.9 Hz, 6H), 1.23(s, 3H), 0.65(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.46(d, J=6.9 Hz, 3H). LC-MS: M+1=720.2
실시예9:
합성 경로:
Figure pct00084
단계 1:
Figure pct00085
실온에서 질소 보호 하에 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-((2S)-3-메틸-1-(N-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2-프로필설폰아미디닐)부틸-2-)-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산(800 mg)을 아세톤(10 ml)에 용해시키고, 다시 무수탄산칼륨(333 mg)을 첨가하며, 마지막에 요오도메탄(342 mg)을 적가하여 실온에서 5 ~ 6시간 동안 교반하였다. TLC 검출 반응은 완전하였다. 여과하여 고체를 제거하고, 에틸아세테이트로 용리 세척하며, 여액을 농축하고, 잔여물질은 에틸아세테이트/물로 추출하며, 수층은 에틸아세테이트로 다시 추출하고, 에틸아세테이트층을 합병하며, 포화식염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하며 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 백색 고체 775 mg을 얻었다.
단계2:
Figure pct00086
질소 보호 하에 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-((2S)-3-메틸-1-(N-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2-프로필설폰아미디닐)부틸-2-)-2-옥소피페리딘-3-일)메틸아세테이트(775 mg)를 무수메탄올(10 ml)에 용해시키고, 얼음욕 하에 30 % 메탄올 나트륨/메탄올(5 ml)을 적가하여 실온으로 서서히 상승시키고 교반하며 TLC 검출 반응은 완전하였다. 얼음욕에서 pH=6으로 초산을 적가하고 농축하여 메탄올을 제거하며, 잔여물질은 에틸아세테이트/물로 추출하며, 수층은 에틸아세테이트로 다시 추출하고, 에틸아세테이트층을 합병하며, 포화식염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하며 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 백색 고체 56 mg을 얻었고 수율은 83.4 %이다.
단계3, 4:
Figure pct00087
질소 보호 하에 화합물19(200 mg)를 DCM(5 ml)에 용해시키고, 얼음 염욕 하에, NaH(60 %, 20.6 mg)를 첨가하여 10분 동안 교반한 다음 아세틸클로린(30 mg)을 첨가하여 실온으로 서서히 상승한 후 2시간 동안 교반하였다. 0 ℃의 온도에서 수산화리튬수화물(42.8 mg)/물/메탄올(각 20 ml)을 첨가하여 실온에서 약 2시간 동안 교반하고, 약 pH=4로 2N염산을 첨가하며, 감암 및 농축하여 메탄올을 제거하고, 잔여물질은 에틸아세테이트/물로 추출하며, 수층은 에틸아세테이트로 다시 추출하고, 에틸아세테이트층을 합병하며, 포화식염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하며 분취용 HPLC로 분리 및 정제하여 백색 고체를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.51-6.97(m, 8H), 5.13(d, J=11.0 Hz, 1H), 4.35(dd, J=14.1, 10.4 Hz, 1H), 4.08(p, J=7.0 Hz, 1H), 3.61-3.52(m, 2H), 3.32-3.29(m, 1H), 3.00(d, J=12.9 Hz, 1H), 2.63(d, J=12.2 Hz, 1H), 2.30(t, J=13.7 Hz, 1H), 2.19-2.05(m, 2H), 2.13(s, 3H), 1.51(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.46(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.39(s, 3H), 0.67(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.51(d, J=6.9 Hz, 3H). LC-MS: M+1=609.2
실시예10:
실시예9를 참조하면, 아크릴로일클로라이드로 아세틸클로라이드를 대체하여 041을 얻을 수 있고; 디메틸아미노아실클로라이드로 아세틸클로라이드를 대체하여 045를 얻을 수 있으며; 4-모르폴리노카르보닐클로라이드로 아세틸클로라이드를 대체하여 046을 얻을 수 있고; 1-피롤리딘카르보닐클로라이드로 아세틸클로라이드를 대체하여 047을 얻을 수 있으며; 에틸클로로포르메이트로 아세틸클로라이드를 대체하여 048을 얻을 수 있다.
실시예11:
Figure pct00088
화합물006(200 mg)을 DCM/TFA(5 ml/0.3 ml) 용액에 첨가하고, 2시간 동안 가열 회류하며, 냉각한 후 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 약 pH=4로 조절하고, 용액을 분리하며 수층은 에틸아세테이트를 추출하고 유기상을 합병하며, 물로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시키고 농축하며, 분취용 HPLC로 정제하여 표적 제품 034를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.95-6.95(m, 10H), 5.22(d, J=11.1 Hz, 1H), 4.25(dd, J=13.8, 10.4 Hz, 1H), 4.05(p, J=6.9 Hz, 1H), 3.62-3.52(m, 1H), 3.51-3.40(m, 2H), 3.00(d, J=13.5 Hz, 1H), 2.63(d, J=13.6 Hz, 1H), 2.34(t, J=13.7 Hz, 1H), 2.15(dt, J=14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.05(dd, J=13.6, 2.9 Hz, 1H), 1.48(t, J=7.1 Hz, 6H), 1.39(s, 3H), 0.68(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.50(d, J=6.9 Hz, 3H). LC-MS: M+1=610.2
실시예12:
실시예4를 참조하면, 화합물034로 화합물11을 대체하여 054를 얻을 수 있다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82(s, 1H), 9.61(s, 1H), 8.27(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.52(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.50-7.06(m, 6H), 6.96(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 5.13(d, J=11.1 Hz, 1H), 4.08(dd, J=14.0, 10.3 Hz, 1H), 3.94(q, J=7.0 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.57(t, J=12.8 Hz, 1H), 3.47(d, J=13.4 Hz, 1H), 3.22(t, J=9.6 Hz, 1H), 3.11(d, J=13.5 Hz, 1H), 2.84(d, J=13.3 Hz, 1H), 2.18-1.98(m, 4H), 1.37(d, J=6.7 Hz, 3H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 2H), 1.29(s, 2H), 0.55(d, J=6.5 Hz, 3H), 0.41(d, J=6.9 Hz, 3H). LC-MS: M+1= 759.2.
실시예13:
실시예4를 참조하면, 또한 화합물042, 043, 049, 050, 051, 052 및 053을 합성할 수 있다.
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
활성 시험예1 균질 시간 분해 불소측정법(HTRF 측정)
체외 HTRF 측정을 위한 표준 측정 조건은, 총 반응 부피가 50 ul인 검은색 384-웰 Costar 폴리프로필렌 플레이트에서 1XPBS 버퍼 pH가 7.4 중 1mM DTT, 0.1 % BSA, 2.5nM GST-hMDM2(aa1-188), 5nM 비오티닐화-p53(aa1-83), 1.8nM SA-XLent(Cisbio; Bedford,MA), 0.6nM 항-GST 크립테이트(cryptate) 모노 클론 항체(Cisbio; Bedford, MA) 및 200 mM KF에 의해 조성된다. 인간 MDM2의 아미노산 잔기 1-188은 대장균에서 아미노 말단의 글루타티온 S-전달효소(GST) 융합 단백질(GST-hMDM2)로 발현된다. 인간 p53의 잔기 1-83은 대장균에서 아미노 말단의 AviTag<TM>-TrxA-6xHis 융합 단백질(biotinlabelled p53)로 발현된다. 각 단백질은 모두 친화성 크로마토그래피에 의해 세포 균질물로부터 분리된다.
구체적으로, 10uLGST-hMDM2를 10 % DMSO에서 10 ul 희석된 화합물(다양한 농도, 연속적으로 희석)과 함께 실온에서 20분 동안 배양하였다. 20 uL biotinlabelled-p53을 GST-hMDM2+화합물에 첨가한 다음, 실온에서 60분 동안 배양하였다. SA-XLent, 항-GST 크립테이트 항체 및 KF로 조성된 10 uL 검출 버퍼를 GST-hMDM2, biotinlabelled-p53 및 화합물 반응물에 첨가하고, 실온에 배치하여 평형을 이루도록 하며 또한 평형>4hr로 유지하도록 한다. 상기 반응물 중 DMSO의 최종 농도는 2 %이다. 마이크로 플레이트 다중 라벨 판독기에서 시간 분해 형광 판독값을 측정하였다. nutlin-3 대비 억제 백분율을 계산하였다.
MDM2 억제제의 효능이 증가하면, 개선된 HTRF 측정(HTRF2 측정)을 수행한다. 아래의 시약 농도가 변화된 이외, 모든 측정 조건은 모두 상기 조건과 동일하며, 0.2nM GST-hMDM2(1-188), 0.5n Mbiotinlabelled-p53(1-83), 0.18 nM SA-XLent, 및 100mM KF이다.
결과는 아래 표1에 열거되었으며, 여기서 +는 <10 nm를 나타내고, ++는 10 ~ 100 nm를 나타내며, +++는 >100 nm를 나타낸다.
표1 HTRF 분석
Figure pct00102
Figure pct00103
생물학적 시험예2 p21 측정
hMDM2와 p53 사이의 상호 작용을 억제하면 p53의 안정화 및 축적을 통해 p53 경로가 활성화된다. p53은 많은 유전자의 전사를 활성화하는데 그 중 하나는 p21 < WAF1/CIP1 >이다. hMDM2 억제제의 효능을 평가하기 위해 정량적 역전사 중합 효소 연쇄 반응(qRT-PCR)을 사용하여 디메틸설폭사이드(DMSO)- 처리된 대조군 세포 대비 화합물 관련 세포에서 p21 전사물 수준을 측정하였다.
제1일에, SJSA-1 세포를 3x104개의 세포/웰의 밀도로 96-웰 세포 배양판 중 100 ul 성장 배지(RPMI1640; 10 mM HEPES; 1 mM 피루브산나트륨, 1X 페니실린-스트렙토마이신-글루타민(PSQ); 및 10 % 소태아혈청(모든 시약은 Invitrogen; Carlsbad, CA에서 입수함)에 접종하였다. 상기 세포를 37 ℃의 온도 및 5 % CO2 조건에서 하룻밤 동안 배양하였다.
제2일에, hMDM2 억제제를 DMSO(Sigma-Aldrich; St.Louis,MO)에 연속 희석하였다. 5 ul의 각 화합물 희석액을 10 % FBS를 포함하는 245 ul의 여과된 측정 배지(RPMI1640, 10mM HEPES, 1mM 피루브산나트륨 및 1XPSQ)에 첨가하였다. 또는, 10 % 인간 혈청 또는 10 % 마우스 혈청이 더 존재하는 경우, 또는 임의의 혈청이 존재하지 않는 경우에도 상기 측정을 수행한다. 접종된 SJSA-1 세포로부터 성장 배지를 제거하고 100 ul/웰의 측정 배지로 대체한다. 다음, 희석된 억제제가 포함된 100 ul 배지를 최종 부피 200 ul가 되도록 각 웰에 첨가하였다. 상기 화합물의 용량 적정 생성 범위는 0.049uM-50uM의 최종 농도이고, DMSO 대조군을 추가한다. 상기 세포를 억제제의 존재하에 37 ℃의 온도 및 5 % CO2 조건에서 7시간 동안 배양하였다. 배양이 종료되면 배지를 세포에서 제거하고 상기 플레이트를 -80 ℃의 온도에 저장한다.
제3일에, Qiagen BioRobot Universal workstation을 사용하여 억제제- 및 DMSO- 처리된 SJSA-1 세포에서 총 RNA를 정제하고 상기 정제는 제조업체(Qiagen; Valencia, CA)의 RNeasy96BioRobot8000 키트 방안을 따른다.
존재하는 p21 전사물의 수준을 측정하기 위해 qRT-PCR을 사용한다. p21 및 하우스 키핑 유전자, 글리세르알데히드 3-인산탈수소효소(GAPDH)의 수준은 모두 각 억제제- 또는 DMSO- 처리된 웰의 총 RNA에서 기술을 반복하여 측정되었다. Applied BiosystemsPrism7900HT 기기에서 상대적 정량(ΔΔCt) 방법을 사용하고 하기 순환 조건을 사용하여 qRT-PCR 반응: 48 ℃, 30분, 이어 95 ℃, 10분, 다음 40개의 95 ℃, 15초 및 60 ℃, 1분으로 조성된 순환을 측정하였다. Applied BiosystemsSDS2.2 소프트웨어를 사용하여 GAPDH를 내인성 대조군으로 사용하고 DMSO- 처리된 샘플을 보정기로 사용하여 데이터를 분석하였다. SDS2.2 소프트웨어는 처리된 각 샘플에 대해 DMSO 대조와 관련된 p21 수준의 상대적 정량(RQ) 또는 증가 배수를 계산한다. 참조 화합물의 피팅 곡선의 최대값으로 최대(100 %)의 p21 유도 배수를 정의한다. 측정된 각 억제제 용량 하의 p21 유도 배수를 최대값 백분율을 대표하는 값으로 변환한다. XLFit 소프트웨어(IDBusinessSolutions, Alameda, CA)를 사용하여 용량 반응 곡선을 제작하여 측정된 각 억제제의 IC50 전이값(transitvalue)을 계산한다.
결과는 아래 표2에 열거되었으며, 여기서 +는 <1 μM를 나타내고, ++는 1 ~ 10 μM를 나타내며, +++는 >10 μM를 나타낸다.
표2 세포 분석(SJSA-1 세포)
Figure pct00104
Figure pct00105
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 본 발명에서 참조로서 인용되며, 각 문헌이 독립적으로 참조로서 인용되는 바와 같다. 이밖에, 본 발명의 본 발명의 상기 교시 내용을 열독한 후, 당업자는 본 발명에 대해 다양한 변경 또는 수정을 진행할 수 있으며, 이러한 등가 형태는 마찬가지로 본 발명의 첨부된 청구 범위에 의해 한정되는 범위에 포함됨을 이해해야 한다.

Claims (10)

  1. 하기 식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 수화물 또는 이의 용매화물:
    Figure pct00106

    상기 식 I에서,
    Figure pct00107
    는 5원, 6원 또는 7원의 헤테로시클릭이고; 상기 헤테로시클릭은 1-3개의 N 원자, 및 S와 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로 원자를 포함하며;
    X는 C=O 또는 S=(O)2이고;
    n은 1, 2, 3 또는 4이며;
    각각의 R은 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 또는 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z1은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬 (단일 고리, 융합 고리 또는 브릿지 고리 형태 포함), 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Q는
    Figure pct00108
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m, p는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이며;
    각각의 Z2 또는 Z3은 각각 독립적으로 부재하거나, 치환 또는 비치환된 C1-C7 알킬리덴, 치환 또는 비치환된 C1-C7 알킬리덴, NR1, O, S, C=O, S=(O)2으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z4는
    Figure pct00109
    로부터 선택되며; 이때 R1은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, CN, -C(＝O)-NRdRe, -C(＝O)-치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, -C(＝O)-치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -C(＝O)-치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, -C(＝O)-치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, -C(＝O)-치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rd, Re는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 상기 Rd 및 Re는 인접한 N 원자와 4-10원 헤테로시클릭을 구성하며, 상기 헤테로시클릭은 1-2개의 질소 원자 및 0-2개의 S 또는 O 원자를 함유하고;
    R2는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 또는 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    특별한 기재가 없는 한, 상기 “치환”은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수(예를 들어, 2개, 3개, 4개 등)의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하고: 할로겐, C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 할로겐화 C3-C8 시클로알킬, 옥소, -CN, 히드록시, -NH2, 카르복시, 비치환되거나 또는 하나 또는 복수의 치환기(이때, 치환기는 할로겐, C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨)에 의해 치환된 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기: C6-C10 아릴, 할로겐화 C6-C10 아릴, N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 5-10원 헤테로 아릴, N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 할로겐화5-10원 헤테로 아릴;
    단, Z4가
    Figure pct00110
    일 경우, Q는
    Figure pct00111
    이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 식 I 화합물은 하기 식 II로 표시되는 구조를 가지는, 화합물:
    Figure pct00112
    .
  3. 제1항에 있어서,
    상기 식 I 화합물은 하기 식 III으로 표시되는 구조를 가지는, 화합물:
    Figure pct00113

    상기 식 III에서,
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 또는 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가진 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로 아릴이며;
    Rc는 H, 시아노, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    나머지 기의 정의는 제1항에 정의한 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 식 I 화합물은 하기 식 IV로 표시되는 구조를 가지는, 화합물:
    Figure pct00114
    .
  5. 제1항에 있어서,
    상기 식 I 화합물은 하기 표로부터 선택되는 구조를 가지는, 화합물:
    Figure pct00115

    Figure pct00116

    Figure pct00117

    Figure pct00118

    Figure pct00119

    Figure pct00120

    Figure pct00121
    .
  6. 제1항에 따른 식 I 화합물의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 하기 단계(1), 단계(2) 또는 단계(3)를 포함하거나 이들을 통해 이루어지는 것인, 제조 방법:
    단계(1):
    Figure pct00122

    단계(2):
    Figure pct00123

    단계(3):
    Figure pct00124

    상기 반응식에서, 각각의 기의 정의는 제1항에 서술한 바와 같다.
  7. (1) 제1항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및
    (2) 약학적으로 허용 가능한 담체
    를 포함하는 약학 조성물.
  8. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 제7항에 따른 약학 조성물의 용도로서,
    MDM2의 활성 또는 발현량과 관련되는 질환을 예방 및/또는 치료하는 약학 조성물을 제조하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 MDM2 억제제.
  10. 체외에서의 MDM2의 활성 또는 발현량의 억제 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 MDM2 단백질과 접촉시키는 것을 특징으로 하는 억제 방법.
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