KR20210003117A - 폐렴의 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인간 환자에서 5가지 폐렴의 보조 치료에 사용되는 빈 리포좀의 혼합물을 포함하는 조성물로서, 상기 빈 리포좀의 혼합물은 (a) 콜레스테롤을 포함하는 제 1 빈 리포좀으로서, 콜레스테롤의 양이 적어도 30 중량%인, 제 1 빈 리포좀; 및 (b) 스핑고마이엘린을 포함하는 제 2 빈 리포좀을 포함하는, 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 인간 환자에서 폐렴의 보조 치료에 사용되는, 빈 리포좀의 혼합물을 포함하는 조성물로서, 상기 빈 리포좀 혼합물은 (a) 콜레스테롤을 포함하는 제 1 빈 리포좀으로서 콜레스테롤의 양이 적어도 30% (중량 당 중량)인, 제 1 빈 리포좀; 및 (b) 스핑고마이엘린을 포함하는 제 2 빈 리포좀을 포함하는, 조성물에 관한 것이다.
오늘날 폐렴 및 중증 폐렴에 대한 가장 어려운 문제는 저항성 균주의 위협적인 증가 그리고 최고의 진료에도 불구하고 치료 실패 및 사망의 매우 높은 비율이다. 항미생물 저항성은 전세계적으로 보건을 위협하고, 약물 저항성을 극복하도록 새로운 치료제 전략 및 대안의 항생제가 긴급하게 필요한 실정이다 (O'Neill, J., Review on Antimicrobial Resistance (2014); Bush, K. et al. Nature reviews. Microbiology 9, 894-896 (2011)). 새로운 항생제의 성능을 전반적으로 검토하면 이들이 자체적으로 치유 속도를 유의하게 개선하고/거나, 사망률을 감소시킬 수 없음을 드러내어 왔다 (Azeredo da Silveira, S. and Perez, A. Expert Rev Anti Infect Ther. 15, 973-975 (2017)).
폐렴에 걸린 중환자실 (ICU) 환자는 여전히 불량한 예후를 갖거나, 장기적 및 난치성 결과로 고생할 수 있다. 가장 공통적인 유발 병원균이기도 한 스트렙토코커스 뉴모니애 (Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 및 슈도모나스 에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa)의 예로서, 중증 뉴모코커스 폐렴으로 고생하는 성인 ICU 환자에서 사망률은 최고의 진료 및 적절한 항생제 요법에도 불구하고 여전히 40%에 육박한다 (Welte, T., et al., Thorax 67, 71-79 (2012); Torres, A. Community Acquired Infection 1, 1 (2017)). 스트렙토코커스 뉴모니애는 지역사회의 후척적인 박테리아성 폐렴에서 가장 빈번하게 동정되는 병원균이고, 이의 중증 형태는 높은 유병률 및 사망률과 관련되어 있다 (Blasi, F., et al. Clinical microbiology and infection: The official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 18 Suppl 5, 7-14 (2012). 뉴모코커스성 백신 및 최신 의학적 치료 (거의 단독 또는 조합으로의 항생제 요법)와 같은 예방적인 처치에도 불구하고, 추가적인 치료 옵션을 위한 분명한 충족되지 않은 의학적 필요성이 존재한다 (Vernatter, J. and Pirofski, L.A., Current opinion in infectious diseases 26, 277-283 (2013); Lucas, R. et al. Toxins 5, 1244-1260 (2013)). 스태필로코커스 아우레우스 박테리아 혈증은 1990년대 이래 지속적으로 30일째 사망률의 20%를 차지하여 왔고 (Van Hal, S. J. et al., Clinical microbiology reviews 25, 362-386 (2012)), 메티실린 저항성 스태필로코커스 아우레우스 (MRSA)로 감염된 ICU 환자의 사망률은 메티실린 민감성 스태필로코커스 아우레우스 (MSSA) 감염으로 예상되는 사망률보다 50% 더 높다 (Hanberger, H. et al., International journal of antimicrobial agents 38, 331-335 (2011)). 병원내 감염 및 인공호흡기 관련 폐렴의 가장 흔한 원인균 중 하나가 되고, 낭성 섬유증 또는 만성 폐쇄성 폐 질환에 걸린 환자에서 유병률의 주요 원인인 다약제 저항성 슈도모나스 애루기노사로 인한 사망률은 35%를 넘는다 (Ramirez-Estrada, S., et al. Infect Drug Resist. 9, 7-18 (2016)).
다른 박테리아, 예컨대 헤모필러스 인플루엔자에 (Haemophilus influenzae), 클렙시엘라 뉴모니애 (Klebsiella pneumoniae), 대장균 (Escherichia coli), 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumanii) 보르데텔라 퍼투시스 (Bordetella pertussis), 모락셀라 카타랄리스 (Moraxella catarrhalis) 또는 마이코박테리움 튜버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis)도 또한 호흡기 감염성 질환을 유발시키고, 중증이 되는 질환을 합병증과 함께 초래하는 발병 인자를 생산할 수 있다.
박테리아 발병 인자는 숙주에서 콜로니 형성 및 성장을 촉진하고, 조직 장벽을 파괴시키고, 조직 침투 및 박테리아 전염을 용이하게 하며, 숙주의 병원균에 대한 면역 방어 작용를 방해한다 (Los, F.C., et al. MMBR 77, 173-207 (2013)). 박테리아성 독소의 방출로부터 야기되는 전-염증성 및 항염증성 연쇄반응은 환자에게 두려운 합병증을 유도한다.
최고의 입수가능한 요법에도 불구하고, 많은 환자는 중증 폐렴의 합병증으로 인해 사망하고, 이는 항생제를 시작하고 수일 후에, 조직에서 이미 병원균이 사라지고 폐 진행이 해소된 때 발생할 수 있다. 폐렴으로 고생하는 환자가 병원에 입원할 때는 감염이 수일 동안 계속 진행되고, 박테리아 부하가 정점에 있으며, 독소도 대량으로 방출된다. 예를 들면, 스트렙토코커스 뉴모니애의 독소 뉴모라이신 (pneumolysin)은 세포외 배지 내로 분비되지 않지만 항생제로 인한 박테리아 자가용균 또는 용균에 의해 방출되고, 따라서 항생제에 의해 야기된 박테리아 용균에 이어서 대량으로 방출된다 (Lucas, R. et al., Toxins 5, 1244-1260 (2013); Baumgartner, D. et al., BMC microbiology 16, 154 (2016); Hirst, R.A.,et al., Clin Exp Immunol. 138, 195-201 (2004)). 주목할만하게, 뉴모라이신은 질환 진행, 뉴모코커스 복제 및 침윤성 질환의 발생을 촉진시키고, 중증 및 치명적 합병증에서 핵심 역할을 담당한다. 사실상, 뉴모라이신의 병원균 효과는 다중 요인을 갖는다 (Lucas, R. et al. Toxins 5, 1244-1260 (2013); Kadioglu, A., et al., Nature reviews. Microbiology 6, 288-301 (2008)). 보다 구체적으로, 뉴모라이신은 광범위한 직접적 세포 용균 및 조직 손상을 유발시킨다. 이것은 폐의 폐포-모세관 장벽을 침범하여, 호흡기 폐포 부종 및 출혈에 기여하고, 이는 폐 간질 내로 및 혈류 내로 뉴모코커스 침투를 용이하게 함으로써 폐포내 박테리아 증식을 자극시키고 병원균의 침입을 우세하게 만든다. 뉴모라이신은 또한 전-염증성 반응을 촉발시킴으로써, 면역 세포에 미치는 직접적 억제 효과를 생성함으로써 그리고 보체를 차단시킴으로써 국소적 및 전신적 면역 반응의 균형을 변경시키고, 이것은 처음 감염 수시간 동안 숙주의 면역 반응의 개시 및 박테리아에 대한 최전선 면역 반응의 효과적인 작용을 방해한다. 이로써 뉴모라이신은 또한, 항생제의 박테리아 용균 효과와 상관되는 독소의 대량 방출에 이어지는 항생제 요법의 면역조절 부작용 및 전신적 염증 반응 및 임상적 악화에서 필수적인 역할을 담당한다. 독소-매개성 합병증이 발생할 수 있으며, 가능하게 호흡기 부전, 농흉, 수막염, 관절염, 심내염, 급성 심장 증후군, 심부전, 골수염, 난청, 간질, 뇌수종, 인지 결여를 포함한다.
최근에 제작된 빈 리포좀, 예컨대 콜레스테롤 및/또는 스핑고마이엘린으로 구성된 빈 리포좀 및 이들의 박테리아 감염의 치료의 용도가 박테리아성 독소, 효소 및 감염 부속물과 같은 발병 요인의 트랩으로서 작용하는 것으로 기술되어 왔다 (국제특허출원 WO 2013/186286; Henry B.D. et al., Nat Biotechnol. 33(1): 81-88 (2015); Azeredo da Silveira, S and Perez, A, Expert Rev. Anti Infect. Ther. 13(5): 531-533 (2015)).
본 발명의 바람직한 조성물은 놀랍게도 일차 사람 연구에서 폐렴의 치료를 위한 긍정적인 결과를 보여주었다. 본 발명의 상기 바람직한 조성물은 안전하고 시험된 모든 용량 수준에서 잘 내성화되는 것으로 확인되었을 뿐만 아니라 상이한 임상 매개변수에 걸쳐 일관되고 유망한 효능 데이타를 제공하였다. 이러한 유망한 효능 데이타 및 이의 믿을만한 작용 메커니즘을 기초로 하여, 의심되거나 검증된 감염으로 고생하고, 합병증의 발생 또는 중증 징후를 제시하는 입원 환자, 명확하게는 지역사회의 후천성 폐렴, 병원의 후천성 폐렴, 인공호흡기 관련 폐렴, 복부내 감염, 피부 및 연조직 감염, 요도 감염 또는 박테리아 혈증으로 고생하는 입원 환자에서 고려된 이차 연구의 효능은 따라서 신뢰가능하다.
일차 연구는 중증 지역사회의 후천성 뉴모코커스 폐렴으로 인해 중환자실 (ICU)에 입원한 성인 환자에서 본 발명의 바람직한 조성물을 추가한 표준 항생제 요법과 위약을 추가한 표준 항생제 요법을 비교하였다. 본 발명의 바람직한 조성물의 2가지 상이한 용량, 즉 낮은 용량 (4 mg/kg - 저용량) 및 높은 용량 (16 mg/kg - 고용량)을 비교하였다. 결과는 본 발명의 바람직한 조성물 (CAL02로 명명됨)이 항생제 치료와 함께 상승작용 효과가 있음을 보여주었다.
결론적으로, 본 발명의 바람직한 조성물이 이에 따라 인간 환자에서 중증 감염과 관련된 광범위한 박테리아로부터 방출된 독소를 항생제 치료와의 상승작용 방식으로 포획하고 중화하는 것을 관찰하였다. 중증 및 치명적 합병증의 발생을 부여하는 것은 이들 독소이다. 본 발명의 바람직한 조성물은 따라서 다약제 저항성을 갖는 박테리아를 포함하여 그램 양성 및 그램 음성 박테리아 둘 다에 작용하는 비-항생제 리포좀 약물의 최초의 부류이다. 본 발명의 바람직한 조성물은 표적 병원균의 저항성 프로파일과는 상관없이 작용하고, 저항성의 출현을 유도하지 않는다.
따라서, 제 1 양태에서, 본 발명은 인간 환자에서 폐렴의 보조 치료에 사용되는, 빈 리포좀의 혼합물을 포함하는, 바람직하게 이로 구성되는 조성물로서, 상기 빈 리포좀의 혼합물은 (a) 콜레스테롤을 포함하는 제 1 빈 리포좀으로서, 상기 콜레스테롤의 양은 적어도 30 중량%인, 제 1 빈 리포좀; 및 (b) 스핑고마이엘린을 포함하는 제 2 빈 리포좀을 포함하고, 바람직하게 이들로 구성되고, 바람직하게 상기 폐렴은 지역사회의 후천성 폐렴 (CAP), 병원의 후천성 폐렴 (HAP) 및 인공호흡기 관련 폐렴 (VAP)으로부터 선택되는, 조성물을 제공한다.
더욱 바람직한 구현예에서, 상기 폐렴은 인간 환자에서 중증 폐렴이고, 바람직하게 상기 중증 폐렴은 지역사회의 후천성 중증 폐렴 (sCAP)으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게 상기 중증 폐렴은 인간 환자에서의 지역사회의 후천성 중증 뉴모코커스 폐렴 (sCAPP)으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 양태 및 구현예는 본 상세한 설명이 계속되면서 자명해질 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어 모두는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 공통적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "약"은 +/- 5%의 의미를 갖는다. 예를 들면, 약 50%는 47.5% 내지 52.5%를 의미한다. 바람직하게, 본원에 사용된 용어 "약"은 +/- 3%의 의미를 갖는다. 예를 들면, 약 50%는 48.5% 내지 51.5%를 의미한다.
용어 "하나 (a)" 또는 "하나 (an)"가 본원에 사용될 때, 이들은 달리 명시되지 않는 한 "적어도 하나"를 의미한다. 구체적으로, 본 발명에 따라 빈 리포좀및 빈 리포좀의 혼합물을 설명하도록 상기 단일한 빈 리포좀, 상기 제 1 빈 리포좀 및 상기 제 2 빈 리포좀과 관련된 용어 "하나 (a)" 또는 "하나 (an)"의 사용은 전형적으로 및 바람직하게 단일한 빈 리포좀 및 상기 제 1 빈 리포좀 및 상기 제 2 빈 리포좀을 포함하는 빈 리포좀의 혼합물을 말한다.
본원에 개시된 모든 값의 범위는 범위를 정의하는 값을 포함하여 상기 범위 내에 속하는 모든 값을 말한다. 명확하게, 예를 들면 12 내지 13의 값은 12 또는 13의 값 또는 12 내지 13 이내에 속하는 모든 값을 말한다.
본원에 사용된 용어 "빈 리포좀"은 리포좀, 바람직하게 20 nm 내지 10 μm, 바람직하게 20 nm 내지 500 nm, 더욱 바람직하게 20 nm 내지 400 nm, 더욱 더 바람직하게 40 nm 내지 400 nm 또는 20 nm 내지 200 nm의 평균 직경을 갖는 인공 리포좀을 말하고, 하나 이상의 인지질 이중층으로 구성되고, 전형적으로 및 바람직하게 단일층판 소포체 및 다중층판 소포체, 더욱 바람직하게는 작은 단일층판 소포체 (SUV)이다. 바람직한 구현예에서, 본원에 사용된 용어 "빈 리포좀"은 전형적으로 및 바람직하게 임의의 약물을 혼입하지 않은 리포좀, 전형적으로 및 바람직하게 임의의 약제학적 약물을 혼입하지 않은 리포좀을 말한다. 본 발명의 빈 리포좀을 언급할 때, 본원에 사용된 "혼입되는/혼입하는"은 전형적으로 및 바람직하게 리포좀의 잠재적인 이중층 내에 또는 리포좀의 막층의 일부로서, 리포좀의 공동 내에 피막화되는/피막화하는 것을 의미한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 사용된 용어 "빈 리포좀"은 전형적으로 및 바람직하게 본 발명에 따라 스핑고마이엘린 및 콜레스테롤로 구성되거나 스핑고마이엘린으로 구성되는 리포좀을 말하고, 유일하게 물 용해성 무기 화합물 및/또는 물 용해성 유기 분자를 추가로 포함하고, 전형적으로 및 바람직하게 상기 물 용해성 무기 화합물 및/또는 물 용해성 유기 분자는 본 발명의 빈 리포좀의 상기 합성으로부터 유래하고, 전형적으로 및 바람직하게 상기 물 용해성 무기 화합물은 바람직하게 NaCl, KCl, MgCl2로부터 선택되는 무기염이고, 상기 물 용해성 유기 분자는 완충제이고, 바람직하게 상기 물 용해성 유기 분자는 포도당 및 HEPES로부터 선택된다. 전형적으로 및 바람직하게 상기 물 용해성 무기 화합물 및/또는 물 용해성 유기 분자는 본 발명의 빈 리포좀을 생산하는 동안 이들의 존재로 인해 본 발명의 빈 리포좀 내에 혼입된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본원에 사용된 용어 "빈 리포좀"은 전형적으로 및 바람직하게 본 발명에 따라 스핑고마이엘린 및 콜레스테롤로 구성되거나 스핑고마이엘린으로 구성되는 리포좀을 말하고, 상기 빈 리포좀은 항산화제를 포함하지 않는다. 추가의 바람직한 구현예에서, 본원에 사용된 용어 "빈 리포좀"은 전형적으로 및 바람직하게 본 발명에 따라 스핑고마이엘린 및 콜레스테롤로 구성되거나 스핑고마이엘린으로 구성되는 리포좀을 말하고, 유일하게 물 용해성 무기 화합물 및/또는 물 용해성 유기 분자를 추가로 포함하고, 전형적으로 및 바람직하게 상기 물 용해성 무기 화합물 및/또는 물 용해성 유기 분자는 본 발명의 빈 리포좀의 상기 합성으로부터 유래하고, 전형적으로 및 바람직하게 상기 물 용해성 무기 화합물은 바람직하게 NaCl, KCl, MgCl2로부터 선택되는 무기염이고, 상기 물 용해성 유기 분자는 완충제이며, 바람직하게 상기 물 용해성 유기 분자는 포도당 및 HEPES로부터 선택되고, 본 발명에 따라 스핑고마이엘린 및 콜레스테롤로 구성되거나 스핑고마이엘린으로 구성되는 상기 빈 리포좀은 항산화제를 포함하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "치료하는", "치료" 또는 "요법"은 원하는 생리학적 효과를 획득하는 수단을 말한다. 효과는 질환 또는 병태 및/또는 질환 또는 병태로 인한 증상을 부분적으로 또는 완벽하게 치유하는 견지에서 치료적일 수 있다. 용어는 질환 또는 병태를 억제하는 것, 즉 이의 발병을 정지시키는 것; 또는 질환 또는 병태를 개선시키는 것, 즉 질환 또는 병태의 퇴행을 유도하는 것을 말한다.
본원에 사용된 바, "질환의 치료에 사용되는 조성물"에 사용되는 용어 "사용되는"은 상응하는 치료 방법 및 질환을 치료하는 약제의 제조를 위한 상응하는 제조 용도를 또한 개시한다.
본원에 사용된 용어 "폐렴"은 "지역사회의 후천성 폐렴" (CAP), "병원의 후천성 폐렴" (HAP) 및 인공호흡기 관련 폐렴 (VAP)을 포괄해야 한다.
용어 "지역사회의 후천성 폐렴" 또는 "CAP"는 당업자에게 공지되어 있고, 예로 성인에서의 CAP를 위한 IDSA/ATS 가이드라인 (CID 2007:44 (Suppl 2) S27) 참조. 구체적으로, 용어는 병원 외부에서 획득된 폐렴을 말한다.
용어 "병원의 후천성 폐렴 (HAP)"은 또 다른 질병 또는 절차를 위해 입원한 동안 또는 이후에 획득되는, 적어도 입원 48시간 내지 72시간 후에 발병한 폐렴을 말한다.
본원에서 정의된 "인공호흡기 관련 폐렴 (VAP)"은 기계적 호흡을 하고 48시간 이후에 발생하고, 미생물에 의한 하부 기도 및 폐 실질의 침윤을 특징으로 하는 폐렴이다. VAP는 잠재적으로 심각한 의학적 병태이다.
폐렴은 CAP의 경우 스트렙토코커스 뉴모니애 (Streptococcus pneumoniae), 헤모필러스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae), 레지오넬라 뉴모필리아 (Legionella pneumophilia), 스태필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 및 슈도모나스 애루기노사 (Pseudomonas aeruginosa)와 같은 박테리아 그리고 슈도모나스 애루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 및 세라티아 마르세센스 (Serratia marcescens)와 같은 그램 음성 바실러스, 뿐만 아니라 HAP의 경우 스태필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 클렙시엘라 뉴모니애 (Klebsiella pneumoniae), 대장균 (Escherichia coli), 스테노트로포모나스 말토필리아 (Stenotrophomonas maltophilia), 아시네토박터 종 (Acinetobacter species) 및 헤모필러스 인플루엔자에 (Haemophilus influenzae)를 포함하는 광범위한 미생물로 인한 감염에 의해 유발된다 (Cilloniz et al., Thorax. 2011 Apr., 66(4): 340-6 및 Jones R.N. Clin Infect Dis. 2010 Aug., 51(Suppl1): S81-7 참조).
용어 "지역사회의 후천성 중증 폐렴" 또는 "sCAP"은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 용어 "지역사회의 후천성 중증 폐렴" 또는 "sCAP"은 집중 치료를 요구하는 지역사회의 후천성 폐렴 환자의 하위군을 말한다. 미국 감염병 학회 (IDSA) 및 미국 흉부 학회 (ATS)는 sCAP의 정의를 포함하여 CAP 관리에 관한 가이드라인을 논의하여 왔다 (Mandell et al., 2007, Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults, Clin. Inf. Dis. 2007, 44: S27-72 (Suppl 2), 표 4 참조). IDSA/ATS 가이드라인에 따르면, sCAP은 집중 진료를 요구하는 CAP로서 정의된다. CAP 환자가 실시예 1에 설명되고, 제시된 연구에서 효과를 발휘하는 목록으로부터 2개의 주요한 판정기준 중 하나 또는 둘 다 또는 3개의 부차적 판정기준의 존재를 나타내면 중환자실 입원이 권장된다.
따라서, 제 1 양태에서, 본 발명은 인간 환자에서 폐렴의 보조 치료에 사용되는, 빈 리포좀의 혼합물을 포함하는, 바람직하게 이로 구성되는 조성물로서, 상기 빈 리포좀의 혼합물은 (a) 콜레스테롤을 포함하는 제 1 빈 리포좀으로서, 콜레스테롤의 양은 적어도 30 중량% (중량 당 중량)인, 제 1 빈 리포좀; 및 (b) 스핑고마이엘린을 포함하는 제 2 빈 리포좀을 포함하고, 바람직하게 이들로 구성되고, 여기서 바람직하게 상기 폐렴은 인간 사회에서 지역사회의 후천성 폐렴 (CAP), 병원의 후천성 폐렴 (HAP) 및 인공호흡기 관련 폐렴 (VAP)으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게 상기 폐렴은 지역사회의 후천성 폐렴 (CAP)이고, 더욱 더 바람직하게 상기 폐렴은 지역사회의 후천성 뉴모코커스 폐렴 (CAPP)인, 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 환자에서 폐렴의 보조 치료에 사용되는, 빈 리포좀의 혼합물을 포함하는, 바람직하게 이로 구성되는 조성물로서, 상기 빈 리포좀의 혼합물은 (a) 콜레스테롤을 포함하는 제 1 빈 리포좀으로서, 콜레스테롤의 양은 적어도 30 중량% (중량 당 중량)인, 제 1 빈 리포좀; 및 (b) 스핑고마이엘린을 포함하는 제 2 빈 리포좀을 포함하고, 바람직하게 이들로 구성되고, 여기서 바람직하게 상기 폐렴은 인간 환자에서 중증 폐렴이고, 바람직하게 상기 중증 폐렴은 지역사회의 후천성 중증 폐렴 (CAP), 병원의 후천성 중증 폐렴 (HAP) 및 인공호흡기 관련 중증 폐렴 (VAP)으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게 상기 중증 폐렴은 지역사회의 후천성 중증 폐렴 (CAP)이고, 더욱 더 바람직하게 상기 중증 폐렴은 지역사회의 후천성 중증 뉴모코커스 폐렴 (CAPP)인, 조성물을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 상기 제 2 빈 리포좀 (b)는 상기 스핑고마이엘린을 유일한 지질 성분으로서 포함한다.
바람직한 구현예에서, 상기 제 2 빈 리포좀 (b)는 스핑고마이엘린으로 구성된다.
바람직한 구현예에서, 상기 제 1 빈 리포좀 (a)의 콜레스테롤의 양은 30 중량% 내지 70 중량%이고, 바람직하게 상기 제 1 빈 리포좀 (a)의 콜레스테롤의 양은 35 중량% 내지 60 중량%이다.
바람직한 구현예에서, 상기 제 1 빈 리포좀 (a)의 콜레스테롤의 양은 45 중량% 내지 55 중량%이고, 바람직하게 상기 제 1 빈 리포좀 (a)의 콜레스테롤의 양은 약 50 중량%이다.
바람직한 구현예에서, 상기 제 1 빈 리포좀 (a)은 콜레스테롤 및 스핑고마이엘린으로 구성되고, 바람직하게 상기 빈 리포좀 (a)의 콜레스테롤의 양은 45 중량% 내지 55 중량%이고, 더욱 바람직하게 상기 빈 리포좀 (a)의 콜레스테롤의 양은 약 50 중량%이다.
바람직한 구현예에서, 상기 제 1 빈 리포좀 (a)은 상기 콜레스테롤 및 상기 스핑고마이엘린을 유일한 지질 성분으로서 포함한다.
바람직한 구현예에서, 상기 빈 리포좀 (a)의 콜레스테롤의 양은 45 중량% 내지 55 중량%이고, 바람직하게 상기 빈 리포좀 (a)의 콜레스테롤의 양은 약 50 중량%이고, 상기 제 2 빈 리포좀 (b)는 스핑고마이엘린으로 구성된다.
바람직한 구현예에서, 상기 제 1 빈 리포좀 (a)은 콜레스테롤 및 스핑고마이엘린으로 구성되고, 상기 빈 리포좀 (a)의 콜레스테롤의 양은 45 중량% 내지 55 중량%이고, 바람직하게 상기 빈 리포좀 (a)의 콜레스테롤의 양은 약 50 중량%이고, 상기 제 2 빈 리포좀 (b)은 스핑고마이엘린으로 구성된다.
바람직한 구현예에서, 상기 제 1 빈 리포좀 (a)은 콜레스테롤 및 스핑고마이엘린으로 구성되고, 상기 빈 리포좀 (a)의 콜레스테롤의 양은 45 중량% 내지 55 중량%이고, 바람직하게 상기 빈 리포좀 (a)의 콜레스테롤의 양은 약 50 중량%이고, 상기 제 1 빈 리포좀 (a)은 상기 콜레스테롤 및 상기 스핑고마이엘린을 유일한 지질 성분으로서 포함하고, 상기 제 2 빈 리포좀 (b)은 스핑고마이엘린으로 구성된다.
바람직한 구현예에서, 상기 빈 리포좀의 혼합물은 상기 제 1 빈 리포좀 (a) 및 상기 제 2 빈 리포좀 (b)을 적어도 20 중량% 포함하고, 바람직하게 상기 빈 리포좀의 혼합물은 상기 제 1 빈 리포좀 (a) 및 상기 제 2 빈 리포좀 (b)을 적어도 30 중량% 포함한다.
바람직한 구현예에서, 상기 빈 리포좀의 혼합물은 상기 제 1 빈 리포좀 (a) 및 상기 제 2 빈 리포좀 (b)을 적어도 40 중량% 포함한다.
바람직한 구현예에서, 상기 제 1 빈 리포좀 (a)은 콜레스테롤 및 스핑고마이엘린으로 구성되고, 더욱 바람직하게 상기 빈 리포좀 (a)의 콜레스테롤의 양은 50 중량%이고, 상기 빈 리포좀의 혼합물은 상기 제 1 빈 리포좀 (a) 및 상기 제 2 빈 리포좀 (b)을 적어도 40 중량%, 바람직하게는 적어도 45 중량% 포함한다.
바람직한 구현예에서, 상기 제 1 빈 리포좀 (a)은 상기 제 1 빈 리포좀 및 상기 제 2 빈 리포좀의 1 : 1 (중량 당 중량 - w/w) 혼합물로 구성되고, 상기 제 1 빈 리포좀은 콜레스테롤 및 스핑고마이엘린의 1 : 1 중량비 (1 : 1 w/w; 35 : 65 몰비)로 구성되고, 상기 제 2 빈 리포좀은 배타적으로 스핑고마이엘린으로 구성된다.
바람직한 구현예에서, 상기 제 1 빈 리포좀 (a)은 상기 제 1 빈 리포좀 및 상기 제 2 빈 리포좀의 1 : 1 (중량 당 중량 - w/w) 혼합물로 구성되고, 상기 제 1 빈 리포좀은 콜레스테롤 및 스핑고마이엘린의 1 : 1 중량비 (1 : 1 w/w; 35 : 65 몰비)로 구성되고, 상기 제 2 빈 리포좀은 배타적으로 스핑고마이엘린으로 구성되고, 상기 제 1 빈 리포좀 (a)은 상기 콜레스테롤 및 상기 스핑고마이엘린을 유일한 지질 성분으로서 포함하고, 상기 제 2 빈 리포좀 (b)은 상기 스핑고마이엘린을 유일한 지질 성분으로서 포함한다.
바람직한 구현예에서, 상기 제 1 빈 리포좀의 평균 직경은 약 130 nm이고, 상기 제 2 빈 리포좀의 평균 직경은 약 90 nm이다.
바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 폐렴의 보조 치료에 사용되기 위한 것이다.
바람직한 구현예에서, 상기 폐렴은 지역사회의 후천성 폐렴 (CAP)이다. 바람직한 구현예에서, 상기 폐렴은 병원의 후천성 폐렴 (HAP)이다. 바람직한 구현예에서, 상기 폐렴은 인공호흡기 관련 폐렴 (VAP)이다.
바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 폐렴의 보조 치료에 사용되기 위한 것이고, 상기 폐렴은 중증 폐렴이다.
바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 폐렴의 보조 치료에 사용되기 위한 것이고, 상기 폐렴은 인간 환자에서 지역사회의 후천성 폐렴 (CAP)이다. 바람직한 구현예에서, 상기 폐렴은 중증 폐렴이고, 상기 중증 폐렴은 지역사회의 후천성 중증 폐렴 (sCCAP)이다.
바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 폐렴의 보조 치료에 사용되기 위한 것이고, 상기 폐렴은 인간 환자에서 병원의 후천성 폐렴 (HAP)이다.
바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 폐렴의 보조 치료에 사용되기 위한 것이고, 상기 폐렴은 인간 환자에서 인공호흡기 관련 폐렴 (HAP)이다.
바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 폐렴의 보조 치료에 사용되기 위한 것이고, 상기 폐렴은 인간 환자에서 지역사회의 후천성 뉴모코커스 폐렴 (CAPP)이다.
바람직한 구현예에서, 상기 중증 폐렴은 지역사회의 후천성 중증 폐렴 (sCAP)이고, 바람직하게 상기 중증 폐렴은 인간 환자에서 지역사회의 후천성 중증 뉴모코커스 폐렴 (sCAPP)이다.
바람직한 구현예에서, 상기 폐렴은 스트렙토코커스 뉴모니애 (Streptococcus pneumoniae), 스태필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 슈도모나스 애루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 엔테로코커스 페슘 (Enterococcus faecium), 레지오넬라 뉴모필리아 (Legionella pneumophilia), 헤모필러스 인플루엔자에 (Haemophilus influenzae), 클렙시엘라 뉴모니애 (Klebsiella pneumoniae), 대장균 (Escherichia coli), 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumanii), 보르데텔라 퍼투시스 (Bordetella pertussis), 세라티아 마르세센스 (Serratia marcescens), 스테노트로포모나스 말토필리아 (Stenotrophomonas maltophilia), 모락셀라 카타랄리스 (Moraxella catarrhalis) 또는 마이코박테리움 튜버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis)에 의해 유발된다.
바람직한 구현예에서, 상기 폐렴은 스트렙토코커스 뉴모니애, 스태필로코커스 아우레우스, 슈도모나스 애루기노사, 엔테로코커스 페슘, 레지오넬라 뉴모필리아, 헤모필러스 인플루엔자에, 클렙시엘라 뉴모니애, 대장균, 아시네토박터 바우마니, 보르데텔라 퍼투시스, 세라티아 마르세센스, 스테노트로포모나스 말토필리아, 모락셀라 카타랄리스 또는 마이코박테리움 튜버쿨로시스에 의해 유발된 중증 폐렴이다.
바람직한 구현예에서, 상기 폐렴, 바람직하게 상기 중증 폐렴은 스트렙토코커스 뉴모니애, 스태필로코커스 아우레우스, 슈도모나스 애루기노사, 엔테로코커스 페슘, 레지오넬라 뉴모필리아, 헤모필러스 인플루엔자에, 클렙시엘라 뉴모니애, 대장균, 아시네토박터 바우마니, 보르데텔라 퍼투시스, 세라티아 마르세센스, 스테노트로포모나스 말토필리아, 모락셀라 카타랄리스 또는 마이코박테리움 튜버쿨로시스에 의해 유발된다.
바람직한 구현예에서, 상기 폐렴, 바람직하게 상기 중증 폐렴은 스트렙토코커스 뉴모니애, 스태필로코커스 아우레우스, 슈도모나스 애루기노사, 엔테로코커스 페슘, 레지오넬라 뉴모필리아, 헤모필러스 인플루엔자에, 클렙시엘라 뉴모니애, 대장균, 아시네토박터 바우마니, 보르데텔라 퍼투시스, 세라티아 마르세센스, 스테노트로포모나스 말토필리아, 모락셀라 카타랄리스 또는 마이코박테리움 튜버쿨로시스에 의해 유발된다.
바람직한 구현예에서, 상기 폐렴은 스트렙토코커스 뉴모니애, 스태필로코커스 아우레우스, 클렙시엘라 뉴모니애 또는 슈도모나스 애루기노사에 의해 유발된다.
바람직한 구현예에서, 상기 폐렴, 바람직하게 상기 중증 폐렴은 스트렙토코커스 뉴모니애, 스태필로코커스 아우레우스, 클렙시엘라 뉴모니애 또는 슈도모나스 애루기노사에 의해 유발된다.
바람직한 구현예에서, 상기 폐렴은 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 유발된다.
바람직한 구현예에서, 상기 폐렴은 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 유발된 중증 폐렴이다.
바람직한 구현예에서, 상기 폐렴, 바람직하게 상기 중증 폐렴은 스트렙토코커스 뉴모니애, 스태필로코커스 아우레우스, 슈도모나스 애루기노사, 엔테로코커스 페슘, 레지오넬라 뉴모필리아, 헤모필러스 인플루엔자에, 클렙시엘라 뉴모니애, 대장균, 아시네토박터 바우마니, 보르데텔라 퍼투시스, 세라티아 마르세센스, 스테노트로포모나스 말토필리아, 모락셀라 카타랄리스 또는 마이코박테리움 튜버쿨로시스에 의해 유발된 지역사회의 후천성 중증 폐렴 (sCAP)이고, 바람직하게 상기 sCAP는 스트렙토코커스 뉴모니애, 스태필로코커스 아우레우스 또는 슈도모나스 애루기노사에 의해 유발되고, 더욱 바람직하게 상기 sCAP는 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 유발된다.
바람직한 구현예에서, 상기 폐렴, 바람직하게 상기 중증 폐렴은 스트렙토코커스 뉴모니애, 스태필로코커스 아우레우스, 슈도모나스 애루기노사, 엔테로코커스 페슘, 레지오넬라 뉴모필리아, 헤모필러스 인플루엔자에, 클렙시엘라 뉴모니애, 대장균, 아시네토박터 바우마니, 보르데텔라 퍼투시스, 세라티아 마르세센스, 스테노트로포모나스 말토필리아, 모락셀라 카타랄리스 또는 마이코박테리움 튜버쿨로시스에 의해 유발된 병원의 후천성 폐렴 (HAP)이고, 바람직하게 상기 HAP는 대장균, 스태필로코커스 아우레우스, 클렙시엘라 뉴모니애 또는 슈도모나스 애루기노사에 의해 유발된다.
바람직한 구현예에서, 상기 폐렴, 바람직하게 상기 중증 폐렴은 스트렙토코커스 뉴모니애, 스태필로코커스 아우레우스, 슈도모나스 애루기노사, 엔테로코커스 페슘, 레지오넬라 뉴모필리아, 헤모필러스 인플루엔자에, 클렙시엘라 뉴모니애, 대장균, 아시네토박터 바우마니, 보르데텔라 퍼투시스, 세라티아 마르세센스, 스테노트로포모나스 말토필리아, 모락셀라 카타랄리스 또는 마이코박테리움 튜버쿨로시스에 의해 유발된 병원의 후천성 폐렴 (HAP)이고, 바람직하게 상기 HAP는 대장균, 스태필로코커스 아우레우스, 클렙시엘라 뉴모니애 또는 슈도모나스 애루기노사에 의해 유발된다.
바람직한 구현예에서, 상기 폐렴, 바람직하게 상기 중증 폐렴은 지역사회의 후천성 중증 폐렴 (sCAP)이고, 상기 지역사회의 후천성 중증 폐렴 (sCAP)은 인간 환자에서 지역사회의 후천성 박테리아성 중증 폐렴, 바람직하게는 지역사회의 후천성 중증 뉴모코커스 폐렴 (sCAPP)이고, 더욱 바람직하게 상기 sCAPP는 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 유발된 sCAPP이다.
바람직한 구현예에서, 상기 폐렴, 바람직하게 상기 중증 폐렴은 박테리아 감염에 의해 유발되고, 상기 박테리아 감염은 스트렙토코커스 뉴모니애, 스태필로코커스 아우레우스, 슈도모나스 애루기노사, 헤모필러스 인플루엔자에, 클렙시엘라 뉴모니애, 대장균, 아시네토박터 바우마니, 보르데텔라 퍼투시스, 모락셀라 카타랄리스 또는 마이코박테리움 튜버쿨로시스에 의해 유발된 감염이고, 바람직하게 상기 박테리아 감염은 스트렙토코커스 뉴모니애, 스태필로코커스 아우레우스 또는 슈도모나스 애루기노사에 의해 유발된 감염이고, 더욱 바람직하게 상기 박테리아 감염은 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 유발된 감염이다.
바람직한 구현예에서, 상기 폐렴, 바람직하게 상기 중증 폐렴은 박테리아 감염에 의해 유발된 지역사회의 후천성 중증 폐렴 (sCAP)이고, 상기 박테리아 감염은 스트렙토코커스 뉴모니애, 스태필로코커스 아우레우스, 슈도모나스 애루기노사, 헤모필러스 인플루엔자에, 클렙시엘라 뉴모니애, 대장균, 아시네토박터 바우마니, 보르데텔라 퍼투시스, 모락셀라 카타랄리스 또는 마이코박테리움 튜버쿨로시스에 의해 유발된 감염이고, 바람직하게 상기 박테리아 감염은 스트렙토코커스 뉴모니애, 스태필로코커스 아우레우스 또는 슈도모나스 애루기노사에 의해 유발된 감염이고, 더욱 바람직하게 상기 박테리아 감염은 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 유발된 감염이다.
바람직한 구현예에서, 상기 폐렴, 바람직하게 상기 중증 폐렴은 지역사회의 후천성 중증 폐렴 (sCAP)이고, 상기 sCAP는 박테리아 감염에 의해 유발된 sCAP이고, 상기 박테리아 감염은 뉴모코커스 감염이고, 상기 뉴모코커스 감염은 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 유발된 감염이다.
바람직한 구현예에서, 상기 치료는 항생제 요법, 바람직하게는 표준 항생제 요법을 보조하는 것이다.
바람직한 구현예에서, 상기 항생제 요법, 바람직하게는 상기 표준 항생제 요법의 항생제는 세프트리악손, 스피라마이신, 아목시실린, 아목시실린/클라불란산, 젠타마이신, 피페라실린/타조박탐, 세퓨록심, 페니실린, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 에리트로마이신, 독시사이클린, 세포탁심, 앰피실린, 에르타페넴, 세페프림, 이미페넴, 메로페넴, 시프로플록사신, 레보플록사신, 반코마이신, 리네졸리드, 목시플록사신 및 제미플록사신으로부터 선택되고, 바람직하게 상기 항생제 요법, 바람직하게는 상기 표준 항생제 요법의 상기 항생제는 세프트리악손, 스피라마이신, 아목시실린, 레보플록사신, 피페라실린/타조박탐, 아목실린/클라불란산, 세퓨록심 및 페니실린으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 상기 항생제 요법, 바람직하게 상기 표준 항생제 요법은 정맥내 (Ⅳ) 또는 경구 항생제 요법, 바람직하게는 표준 정맥내 (Ⅳ) 또는 경구 항생제 요법이다.
바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 정맥내 투여, 바람직하게 정맥내 주입을 위한 용액의 형태로, 용액 리터 당 10 내지 40 그램의 상기 빈 리포좀의 혼합물, 바람직하게 용액 리터 당 10 내지 20 그램의 상기 빈 리포좀의 혼합물을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 상기 정맥내 투여의 주입 시간은 최대 3시간이고, 바람직하게 상기 정맥내 투여의 주입 시간은 10분 내지 2시간이다.
바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 적어도 2회의 용량으로 투여된다. 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 제 1 용량 및 제 2 용량에서 적어도 2회의 용량으로 투여되고, 제 1 용량 및 제 2 용량 사이의 간격은 6시간 내지 96시간, 바람직하게는 12시간 내지 72시간, 더욱 바람직하게는 24시간 내지 48시간, 더욱 더 바람직하게는 24시간 또는 48시간이다.
바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 2회 내지 4회의 용량, 바람직하게는 12시간 내지 72시간에 걸쳐 2회 용량, 더욱 바람직하게는 24시간 내지 48시간에 걸쳐 2회 용량으로, 바람직하게는 24시간 또는 48시간의 간격으로 투여된다.
바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 상기 인간 환자에게 제 1 용량 및 제 2 용량에서 적어도 2회의 용량으로 투여되고, 상기 제 1 용량 및 상기 제 2 용량 사이의 간격은 20시간 내지 28시간, 바람직하게는 24시간이다.
바람직한 구현예에서, 상기 용량 각각은 1 mg/kg 내지 64 mg/kg, 바람직하게는 2 mg/kg 내지 32 mg/kg, 더욱 바람직하게는 3 mg/kg 내지 25 mg/kg, 더욱 더 바람직하게는 4 mg/kg 내지 16 mg/kg이다.
바람직한 구현예에서, 상기 용량 각각은 2 mg/kg 내지 8 mg/kg, 바람직하게는 2 mg/kg 내지 6 mg/kg, 더욱 바람직하게는 3 mg/kg 내지 5 mg/kg, 더욱 더 바람직하게는 4 mg/kg이다.
바람직한 구현예에서, 상기 용량 각각은 10 mg/kg 내지 22 mg/kg, 바람직하게는 12 mg/kg 내지 20 mg/kg, 더욱 바람직하게는 14 mg/kg 내지 18 mg/kg, 더욱 더 바람직하게는 16 mg/kg이다.
바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 정맥내 투여를 위한 용액의 형태로 투여된다.
바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 상기 인간 환자에게 제 1 용량 및 제 2 용량에서 바람직하게 적어도 2회의 용량으로 투여되고, 20시간 내지 48시간의 간격 바람직하게는 24시간의 간격이 상기 제 1 용량의 상기 투여 및 상기 제 2 용량의 상기 투여 사이의 있고, 상기 조성물은 정맥내 투여를 위한 용액의 형태이다.
바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 적어도 2회의 용량으로 투여되고, 제 1 용량은 상기 폐렴, 바람직하게 상기 CAP 또는 sCAP, 더욱 바람직하게는 상기 sCAPP의 진단 이후 12시간 이내에 투여된다.
바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 적어도 2회의 용량으로 투여되고, 제 1 용량은 상기 항생제 요법, 바람직하게 Ⅳ 항생제 요법의 개시 이후 24시간 이내에 투여된다.
바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 적어도 2회의 용량으로 투여되고, 제 1 용량은 상기 경구 항생제 요법의 개시 이후 60시간 이내에 투여된다.
바람직한 구현예에서, 상기 폐렴은 병원의 입원, 바람직하게는 병원의 중환자실 (ICU) 입원을 요구한다.
바람직한 구현예에서, 상기 중증 폐렴, 더욱 바람직하게 상기 sCAP는 병원의 입원을 요구한다.
바람직한 구현예에서, 상기 폐렴, 바람직하게 상기 중증 폐렴, 더욱 바람직하게 상기 sCAP는 중환자실 (ICU)의 입원, 바람직하게 병원의 중환자실 (ICU)의 입원을 요구한다.
바람직한 구현예에서, 상기 폐렴, 바람직하게 상기 중증 폐렴, 더욱 바람직하게 상기 sCAP는 상기 환자의 병원 입원을 요구하고, 상기 치료는 항생제 요법을, 바람직하게 표준 항생제 요법을 보조하고, 상기 보조 치료는 이러한 치료가 효과를 발휘하지 못할 때 병원의 입원과 비교하여 상기 병원의 입원 기간을 감소시킨다.
바람직한 구현예에서, 상기 보조 치료로 인한 상기 병원의 입원 기간의 감소는 적어도 1일, 바람직하게 2일, 더욱 바람직하게 3일, 더욱 더 바람직하게 4일, 더욱 더 바람직하게 5일, 더욱 더 바람직하게 6일, 더욱 더 바람직하게 7일, 더욱 더 바람직하게 8일, 더욱 더 바람직하게 9일이다.
바람직한 구현예에서, 상기 병원의 입원 기간의 많아도 2주이다.
바람직한 구현예에서, 상기 폐렴, 바람직하게 상기 중증 폐렴, 더욱 바람직하게 상기 sCAP는 항생제 요법을, 바람직하게 표준 항생제 요법을 보조하고, 상기 보조 치료는 이러한 치료가 효과를 발휘하지 못할 때 중환자실 (ICU)의 입원과 비교하여 중환자실 (ICU)의 입원 기간을 감소시킨다.
바람직한 구현예에서, 상기 중환자실 (ICU)의 입원 기간의 감소는 적어도 1일, 바람직하게 2일, 더욱 바람직하게 3일, 더욱 더 바람직하게 4일, 더욱 더 바람직하게 5일, 더욱 더 바람직하게 6일, 더욱 더 바람직하게 7일이다.
바람직한 구현예에서, 상기 중환자실 (ICU)의 입원 기간의 많아도 1주이다.
바람직한 구현예에서, 상기 폐렴, 바람직하게 상기 중증 폐렴, 더욱 바람직하게 상기 sCAP는 이러한 보조 치료가 없을 때, 바람직하게는 상기 항생제 요법을, 바람직하게 상기 표준 항생제 요법을 보조하는 이러한 치료가 효과를 발휘하지 못할 때와 비교하여, 더 짧은 기간 내에 치유된다.
바람직한 구현예에서, 상기 더 짧은 기간 내의 치유는 적어도 1일이 더 짧은 기간, 바람직하게는 2일이 더 짧은 기간 또는 더욱 바람직하게 적어도 3일이 더 짧은 기간 내이다.
바람직한 구현예에서, 상기 더 짧은 기간 내의 치유는 이러한 보조 치료가 없을 때, 바람직하게는 상기 항생제 요법을, 바람직하게 상기 표준 항생제 요법을 보조하는 이러한 치료가 효과를 발휘하지 못할 때와 비교하여, 적어도 1일이 더 짧은 기간, 바람직하게는 2일이 더 짧은 기간 또는 더욱 바람직하게 적어도 3일이 더 짧은 기간 내에 장기 기능의 정상화로 나타난다.
바람직한 구현예에서, 상기 더 짧은 기간 내의 치유는 이러한 보조 치료가 없을 때, 바람직하게는 상기 항생제 요법을, 바람직하게 상기 표준 항생제 요법을 보조하는 이러한 치료가 효과를 발휘하지 못할 때와 비교하여, 적어도 1일이 더 짧은 기간, 바람직하게는 2일이 더 짧은 기간 또는 더욱 바람직하게 적어도 3일이 더 짧은 기간 내에 혈액 염증 마커 바람직하게는 CRP 및/또는 PCT 및/또는 IL-6의 정상화로 나타난다.
바람직한 구현예에서, 상기 더 짧은 기간 내의 치유는 이러한 보조 치료가 없을 때, 바람직하게는 상기 항생제 요법을, 바람직하게 상기 표준 항생제 요법을 보조하는 이러한 치료가 효과를 발휘하지 못할 때와 비교하여, 적어도 1일이 더 짧은 기간, 바람직하게는 2일이 더 짧은 기간 또는 더욱 바람직하게 적어도 3일이 더 짧은 기간 내에 장기 기능의 정상화 및 혈액 염증 마커 바람직하게는 CRP 및/또는 PCT 및/또는 IL-6의 정상화로 나타난다.
바람직한 구현예에서, 상기 더 짧은 기간 내의 치유는 이러한 보조 치료가 없을 때, 바람직하게는 상기 항생제 요법을, 바람직하게 상기 표준 항생제 요법을 보조하는 이러한 치료가 효과를 발휘하지 못할 때와 비교하여, 적어도 1일이 더 짧은 기간, 바람직하게는 2일이 더 짧은 기간 또는 더욱 바람직하게 적어도 3일이 더 짧은 기간 내에 SOFA 점수의 감소로 나타난다.
바람직한 구현예에서, 상기 더 짧은 기간 내의 치유는 이러한 보조 치료가 없을 때, 바람직하게는 상기 항생제 요법을, 바람직하게 상기 표준 항생제 요법을 보조하는 이러한 치료가 효과를 발휘하지 못할 때와 비교하여, 적어도 1일이 더 짧은 기간, 바람직하게는 2일이 더 짧은 기간 또는 더욱 바람직하게 적어도 3일이 더 짧은 기간 내에 APACHE Ⅱ 점수의 감소로 나타난다.
바람직한 구현예에서, 상기 더 짧은 기간 내의 치유는 이러한 보조 치료가 없을 때, 바람직하게는 상기 항생제 요법을, 바람직하게 상기 표준 항생제 요법을 보조하는 이러한 치료가 효과를 발휘하지 못할 때와 비교하여, 적어도 1일이 더 짧은 기간, 바람직하게는 2일이 더 짧은 기간 또는 더욱 바람직하게 적어도 3일이 더 짧은 기간 내에 APACHE Ⅱ 점수 및 SOFA 점수의 감소로 나타난다.
바람직한 구현예에서, 상기 폐렴, 바람직하게 상기 중증 폐렴, 더욱 바람직하게 상기 sCAP, 더욱 더 바람직하게 상기 sCAPP의 상기 치료는 상기 환자의 SOFA 점수를 상기 조성물로의 제 1 용량의 8일 후, 바람직하게는 상기 조성물로의 제 1 용량의 7일 후, 더욱 바람직하게는 상기 조성물로의 제 1 용량의 6일 후, 더욱 더 바람직하게는 상기 조성물로의 제 1 용량의 5일 후에 적어도 40% 감소시킨다.
바람직한 구현예에서, 상기 폐렴, 바람직하게 상기 중증 폐렴, 더욱 바람직하게 상기 sCAP, 더욱 더 바람직하게 상기 sCAPP의 상기 치료는 상기 환자의 APACHE Ⅱ 점수를 상기 조성물로의 제 1 용량의 8일 후, 바람직하게는 상기 조성물로의 제 1 용량의 6일 후, 더욱 바람직하게는 상기 조성물로의 제 1 용량의 5일 후, 더욱 더 바람직하게는 상기 조성물로의 제 1 용량의 4일 후에 적어도 20% 감소시킨다.
도 1은 위약 (다이아몬드), CAL02 저용량 (삼각형) 및 CAL02 고용량 (사각형) 실험군에서 기저선 (투약 전)부터 8일째까지의 중증도 점수 SOFA (도 1a) 및 APACHI Ⅱ의 진화를 나타낸다. * p < 0.05, **p < 0.005
도 2는 위약 (다이아몬드), CAL02 저용량 (삼각형) 및 CAL02 고용량 (사각형) 실험군에서 기저선 (투약 전)부터 8일째까지의 약동학 바이오마커인, C-반응성 단백질 (CRP) (도 2a), 프로칼시토닌 (PCT) (도 2b) 및 인터루킨-6 (도 2c)의 진화를 나타낸다.
도 3은 위약 (다이아몬드) 및 CAL02 고용량 (사각형) 실험군에서 ICU 퇴원까지의 시간 (도 3a), p < 0.05 및 병원 퇴원까지의 시간 (도 3b)을 나타낸다.
도 2는 위약 (다이아몬드), CAL02 저용량 (삼각형) 및 CAL02 고용량 (사각형) 실험군에서 기저선 (투약 전)부터 8일째까지의 약동학 바이오마커인, C-반응성 단백질 (CRP) (도 2a), 프로칼시토닌 (PCT) (도 2b) 및 인터루킨-6 (도 2c)의 진화를 나타낸다.
도 3은 위약 (다이아몬드) 및 CAL02 고용량 (사각형) 실험군에서 ICU 퇴원까지의 시간 (도 3a), p < 0.05 및 병원 퇴원까지의 시간 (도 3b)을 나타낸다.
실시예
리포좀:
난황으로부터의 스핑고마이엘린 (CAS 번호 85187-10-6)을 시그마사 (S0756), 아반티 폴라 리피드사 (860061) 또는 리포이드 GmbH로부터 구입하였다. 양모 기름을 시그마사 (C-8667), 아반티 폴라 리피드사 (70000) 또는 디쉬맨 네델란드 B.V.로부터 구입하였다. 본 발명에 따라, 본 발명의 빈 리포좀의 혼합물에 포함되거나 이를 구성하는 스핑고마이엘린 및 콜레스테롤은 상기에 나타낸 바와 같이 천연 공급원으로부터 또는 대안적으로 화학적 합성에 의해 획득될 수 있다.
리포좀 제조:
단일층판 스핑고마이엘린 : 콜레스테롤 (35 : 65 몰비) 및 스핑고마이엘린 단독 (100%) 리포좀이 초음파 파쇄 또는 미세유체화 (예로, 고압 균질화 또는 수화, 압출 및 투과여과 공정 프로토콜에 따라)를 사용하여 제조되었다.
초음파 파쇄:
지질이 1 mg/mL 농도로 클로로포름에 개별적으로 용해되었고, -20℃에 보관되었다. 리포좀의 제조를 위해, 개별적인 지질의 클로포름 용액이 필요에 따른 비율로 혼합되어 50 내지 500 μL의 최종 용액을 일상적으로 생산하엿다. 클로로포름은 60℃에서 20분 내지 50분 동안 완벽하게 증발되었다. 2.5 mM CaCl2를 포함하는 50 μL 또는 100 μL의 타이로드 완충액 (140 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 10 mM 포도당, 10 mM HEPES; pH 7.4)이 건조된 지질 필름을 포함하는 튜브에 첨가되고, 격렬하게 볼텍싱되었다. 지질 현탁액을 에펜도르프 써모믹서로 45℃에서 20분 내지 30분 동안 격렬하게 진탕하면서 배양하였다. 리포좀을 생산하기 위하여, 최종 지질 현탁액은 반델린 소노풀스 초음파 분쇄기의 70% 파워로 6℃에서 3 × 5초 동안 초음파 처리되었다. 리포좀 제조물은 실험에 사용되기 전에 6℃에서 적어도 1시간 동안 방치되었다.
수화, 압출 및 투과여과 공정 프로토콜:
대안의 방법에서, 각각의 리포좀 제형물은 에탄올 수화 및 압출 방법에 의해 만들어졌다. 지질이 개별적으로 에탄올 및 t-부탄올에 용해되면서, 상승된 온도 (~ 55℃)에서 혼합되었다. 다음으로 지질 용액이 PBS 완충액에 첨가되면서 (주사를 위해 염화나트륨, 모노소듐 포스페이트 디하이드레이트 및 디소듐 포스페이트 디하이드레이트가 물에 용해되어 혼합되고, 필요에 따라 염산 (HCl) 또는 수산화나트륨 (NaOH)을 사용하여 pH 7.0 내지 7.4로 조정되며, 0.2 μm 필터를 통해 여과 처리됨), 상승된 온도 (~ 65℃)에서 대략 30분 동안 혼합되었다. 생성된 공정 유체는 다음으로 상승된 압력 및 온도 (~ 65℃)에서 일련의 폴리카보네이트 트랙-에칭된 막을 통해, 역동적 광 분산화 (압출기의 예: LIPEX® 압출기)에 의해 측정된 바, 원하는 입자 크기를 달성할 때까지 반복적으로 압출되었다. 다음으로 생성된 공정 유체는 분자량 100,000 컷-오프 동공 섬유 카트리지를 사용하여 대략 2배 농축된 다음, 대략 10배 부피의 PBS 완충액으로 교환하면서 투과여과시켜 에탄올 및 t-부탄올을 제거하였다. 투과여과의 종결 시, 공정 유체는 대략 30%로 농축되어 후속적으로 목표 지질 농도로 희석되었다. 희석 이전에, 공정 유체는 멸균 여과 과정 동안 필터를 막을 수 있는 임의의 대형 리포좀을 제거하기 위하여 0.2 μm 멸균화 등급 필터를 통해 여과되었다. 다음으로 공정은 PBS 완충액을 사용하여 40 mg/mL 총 지질의 목표로 희석되었다. 최종 제형물은 무균적으로 2개의 0.2 μm 멸균화 등급 필터를 통해 일련으로 여과되었고, 유리 튜브 바이알 내에 무균적으로 충전되었다.
리포좀에서 개별적인 지질의 농도는 항상 중량비로서 주어진다. 스핑고마이엘린 및 콜레스테롤을 포함한 리포좀에서, 1 : 1 중량비는 50 중량% 또는 25 : 65 몰비에 상응한다. 규격 명세는 표 1에 설명된다.
CURB-65 점수:
CURB 판정기준으로도 알려진 CURB-65는 지역사회의 후천성 폐렴의 사망률을 예측하기 위해 검증되었던, 당업자에게 잘 알려진 임상 예측 규칙이다 (Lim WS, et al. (2003) Thorax 58(5): 377-82). CURB-65는 폐렴의 중증도 평가를 위해 영국 흉부 학회가 추천하고 있다 (British Thoracic Society Standards of Care Committee (2001). "BTS Guidelines for the Management of Community Acquired Pneumonia in Adults". Thorax. 56. Suppl 4: Ⅳ1-64).
점수는 측정된 각각의 위험 인자의 약어이다. 각각의 위험 인자는 1점으로 점수가 매겨지고, 최대 점수는 5이다:
- 새로운 발병의 혼동 (Confusion of new onset) (AMTS 8 이하로서 정의됨)
- 7 mmol/L (19 mg/dL) 이상의 혈액 우레아 질소 (Blood Urea nitrogen)
- 분 당 30회 이상의 호흡의 호흡 속도 (
Respiratory rate)
- 90 mmHg 이하의 수축기 혈압 또는 60 mmHg 이하의 확장기 혈압 (Blood pressure)
- 65세 이상의 연령.
APACHE Ⅱ:
APACHE Ⅱ는 급성 생리학 및 만성 건강 평가 (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation)의 약어이고, 표 2에 따라 계산된다 (Knaus WA et al. APACHE Ⅱ: a severity of disease classification system. Crit Care Med. 1985 Oct. 13(10): 818-29).
APACHE Ⅱ 점수는 획득된 총 점수를 기초로 하여 환자 또는 환자군의 근사사망률을 제공하는 것을 목적으로 한다. 점수의 사망률 해석은 표 3에 기술되어 있다.
SOFA:
SOFA 점수는 순차적인 장기 기능상실 평가 (Sequential Organ Failure Assessment)의 약어이고, 표 4에 따라 계산된다 (S. Vosylius, J. Sipylaite and J. Ivaskevicius, Croat Med J., 45 (2004), 715-20).
실시예 1
스트렙토코커스 뉴모니애
에 의해 유발된 지역사회의 후천성 중증 폐렴에 걸린 환자의 치료
이하 본원에 보고된 연구에서, 본 발명의 CAL02으로 명명된 매우 바람직한 빈 리포좀의 혼합물이 표준 항생제 요법에 추가하여 보조 치료로서 중환자실 (ICU) 관리가 필요한 스트렙토코커스 뉴모니애로 인한 지역사회의 후천성 중증 폐렴에 걸린 환자에게 정맥내 (Ⅳ)로 투여된다. 본 발명의 상기 매우 바람직한 빈 리포좀의 혼합물 (CAL02)은 상기 제 1 빈 리포좀 및 상기 제 2 빈 리포좀의 1 : 1 (중량 당 중량 - w/w) 혼합물로 구성되고, 상기 제 1 빈 리포좀은 1 : 1 중량비의 스핑고마이엘린 및 콜리스테롤로 구성되고, 상기 제 2 빈 리포좀은 배타적으로 스핑고마이엘린으로 구성된다.
본 연구의 모두 19명의 환자 (남성 및 여성)가 표준 시행 절차에 따라 표준 진료 항생제 요법 (Mandell et al, IDSA/ATS Guidelines for CAP in Adults, CID 2007: 44 (Suppl 2), S27-S72), 이에 추가하여 CAL02 또는 위약 (생리학적 0.9% NaCl 용액)을 투여받았다. CAL02 (4 mg/kg (저용량) 및 16 mg/kg (고용량))이 시험되었다.
각각의 환자는 중증 질환의 진단 이후에 바로 (중증 CAP 또는 지역사회의 후천성 중증 뉴모코커스 폐렴 (CAPP)의 진단 후 12시간 이내) 그리고 항생제 치료의 진행 초기에 (Ⅳ 항생제 치료의 개시 후 24시간 이내에 (또는 경구인 경우 60시간 이내), CAL02 또는 위약의 2회 주입을 (이들 투여 사이에 24시간 또는 48시간 간격을 두고) 투여받았다. 환자는 총 29일 동안 추적되었다.
본 연구에서, 모든 환자는 지역 가이드라인에 따라 임의의 항생제 단독 또는 조합으로 표준 진료 항생제 요법을 투여받았다. 연구자에 의해 선별된 상기 표준 진료 항생제 요법의 투여 용량 및 빈도는 이들 각각의 지역에서 승인된 요법의 라벨 표기를 따랐다.
본 연구를 위한 포함 판정기준은 구체적으로 다음과 같다:
1. 체중 40 내지 140 kg을 갖는 18세 내지 80세의 남성 및 여성 포함
2. 흉부 X-선 상에서 발견된 새로운 폐 침윤물, 새로이 획득된 호흡기 증상 (기침, 가래 생산) 및 비정상적 호흡 소리 및 수포음의 청진 소견으로 중증 CAP로 진단된 환자
3. 65세 이하 연령의 환자에서 CURB-65 점수 ≥ 3 및 65세 초과 연령의 환자에서 CURB-65 ≥ 2
4. 다음 목록에 나타낸 주요한 또는 부차적 판정기준을 기초로 하여 중증 폐렴으로서 진단되고 중환자실 (ICU) 입원이 필요한 CAPP (스크리닝이 응급실에서 시행될 수 있음).
주요한 판정기준: CAP에 대한 다음의 2개의 주요한 중증도 판정기준 중 적어도 하나를 충족하는 환자:
i. 침습적 기계 인공호흡 지원을 받음
ii. 치료적 용량의 혈압상승제 (즉, 도파민 > 5 mg/kg/분 또는 임의의 용량의 에피네프린, 노르에피네프린, 페닐에프린 또는 바소프레신)로 적어도 2시간 동안 치료를 받아 적절한 유체 소생술 이후에 수축기 혈압 > 90 mm Hg (또는 평균 동맥압 > 70 mm Hg)을 유지하거나 유지하도록 시도함.
부차적 판정기준: CAP에 대한 다음의 부차적 중증도 판정기준 중 3개 이상을 충족하는 환자:
i. 호흡 속도 ≥ 30회 호흡/분
ii. PaO2/FiO2 비율 ≤ 250 mm Hg
iii. 다중엽상 침윤물
iv. 혼동/방향성 없음 (진정제 또는 다른 새로운 향정신성 약제의 사용 전에 서류화되어야 함)
v. 우레아 > 7 mM (> 40 mg/dL)
vi. 백혈구 감소증 (백혈구 세포 계수 < 4,000개 세포/mm3)
vii. 혈소판 감소증 (혈소판 계수 < 100,000개 세포/mm3)
viii.
저온증 (코아 온도 < 36℃)
ix. 수축기 혈압 < 90 mm Hg 또는 평균 동맥압 < 70 mm Hg 및 적어도 2시간 동안 ≥ 40 mL/kg의 유체 소생술을 받음.
연구 결과
5명의 환자가 위약 대조군, 11명이 CAL02 고용량 실험군 및 3명이 CAL02 저용량 실험군에 무작위로 배정되었다. 고용량 실험군으로부터 1명의 환자가 주요한 적격 판정기준 위반 때문에 공개 전에 제거되었다. 모든 환자는 환자에게 적절한 것으로 고려되는 항생제 치료 또는 항생제의 조합을 투여받았다. 전반적으로, 본 연구 진단에서 세프트리악손, 스피라마이신, 아목시실린, 젠타마이신, 레보플록사신, 피페라실린/타조박탐, 아목시실린/클라불란산, 세퓨록심 및 페니실린이 사용되었다.
치료 시, 평균 APACHE Ⅱ가 21.3이었고, SOFA는 7.4이었다. 기저선 특징은 실험군에 걸쳐 균질하였다. 그러나, CAL02 실험군은 위약 대조군보다 약간 더 중증 환자임이 입증되었고, 위약 대조군의 17.4와 비교하여 CAL02 고용량 및 저용량 실험군에서 22.1 및 25.3의 APACHI Ⅱ 점수를 가졌다. 3명의 저용량 환자는 모두 기도삽관되었다.
기저선 특징은 표 5에 요약되어 있다.
19명의 환자가 S. 뉴모니애로 감염되었다. 저용량 집단의 1명 환자도 또한 대장균으로 감염되었다. 저용량 집단의 1명 환자는 또한 클렙시엘라 뉴모니애로 감염되었다. 고용량 집단의 1명 환자는 또한 엔테로코커스 페슘으로 감염되었다. 3명의 환자 (고용량 집단의 1명 및 고용량 집단의 2명)가 S. 아우레우스로 감염되었다.
각각의 실험군에서 1명의 환자가 사망하였고, 위약 대조군에서 20%, CAL02 고용량 실험군에서 10% 및 CAL02 저용량 실험군에서 33%의 사망률을 유도하였다.
치유 테스트 (TOC) 내원은 8일째 (초기 TOC), 15일째 및 22일째 사이 및 연구의 종결 시 (EOS)에 사전 정의되었다. 상기 TOC는 (임상적) 치유의 판단 및 이에 따른 치료의 효능이 평가되는 의학적 내원이다.
본 연구에 대한 임상적 치유는 환자가 폐렴의 징후 및 증상의 해소를 나타내는 때, 표준 연구실 데이타가 정상으로 돌아오는 때, 열이 내리는 때 (해열제 없이 적어도 24시간 동안), 환자가 개선 또는 항생제 치료가 필요하지 않는 깨끗한 반응 필름을 보여줄 때에 해당하였다.
TOC 내원 시, 임상적 치유 (또는 임상적 성과)는 다음과 같이 평가되었다:
a) 치유: 기저선에 존재하는 폐렴 징후 및 증상의 완벽한 해소, 폐렴으로 인한 새로운 징후 또는 증상 없음.
b) 실패: 폐렴의 기저선 징후 및 증상의 지속/진행; 또는 적어도 2일의 치료 이후 방사선 촬영 상의 기저선 비정상; 또는 활성을 갖는 감염과 부합하는 새로운 폐 또는 폐외 임상 소견의 발생, IMP가 아닌 또는 이에 추가하여 항미생물 요법을 요구하는 새로운 폐 또는 폐외 임상 소견의 발생; 또는 폐렴으로 인한 사망
c) 미지: 상기 중 하나로 분류되지 않는 참작할만한 상황.
또한, 미생물학적 결과가 TOC 내원 시 평가되었다.
초기 치유 테스트 (TOC) 시 (8일째 사전 정의됨), CAL02 고용량 실험군의 50%와 비교하여 위약 대조군에서 20%가 치유되었다. 치유 테스트 (TOC) 시 (15일째 내지 22일째 사전 정의됨), 모든 생존 환자가 치유되었다. 치유까지의 시간 중간값은 위약 대조군에서 10일이고, CAL02 고용량 실험군에서 6일이었다 (표 6).
더 빠른 임상적 회복이 위약 대조군과 비교하여 CAL02 실험군에서 관찰되었다. SOFA 점수의 50% 감소가 CAL02 실험군에서는 이미 5일째 달성되었다 (도 1a). APACHE Ⅱ 점수도 또한 위약과 비교하여 CAL02 (고용량 및 저용량)을 사용하여 더욱 신속하게 감소하였다 (도 1b).
약동학 바이오마커 (CRP, PCT, IL-6)는 또한 위약과 비교하여 CAL02 (고용량 및 저용량)을 사용하여 더욱 재빠르게 정상으로 획복되었다 (도 2).
ICU 입원 기간은 위약에서의 12일부터 CAL02 (고용량 및 저용량)에서 5일로 유의하게 감소하였고 (p < 0.05), 병원의 입원 기간도 위약에서의 21일부터 CAL02 고용량 및 저용량에서 각각 12일 및 12.5일로 감소하였다.
CAL02 치료의 효과는 또한 단독 또는 복합 종결점으로서 다음에 관하여 평가되었다:
* 폐렴 재발 및/또는 재감염의 속도
* 흉부 X-선 상의 변화에 의한 폐렴의 침윤물 및 해소
* PaO2/FiO2 비율을 통한 동맥혈 가스의 발생
* 침습적 또는 비침습적 인공호흡의 필요성 및 지속기간
* 항생제 요법의 기간
* 동시 투약 및 구급 항생제의 사용
* 췌장 결석 단백질 (PSP)과 같은 기타 약동학 마커
* 활력 징후 (심장 박동수, 수축기 및 확장기 혈압 및 신체 코아 온도를 포함함)
* 혈액학 변수 (적혈구 계수, 헤모글로빈 및 적혈구 용적율, 뿐만 아니라 호중구, 림프구, 단핵구, 호산구, 호염구 및 혈소판으로의 백혈구 계수를 포함함)
* 임상 화학 변수 (나트륨, 칼륨, CRP, 총 빌리루빈, 혈청 크레아틴, 포도당, BUN, 칼슘, 무기질 인, 염화물, 알부민, 알칼라인 포스파타제, 총 단백질, 락테이트 탈수소화 효소 (LDH), 콜레스테롤, 알라닌 아미노전이효소 (ALT = SGPT), 아스파테이트 아미노전이효소 (AST = SGOT), 트리글리세리드 및 요산을 포함함)
* 소변 검사 (포도당, 단백질, 빌리루빈, 소변 빌리노겐 및 니트라이트를 포함함)
* 신체 검사 (일반 외모, 피부, 호흡기, 심혈관, 복부 및 신경계를 포함함)
* 박멸 또는 예상된 박멸, 지속 또는 예상된 지속 또는 슈퍼감염 또는 재발 또는 새로운 감염 또는 콜로니 형성을 결정하는 CAP의 미생물학적 결과 (호흡기, 혈액 및 흉막 유체 시료).
결론:
이것은 광범위 스펙트럼 항-독소 제제의 최초의 부류인 CAL02의 잠재력을 평가하는 최초의 시도이다. 안전성의 일차 종결점은 충족되었다. CAL02 치료된 환자가 위약 대조군보다 더 중증인 사실에도 불구하고, CAL02 치료된 환자는 더욱 신속한 임상적 개선을 보여주었다. 효능 경향성은 장기 기능부전의 더 신속한 해소 및 약동학 바이오마커의 더 신속한 감소 둘 다로 상이한 임상적 및 생물학적 매개변수에 걸쳐 일관되었다. 이들 관찰은 독소-매개성 장기 손상 및 염증에 대해 보호하는 것을 목표로 하는 CAL02의 작용 메커니즘과 맞는다.
실시예 2
CAL02는 (i) 정맥내 항생제 및 (ii) 중환자실 및 일반 병실에서 관리가 필요한 검증되거나 의심되는 감염으로 응급실 (ER), 일반 병실 또는 중환자실 (ICU)에 배정된 환자에서, 표준 항생제 요법에 추가하는 보조 치료로서 무작위로, 다중점화, 이중 미공개, 위약 대조군과 함께 정맥내 (Ⅳ)로 투여되었다. 환자는 CAL02 또는 위약을 추가하는 표준 실행에 따른 항생제 요법을 투여받았다. 감염은 지역사회의 후천성 폐렴, 병원의 후천성 폐렴, 인공호흡기 관련 폐렴, 뿐만 아니라 복부내 감염, 피부 및 연조직 감염 및 70세 초과 연령의 요도 감염 또는 박테리아 혈증을 포함한다.
Claims (22)
- 인간 환자에서 폐렴의 보조 치료에 사용되는, 빈 리포좀의 혼합물을 포함하는, 바람직하게 이로 구성되는 조성물로서, 상기 빈 리포좀의 혼합물은
(a) 콜레스테롤을 포함하는 제 1 빈 리포좀으로서, 상기 콜레스테롤의 양이 적어도 30 중량%인, 제 1 빈 리포좀 (a); 및
(b) 스핑고마이엘린을 포함하는 제 2 빈 리포좀으로서, 바람직하게 상기 스핑고마이엘린을 유일한 지질 성분으로서 포함하는, 제 2 빈 리포좀 (b);
을 포함하고, 바람직하게 이들로 구성되고, 바람직하게 상기 폐렴은 인간 환자에서 지역사회의 후천성 폐렴 (CAP), 병원의 후천성 폐렴 (HAP) 및 인공호흡기 관련 폐렴 (VAP)으로부터 선택되는, 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 제 1 빈 리포좀 (a)의 콜레스테롤의 양은 45 중량% 내지 55 중량%이고, 상기 제 2 빈 리포좀 (b)은 스핑고마이엘린으로 구성되는, 조성물. - 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 제 1 빈 리포좀 (a)은 콜레스테롤 및 스핑고마이엘린으로 구성되고, 상기 빈 리포좀 (a)의 콜레스테롤의 양은 약 50 중량%이고, 상기 빈 리포좀의 혼합물은 적어도 40 중량%, 바람직하게는 적어도 45 중량%의 상기 제 1 빈 리포좀 (a) 및 상기 제 2 빈 리포좀 (b)을 포함하는, 조성물. - 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제 1 빈 리포좀 (a)은 상기 제 1 빈 리포좀 및 상기 제 2 빈 리포좀의 1 : 1 (중량 당 중량 - w/w) 혼합물로 구성되고, 상기 제 1 빈 리포좀은 콜레스테롤 및 스핑고마이엘린의 1 : 1 중량비 (1 : 1 w/w; 35 : 65 몰비)로 구성되고, 상기 제 2 빈 리포좀은 배타적으로 스핑고마이엘린으로 구성되고, 상기 제 1 빈 리포좀 (a)은 상기 콜레스테롤 및 상기 스핑고마이엘린을 유일한 지질 성분으로서 포함하고, 상기 제 2 빈 리포좀 (b)은 상기 스핑고마이엘린을 유일한 지질 성분으로서 포함하는, 조성물. - 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폐렴은 지역사회의 후천성 폐렴 (CAP)인, 조성물. - 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폐렴은 중증 폐렴이고, 바람직하게 상기 중증 폐렴은 지역사회의 후천성 중증 폐렴 (sCAP) 및 지역사회의 후천성 중증 뉴모코커스 폐렴 (sCAPP)으로부터 선택되는, 조성물. - 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폐렴은 바람직하게 중증 폐렴이고, 상기 폐렴은 스트렙토코커스 뉴모니애 (ptococcus pneumoniae), 스태필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 슈도모나스 애루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 엔테로코커스 페슘 (Enterococcus faecium), 레지오넬라 뉴모필리아 (Legionella pneumophilia), 헤모필러스 인플루엔자에 (Haemophilus influenzae), 클렙시엘라 뉴모니애 (Klebsiella pneumoniae), 대장균 (Escherichia coli), 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumanii), 보르데텔라 퍼투시스 (Bordetella pertussis), 세라티아 마르세센스 (Serratia marcescens), 스테노트로포모나스 말토필리아 (Stenotrophomonas maltophilia), 모락셀라 카타랄리스 (Moraxella catarrhalis) 또는 마이코박테리움 튜버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis)에 의해 유발되는, 조성물. - 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폐렴은 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 유발되는, 조성물. - 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료는 항생제 요법을 보조하는, 조성물. - 제 9항에 있어서,
상기 항생제 요법은 정맥내 (Ⅳ) 또는 경구 항생제 요법인, 조성물. - 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 제 1 용량에서 및 제 2 용량에서 적어도 2회 용량으로 투여되고, 상기 제 1 용량 및 상기 제 2 용량 사이의 간격은 6시간 내지 96시간, 바람직하게는 12시간 내지 72시간, 더욱 바람직하게 24시간 내지 48시간, 더욱 더 바람직하게 24시간 또는 48시간인, 조성물. - 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 정맥내 투여를 위한 용액의 형태로 투여되는, 조성물. - 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 적어도 2회 용량으로 투여되고, 제 1 용량은 상기 항생제 요법, 바람직하게 Ⅳ 항생제 요법의 시작 이후 24시간 이내에 투여되는, 조성물. - 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폐렴, 바람직하게 중증 폐렴, 더욱 바람직하게 상기 sCAP는 상기 환자의 병원, 바람직하게 중환자실 (ICU)의 입원을 요구하고, 상기 치료는 항생제 요법을 보조하고, 상기 보조 치료는 이러한 치료가 효과를 발휘하지 못할 때 병원의 입원과 비교하여 상기 병원의 입원 기간을 감소시키는, 조성물. - 제 14항에 있어서,
상기 보조 치료로 인한 상기 병원의 입원 기간의 감소는 적어도 1일, 바람직하게 2일, 더욱 바람직하게 3일, 더욱 더 바람직하게 4일, 더욱 더 바람직하게 5일, 더욱 더 바람직하게 6일, 더욱 더 바람직하게 7일인, 조성물. - 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폐렴, 바람직하게 상기 중증 폐렴, 더욱 바람직하게 상기 sCAP는 이러한 보조 치료가 없을 때, 바람직하게는 상기 항생제 요법을 보조하는 이러한 치료가 효과를 발휘하지 못할 때와 비교하여 더 짧은 시간 내에 치유되는, 조성물. - 제 16항에 있어서,
상기 더 짧은 기간 내의 치유는 이러한 보조 치료가 없을 때, 바람직하게는 상기 항생제 요법을 보조하는 이러한 치료가 효과를 발휘하지 못할 때와 비교하여, 적어도 1일이 더 짧은 기간, 바람직하게는 2일이 더 짧은 기간 또는 더욱 바람직하게 적어도 3일이 더 짧은 기간 내에 장기 기능의 정상화로 나타나는, 조성물. - 제 16항 또는 제 17항에 있어서,
상기 더 짧은 기간 내의 치유는 이러한 보조 치료가 없을 때, 바람직하게는 상기 항생제 요법을 보조하는 이러한 치료가 효과를 발휘하지 못할 때와 비교하여, 적어도 1일이 더 짧은 기간, 바람직하게는 2일이 더 짧은 기간 또는 더욱 바람직하게 적어도 3일이 더 짧은 기간 내에 혈액 염증 마커, 바람직하게 CRP 및/또는 PCT 및/또는 IL-6의 정상화로 나타나는, 조성물. - 제 16항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 더 짧은 기간 내의 치유는 이러한 보조 치료가 없을 때, 바람직하게는 상기 항생제 요법을 보조하는 이러한 치료가 효과를 발휘하지 못할 때와 비교하여, 적어도 1일이 더 짧은 기간, 바람직하게는 2일이 더 짧은 기간 또는 더욱 바람직하게 적어도 3일이 더 짧은 기간 내에 SOFA 점수의 감소로 나타나는, 조성물. - 제 16항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 더 짧은 기간 내의 치유는 이러한 보조 치료가 없을 때, 바람직하게는 상기 항생제 요법을 보조하는 이러한 치료가 효과를 발휘하지 못할 때와 비교하여, 적어도 1일이 더 짧은 기간, 바람직하게는 2일이 더 짧은 기간 또는 더욱 바람직하게 적어도 3일이 더 짧은 기간 내에 APACHE Ⅱ 점수의 감소로 나타나는, 조성물. - 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폐렴, 바람직하게 상기 중증 폐렴, 더욱 바람직하게 상기 sCAP, 더욱 더 바람직하게 상기 sCAPP의 상기 치료는, 상기 환자의 SOFA 점수를 상기 조성물로의 제 1 용량의 8일 후, 바람직하게는 상기 조성물로의 제 1 용량의 7일 후, 더욱 바람직하게는 상기 조성물로의 제 1 용량의 6일 후, 더욱 더 바람직하게는 상기 조성물로의 제 1 용량의 5일 후에 적어도 40% 감소시키는, 조성물. - 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폐렴, 바람직하게 상기 중증 폐렴, 더욱 바람직하게 상기 sCAP, 더욱 더 바람직하게 상기 sCAPP의 상기 치료는, 상기 환자의 APACHE Ⅱ 점수를 상기 조성물로의 제 1 용량의 8일 후, 바람직하게는 상기 조성물로의 제 1 용량의 6일 후, 더욱 바람직하게는 상기 조성물로의 제 1 용량의 5일 후, 더욱 더 바람직하게는 상기 조성물로의 제 1 용량의 4일 후에 적어도 20% 감소시키는, 조성물.
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| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Final Notice of Reason for Refusal Patent event date: 20250224 Patent event code: PE09021S02D |