CN112004540A - 肺炎的治疗 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含空脂质体混合物的组合物，其中所述空脂质体混合物包含(a)包含胆固醇的第一空脂质体，其中胆固醇的量为至少30％(重量/重量)；(b)包含鞘磷脂的第二空脂质体，所述组合物用于辅助治疗人类患者的肺炎。

Description

肺炎的治疗

本发明涉及包含空脂质体混合物的组合物，其中所述空脂质体混合物包含(a)包含胆固醇的第一空脂质体，其中胆固醇的量为至少30％(重量/重量)；(b)包含鞘磷脂的第二空脂质体，所述组合物用于辅助治疗人类患者的肺炎。

背景技术

对于肺炎和重症肺炎而言，当今最具挑战性的问题是耐药菌株的威胁性上升，以及尽管提供了最佳护理，但治疗失败率和死亡率仍高得令人无法接受。抗菌素耐药性对卫生保健和经济构成全球威胁，迫切需要新的治疗策略来克服耐药性和抗生素的替代物(O'Neill,J.,Review on Antimicrobial Resistance(2014)；Bush,K.et al.Naturereviews.Microbiology 9,894-896(2011))。关于新抗生素的性能的回顾性综述发现它们本身无法显著提高治愈率和/或降低死亡率(Azeredo da Silveira,S.和Perez,A.ExpertRev Anti Infect Ther 15,973-975(2017))。

重症监护病房(ICU)肺炎患者的预后仍然不佳或可能遭受长期且难以治疗的后果。以肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)为例，它们是最常见的病原体：尽管经过最佳护理和适当的抗生素治疗，但患有重症肺炎球菌性肺炎的ICU成年患者的死亡率仍然可达到40％(Welte,T.,et al.,Thorax 67,71-79(2012)；Torres,A.CommunityAcquired Infection 1,1(2017))。肺炎链球菌是社区获得性细菌性肺炎中最常鉴定出的病原体，其严重形式与高发病率和高死亡率相关(Blasi,F.,et al.Clinicalmicrobiology and infection:The official publication of the European Societyof Clinical Microbiology and Infectious Diseases 18Suppl 5,7-14(2012))。尽管采取了预防措施，例如肺炎球菌疫苗和现有的药物治疗(主要是单独或联合使用的抗生素治疗)，但仍明显未满足对更多治疗选择的医疗需求(Vernatter,J.和Pirofski,L.A.,Current opinion in infectious diseases 26,277-283(2013)；Lucas,R.et al.Toxins5,1244-1260(2013))。自1990年代以来，金黄色葡萄球菌菌血症一直与20％的30天死亡率相关(Van Hal,S.J.et al.,Clinical microbiology reviews 25,362-386(2012))，感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的ICU患者的死亡率比感染甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)预期的死亡率高50％(Hanberger,H.et al.,International journal ofantimicrobial agents 38,331-335(2011))。由于铜绿假单胞菌的多药耐药性引发的致死率已超过35％，铜绿假单胞菌已成为导致院内感染和呼吸机相关性肺炎的最常见致病物之一，也是导致囊性纤维化或慢性阻塞性肺病患者发病的主要原因(Ramirez-Estrada,S.,etal.Infect Drug Resist 9,7-18(2016))。

其它细菌也可能引起呼吸道传染病并产生毒力因子，使该疾病变为重症并伴有并发症，例如流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、百日咳、卡他莫拉菌或结核分枝杆菌。

细菌毒力因子促进在宿主中的定植和生长，其破坏组织屏障，促进组织渗透和细菌的传播，并阻碍了宿主对病原体的免疫防御(Los,F.C.,et al.MMBR77,173-207(2013))。细菌毒素释放导致的促炎和抗炎级联反应导致患者致命的并发症。

尽管有最佳的可用治疗方法，但许多患者死于重症肺炎的并发症，而这些并发症可能在开始使用抗生素后数天发生，此时组织已经不含病原体并且肺部病变正在清除。当患有肺炎的患者入院时，感染已经发展了数天，细菌负荷达到峰值，毒素大量释放。例如，肺炎链球菌的毒素肺炎球菌溶血素不是分泌到细胞外媒介中，而是由于抗生素的作用而通过细菌自溶作用或裂解而释放，因此在由抗生素引起的细菌裂解后大量释放(Lucas,R.etal.Toxins 5,1244-1260(2013)；Baumgartner,D.et al.,BMC microbiology 16,154(2016)；Hirst,R.A.,et al.,Clin Exp Immunol 138,195-201(2004))。值得注意的是，肺炎球菌溶血素促进疾病进展、肺炎球菌复制和侵袭性疾病的发展，并且在严重和致命的并发症中起关键作用。实际上，肺炎球菌溶血素的致病影响是多方面的(Lucas,R.etal.Toxins 5,1244-1260(2013)；Kadioglu,A.,et al.,Nature reviews.Microbiology 6,288-301(2008))。更具体地说，肺炎球菌溶血素引起广泛的直接细胞溶解和组织损伤。它会影响肺的肺泡-毛细血管屏障，从而导致肺泡性肺水肿和出血，从而刺激肺泡内细菌繁殖，并通过促进肺炎球菌渗透入肺间质和血流而促进病原体的侵袭。肺炎球菌溶血素还通过触发促炎反应，对免疫细胞产生直接抑制作用以及阻断补体来改变局部和全身免疫反应的平衡；它在感染的最初几个小时内阻止了宿主免疫反应的启动，也阻止了针对细菌的第一道免疫防御的有效作用。因此，在大量释放与抗生素的溶菌作用有关的毒素之后，肺炎球菌溶血素在抗生素治疗的免疫调节副作用以及全身性炎症反应和临床加重中也起着至关重要的作用。由毒素介导的并发症会发生，可能包括呼吸衰竭、脓胸、脑膜炎、关节炎、心内膜炎、急性冠状动脉综合征、心力衰竭、骨髓炎、耳聋、癫痫、脑积水、认知障碍。

近来，已记载定制的空脂质体例如由胆固醇和/或鞘磷脂组成的空脂质体及其在细菌感染治疗中的用途可作为毒力因子例如细菌毒素、酶和毒性附加物的捕捉器(WO2013/186286；Henry BD et al.,Nat Biotechnol 2015；33(1):81-88；Azeredo daSilveira,S和Perez,A,Expert Rev.Anti Infect.Ther.2015；13(5):531-533)。

发明内容

本发明的优选组合物在用于治疗肺炎的首次人体研究中显示出令人惊讶的正面结果。不仅示出本发明的所述优选组合物在所有测试剂量水平上都是安全的并且具有良好的耐受性，而且还在不同的临床参数上获得了一致且有前景的功效数据。根据这项有前景的功效数据及其可信的作用机制，在一项设想的对疑似或确诊感染并表现出并发症或严重程度发展的迹象的住院患者尤其是遭受社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎、腹腔内感染、皮肤和软组织感染、尿路感染或菌血症的患者的第二项研究中，是合理的。

第一项研究将在因重症社区获得性肺炎球菌性肺炎而入住重症监护病房(ICU)的成年患者中，本发明的优选组合物加标准抗生素治疗与安慰剂加标准抗生素治疗进行了比较。比较了本发明的优选组合物的两种不同剂量，即低剂量(4mg/kg-低剂量)和高剂量(16mg/kg-高剂量)。结果显示本发明的优选组合物(命名为CAL02)与抗生素治疗的协同作用。

结果已经表明，由此本发明的优选组合物在人类患者中以与抗生素治疗协同的方式捕获并中和了从与重症感染有关的多种细菌释放的毒素。这些毒素导致严重和致命的并发症的发展。因此，本发明的优选组合物是对包括具有多重耐药性的革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌均具有活性的一流的非抗生素脂质体药物。优选的本发明的组合物不论靶病原体的耐药特性如何均起作用，并且不引起耐药性的出现。

因此，在第一方面，本发明提供了一种组合物，其包含空脂质体混合物并优选地由其组成，其中所述空脂质体混合物包括并且优选由以下组成：(a)包含胆固醇的第一空脂质体，其中胆固醇的量至少为30％(重量/重量)；(b)包含鞘磷脂的第二空脂质体；所述组合物用于辅助治疗人类患者的肺炎，其中优选地，所述肺炎选自社区获得性肺炎(CAP)、医院获得性肺炎(HAP)和呼吸机相关性肺炎(VAP)。

在另一优选的实施方案中，所述肺炎是重症肺炎，其中优选所述重症肺炎选自重症社区获得性肺炎(sCAP)，并且其中更优选地，所述重症肺炎是人类患者的重症社区获得性肺炎球菌性肺炎(sCAPP)。

随着后续的描述，本发明的其他方面和实施方案将更清楚。

附图说明

图1：在安慰剂组(菱形)、CAL02低剂量组(三角形)和CAL02高剂量组(正方形)中，从基线(给药前)到第8天的严重程度评分SOFA(图1A)和APACHE II(图1B)的演变。*p<0.05，**p<0.005

图2：在安慰剂组(菱形)、CAL02低剂量组(三角形)和CAL02高剂量组(正方形)中，从基线(给药前)到第8天药效学生物标记物C反应蛋白(CRP)(图2A)、原降钙素(PCT)(图2B)和白细胞介素6(图2C)的演变。

图3：在安慰剂组(菱形)和CAL02高剂量组(正方形)中的ICU出院时间(图3A)p<0.05和医院出院时间(图3B)。

具体实施方式

除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。

如本文所用，术语“约”应具有+/-5％的含义。例如，约50％应表示47.5％至52.5％。优选地，本文所用的术语“约”应具有+/-3％的含义。例如，约50％应表示48.5％至51.5％。

当在本文中使用术语“一个”或“一种”时，除非另有说明，否则其表示“至少一个”。特别地，术语“一个”或“一种”与所述单个空脂质体、所述第一空脂质体和所述第二空脂质体结合使用以描述根据本发明的空脂质体和空脂质体的混合物时，应通常并且优选地是指单个空脂质体和包含所述第一空脂质体和所述第二空脂质体的空脂质体的混合物。

本文公开的值的所有范围应指落在所述范围内的所有值，包括限定范围的值。为了清楚起见，例如，值12到13应指值12或13或都在12和13之内的所有值。

如本文所用，术语“空脂质体”是指脂质体，优选人工脂质体，其平均直径为20nm至10μm，优选为20至500nm，并且进一步优选地平均直径为20nm至400nm，再进一步优选为40nm至400nm或20nm至200nm，并且由一个或多个磷脂双层组成，并且通常且优选为单层囊泡和多层囊泡，更优选为小单层囊泡(SUV)。在一个优选的实施方案中，本文所用的术语“空脂质体”通常且优选地是指不掺入任何药物的脂质体，通常且优选地是指不掺入任何药物的脂质体。当涉及本发明的空脂质体时，如本文所用的“被掺入/掺入”通常且优选地是指被包封/包封在脂质体的腔内，在脂质体的潜在双层内或作为脂质体膜层的一部分。在另一个优选的实施方案中，本文所用的术语“空脂质体”通常且优选地是指根据本发明的由鞘磷脂和胆固醇组成或由鞘磷脂组成的脂质体，并且仅进一步包含水溶性无机化合物和/或水溶性有机分子，其中通常且优选地，所述水溶性无机化合物和/或水溶性有机分子衍生自所述本发明的空脂质体的合成，其中通常且优选地，所述水溶性无机化合物是无机盐，其优选选自NaCl、KCl、MgCl₂，其中所述水溶性有机分子是缓冲剂，其中优选地所述水溶性有机分子选自葡萄糖和HEPES。通常且优选地，所述水溶性无机化合物和/或水溶性有机分子在生产本发明的空脂质体中的存在，因此将它们包括在本发明的空脂质体中。在另一个优选的实施方案中，本文所用的术语“空脂质体”通常且优选地是指根据本发明的由鞘磷脂和胆固醇组成或由鞘磷脂组成的脂质体，其中所述空脂质体不包含抗氧化剂。在另一个优选的实施方案中，本文所用的术语“空脂质体”通常且优选地是指根据本发明的由鞘磷脂和胆固醇组成或由鞘磷脂组成的脂质体，并且仅进一步包含水溶性无机化合物和/或水溶性有机分子，其中通常且优选地，所述水溶性无机化合物和/或水溶性有机分子衍生自所述本发明的空脂质体的合成，其中通常且优选地，所述水溶性无机化合物是无机盐，其优选选自NaCl、KCl、MgCl₂，其中所述水溶性有机分子是缓冲剂，其中优选地所述水溶性有机分子选自葡萄糖和HEPES，其中根据本发明的由鞘磷脂和胆固醇组成或由鞘磷脂组成的空脂质体不包含抗氧化剂。

如本文所用，术语“治疗”或“疗法”是指获得期望的生理效果的手段。就部分或完全治愈疾病或病症和/或归因于该疾病或病症的症状而言，该效果可以是治疗性的。该术语是指抑制疾病或病症，即阻止其发展；或改善疾病或病症，即导致疾病或病症的消退。

如本文所用，在“用于治疗疾病的组合物”中使用的术语“用于”还应公开相应的治疗方法和用于制备用于治疗疾病的药物的制剂的相应用途”。

如本文所用，术语“肺炎”应涵盖“社区获得性肺炎”(CAP)、“医院获得性肺炎”(HAP)或“呼吸机相关性肺炎”(VAP)。

术语“社区获得性肺炎”或“CAP”是本领域技术人员已知的，参见例如成人CAP的IDSA/ATS指南(CID 2007:44(Suppl 2)S27)。特别地，该术语是指院外获得的肺炎。

术语“医院获得性肺炎(HAP)”是指因另一疾病或过程而住院的期间或之后获得且入院后至少48至72小时发作而肺炎。

如本文所定义，“呼吸机相关性肺炎(VAP)”是机械通气后48小时或更长时间发展的肺炎，其特征在于微生物侵袭下呼吸道和肺实质。VAP是潜在的严重医学病症。

肺炎是由感染范围广泛的微生物包括细菌，如引起CAP的肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌和引起HAP的革兰氏阴性杆菌如绿脓假单胞菌和粘质沙雷氏菌，以及金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、不动杆菌属和流感嗜血杆菌而引起的(参见Cilloniz et al.,Thorax.2011Apr；66(4):340-6和Jones RN.Clin Infect Dis 2010Aug；51(Suppl1):S81-7)。

术语“重症社区获得性肺炎”或“sCAP”是技术人员已知的。特别地，术语“重症社区获得性肺炎”或“sCAP”是指需要重症监护的社区获得性肺炎患者的亚组。美国传染病学会(IDSA)和美国胸科学会(ATS)已发布有关CAP管理的指南，包括sCAP的定义(参见Mandellet al.,2007,Infectious Diseases Society of America/American Thoracic SocietyConsensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia inAdults,Clin.Inf.Dis.2007:44:S27-72(增刊2)，表4)。根据IDSA/ATS指南，sCAP被定义为需要重症监护的CAP。如果CAP患者显示出两个主要标准中的一个或两个，或者出现如实施例1所示并在本研究中生效的三个次要标准，则建议入住重症监护病房。

因此，在第一方面，本发明提供了一种组合物，其包含空脂质体混合物且优选由其组成，其中所述空脂质体混合物包括且优选由以下组成：(a)包含胆固醇的第一空脂质体，其中所述量胆固醇的量至少为30％(重量/重量)；(b)包含鞘磷脂的第二空脂质体；所述组合物用于辅助治疗人类患者的肺炎，其中优选地，所述肺炎选自社区获得性肺炎(CAP)、医院获得性肺炎(HAP)和呼吸机相关性肺炎(VAP)，其中进一步优选地，所述肺炎是社区获得性肺炎(CAP)，并且其中，还进一步优选地，所述肺炎是人类患者的社区获得性肺炎球菌性肺炎(CAPP)。

在另一方面，本发明提供了一种组合物，其包含空脂质体混合物，且优选由其组成，其中所述空脂质体混合物包括且优选由以下组成：(a)包含胆固醇的第一空脂质体，其中胆固醇的量至少为30％(重量/重量)；(b)包含鞘磷脂的第二空脂质体；所述组合物用于辅助治疗人类患者的肺炎，其中优选地所述肺炎为重症肺炎，其中优选地所述重症肺炎选自重症社区获得性肺炎(sCAP)、重症医院获得性肺炎(HAP)和重症呼吸机相关性肺炎(VAP)，其中进一步优选地，所述重症肺炎是重症社区获得性肺炎(sCAP)，并且其中还进一步优选地，所述重症肺炎是人类患者的重症社区获得性肺炎球菌性肺炎(sCAPP)。

在一个优选的实施方案中，所述第二空脂质体(b)包含所述鞘磷脂作为专有脂质组分。

在一个优选的实施方案中，所述第二空脂质体(b)由鞘磷脂组成。

在一个优选的实施方案中，所述第一空脂质体(a)的胆固醇量为30％-70％(重量/重量)，并且其中所述第一空脂质体(a)的胆固醇量优选为35％-60％(重量/重量)。

在一个优选的实施方案中，所述空脂质体(a)的胆固醇量为45％-55％(重量/重量)，并且其中优选地，所述空脂质体(a)的胆固醇量为约50％(重量/重量)。

在一个优选的实施方案中，所述第一空脂质体(a)由胆固醇和鞘磷脂组成，并且其中所述空脂质体(a)的胆固醇量优选为45％-55％(重量/重量)，并且其中更优选地，所述空脂质体(a)的胆固醇量为约50％(重量/重量)。

在一个优选的实施方案中，所述第一空脂质体(a)包含所述胆固醇和所述鞘磷脂作为专有脂质组分。

在一个优选的实施方案中，所述空脂质体(a)的胆固醇量为45％-55％(重量/重量)，并且其中优选地，所述空脂质体(a)的胆固醇量为约50％(重量/重量)，其中所述第二空脂质体(b)由鞘磷脂组成。

在一个优选的实施方案中，所述第一空脂质体(a)由胆固醇和鞘磷脂组成，并且其中所述空脂质体(a)的胆固醇量为45％-55％(重量/重量)，并且其中优选地，所述空脂质体(a)的胆固醇量约50％(重量/重量)，并且其中所述第二空脂质体(b)由鞘磷脂组成。

在一个优选的实施方案中，所述第一空脂质体(a)由胆固醇和鞘磷脂组成，并且其中所述空脂质体(a)的胆固醇量为45％-55％(重量/重量)，并且其中优选地，所述空脂质体(a)的胆固醇量约50％(重量/重量)，并且其中所述第一空脂质体(a)包含所述胆固醇和所述鞘磷脂作为专有脂质组分，并且其中所述第二空脂质体(b)由鞘磷脂组成。

在一个优选的实施方案中，所述空脂质体混合物包括至少20％(重量/重量)的所述第一(a)和所述第二(b)空脂质体，并且其中优选地，所述空脂质体混合物包括至少30％(重量/重量)的所述第一(a)和所述第二(b)空脂质体。

在一个优选的实施方案中，所述空脂质体混合物包含至少40％(重量/重量)的所述第一(a)和所述第二(b)空脂质体。

在一个优选的实施方案中，所述第一空脂质体(a)由胆固醇和鞘磷脂组成，并且其中进一步优选地，所述空脂质体(a)的胆固醇量为约50％(重量/重量)，并且其中所述空脂质体的混合物包含至少40％、优选至少45％(重量/重量)的所述第一(a)和所述第二(b)空脂质体。

在一个优选的实施方案中，所述第一空脂质体(a)由所述第一空脂质体和所述第二脂质体的1:1(重量/重量-w/w)混合物组成，其中所述第一空脂质体由重量比为1:1(w/w；摩尔比为35:65)的胆固醇和鞘磷脂组成，并且所述第二空脂质体仅由鞘磷脂组成。

在一个优选的实施方案中，所述第一空脂质体(a)由所述第一空脂质体和所述第二脂质体的1:1(重量/重量-w/w)混合物组成，其中所述第一空脂质体由重量比为1:1(1:1w/w；摩尔比为35:65)的胆固醇和鞘磷脂组成，并且所述第二空脂质体仅由鞘磷脂组成，并且其中所述第一空脂质体(a)包含所述胆固醇和所述鞘磷脂作为专有脂质，所述第二空脂质体(b)包含所述鞘磷脂作为专有脂质组分。

在一个优选的实施方案中，所述第一空脂质体的平均直径为约130nm，并且所述第二空脂质体的平均直径为约90nm。

在一个优选的实施方案中，所述组合物用于肺炎的辅助治疗。

在一个优选的实施方案中，所述肺炎是社区获得性肺炎(CAP)。在一个优选的实施方案中，所述肺炎是医院获得性肺炎(HAP)。在一个优选的实施方案中，所述肺炎是呼吸机相关性肺炎(VAP)。

在一个优选的实施方案中，所述组合物用于肺炎的辅助治疗，其中所述肺炎是重症肺炎。

在一个优选的实施方案中，所述组合物用于肺炎的辅助治疗，其中所述肺炎是人类患者的社区获得性肺炎(CAP)。在一个优选的实施方案中，所述肺炎是重症肺炎，其中所述重症肺炎是重症社区获得性肺炎球菌性肺炎(sCAPP)。

在一个优选的实施方案中，所述组合物用于肺炎的辅助治疗，其中所述肺炎是人类患者的医院获得性肺炎(HAP)。

在一个优选的实施方案中，所述组合物用于肺炎的辅助治疗，其中所述肺炎是人类患者的呼吸机相关性肺炎(HAP)。

在一个优选的实施方案中，所述组合物用于肺炎的辅助治疗，其中所述肺炎是人类患者的社区获得性肺炎球菌性肺炎(CAPP)。

在一个优选的实施方案中，所述重症肺炎是人类患者的重症社区获得性肺炎(sCAP)，并且其中优选地所述重症肺炎是重症社区获得性肺炎球菌性肺炎(sCAPP)。

在一个优选的实施方案中，所述肺炎是由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、粪肠球菌、嗜肺军团菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、博德特氏菌、粘质沙雷菌、嗜麦芽寡养单胞菌、卡他莫拉菌或结核分支杆菌。

在一个优选的实施方案中，所述肺炎是由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、粪肠球菌、嗜肺军团菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、博德特氏菌、粘质沙雷菌、嗜麦芽寡养单胞菌、卡他莫拉菌或结核分支杆菌引起的重症肺炎。

在一个优选的实施方案中，所述肺炎优选地所述重症肺炎是由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、粪肠球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、博德特氏菌、粘质沙雷菌、卡他莫拉菌或结核分支杆菌引起的。

在一个优选的实施方案中，所述肺炎优选地所述重症肺炎是由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、粪肠球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、博德特氏菌、粘质沙雷菌、卡他莫拉菌或结核分支杆菌引起的。

在一个优选的实施方案中，所述肺炎是由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌或铜绿假单胞菌引起的。

在一个优选的实施方案中，所述肺炎优选所述重症肺炎是由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌引起的。

在一个优选的实施方案中，所述肺炎是由肺炎链球菌引起的。

在一个优选的实施方案中，所述肺炎是由肺炎链球菌引起的重症肺炎。

在一个优选的实施方案中，所述肺炎优选所述重症肺炎是由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、粪肠球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、卡他莫拉菌或结核分枝杆菌引起的重症社区获得性肺炎(sCAP)，并且其中优选地，所述sCAP由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌引起，并且其中进一步优选地，所述sCAP由肺炎链球菌引起。

在一个优选的实施方案中，所述肺炎优选所述重症肺炎是由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、粘质沙雷氏菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、粪肠球菌、卡他莫拉菌或结核分枝杆菌引起的医院获得性肺炎(HAP)，其中优选地，所述HAP由大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌或铜绿假单胞菌引起。

在一个优选的实施方案中，所述肺炎，优选所述重症肺炎是由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、粘质沙雷氏菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、粪肠球菌、卡他莫拉菌或结核分枝杆菌引起的医院获得性肺炎(HAP)，其中优选地，所述HAP由大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌或铜绿假单胞菌引起。

在一个优选的实施方案中，所述肺炎，优选所述重症肺炎是重症社区获得性肺炎(sCAP)，其中所述重症社区获得性肺炎(sCAP)是人类患者的重症社区获得性细菌性肺炎，优选重症社区获得性肺炎球菌性肺炎(sCAPP)，并且其中进一步优选地，所述sCAPP是由肺炎链球菌引起的sCAPP。

在一个优选的实施方案中，所述肺炎优选所述重症肺炎由细菌感染引起，其中所述细菌感染是由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、博德特氏菌、卡他莫拉菌或结核分枝杆菌引起的感染，并且其中优选地所述细菌感染是由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌引起的感染，并且其中进一步优选地，所述细菌感染是由肺炎链球菌引起的感染。

在一个优选的实施方案中，所述肺炎优选所述重症肺炎由细菌感染引起的重症社区获得性肺炎(sCAP)，其中所述细菌感染是由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、博德特氏菌、卡他莫拉菌或结核分枝杆菌引起的感染，并且其中优选地所述细菌感染是由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌引起的感染，并且其中进一步优选地，所述细菌感染是由肺炎链球菌引起的感染。

在一个优选的实施方案中，所述肺炎，优选所述重症肺炎是重症社区获得性肺炎(sCAP)，并且其中所述sCAP是由细菌感染引起的sCAP，其中所述细菌感染是肺炎球菌感染，并且其中所述肺炎球菌感染是由肺炎链球菌引起的感染。

在一个优选的实施方案中，所述治疗辅助抗生素治疗，优选辅助标准抗生素治疗。

在一个优选的实施方案中，所述抗生素治疗，优选所述标准抗生素治疗选自头孢曲松、螺旋霉素、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸、庆大霉素、哌拉西林/他唑巴坦、头孢呋辛、青霉素、阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、强力霉素、多西霉素、氨苄青霉素、厄他培南、头孢吡肟、亚胺培南、美罗培南、环丙沙星、左氧氟沙星、万古霉素、利奈唑胺、莫西沙星和吉西沙星，其中优选所述抗生素治疗的抗生素，优选所述标准抗生素治疗的抗生素选自头孢曲松、阿司匹西星、阿司匹林、左氧氟沙星、哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉维酸、头孢呋辛和青霉素。

在一个优选的实施方案中，所述抗生素治疗，优选标准抗生素治疗，是静脉内(IV)或口服抗生素治疗，优选标准静脉内(IV)或口服抗生素治疗。

在一个优选的实施方案中，所述组合物为用于静脉内给药、优选静脉内输注的溶液形式，其每升溶液包含10至40g的所述空脂质体混合物，优选地每升溶液包含10至20g的所述空脂质体混合物。

在一个优选的实施方案中，所述静脉内给药的输注时间最多为3小时，并且其中优选地，所述静脉内给药的输注时间为10分钟至2小时。

在一个优选的实施方案中，所述组合物以至少2个剂量给药。在一个优选的实施方案中，以至少2个剂量，即第一剂量和第二剂量施用所述组合物，并且其中所述第一剂量和所述第二剂量之间的间隔为6至96小时，优选12至72小时，进一步优选24至48小时，再进一步优选24或48小时。

在一个优选的实施方案中，所述组合物以2至4个剂量，优选以两个剂量在12至72小时内施用，进一步优选以两个剂量在24至48小时内，优选以24或48小时的间隔施用。

在一个优选的实施方案中，所述组合物以至少2个剂量即第一剂量和第二剂量施用于所述人类患者，并且其中所述第一剂量和所述第二剂量之间的间隔为20至28小时，优选24小时。

在一个优选的实施方案中，每个所述剂量为1mg/kg至64mg/kg，优选2mg/kg至32mg/kg，进一步优选3至25mg/kg，再进一步优选4mg/kg至16mg/mg。

在一个优选的实施方案中，每个所述剂量为2mg/kg至8mg/kg，优选2mg/kg至6mg/kg，进一步优选3-5mg/kg，再进一步优选4mg/kg。

在一个优选的实施方案中，每个所述剂量为10mg/kg至22/kg，优选12mg/kg至20/kg，进一步优选14mg/kg至18/kg，再进一步优选16mg/kg。

在一个优选的实施方案中，所述组合物以用于静脉内给药的溶液形式施用。

在一个优选的实施方案中，所述组合物以优选至少2个剂量即第一剂量和第二剂量施用于所述人类患者，其中在所述第一剂量的所述施用和所述第二剂量的所述施用之间的间隔为20至48小时，优选24小时，并且其中所述组合物为用于静脉内给药的溶液形式。

在一个优选的实施方案中，以至少2个剂量施用所述组合物，其中在诊断出所述肺炎(优选所述CAP或sCAP，并且进一步优选所述sCAPP)后不超过12h时施用第一剂量。

在一个优选的实施方案中，以至少2个剂量施用所述组合物，其中在所述抗生素治疗，优选IV抗生素治疗开始后不超过24h时施用第一剂量。

在一个优选的实施方案中，以至少2个剂量施用所述组合物，其中在所述口服抗生素治疗开始后不超过60h时施用第一剂量。

在一个优选的实施方案中，所述肺炎需要住院，优选入住医院的重症监护室(ICU)。

在一个优选的实施方案中，所述重症肺炎，进一步优选所述sCAP，需要住院。

在一个优选的实施方案中，所述肺炎，优选所述重症肺炎，进一步优选所述sCAP，需要入住医院的重症监护室(ICU)，优选医院的重症监护室(ICU)。

在一个优选的实施方案中，所述肺炎，优选所述重症肺炎，进一步优选所述sCAP，需要所述患者住院，并且其中所述治疗辅助抗生素治疗，优选地辅助标准抗生素治疗，并且其中，所述辅助治疗与没有进行这种治疗住院时的住院时间相比缩短了住院时间。

在一个优选的实施方案中，由于所述辅助治疗而减少的住院时间至少为一天，优选为两天，进一步优选为三天，再进一步优选为四天，再进一步优选为五天，再次优选为六天，再进一步优选为七天，再进一步优选为八天，再进一步优选为九天。

在一个优选的实施方案中，其中住院时间最多为两周。

在一个优选的实施方案中，所述肺炎，优选所述重症肺炎，进一步优选所述sCAP，需要入住重症监护病房(ICU)，并且其中所述治疗辅助抗生素治疗，优选辅助标准抗生素治疗，并且其中所述辅助治疗与在重症监护室(ICU)住院时不进行这样的治疗相比缩短了在重症监护室(ICU)的住院时间。

在一个优选的实施方案中，缩短的重症监护病房(ICU)的住院时间为至少一天，优选为两天，进一步优选为三天，再进一步优选为四天，再进一步优选为五天，再进一步优选为六天，再进一步优选为七天。

在一个优选的实施方案中，在重症监护室(ICU)的住院时间最多为一周。

在一个优选的实施方案中，与没有进行这种辅助治疗，优选所述抗生素治疗的辅助治疗，优选所述标准抗生素治疗的辅助治疗相比，所述肺炎优选所述重症肺炎进一步优选所述sCAP的治愈时间缩短。

在一个优选的实施方案中，所述治愈的缩短时间为缩短至少一天，优选缩短两天，或者进一步优选缩短至少三天。

在一个优选的实施方案中，与没有进行这种辅助治疗，优选所述抗生素治疗的辅助治疗，优选所述标准抗生素治疗的辅助治疗相比，以器官功能正常化表示的所述治愈的缩短时间为缩短至少一天，优选缩短两天，或者进一步优选缩短至少三天。

在一个优选的实施方案中，与不进行这种辅助治疗，优选所述抗生素治疗的辅助治疗，优选所述标准抗生素治疗的辅助治疗时相比，以血液炎症标记物优选CRP和/或PCT和/或IL-6的正常化表示的所述治愈的缩短时间为缩短至少一天，优选缩短两天或进一步优选缩短至少三天。

在一个优选的实施方案中，与不进行这种辅助治疗，优选所述抗生素治疗的辅助治疗，优选所述标准抗生素治疗的辅助治疗时相比，以血液炎症标记物优选CRP和/或PCT和/或IL-6的正常化表示的所述治愈的缩短时间为缩短至少一天，优选缩短两天或进一步优选缩短至少三天。

在一个优选的实施方案中，与不进行这种辅助治疗，优选所述抗生素治疗的辅助治疗，优选所述标准抗生素治疗的辅助治疗相比，以SOFA评分的降低表示的所述治愈的缩短时间为缩短至少一天，优选缩短两天，或者进一步优选缩短至少三天。

在一个优选的实施方案中，与没有进行这种辅助治疗，优选所述抗生素治疗的辅助治疗，优选所述标准抗生素治疗的辅助治疗相比，以APACHE II评分的降低表示的所述治愈的缩短时间为缩短至少一天，优选缩短两天，或者进一步优选缩短至少三天。

在一个优选的实施方案中，与没有进行这种辅助治疗，优选所述抗生素治疗的辅助治疗，优选所述标准抗生素治疗的辅助治疗相比，以APACHE II评分和SOFA评分的降低表示的所述治愈的缩短时间为缩短至少一天，优选缩短两天，或者进一步优选缩短至少三天。

在一个优选的实施方案中，对所述肺炎优选所述重症肺炎进一步优选所述sCAP再进一步优选所述sCAPP的所述治疗在施用所述组合物的第一剂量的第8天后优选在施用所述组合物的第一剂量7天之后，进一步优选所述组合物的第一剂量6天之后，并且再进一步优选施用所述组合物的第一剂量5天之后，将所述患者的SOFA评分降低了至少40％。

在一个优选的实施方案中，对所述肺炎优选所述重症肺炎进一步优选所述sCAP再进一步优选所述sCAPP的所述治疗在施用所述组合物的第一剂量的第8天后，优选在施用所述组合物的第一剂量6天之后，进一步优选所述组合物的第一剂量5天之后，并且再进一步优选施用所述组合物的第一剂量4天之后，将所述患者的APACHE II评分降低了至少20％。

实施例

脂质体：

来自蛋黄的鞘磷脂(CAS No.85187-10-6)购自Sigma(S0756)、Avanti PolarLipids(860061)或Lipoid GmbH。来自绵羊羊毛脂的胆固醇(CAS No.57-88-5)购自Sigma(C-8667)、Avanti Polar Lipids(70000)或Dishman Netherlands B.V.。根据本发明，本发明的空脂质体混合物中包含的或组成本发明的空脂质体混合物的鞘磷脂和胆固醇可以如上所述从天然来源获得，或者可以通过化学合成的方式获得。

脂质体的制备：

使用超声处理或微流化(例如高压均质或根据水合、挤压和渗滤工艺流程)制备单层鞘磷脂：胆固醇(摩尔比为35:65)和仅鞘磷脂(100％)的脂质体。

超声处理：

将脂质分别以1mg/ml的浓度溶于氯仿中，并储存在-20℃。为了制备脂质体，将各个脂质的氯仿溶液按要求的比例混合，以常规方式产生50-500μl的最终溶液。在60℃下将氯仿完全蒸发20-50min。将50μl或100μl的含有2.5mM CaCl₂的台氏缓冲液(140mM NaCl，5mM KCl，1mM MgCl₂，10mM葡萄糖，10mM HEPES；pH＝7.4)加入到容纳干脂质膜的管并剧烈涡旋。将脂质悬浮液在Eppendorf热混合器中在剧烈振荡下于45℃孵育20-30min。为了生产脂质体，将最终脂质悬浮液在Bandelin Sonopuls超声仪中于6℃下以70％的功率超声处理3x5秒。在将脂质体制剂用于实验之前，将其在6℃下放置至少1小时。

水合、挤压和渗滤工艺流程：

在替代方法中，每种脂质体制剂通过乙醇水合和挤压方法制备。将脂质分别溶解在乙醇和叔丁醇中，同时在升高的温度下(约55℃)混合。然后将脂质溶液添加到PBS缓冲溶液(氯化钠、磷酸一钠(二水合物)和磷酸二钠(二水合物)溶解在注射用水中，同时混合，并根据需要用盐酸(HCl)或氢氧化钠(NaOH)将pH调节至7.0-7.4，然后通过0.2μm过滤器过滤)，同时在升高的温度(约65℃)下混合约30分钟。然后在升高的压力和升高的温度(约65℃)下，通过一系列聚碳酸酯轨迹蚀刻膜将随后的工艺流体反复挤压，直至达到所需的粒径，这是通过动态光散射法测得的(挤出机实例：

挤出机)。然后，使用截留分子量为100000的中空纤维滤芯将随后的工艺流体浓缩大约2倍，然后对约10体积交换的PBS缓冲溶液进行渗滤，以除去乙醇和叔丁醇。在渗滤结束时，将工艺流体浓缩约30％，以使其随后稀释至目标脂质浓度。稀释前，将工艺流体通过0.2μm灭菌级过滤器过滤，以除去可能在无菌过滤过程中堵塞过滤器的任何较大脂质体。然后用PBS缓冲溶液将工艺流体稀释至总脂质为40mg/mL的目标浓度。最终的制剂通过串联的两个0.2μm灭菌级过滤器进行无菌过滤，并无菌填充到玻璃管形瓶中。

脂质体中各个脂质的浓度始终以重量/重量比给出。在含有鞘磷脂和胆固醇的脂质体中，1:1(重量/重量)的比对应于50％(重量/重量)或35:65的摩尔比。表1中描述了规格。

表1：脂质体规格

CURB-65评分：

CURB-65(也称为CURB标准)是本领域技术人员众所周知的临床预测规则，已被验证可预测社区获得性肺炎的死亡率((Lim WS,et al.(2003)Thorax 58(5):377–82)。英国胸科协会推荐CURB-65用于评估肺炎的严重程度(British Thoracic Society Standardsof Care Committee(2001)."BTS Guidelines for the Management of CommunityAcquired Pneumonia in Adults(成人社区获得性肺炎管理指南)".Thorax.56.Suppl 4:IV1–64)

评分是所测量的每种风险因素的缩写。每个风险因素得分1分，最高分为5分：

-新发作的混乱(confusion)(定义为8或更小的AMTS)

-血尿素氮大于7mmol/l(19mg/dL)

-呼吸率每分钟30次或更大

-血压低于90mmHg收缩压或舒张压60mmHg以下

-65岁或以上。

APACHE II：

APACHE II是急性生理和慢性健康评估的首字母缩写，并且根据表2计算(KnausWA et al.APACHE II:a severity of disease classification system.Crit CareMed.1985Oct；13(10):818-29)：

表2：APACHE II评分

APACHE II评分旨在根据获得的总得分提供患者或一组患者的死亡机会的近似值。评分的死亡率解释见表3：

表3：Apache II评分/近似的死亡率解释

SOFA:

SOFA分数是顺序器官衰竭评估的首字母缩写，根据表4计算得出(S.Vosylius,J.Sipylaite and J.Ivaskevicius,Croat Med J,45(2004),715-20)：

表4：SOFA得分

实施例1

肺炎链球菌引起的重症社区获得性肺炎的患者的治疗

在此后报告的研究中，对需要在重症监护病房(ICU)进行管理的由肺炎链球菌引起的重症社区获得性肺炎(CAP)患者，除了标准抗生素治疗外，静脉注射(IV)本发明非常优选的空脂质体混合物(称为CAL02)作为辅助治疗。所述非常优选的本发明的空脂质体混合物(CAL02)由所述第一空脂质体和所述第二脂质体的1:1(重量/重量-w/w)混合物组成，其中所述第一空脂质体由1:1重量比的鞘磷脂和胆固醇(1:1，w/w；摩尔比为35:65)组成，并且所述第二空脂质体仅由鞘磷脂组成。

该研究的所有19位患者(男性和女性)均按照标准做法接受了标准的抗生素治疗(Mandell et al,IDSA/ATS Guidelines for CAP in Adults,CID 2007:44(Suppl 2),S27-S72)，加上CAL02或安慰剂(生理0.9％NaCl溶液)。测试了两个剂量水平的CAL02(4mg/kg(低剂量)和16mg/kg(高剂量))。

每位患者在诊断出重症疾病后不久(诊断出重症CAP或重症社区获得性肺炎球菌性肺炎(CAPP)后不超过12小时)接受两次CAL02或安慰剂输注(两次给药之间间隔24小时或48小时))和早期的抗生素治疗(开始静脉注射抗生素治疗后不超过24小时(如果口服，则不超过60小时))。对患者进行了总共29天的随访。

在本研究中，所有患者均按照当地指南接受护理标准的抗生素治疗，并且单独或联合使用任何抗生素。研究者选择的上述护理标准抗生素治疗的剂量和给药频率遵循各自国家/地区认可的治疗标签。

这项研究的纳入标准尤其如下：

1.年龄在18-80岁(含)和体重40-140kg(含)的男性或女性

2.被诊断患有重症CAP的患者，在胸部X线片上发现了新的肺部浸润，并且出现了新获得的呼吸道症状(咳嗽，痰液产生)以及听诊发现异常的呼吸音和噼啪声

3.≥65岁的患者CURB-65得分≥3，<65岁的患者CURB-65≥2

4.根据以下列表中所示的次要严重程度标准，CAPP被诊断为重症肺炎，需要入住重症监护病房(ICU)(可能在急诊室进行筛查)。

主要标准：患者满足以下两个主要严重CAP标准的至少一个：

i.接受有创机械通气支持

ii.以治疗剂量(即多巴胺>5mg/kg/min或任何剂量的肾上腺素、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素或血管加压素)接受升压药治疗至少2小时，以在足够的液体复苏后维持或试图维持收缩压>90mm Hg(或平均动脉压>70mm Hg)

次要标准：患者符合以下三个或以上的次要CAP严重程度标准：

i.呼吸频率≥30次/分钟

ii.PaO2/FiO2比≤250mm Hg

iii.多叶浸润

iv.混乱/迷失方向(必须在使用镇静药或其他新的精神药物之前进行记录)

v.尿素>7mM(>40mg/dL)

vi.白细胞减少症(白细胞计数<4000细胞/mm³)

vii.血小板减少症(血小板计数<100000个细胞/mm³)

viii.体温过低(核心温度<36℃)

ix.收缩压<90mm Hg或平均动脉压<70mm Hg，并且在至少2小时内接受≥40mL/kg的液体复苏

研究结果

5例患者被随机分配到安慰剂组，11例被分配给CAL02高剂量组，3例被分配给CAL02低剂量组。高剂量组的一名患者在取消盲注之前被删除，因为这是一项重大的入选标准。所有患者均接受了认为适合患者的抗生素治疗或抗生素组合。总体而言，在该研究人群中使用了头孢曲松、螺旋霉素、阿莫西林、庆大霉素、左氧氟沙星、哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉维酸、头孢呋辛和青霉素。

在治疗时，平均APACHE II为21.3，SOFA为7.4。基线特征在各方面均相同。但是，CAL02组的患者严重程度比安慰剂组稍高，CAL02高剂量和低剂量组的APACHE II分别为22.1和25.3，而安慰剂组为17.4。三名低剂量患者均已插管。

表5总结了基线特征：

表5：基线时的患者特征

感染肺炎链球菌19例。低剂量组的一名患者也感染了大肠杆菌。低剂量组中的一名患者也感染了肺炎克雷伯菌。高剂量组中的一名患者也感染了粪肠球菌。3例患者(低剂量组1例，高剂量组2例)感染了金黄色葡萄球菌。

每组中有1名患者死亡，安慰剂组的死亡率为20％，CAL02高剂量组为10％，CAL02低剂量组为33％。

在第8天(早期TOC)、第15天到22天之间以及研究结束(EOS)时，预先定义了治愈测试(TOC)访问。所述TOC是医疗访问，在此期间评估(临床)治愈的判断，从而评估治疗的有效性。

本研究的临床治愈时间对应于患者表现出肺炎症状和体征消失、标准实验室数据恢复正常、发烧消退(至少24小时未使用退烧药)和患者显示改善或干净的Rx膜而因此无需进行抗生素治疗的时间。

在TOC访问中，对临床治愈(或临床结果)的评估如下：

a)治愈：完全解决了基线时出现的肺炎体征和症状，没有新的症状或可归因于肺炎的并发症。

b)失败：肺炎的基线体征和症状持续/进展；至少治疗2天后出现基线影像学异常；或与活动性感染相一致的新的肺或肺外临床发现的发展，或除IMP之外或除包括IMP还需要抗微生物治疗的新的肺或肺外感染的发展；或因肺炎死亡。

c)未知：情况恶化，无法对以上其中一种进行分类。

此外，在TOC访问中评估了微生物学结果。

在早期治愈测试(TOC)(第8天预定义)中，安慰剂组治愈20％，而CAL02高剂量组治愈50％。在TOC(在第15天到22天之间预先定义)，所有存活的患者均已治愈。安慰剂组的中位治愈时间为10天，CAL02高剂量组的中位治愈时间为8天(表6)。

表6：结果

与安慰剂组相比，CAL02组的临床恢复更快：在CAL02组中，SOFA评分已在5天之内降低了50％(图1A)。与安慰剂相比，CAL02(高剂量和低剂量)的APACHE II评分下降也更快(图1B)。

与安慰剂相比，CAL02(高剂量和低剂量)的药效生物标志物(CRP、PCT、IL-6)也更快地恢复了正常(图2)。

在ICU的住院时间显著减少，从安慰剂组的12天减少到CAL02高剂量组的5天(p<0.05)，住院时间也从安慰剂组的21天减少到了在CAL02高剂量和低剂量组(图3)中的12天和12.5天。

还评估了CAL02治疗的影响：

·肺炎复发和/或再感染率

·通过胸部X射线的改变来浸润和解决肺炎

·PaO2/FiO2比值的动脉血气释放

·有创或无创通气的需要和持续时间

·抗生素治疗的持续时间

·伴随使用药物和抢救抗生素。

·其他药效学指标，例如胰石蛋白(PSP)

·生命体征(包括心率、收缩压和舒张压以及核心体温)

·血液学变量(包括红细胞计数、血红蛋白和血细胞比容以及中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和血小板的白细胞计数)

·临床化学变量(包括钠、钾、CRP、总胆红素、血清肌酐、葡萄糖、BUN、钙、无机磷、氯化物、白蛋白、碱性磷酸酶、总蛋白、乳酸脱氢酶(LDH)、胆固醇、丙氨酸氨基转移酶(ALT＝SGPT)、天冬氨酸转氨酶(AST＝SGOT)、甘油三酸酯和尿酸

·尿液分析(包括葡萄糖、蛋白质、胆红素、尿胆原和亚硝酸盐)

·身体检查(包括一般外观、皮肤、呼吸、心血管、腹部和神经系统)

·CAP的微生物学结果(呼吸、血液和胸水样本)，以确定是否已根除或推测已根除或持续或推测已持续或重复感染或复发或新发感染或定植作为独立或复合端点。

结论：

这是第一个评估CAL02(一流的广谱抗毒素剂)潜力的试验。达到安全主要终点。尽管CAL02治疗的患者比安慰剂组更为严重，但CAL02治疗的患者表现出更快的临床改善。疗效趋势在不同的临床和生物学参数之间保持一致，器官功能障碍的缓解更快，药效生物标志物的降低更快。这些观察结果与CAL02的作用机理相一致，CAL02的作用是防止毒素介导的器官损伤和炎症。

实施例2

在入住急诊室(ER)、中级护理或重症监护室(ICU)的患者中，除标准抗生素治疗外，采用随机、多中心、双盲、安慰剂对照，静脉(IV)施用CAL02作为辅助治疗，并且该患者已证实或怀疑感染，需要(i)静脉施用抗生素和(ii)在重症监护室或中级监护室进行管理。根据标准做法，患者接受抗生素治疗以及CAL02或安慰剂。感染包括社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎，以及腹腔内感染，皮肤和软组织感染以及70岁以上的尿路感染或菌血症。

Claims (22)

1.一种组合物，其包含空脂质体混合物，并优选由其组成，其中所述空脂质体混合物包括且优选由以下组成：

(a)包含胆固醇的第一空脂质体，其中胆固醇的量为至少30％(重量/重量)；和

(b)包含鞘磷脂的第二空脂质体，其中优选地，所述第二空脂质体(b)包含所述鞘磷脂作为专有脂质成分；

所述组合物用于在人类患者中辅助治疗肺炎，其中优选地，所述肺炎选自人类患者的社区获得性肺炎(CAP)、医院获得性肺炎(HAP)和呼吸机相关性肺炎(VAP)。

2.根据权利要求1所述的用途的组合物，其中所述空脂质体(a)的胆固醇量为45％-55％(重量/重量)，并且其中所述第二空脂质体(b)由鞘磷脂组成。

3.根据权利要求1至2中任一项所述的用途的组合物，其中，所述第一空脂质体(a)由胆固醇和鞘磷脂组成，并且所述空脂质体(a)的胆固醇量为约50％(重量/重量)，并且其中所述空脂质体混合物包含至少40％、优选至少45％(重量/重量)的所述第一(a)和所述第二(b)空脂质体)。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途的组合物，其中，所述第一空脂质体(a)由所述第一空脂质体和所述第二脂质体的1:1(重量/重量-w/w)混合物组成，其中所述第一空脂质体由1:1重量比(1:1w/w；35:65摩尔比)的胆固醇和鞘磷脂组成，并且所述第二空脂质体仅由鞘磷脂组成，并且其中所述第一空脂质体(a)包含所述胆固醇和所述鞘磷脂作为专有脂质组分，并且所述第二空脂质体(b)包含所述鞘磷脂作为专有脂质组分。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途的组合物，其中，所述肺炎是社区获得性肺炎(CAP)。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途的组合物，其中，所述肺炎是重症肺炎，其中，所述重症肺炎优选选自重症社区获得性肺炎(sCAP)和重症社区获得性肺炎球菌肺炎(sCAPP)。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的用途的组合物，其中，所述肺炎优选为重症肺炎，其中，所述肺炎是由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、粪肠球菌、嗜肺军团菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、博德特氏菌、粘质沙雷菌、嗜麦芽寡养单胞菌、卡他莫拉菌或结核分支杆菌引起。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的用途的组合物，其中，所述肺炎是由肺炎链球菌引起的。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的用途的组合物，其中，所述治疗辅助抗生素治疗。

10.根据权利要求9所述的用途的组合物，其中，所述抗生素治疗是静脉内(IV)或口服抗生素疗法。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的用途的组合物，其中，所述组合物以至少2个剂量，即第一剂量和第二剂量施用，并且其中，所述第一剂量和所述第二剂量之间的间隔为6至96小时，优选12至72小时，进一步优选24至48小时，再进一步优选24或48小时。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的用途的组合物，其中，所述组合物以用于静脉内给药的溶液的形式施用。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的用途的组合物，其中，以至少2个剂量施用所述组合物，其中在所述抗生素治疗、优选IV抗生素治疗开始后不超过24小时施用第一剂量。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的用途的组合物，其中所述肺炎，优选所述重症肺炎，进一步优选所述sCAP，需要所述患者住院，优选入住重症监护室(ICU)，并且其中所述治疗辅助抗生素治疗，并且其中与没有进行这种治疗的情况相比，所述辅助治疗减少了在医院的住院时间。

15.根据权利要求14所述的用途的组合物，其中，由于所述辅助治疗而导致的医院住院时间的减少为至少一天，优选为两天，进一步优选为三天，再进一步优选为四天，再进一步优选为五天，再进一步优选为六天，再进一步优选为七天。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的组合物，其中与没有进行这种辅助治疗优选没有进行所述抗生素治疗的这种辅助治疗时相比，所述肺炎，优选所述重度肺炎，进一步优选所述sCAP的治愈时间较短。

17.根据权利要求16所述的用途的组合物，其特征在于，与没有进行这种辅助治疗优选没有进行所述抗生素治疗的这种辅助治疗时相比，以器官功能正常化表示的所述治愈的缩短时间为缩短至少一天，优选缩短两天，或者进一步优选缩短至少三天。

18.根据权利要求16至17中任一项所述的用途的组合物，其中，与没有这种进行辅助治疗优选没有进行所述抗生素治疗的这种辅助治疗时相比，以血液炎症标记物，优选CRP和/或PCT和/或IL-6的正常化表示的所述治愈的缩短时间为缩短至少一天，优选缩短两天，或者进一步优选缩短至少三天。

19.根据权利要求16至18中任一项所述的用途的组合物，其中，与没有进行这种辅助治疗优选没有进行所述抗生素治疗的这种辅助治疗时相比，以SOFA评分的降低表示的所述治愈的缩短时间为缩短至少一天，优选缩短两天，或者进一步优选缩短至少三天。

20.根据权利要求16至19中任一项所述的用途的组合物，其中，与没有进行这种辅助治疗优选没有进行所述抗生素治疗的这种辅助治疗时相比，以APACHE II评分的降低表示的所述治愈的缩短时间为缩短至少一天，优选缩短两天，或者进一步优选缩短至少三天。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的用途的组合物，其中，所述肺炎、优选地所述重症肺炎、进一步优选地所述sCAP、再进一步更优选地所述sCAPP的治疗，在所述组合物的第一剂量的8天后，优选在所述组合物的第一剂量的7天后，进一步优选在所述组合物的第一剂量的6天后，再进一步优选在所述组合物的第一剂量的5天后，使所述患者的SOFA评分降低至少40％。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的用途的组合物，其中，所述肺炎、优选所述重症肺炎、进一步优选所述sCAP、再进一步优选所述sCAPP的治疗，在所述组合物的第一剂量的8天后，优选在所述组合物的第一剂量的6天后，进一步优选在所述组合物的第一剂量的5天后，再进一步优选在所述组合物的第一剂量的4天后，使所述患者的APACHE II评分降低至少20％。

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