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KR20200023231A - Lrrk 키나아제 저해제를 유효성분으로 함유하는 피리미딘 유도체의 신규 용도 - Google Patents

Lrrk 키나아제 저해제를 유효성분으로 함유하는 피리미딘 유도체의 신규 용도 Download PDF

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KR20200023231A
KR20200023231A KR1020190103672A KR20190103672A KR20200023231A KR 20200023231 A KR20200023231 A KR 20200023231A KR 1020190103672 A KR1020190103672 A KR 1020190103672A KR 20190103672 A KR20190103672 A KR 20190103672A KR 20200023231 A KR20200023231 A KR 20200023231A
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KR
South Korea
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cancer
lrrk2
pancreatic cancer
compound
acid
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020190103672A
Other languages
English (en)
Inventor
최환근
박종배
고은화
손정범
김남두
이승훈
남도현
Original Assignee
재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단
사회복지법인 삼성생명공익재단
국립암센터
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단, 사회복지법인 삼성생명공익재단, 국립암센터 filed Critical 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단
Publication of KR20200023231A publication Critical patent/KR20200023231A/ko
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Abstract

LRRK 키나아제 저해제를 유효성분으로 함유하는 피리미딘 유도체의 신규 용도에 관한 것으로, 본 발명의 일 측면에서 제공되는 췌장암, 유방암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 in vitro, in vivo에서 우수한 암 치료효과를 나타내므로, 췌장암, 유방암 및 폐암 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

LRRK 키나아제 저해제를 유효성분으로 함유하는 피리미딘 유도체의 신규 용도{Novel use of pyrimidine derivatives containing LRRK kinase inhibitors as active ingredients}
LRRK 키나아제 저해제를 유효성분으로 함유하는 피리미딘 유도체의 신규 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 아데노신삼인산(ATP)의 말단 인산기를 단백질의 특정 잔기인 타이로신, 세린 또는 트레오닌에 전이시키는 반응을 촉매하는 효소로서, 세포 매개체 및 환경의 변화에 대한 세포의 활성이나 성장 및 분화를 조절하는 신호에 관여한다. 부적절하게 높은 단백질 키나아제 활성은 비정상적인 세포의 작용으로부터 기인하는 다수의 질병과 직접적 또는 간접적으로 연관이 있다. 예를 들면, 돌연변이, 과잉-발현 또는 부적절한 효소 활성에 관련된 키나아제의 적절한 조절 메카니즘의 실패나, 사이토카인, 키나아제의 업스트림 또는 다운스트림의 신호 전달에 참여하는 인자들의 과잉생성 또는 결핍에 의해 질병이 야기될 수 있다. 따라서, 키나아제 활성의 선택적인 억제는 질병 치료를 위한 신약 개발의 유익한 표적이 될 수 있다. LRRK2(leucin-rich repeat kinase-2) 단백질은 류신 풍부 반복 키나아제 집단(leucin-rich repeat kinase family)에 속하는 단백질이며, 종간 유사성이 높은 2527개의 아미노산 배열로 구성되어 있다. LRRK2 단백질은 하나의 단백질 안에 GTP 가수분해효소(GTPase)와 세린-트레오닌 키나아제(Serine-threonine kinase) 활성을 모두 갖는 특징이 있다. 발현된 LRRK2 단백질은 췌장을 포함한 다양한 기관과 조직에서 관찰되고 있으며, 세포수준에서는 세포질 또는 세포막 및 미토콘드리아 외막에서 존재한다. 또한, LRRK2 단백질은 기능상 중요한 5개의 도메인(domain)을 가지고 있어, 자가 인산화 작용(Autophosphorylation)에 의한 자가활성조절작용과 단백질 상호작용 및 효소작용을 통해 세포의 기능을 조절할 것으로 예상된다. 특히, 샤페론 기전(chaperone machinery), 세포골격 배열(cytoskelecton arrangement), 단백질번역기전(protein translational machinery), 시냅스 소포의 세포 내 유입(synaptic vesicle endocytosis), 미토젠-활성화 단백질 키나아제 신호 전달과정(mitogen-activated protein kinases signaling cascades) 및 유비퀴틴/오토파지단백질 분해과정(ubiquitin/autophage protein degradation pathways) 등이 LRRK2 단백질에 의해 조절되는 것으로 알려졌다. LRRK2 단백질은 알츠하이머병과 관련된 경도인지 손상의 전가, L-도파(Dopa) 유도된 운동 이상증, 및 뉴런 전구 분화와 관련된 CNS 장애와 관련됨이 보고되었다. 또한, LRRK2 단백질의 G2019S 돌연변이는 급성 골수성 백혈병(AML)뿐만 아니라, 신장암, 유방암, 폐암, 전립선암 등과 같은 비-피부암의 발생을 증가시키는 것이 보고되었다. 구체적으로, LRRK2 단백질의 G2019S 돌연변이는 LRRK2 키나아제 도메인의 촉매 활성을 증가시킨다. 나아가, LRRK2 단백질은 근위축성 측삭 경화증, 류마티스 관절염 및 강직 척추염과도 관련된 것이 보고되어 있다(국제공개특허 WO 2011/038572).
한편, 본 출원인은 LRRK2 단백질의 저해제로 사용되는 화합물이 췌장암, 유방암, 폐암의 예방 또는 치료에 효과가 우수함을 in vitro, in vivo 실험을 통해 직접적으로 입증하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 측면에서의 목적은 LRRK2 단백질 저해제를 유효성분으로 함유하는 췌장암, 유방암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 LRRK2 단백질 저해제를 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, 췌장암, 유방암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상 암의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 췌장암, 유방암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, LRRK2 단백질 저해제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 췌장암, 유방암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상 암의 치료를 위한 약제(medicament)의 제조에 사용하기 위한, LRRK2 단백질 저해제의 용도(use)를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은 LRRK2 단백질 저해제를 유효성분으로 함유하는 췌장암, 유방암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은 LRRK2 단백질 저해제를 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, 췌장암, 유방암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상 암의 치료방법을 제공한다.
나아가, 본 발명의 또 다른 일 측면은 췌장암, 유방암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, LRRK2 단백질 저해제를 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은 췌장암, 유방암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상 암의 치료를 위한 약제(medicament)의 제조에 사용하기 위한, LRRK2 단백질 저해제의 용도(use)를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공되는 췌장암, 유방암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 in vitro, in vivo에서 우수한 항암효과를 나타내므로, 췌장암, 유방암 및 폐암 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 LRRK2 단백질 저해제인 실시예 1, 2번 화합물의 P-LRRK2 저해 활성을 확인한 결과이다. 도 2는 미하엘리스-멘텐식을 사용하여 계산한 실시예 1 화합물의 효소-기질 반응속도 결과를 나타내는 그래프이다. 도 3은 실시예 1 화합물의 LRRK2 저해활성을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 4는 LRRK2 단백질 저해제인 실시예 1, 2번 화합물의 췌장암 동물모델에 대한 항암 치료효과를 확인한 결과이다. 도 5는 췌장암 이종이식 모델(PDX)에서 유래된 오가노이드 대상 젬시타빈 반응성을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 6은 GUN #13 오가노이드에 대한 시험약물들의 항암활성을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 7은 HPT #19 오가노이드에 대한 시험약물들의 항암활성을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 8은 HPT #22 오가노이드에 대한 시험약물들의 항암활성을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 9는 GUN #13 오가노이드에 대하여 시험 약물을 100 nM 농도로 처리하였을때 확인되는 오가노이드 형태를 나타낸다. 도 10은 GUN #13 오가노이드에 대하여 시험 약물을 1000 nM 농도로 처리하였을때 확인되는 오가노이드 형태를 나타낸다. 도 11은 HPT #19 오가노이드에 대하여 시험 약물을 100 nM 농도로 처리하였을때 확인되는 오가노이드 형태를 나타낸다. 도 12는 HPT #19 오가노이드에 대하여 시험 약물을 1000 nM 농도로 처리하였을때 확인되는 오가노이드 형태를 나타낸다. 도 13은 유방암 세포주 MDA-MB231에 대한 실시예 1 화합물의 농도별 항암 활성을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 14는 폐암 세포주 A549에 대한 실시예 1 화합물의 농도별 항암 활성을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 1종 이상의 LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2) 단백질 저해제를 유효성분으로 함유하는, 췌장암, 유방암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다: (1) (3-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)(모폴리노)메타논; 및 (2) 3-(4-모폴리노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴.
본 발명에 따른 LRRK2 단백질 저해제는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 이때 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻을 수 있다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류에는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 LRRK2 단백질 저해제의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 LRRK2 단백질 저해제는 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염으로서 만들어질 수 있다. 구체적으로, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물에서, 상기 LRRK2 단백질 저해제, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유할 수 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물, 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 LRRK2 단백질 저해제, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여될 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 통해 투여될 수 있다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 LRRK2 단백질 저해제, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질이 추가로 함유될 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 LRRK2 단백질 저해제, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 Kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1-1000 mg/일이며, 바람직하게는 1-500 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여될 수도 있다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은 상기 LRRK2 단백질 저해제를 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, 췌장암, 유방암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상 암의 치료방법을 제공한다.
나아가, 본 발명의 또 다른 일 측면은 췌장암, 유방암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 LRRK2 단백질 저해제를 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은 췌장암, 유방암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상 암의 치료를 위한 약제(medicament)의 제조에 사용하기 위한, 상기 LRRK2 단백질 저해제의 용도(use)를 제공한다.
이하, 본 발명을 후술하는 실시예와 실험예를 통해 상세히 설명한다. 단, 후술하는 실시예와 실험예는 본 발명을 일부 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> (3- 메톡시 -4-(4-( 메틸아미노 )-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일아미노)페닐)(모폴리노)메타논의 제조
Figure pat00001
1-1. (3- 메톡시 -4-(4-( 메틸아미노 )-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2- 일아미노 )페닐)(모폴리노)메타논의 제조-1
표제 화합물을 WO 2011151360 특허문헌을 참조하여 준비하였다.
1-2. (3- 메톡시 -4-(4-( 메틸아미노 )-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2- 일아미노 )페닐)(모폴리노)메타논의 제조-2
Figure pat00002
단계 1. 2,4-디클로로-5-요오도피리미딘(1.0 당량)을 THF에 녹인 후, 0℃에서 메틸아민(3.5 wt% in EtOH, 1.1 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 뒤, 용매를 제거하고 더 이상의 정제과정 없이 다음 단계에서 사용하였다(수율: 100%).
단계 2. Two-necked round-bottom flask를 질소 기채로 채운 후, CuI(5.0 당량) 및 KF(5.0 당량)를 넣었다. 상기 혼합물을 150℃로 온도를 가열한 뒤, 감압 상태에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 후, 온도를 상온으로 낮추고 질소하에서 DMF/NMP(1:1)에 용해된 트리메틸(트리플로로메틸)실란(5.0 당량)을 실린지(syringe)를 이용하여 첨가하였다. 30분 동안 반응시킨 뒤, DMF/NMP(1:1)에 용해된 2-클로로-5-요오도-N-메틸피리미딘-4-아민(1.0 당량)을 실린지를 이용하여 첨가하고, 50℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 상기 반응물에 물을 첨가하여 침전물을 형성시키고, 형성된 침전물을 여과하여 제거하였다. 수득된 여과액으로부터 EtOAc를 이용하여 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 브라인(brine)으로 세척하고, Na2SO4로 남은 물을 제거하였다. 물이 제거된 혼합물을 MPCL(EtOAc:Hex)를 이용하여 정제함으로써, 노란빛 고체의 목적 화합물을 수득하였다(수율: 70%).
단계 3. 2-클로로-N-메틸-5-(트리프루오로메틸)피리미딘-4-아민(1.0 당량)과 (4-아미노-3-메톡시페닐)(모폴리노)메타논(1.0 당량)을 다이옥세인(dioxane)에 녹이고, 상온에서 p-톨루엔술폰산(p-toluensulfonic acid)(1.0 당량)을 첨가하였다. 이를 100℃에서 16시간 교반한 뒤, 상온으로 식힌다음 용매를 제거하고 얼음물을 첨가하였다. 유기물은 EtOAc를 이용하여 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 남은 물을 제거하였다. 물이 제거된 혼합물을 MPCL(EtOAc:Hex)를 이용하여 정제함으로써, 흰색 고체의 목적 화합물을 수득하였다(수율: 70%).
< 실시예 2> 3-(4-모폴리노-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)벤조니트릴의 제조
Figure pat00003
표제 화합물을 WO 2014/001973 문헌을 참조하여 준비하였다.
하기 표 1에 상기 실시예 1, 2에서 준비한 화합물의 구조를 나타내었다.
실시예 화학구조 실시예 화학구조
1
Figure pat00004
 2
Figure pat00005
< 실험예 1> 인산화된 LRRK2 단백질 발현 억제활성 평가
본 발명의 일 측면에서 제공되는 췌장암, 유방암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분인 LRRK2 단백질 저해제가, 인산화된 LRRK2 단백질 발현을 효과적으로 억제할 수 있는지 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 먼저, 44세의 췌장 관 세포암(pancreatic ductal adenocarcinoma) 환자로부터 수득한 췌장암 환자 유래 세포 GUN#13을 준비하였다. seeding 1일 후, 7.5×105 내지 1.0×106개의 상기 세포에 실시예 1, 2 화합물을 1, 2μM의 농도로 각각 처리하고, 1일이 경과한 후, 샘플을 수집하여 Western Blot을 통해 LRRK2 단백질 인산화 억제 활성을 평가하였다. 실시예 화합물을 처리하지 않은 군을 무처리군(Vehicle)으로 하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에 나타난 바와 같이, LRRK2 단백질 저해제인 실시예 1, 2번 화합물은 인산화된 LRRK2 단백질 발현 억제활성이 우수한 것으로 나타났다.
<실험예 2> LRRK2 단백질에 대한 결합도 및 억제활성 평가
본 발명에 따른 화합물을 효소로, LRRK2 단백질을 기질로 하는 효소-기질 반응속도를 미하엘리스-멘텐식을 사용하여 계산하였다. 본 발명의 실시예 1 화합물과 LRRK2 단백질 간의 반응결과에 있어서, 효소 반응의 초기 속도는 기질(반응물)이 소량 일때 효소의 농도에 비례하며, 기질의 농도가 과량일 때 일정한 한계 속도에 접근한다는 효소-기질 반응에 대한 미하엘리스-멘텐 곡선을 만족하였다(도 2). 따라서, 본 발명에 따른 화합물이 LRRK2와 결합함을 확인할 수 있었다. 그 다음으로, 이러한 화합물 및 LRRK2 결합에 의해 LRRK2의 활성이 억제되는지 여부를 확인하였다. 그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, 화합물의 농도에 비례하여 LRRK2의 활성이 억제됨을 확인할 수 있었다.
< 실험예 3> 췌장암 동물모델에 대한 항암활성 평가
본 발명에 따른 화합물이 동물 모델에서 췌장암 세포에 대한 성장 억제 활성을 나타내는지 확인하기 위하여 실험을 수행하였다. 보다 구체적으로, 췌장암 환자 유래 세포주인 GUN13을 4.5×105 세포/μl 농도로 100 μl를 Balb/c-nude 마우스의 옆구리(flank)에 주입하였다. 그리고, 실시예 1 및 2 화합물을 각각 5% DMSO에 투명한 용액이 될 때까지 먼저 녹인 후, 5% Tween-80을 잘 섞은 다음 투명한 용액에 89%의 DW를 넣고 마지막으로 1%의 Avicel을 넣어 잘 혼합하여 동물 모델에 경구 투여할 제제를 제조하였다. 제조된 경구 투여용 제제는 1ml씩 분주하여 -20℃에 보관하여 시험할 때마다 녹여서 사용하였다. 췌장암 세포를 주입하고 25일 후부터 매일 실시예 1 및 2 화합물을 60 mg/kg으로 췌장암 세포가 주입된 마우스 모델에 경구 투여하였다. 화합물을 투여한 이후 MRI를 이용하여 상기 마우스에 생성된 종양의 크기를 측정하였다. 실시예의 화합물을 처리하지 않은 군을 무처리군(Vehicle)으로 하였다. 그 결과를 도 4와 하기 표 2에 나타내었다. 도 4와 하기 표 2에 나타난 바와 같이, LRRK2 단백질 저해제인 실시예 1, 2번 화합물은 췌장암 동물모델에 대한 항암활성이 우수한 것으로 나타났다.
End point (42day)
평균 암 조직 크기 (mm3)
무처리군 569
실시예 1 374
실시예 2 277
<실험예 4> 췌장암 환자유래 오가노이드를 이용한 항암활성 평가
본 발명에 따른 화합물이 췌장암 환자유래 오가노이드에 대한 성장 억제 활성을 나타내는지 확인하기 위하여 실험을 수행하였다.
4-1. 췌장암 환자유래 세포확보
의생명연구심의위원회(IRB)의 승인을 받은 후, 연구에 동의한 환자를 대상으로 검체를 확보하여 면역결핍마우스의 췌장에 직접 이식한 환자 유래 제자리 이식 마우스 모델(patient-derived orthotopic xenograft, PDX)을 제작하였다. 수술적으로 절제된 원발성 종양검체 (이후 HPT로 명명)와 수술이 불가능한 환자에서 시행한 생검조직(이후 GUN으로 명명)을 채취한 후, 배지에 담긴 튜브에 담아 이동하여 최대한 신속하게 암컷 Hsd: 무흉선 누드-Foxn1 누드마우스의 췌장의 췌미에 절제 및 봉합하여 이식하였다 (PDX 1세대, F1). 이후 주기적으로 복부 촉진 및 MRI 영상 장비를 통하여 종양의 크기를 측정하였고, 종양의 크기가 3000 mm3에 도달하면, 마우스를 희생하여 종양 조직을 수득 후, 일정크기 (3 mm × 3 mm × 3mm)로 조각내었다. 세포를 결합조직으로부터 분리해내기 위하여 콜라겐분해효소가 포함된 Human cell dissociation kit (Miltenyi Biotech Inc.)과 혼합하여 조직해리장치(Gentle Macs, Miltenyi Biotech Inc)에서 1시간 동안 반응한 후, 소 태아 혈청 (FBS)이 포함된 RPMI 배지로 효소활성을 억제하고 이어 원심분리하면 조직으로부터 해리된 세포의 침전물을 얻을 수 있다. 혈청이 포함된 RPMI 배지로 이를 현탁하여 10 cm 배양접시에 2×106 세포 수준으로 세포를 고르게 깔고 이틀마다 배지를 교환하면서 섬유아세포와 죽은 세포들을 제거하여 췌장암 환자별 PDX 유래 암세포주를 확립하였다. 확립한 PDX 유래 암세포주와 환자 임상정보를 하기 표 3에 나타내었다.
No. Patient number
(=cell line)		 Clinical information
1 GUN #13 수술만 진행. 약물사용하지 않음
2 HPT #19 Gemcitabine-약효없음
3 HPT #22 수술만 진행. 약물사용하지 않음
4-2. 췌장암 환자유래 오가노이드 형성 및 배양
상기 확립한 췌장암 환자별 PDX 유래 암세포주를 이용하여 오가노이드를 형성 및 배양하였다. 췌장암 PDX 유래 오가노이드의 초기 배양은 안정적인 형성을 위해, 24-웰 플레이트 내 마트리겔/웰의 3×104 세포/50 ul로 하기 표 4 조성의 배지 내 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다.
No. 성분 농도
1 Growth factor reduced Matrigel 8mg/ml
2 Advanced DMEM/F12
3 B27 2%
4 N-acetylcysteine 1.25mM
5 Gastrin-1 50nM
6 Recombinant Human EGF 50ng/ml
7 Recombinant Human R-Spondin-1 50ng/ml
8 Conditioned R-Spondin 1 media 10%
9 Recombinant Human Noggin 100ng/ml
10 Recombinant Human FGF10 100ng/ml
11 Recombinant Wnt3a 2ng/ul
12 Zellshield 1×
13 Y-27632 10uM
4-3. 시험물질 조제 및 관리
실시예 1 화합물 및 대조 약물들을 DMSO 5%, TWEEN 80 0.2%, AVICELL 1%에 녹여 사용하였다. 대조 약물인 GNE7915, PF-06447475, MLi-2와, 실시예 1 화합물을 100 nM, 1000 nM 처리하였다. 무처리군(vehicle)의 경우, 시험 물질을 포함하지 않은 부형제만 처리하였다.
4-4. 시험관찰 항목
96-웰 플레이트에서 7일간 배양되어 형성된 오가노이드를 대상으로 젬시타빈(Gemcitabine)을 농도별(0, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 50, 100 uM)로 처리하였다. 3일 간격으로 약물이 포함되어있는 배지를 교환하고, 7일 후, ATP assay를 통해 오가노이드의 생존율을 평가하였다. 해당 방법으로 오가노이드의 젬시타빈에 대한 내성을 분석할 수 있다.
또한, 96-웰 플레이트에 2×103 세포/웰로 시딩(seeding)하여 7일 배양 후, 0, 100, 1000 nM 농도로 시험 약물을 처리하였다. 7일 후 ATP assay를 통해 오가노이드의 생존율의 평가와, 현미경을 이용하여 오가노이드의 형태를 관찰하였다. 해당 방법으로 오가노이드의 시험 약물에 대한 췌장암세포 억제효능 평가 및 형태 변화를 비교할 수 있다.
4-5. 결과
먼저, 췌장암 이종이식 모델(PDX)에서 유래된 오가노이드 대상 젬시타빈 반응성을 평가한 결과를 도 5와 하기 표 5에 나타내었다.
No. Patient number
(=cell line)		 Clinical
information		 Gem-response
in organoid		 IC50
(uM)
1 GUN #13 수술만 진행,
약물사용하지 않음		 Gem-resistant 24
2 HPT #19 Gem-약효없음 Gem-resistant
 10
3 HPT #22 수술만 진행,
약물사용하지 않음		 Gem-sensitive 0.3
도 5와 상기 표 5에 나타난 바와 같이, GUN #13 및 HPT #19 환자는 젬시타빈에 내성을 보임을 알 수 있다. 다음으로, 췌장암 이종이식 모델(PDX)에서 유래된 오가노이드를 대상으로 시험 약물의 효능을 평가한 결과를 도 6 내지 8에 나타내었다. 도 6 내지 8에 나타난 바와 같이, 실시예 1 화합물은 대조 약물과 같이 췌장암 유래 오가노이드에 대하여 농도 의존적인 항암활성을 나타냈다. 특히, 젬시타빈에 내성을 보인 GUN #13 및 HPT #19 환자의 오가노이드에 대하여도 실시예 1 화합물은 농도 의존적으로 항암활성을 나타냈다. 시험 약물 처리에 따른 GUN #13 및 HPT #19 오가노이드의 형태가 작게 형성됨을 도 9 내지 12에 나타내었다.
<실험예 5> 유방암 세포주에 대한 항암활성 평가
본 발명에 따른 화합물이 유방암 세포주에 대한 성장 억제 활성을 나타내는지 확인하기 위하여 실험을 수행하였다. 유방암 세포주 MDA-MB-231을 96 웰 플레이트에 1000개의 세포가 1개의 웰에 들어가서 3번 반복실험을 할 수 있도록 세포 주들을 하루 전에 배양하여 놓았다. 다음 날 농도별로 실시예 1 화합물을 DMSO에 녹여 24시간 동안 처리한 후, 생장측정을 Promega사의 CellTiter-GloLuminescent Cell Viability Assay를 사용하여 실시하였다. 이 방법은 세포가 생장하고 있다는 지표인 에너지 ATP를 사용하는 것이므로 그래프의 값이 높다는 것은 세포가 생장하고 있다는 의미이고, 그래프의 값이 낮다는 것은 세포가 사멸하고 있다는 것을 뜻한다. 따라서 ATP 측정값을 가지고 실시예 1 화합물의 처리에 따른 유방암 세포주에 대한 영향을 그래프로 측정할 수 있다. 결과를 도 13에 나타내었다. 도 13에 나타난 바와 같이, 실시예 1 화합물은 유방암 세포주에 대하여 농도 의존적인 항암활성을 나타내는 것으로 나타났다.
<실험예 6> 폐암 세포주에 대한 항암활성 평가
본 발명에 따른 화합물이 폐암 세포주에 대한 성장 억제 활성을 나타내는지 확인하기 위하여, 실험예 5에서 유방암 세포주 MDA-MB-231 대신 폐암 세포주 A549를 사용하여 동일한 실험을 수행하였다. 결과를 도 14에 나타내었다. 도 14에 나타난 바와 같이, 실시예 1 화합물은 폐암 세포주에 대하여 농도 의존적인 항암활성을 나타내는 것으로 나타났다.
<실험예 7> 약물동태학 평가
본 발명의 실시예 1 화합물을 생체에 약물로 적용할 때, 생체 내에서 약물의 움직임 및 영향을 평가하기 위하여 약물동태학의 지표를 사용하였다. 이러한 약물동태학 지표는 약물의 투여 경로 및 투여량을 결정하는데 영향을 미친다. 구체적으로, 본 발명의 실시예 1 화합물을 정맥주사(i.v.) 또는 경구투여(PO)로 마우스, 랫트, 개 또는 원숭이에 정량 투여하였을 때, 상기 화합물의 약물동태학 지표를 평가하였다. 상기 약물 동태학의 지표 및 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
실시예 Parameters T1/2 Tmax Cmax AUC(0-t) Vss_obs Cl_obs MRT(0-t) F
hr hr ng/mL hr*ng/mL L/Kg mL/min/kg hr %
1 Mouse IV(5mg/kg) 1.2 - - 870 7.9 86.6 1.5 159
PO(10mg/kg) 1.4 0.3 1.4 2,765 - - 2.2
Rat IV(5mg/kg) 1.4 - - 4,188 1.8 17.7 1.7 79.9
PO(10mg/kg) 1 0.8 1624.3 6,696 - - 2.5
Dog IV(1mg/kg) 0.907 - - 248 - 70.5 0.653 127
PO(10mg/kg) 1.72 0.5 1549 3,139 - - 2.13
Monkey IV(1mg/kg) 2.97 - 250 996 3.56 14.4 4.12 140
PO(10mg/kg) 2.99 1.25 600 13,978 - - 6.68
Vehicle (i) i.v.용: 5%NMP, 10%PEG400, 50%(10% Solutol HS in saline), 35% Saline;
(ii) PO용:10%DMSO, 5%Tween-80, 85% DW
*Ct/Cp ratio in mouse (n=3)
CMAX: 약물이 투여된 이후 약물의 최고 농도
T1/2: 약물의 농도가 원래 농도의 절반으로 줄어드는데 걸리는 시간
TMAX: CMAX에 도달하는데 걸리는 시간
AUC: 농도-시간 곡선의 적분값(곡선 아래 면적), 시간에 따른 혈중농도
Cl: 단위 시간당 약물이 제거되는 혈장의 부피
MRT: 약물이 체내에 머무르는 평균 시간
F(%): 생체이용률, 복용한 약물 중 체순환으로 이행하는 약물의 비율
상기 표 6에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 정맥주사보다 경구로 투여하는 경우 약물의 혈중 농도가 높게 유지되면서 체내에 머무르는 평균 시간이 길고, 생체 이용률이 높음을 확인하였다.

Claims (1)

  1. 하기 화합물 군으로부터 선택되는 1종 이상의 LRRK2(Leucine Rich Repeat Kinase 2) 단백질 저해제를 유효성분으로 함유하는,
    췌장암, 유방암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    (1) (3-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)(모폴리노)메타논; 및
    (2) 3-(4-모폴리노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴.
KR1020190103672A 2018-08-23 2019-08-23 Lrrk 키나아제 저해제를 유효성분으로 함유하는 피리미딘 유도체의 신규 용도 Ceased KR20200023231A (ko)

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