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KR20190122762A - 4-피리돈 화합물 또는 그 염, 그것을 포함하는 의약 조성물 및 제 - Google Patents

4-피리돈 화합물 또는 그 염, 그것을 포함하는 의약 조성물 및 제 Download PDF

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KR20190122762A
KR20190122762A KR1020197028352A KR20197028352A KR20190122762A KR 20190122762 A KR20190122762 A KR 20190122762A KR 1020197028352 A KR1020197028352 A KR 1020197028352A KR 20197028352 A KR20197028352 A KR 20197028352A KR 20190122762 A KR20190122762 A KR 20190122762A
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KR
South Korea
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substituent
alkyl
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Application number
KR1020197028352A
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Inventor
메구미 오오쿠보
신이치로 세키네
도모유키 마시코
효에이 가와이
히로후미 후쿠나가
Original Assignee
후지필름 가부시키가이샤
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Publication date
Application filed by 후지필름 가부시키가이샤 filed Critical 후지필름 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 과제는, 항HBV 활성을 갖는 화합물 또는 그 염, 의약 조성물, 항B형 간염바이러스제, B형 간염바이러스의 DNA의 산생 저해제, 및 B형 간염 표면 항원 산생 또는 분비 저해제를 제공하는 것이다. 본 발명에 의하면, 일반식 [1]
Figure pct00067

(식 중, R1은, 치환되어도 되는 벤조싸이아졸일기를 나타내고(여기에서, R1의 벤조싸이아졸일기의 6원환을 구성하는 탄소 원자는, 피리돈환의 질소 원자와 결합함); R2는, 치환되어도 되는 C2-6 알켄일기 등을 나타내며; R3은, 수소 원자 등을 나타냄)
로 나타나는 화합물 또는 그 염이 제공된다.

Description

4-피리돈 화합물 또는 그 염, 그것을 포함하는 의약 조성물 및 제
본 발명은, 항B형 간염바이러스 활성을 갖는 4-피리돈 화합물 또는 그 염, 의약 조성물, 항B형 간염바이러스제, B형 간염바이러스의 DNA의 산생 저해제, 및 B형 간염 표면 항원 산생 또는 분비 저해제에 관한 것이다.
B형 간염바이러스(hepatitis B virus, HBV)는, 헤파드나 바이러스속에 속하는 바이러스이고, 직경 약 42nm의 구상의 DNA 바이러스이다. 바이러스 자체는, 외피(엔벌로프, envelope), 불완전 이중쇄의 DNA, DNA 폴리머라제 및 역전사 효소 등을 포함하는, 직경 27nm의 심(코어, core)으로 이루어지는 DNA 바이러스이며, Dane 입자라고 불린다. 이중 구조를 형성하고, 외측은 HBs 항원(hepatitis B surface antigen, HBsAg), 내측은 HBc 항원(hepatitis B core antigen, HBcAg)과 유전자 DNA로 이루어져 있다(비특허문헌 1).
HBs 항원은, Dane 입자 이외에, 중공(中空) 입자, 소형 구형 입자 또는 간상(桿狀) 입자로서 존재한다. DNA에는, pre-S/S 유전자 영역, P 유전자 영역, X 유전자 영역, pre-C/C 유전자 영역의 4종류의 전사 해독 프레임(open reading frame, ORF)이 있다. X 유전자 영역의 core promoter, C 유전자 영역의 precore 영역은, HBe 항원(hepatitis B envelope antigen, HBeAg) 구성 단백의 산생에 관여하며, 이 영역의 point mutation에 의하여 HBe 항원 구성 단백이 산생되지 않게 되어, HBe 항원 음성이 된다.
HBV는 간세포에 침입하면, 바이러스 유전자가 간세포의 핵 내로 이동하고, 불완전 환상 2본쇄 DNA는 완전 폐쇄 2본쇄 DNA(covalenty closed circular DNA, cccDNA)로 전환된다. HBV의 만성 감염 상태에서는, 복제 중간체인 cccDNA는 간세포 1개당 5~50개, 미니 염색체로서 존재한다. 간세포 핵 내의 cccDNA로부터는 4종의 mRNA가 전사되며, 그들로부터 구조 단백인 HBs 항원, HBc 항원, HBe 항원 및 역전사 효소를 포함하는 폴리머라제, X 단백이 번역된다. mRNA의 하나는 pregenomic RNA로서 코어 입자에 도입되고, 역전사 효소의 작용에 의하여 마이너스쇄 DNA가 합성되며, 이어서 플러스쇄 DNA가 합성되어 불완전 환상 2본쇄 DNA가 된다. 또한, HBs 항원으로 형성되는 엔벌로프에 싸여 바이러스 입자(Dane 입자)가 되어 혈중에 방출된다. Dane 입자의 혈중 방출 이외의 증식 루트로서, mRNA에 의하여 번역된 HBs 항원, HBc 항원 및 p22cr 항원을 포함하는 중공 입자(DNA의 핵이 없는 입자)나 간세포막을 통과하는 HBe 항원 등은, Dane 입자 혈중 방출과는 다른 루트로서 다량으로 혈중에 방출, 분비된다. 이 작용은, HBV 감염에 있어서의 숙주 면역 기구의 공격으로부터 도망치고 있는 작용이라고 생각된다. HBe 항원, HBc 항원 및 p22cr 항원은, HBcr 항원(hepatitis B core-related antigen, HBcrAg)으로서 측정 가능하며, 바이러스 복제의 마커로서 사용되고 있다.
B형 간염이란, B형 간염바이러스에 감염됨으로써 발병하는 바이러스성 간염의 하나이며, 전세계에서 약 3억 5000만명이 B형 간염에 감염되어 있다고 생각되고 있다.
B형 간염의 치료에는, 인터페론 및 핵산 아날로그 등이 사용되고 있지만, 그 효과는 충분하지 않다.
한편, 항균 활성을 갖는 피리돈카복실산 유도체가 알려져 있다(예를 들면, 특허문헌 1 및 2). 그러나, 특허문헌 1 및 2에 기재되어 있는 피리돈카복실산 유도체가, 항바이러스 활성을 갖는 것은 알려져 있지 않다.
특허문헌 1: 일본 공고특허공보 평2-061947호 특허문헌 2: 일본 공개특허공보 소61-246163호
비특허문헌 1: 다나카 등, 모던 미디어, 54권, 12호, 347~352페이지
본 발명의 과제는, 항HBV 활성을 갖는 화합물 또는 그 염, 의약 조성물, 항B형 간염바이러스제, B형 간염바이러스의 DNA의 산생 저해제, 및 B형 간염 표면 항원 산생 또는 분비 저해제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 과제에 대하여 예의 연구를 거듭한 결과, 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염이, 우수한 항HBV 활성을 갖는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은, 이하를 제공한다.
＜1＞
일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염:
[화학식 1]
Figure pct00001
식 중, R1은, 치환되어도 되는 벤조싸이아졸일기를 나타내고(여기에서, R1의 벤조싸이아졸일기의 6원환을 구성하는 탄소 원자는, 피리돈환의 질소 원자와 결합함);
R2는, 치환되어도 되는 C2-6 알켄일기, 치환되어도 되는 C2-6 알카인일기, 치환되어도 되는 C3-8 사이클로알킬기, 치환되어도 되는 아릴기 또는 치환되어도 되는 복소환식기를 나타내며;
R3은, 수소 원자 또는 카복시 보호기를 나타낸다.
＜2＞
화합물이, 일반식 [1-1]로 나타나는 화합물인, ＜1＞에 기재된 화합물 또는 그 염:
[화학식 2]
Figure pct00002
식 중, m개의 Ra1은, 각각 독립적으로 동일하거나 또는 다르며, 할로젠 원자, 사이아노기, 나이트로기, 치환되어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어도 되는 C1-6 알콕시기, 치환되어도 되는 C1-6 알킬아미노기, 치환되어도 되는 다이(C1-6 알킬)아미노기, 치환되어도 되는 카바모일기, 치환되어도 되는 설파모일기 또는 보호되어도 되는 카복시기를 나타내고;
Rb1은, 수소 원자, 할로젠 원자, 사이아노기, 나이트로기, 치환되어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어도 되는 C1-6 알콕시기, 치환되어도 되는 C1-6 알킬아미노기, 치환되어도 되는 다이(C1-6 알킬)아미노기, 치환되어도 되는 아실아미노기, 치환되어도 되는 카바모일기, 치환되어도 되는 설파모일기, 치환되어도 되는 복소환식기 또는 보호되어도 되는 카복시기를 나타내며;
R2는, 치환되어도 되는 C2-6 알켄일기, 치환되어도 되는 C2-6 알카인일기, 치환되어도 되는 C3-8 사이클로알킬기, 치환되어도 되는 아릴기 또는 치환되어도 되는 복소환식기를 나타내고;
R3은, 수소 원자 또는 카복시 보호기를 나타내며;
m은, 0~3의 정수를 나타낸다.
＜3＞
m개의 Ra1이, 각각 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 할로젠 원자, 치환되어도 되는 C1-6 알킬기 또는 치환되어도 되는 C1-6 알콕시기이며;
m이, 0 또는 1의 정수인, ＜2＞에 기재된 화합물 또는 그 염.
＜4＞
Rb1이, 수소 원자, 할로젠 원자, 치환되어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어도 되는 C1-6 알콕시기, 치환되어도 되는 C1-6 알킬아미노기, 치환되어도 되는 다이(C1-6 알킬)아미노기 또는 치환되어도 되는 복소환식기인, ＜2＞ 또는 ＜3＞에 기재된 화합물 또는 그 염.
＜5＞
R2가, 치환되어도 되는 페닐기, 치환되어도 되는 싸이엔일기, 치환되어도 되는 싸이아졸일기 또는 치환되어도 되는 벤즈옥사진일기인, ＜1＞ 내지 ＜4＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
＜6＞
R2가, 치환기군 A1로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 페닐기, 치환기군 A1로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 싸이엔일기, 치환기군 A1로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 싸이아졸일기, 또는 일반식 [2]로 나타나는 벤즈옥사진일기인, ＜1＞ 내지 ＜4＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염:
[화학식 3]
Figure pct00003
식 중, Ra2는, 수소 원자, 치환되어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어도 되는 아실기, 치환되어도 되는 C1-6 알킬설폰일기 또는 치환되어도 되는 아릴설폰일기를 나타내고;
Rb2는, 수소 원자, 치환되어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어도 되는 아릴기, 치환되어도 되는 아실기, 치환되어도 되는 카바모일기, 치환되어도 되는 설파모일기, 치환되어도 되는 복소환식기 또는 보호되어도 되는 카복시기를 나타내며;
혹은, Ra2와 Rb2는, 그것들이 결합하고 있는 원자와 하나가 되어, 치환되어도 되는 5원 복소환 또는 치환되어도 되는 6원 복소환을 형성해도 되고; *는, 결합 위치를 나타낸다:
여기에서, 상기 치환기군 A1은,
할로젠 원자,
사이아노기,
나이트로기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 아릴기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알콕시기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬아미노기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 다이(C1-6 알킬)아미노기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 카바모일기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 설파모일기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 복소환식기,
및 보호되어도 되는 카복시기로 나타나는 기로 이루어지고;
상기 치환기군 A2는,
할로젠 원자,
사이아노기,
나이트로기,
치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬기,
치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 아릴기,
치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알콕시기,
치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬아미노기,
치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 다이(C1-6 알킬)아미노기,
치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 아실아미노기,
치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 카바모일기,
치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 설파모일기,
치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 복소환식기,
및 보호되어도 되는 카복시기로 나타나는 기로 이루어지며;
상기 치환기군 A3은,
할로젠 원자,
사이아노기,
나이트로기,
치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬기,
치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 아릴기,
치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알콕시기,
치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬아미노기,
치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 다이(C1-6 알킬)아미노기,
치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 카바모일기,
치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 설파모일기,
치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 복소환식기,
및 보호되어도 되는 카복시기로 나타나는 기로 이루어지고;
상기 치환기군 A4는,
할로젠 원자,
사이아노기,
나이트로기,
C1-6 알킬기,
아릴기,
C1-6 알콕시기,
C1-6 알킬아미노기,
다이(C1-6 알킬)아미노기,
카바모일기,
설파모일기,
복소환식기,
및 카복시기로 나타나는 기로 이루어진다.
＜7＞
치환기군 A1이,
할로젠 원자,
사이아노기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알콕시기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬아미노기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 다이(C1-6 알킬)아미노기, 또는
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 복소환식기이고;
치환기군 A2가,
치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알콕시기,
치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 또는
치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 카바모일기이며;
치환기군 A3이,
치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬기,
치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 아릴기, 또는
치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알콕시기이고;
치환기군 A4가,
할로젠 원자,
사이아노기, 또는
C1-6 알킬기인, ＜6＞에 기재된 화합물 또는 그 염.
＜8＞
치환기군 A1이,
할로젠 원자,
사이아노기,
나이트로기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 아릴기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알콕시기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬아미노기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 다이(C1-6 알킬)아미노기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 카바모일기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 설파모일기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 복소환식기, 또는
보호되어도 되는 카복시기이고;
치환기군 A2가,
할로젠 원자,
사이아노기,
나이트로기,
C1-6 알킬기,
아릴기,
C1-6 알콕시기,
C1-6 알킬아미노기,
다이(C1-6 알킬)아미노기,
카바모일기,
설파모일기,
복소환식기, 또는
카복시기인, ＜6＞에 기재된 화합물 또는 그 염.
＜9＞
치환기군 A1이,
할로젠 원자,
사이아노기,
나이트로기,
C1-6 알킬기,
아릴기,
C1-6 알콕시기,
C1-6 알킬아미노기,
다이(C1-6 알킬)아미노기,
카바모일기,
설파모일기,
복소환식기, 또는
카복시기인, ＜6＞에 기재된 화합물 또는 그 염.
＜10＞
Ra2가, 수소 원자 또는 치환되어도 되는 C1-6 알킬기이고;
Rb2가, 수소 원자이며;
또는, Ra2와 Rb2가, 그것들이 결합하고 있는 원자와 하나가 되어, 치환되어도 되는 5원 복소환을 형성하고 있어도 되는, ＜6＞에 기재된 화합물 또는 그 염.
＜11＞
＜1＞ 내지 ＜10＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 포함하는, 의약 조성물.
＜12＞
＜1＞ 내지 ＜10＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 포함하는, 항B형 간염바이러스제.
＜13＞
＜1＞ 내지 ＜10＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 포함하는, B형 간염바이러스(HBV라고도 표기함)의 DNA의 산생 저해제.
＜14＞
＜1＞ 내지 ＜10＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 포함하는, B형 간염 표면 항원(HBs 항원 또는 HBsAg라고도 표기함) 산생 또는 분비 저해제.
본 발명은 또, 하기를 제공한다.
＜a＞
HBV 감염의 치료 또는 예방에 있어서 사용하기 위한, ＜1＞ 내지 ＜10＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
＜b＞
HBV 감염의 치료 또는 예방을 위한, ＜1＞ 내지 ＜10＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
＜c＞
HBV 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의, ＜1＞ 내지 ＜10＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
＜d＞
HBV 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법으로서, ＜1＞ 내지 ＜10＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염의 유효량을, 대상에 투여하는 공정을 포함하는 방법.
＜e＞
HBsAg 산생 또는 분비의 저해에 있어서 사용하기 위한, ＜1＞ 내지 ＜10＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
＜f＞
HBV의 DNA 산생의 저해에 있어서 사용하기 위한, ＜1＞ 내지 ＜10＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
＜g＞
＜1＞ 내지 ＜10＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 포함하는, HBV 감염이 관여하는 질환의 처치제.
＜h＞
＜1＞ 내지 ＜10＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 대상에 투여하는 공정을 포함하는, HBV 감염의 치료 또는 예방 방법.
＜i＞
＜1＞ 내지 ＜10＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 대상에 투여하는 공정을 포함하는, HBV 감염이 관여하는 질환의 처치 방법.
＜j＞
＜1＞ 내지 ＜10＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 대상에 투여하는 공정을 포함하는, HBsAg 산생 또는 분비의 저해 방법.
＜k＞
＜1＞ 내지 ＜10＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 대상에 투여하는 공정을 포함하는, HBV의 DNA 산생의 저해 방법.
본 발명의 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염은, 우수한 항HBV 활성을 가지며, 항B형 간염바이러스제로서 유용하다.
본 발명에 대하여 이하에 상세하게 서술한다.
본 발명에 있어서, 특별히 설명하지 않는 한, %는 질량%이다.
본 발명에 있어서, 특별히 설명하지 않는 한, 각 용어는, 다음의 의미를 갖는다.
할로젠 원자란, 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자 또는 아이오딘 원자를 의미한다.
C1-3 알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필 또는 아이소프로필기를 의미한다.
C1-6 알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸, 펜틸, 아이소펜틸 및 헥실기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-6 알킬기를 의미한다.
C2-6 알켄일기란, 바이닐, 알릴, 프로펜일, 아이소프로펜일, 뷰텐일, 아이소뷰텐일, 1,3-뷰타다이엔일, 펜텐일 및 헥센일기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C2-6 알켄일기를 의미한다.
C2-6 알카인일기란, 에타인일, 프로파인일, 뷰타인일, 펜타인일 및 헥사인일기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C2-6 알카인일기를 의미한다.
C3-8 사이클로알킬기란, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실기 등의 C3-8 사이클로알킬기를 의미한다.
아릴기란, 페닐, 톨릴 및 나프틸기 등의 C6-18 아릴기를 의미한다.
아릴 C1-6 알킬기란, 벤질, 다이페닐메틸, 트리틸, 펜에틸 및 나프틸메틸기 등의 아릴 C1-6 알킬기를 의미한다.
C1-3 알콕시기란, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 아이소프로폭시기를 의미한다.
C1-6 알콕시기란, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시, tert-뷰톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-6 알콕시기를 의미한다.
C1-6 알콕시 C1-6 알킬기란, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸 및 1-에톡시에틸기 등의 C1-6 알콕시 C1-6 알킬기를 의미한다.
아릴 C1-6 알콕시 C1-6 알킬기란, 벤질옥시메틸 및 펜에틸옥시메틸기 등의 아릴 C1-6 알콕시 C1-6 알킬기를 의미한다.
C2-6 알카인오일기란, 아세틸, 프로피온일, 발레릴, 아이소발레릴, 피발로일, 사이클로프로필카보닐, 사이클로뷰틸카보닐 및 사이클로펜틸카보닐기 등의 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상의 C2-6 알카인오일기를 의미한다.
아로일기란, 벤조일, 톨루오일 및 나프토일기 등의 C6-18 아릴카보닐기를 의미한다.
복소환식 카보닐기란, 니코티노일, 테노일, 피롤리디노카보닐 또는 프로일기 등을 의미한다.
아실기란, 포밀기, C2-6 알카인오일기, 아로일기 또는 복소환식 카보닐기 등을 의미한다.
C1-6 알킬설폰일기란, 메틸설폰일, 에틸설폰일 및 프로필설폰일기 등의 C1-6 알킬설폰일기를 의미한다.
아릴설폰일기란, 벤젠설폰일, p-톨루엔설폰일 및 나프탈렌설폰일기 등의 C6-18 아릴설폰일기를 의미한다.
C1-6 알킬설폰일옥시기란, 메틸설폰일옥시, 에틸설폰일옥시 및 프로필설폰일옥시기 등의 C1-6 알킬설폰일옥시기를 의미한다.
아릴설폰일옥시기란, 벤젠설폰일옥시, p-톨루엔설폰일옥시 및 나프탈렌설폰일옥시기 등의 C6-18 아릴설폰일옥시기를 의미한다.
C1-3 알킬아미노기란, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 또는 아이소프로필아미노기를 의미한다.
C1-6 알킬아미노기란, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 아이소프로필아미노, 뷰틸아미노, sec-뷰틸아미노, tert-뷰틸아미노, 펜틸아미노 및 헥실아미노기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-6 알킬아미노기를 의미한다.
다이(C1-3 알킬)아미노기란, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 다이프로필아미노, 다이아이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 N-메틸-N-프로필아미노기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 다이(C1-3 알킬)아미노기를 의미한다.
다이(C1-6 알킬)아미노기란, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 다이프로필아미노, 다이아이소프로필아미노, 다이뷰틸아미노, 다이(tert-뷰틸)아미노, 다이펜틸아미노, 다이헥실아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 N-메틸-N-프로필아미노기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 다이(C1-6 알킬)아미노기를 의미한다.
아릴아미노기란, 페닐아미노, p-톨릴아미노 및 2-나프틸아미노기 등의 C6-18 아릴아미노기를 의미한다.
아실아미노기란, 예를 들면 폼일아미노, 아세틸아미노, 프로피온일아미노, 사이클로프로필카보닐아미노, 피발로일아미노, 벤조일아미노, 톨루일아미노, 나프토일아미노, 프로일아미노, 테노일아미노, 피롤리딘일카보닐아미노, 피페리딘일카보닐아미노, 피페라진일카보닐아미노, 모폴리닐카보닐아미노, 피리딘일카보닐아미노, 피리미딘일카보닐아미노, N-폼일-N-메틸아미노, N-아세틸-N-메틸아미노, N-아세틸-N-에틸아미노, N-벤조일-N-메틸아미노, N-메틸-N-피리딘일카보닐아미노, N-메틸-N-피리미딘일카보닐아미노, N-폼일-N-페닐아미노 및 N-아세틸-N-페닐아미노기 등의 아실기로 치환된 아미노, C1-6 알킬아미노 또는 아릴아미노기를 의미한다.
단환의 함질소 복소환식기란, 아제판일, 1,4-다이아제판일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 피롤일, 피페리딜, 테트라하이드로피리딜, 피리딜, 호모피페리딘일, 옥타하이드로아조신일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피라졸일, 피페라진일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 호모피페라진일, 트라이아졸일 및 테트라졸일기 등의 상기 환을 형성하는 이항(異項) 원자로서 질소 원자만을 포함하는 단환의 함질소 복소환식기를 의미한다.
단환의 함산소 복소환식기란, 테트라하이드로퓨란일, 퓨란일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일 또는 피란일기를 의미한다.
단환의 함황 복소환식기란, 싸이엔일기를 의미한다.
단환의 함질소·산소 복소환식기란, 옥사졸일, 아이소옥사졸일, 옥사다이아졸일 및 모폴린일기 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 질소 원자 및 산소 원자만을 포함하는 단환의 함질소·산소 복소환식기를 의미한다.
단환의 함질소·황 복소환식기란, 싸이아졸일, 아이소싸이아졸일, 싸이아다이아졸일, 싸이오모폴린일, 1-옥사이드싸이오모폴린일 및 1,1-다이옥사이드싸이오모폴린일기 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 질소 원자 및 황 원자만을 포함하는 단환의 함질소·황 복소환식기를 의미한다.
단환의 복소환식기란, 단환의 함질소 복소환식기, 단환의 함산소 복소환식기, 단환의 함황 복소환식기, 단환의 함질소·산소 복소환식기 또는 단환의 함질소·황 복소환식기를 의미한다.
2환식의 함질소 복소환식기란, 인돌린일, 인돌일, 아이소인돌린일, 아이소인돌일, 피롤로피리딘일, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조트라이아졸일, 테트라하이드로퀴놀린일, 다이하이드로퀴놀린일, 퀴놀린일, 다이하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 데카하이드로아이소퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 다이하이드로퀴나졸린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 다이하이드로퀴녹살린일, 퀴녹살린일, 나프탈리딘일, 퓨린일, 프테리딘일 및 퀴누클리딘일기 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 질소 원자만을 포함하는 2환식의 함질소 복소환식기를 의미한다.
2환식의 함산소 복소환식기란, 2,3-다이하이드로벤조퓨란일, 벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 크로만일, 크로멘일, 아이소크로만일, 1,3-벤조다이옥솔일, 1,3-벤조다이옥산일 및 1,4-벤조다이옥산일기 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 산소 원자만을 포함하는 2환식의 함산소 복소환기를 의미한다.
2환식의 함황 복소환기란, 2,3-다이하이드로벤조싸이엔일 및 벤조싸이엔일기 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 황 원자만을 포함하는 2환식의 함황 복소환식기를 의미한다.
2환식의 함질소·산소 복소환식기란, 다이하이드로벤즈옥사졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈아이소옥사졸일, 벤즈옥사다이아졸일, 벤조모폴린일, 다이하이드로피라노피리딜, 다이하이드로다이옥시노피리딜 및 다이하이드로피리도옥사진일기 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 질소 원자 및 산소 원자만을 포함하는 2환식의 함질소·산소 복소환식기를 의미한다.
2환식의 함질소·황 복소환식기란, 다이하이드로벤조싸이아졸일, 벤조싸이아졸일, 벤즈아이소싸이아졸일 및 벤조싸이아다이아졸일기 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 질소 원자 및 황 원자를 포함하는 2환식의 함질소·황 복소환식기를 의미한다.
2환식 복소환식기란, 2환식의 함질소 복소환식기, 2환식의 함산소 복소환식기, 2환식의 함황 복소환식기, 2환식의 함질소·산소 복소환식기 또는 2환식의 함질소·황 복소환식기를 의미한다.
스파이로환식 복소환기란, 2,6-다이아자스파이로[3.3]헵틸, 2,7-다이아자스파이로[3.5]노닐, 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵틸, 1,4-다이옥사스파이로[4.5]데실, 1-옥사-8-아자스파이로[4.5]데실 및 1-싸이아-8-아자스파이로[4.5]데실, 6-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵틸 및 2-옥사-5-아자스파이로[3.4]옥틸기 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 하나 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하는 스파이로환식 복소환기를 의미한다.
복소환식기란, 단환의 복소환식기, 2환식 복소환식기 또는 스파이로환식 복소환기 등을 의미한다.
치환기군 α: 할로젠 원자, 나이트로기, 사이아노기, 치환기군 β로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어도 되는 C1-6 알킬기, 치환기군 β로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어도 되는 아릴기, 치환기군 β로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어도 되는 C1-6 알콕시기, 치환기군 β로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어도 되는 C1-6 알킬아미노기, 치환기군 β로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어도 되는 다이(C1-6 알킬)아미노기, 치환기군 β로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어도 되는 복소환식기, 옥소기.
치환기군 β: 할로젠 원자, 나이트로기, 사이아노기, C1-6 알킬기, 아릴기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬아미노기, 다이(C1-6 알킬)아미노기, 복소환식기, 옥소기.
카복시 보호기로서는, 통상의 카복시기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면 그린즈·프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신더시스(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis) 제5판, 제686~836페이지, 2014년, 존·와일리·앤드·선즈사(John Wiley & Sons, INC.)에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는, C1-6 알킬기, 아릴 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기 또는 아릴 C1-6 알콕시 C1-6 알킬기 등을 들 수 있다. 이들 기는, 치환기군 α로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어도 된다.
탈리기로서는, 할로젠 원자, C1-6 알킬설폰일옥시기 또는 아릴설폰일옥시기를 들 수 있다. C1-6 알킬설폰일옥시기 및 아릴설폰일옥시기는, 치환기군 α로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어도 된다.
알코올류로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 뷰탄올 또는 2-메틸-2-프로판올 등을 들 수 있다.
에터류로서는, 다이에틸에터, 다이아이소프로필에터, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 아니솔, 에틸렌글라이콜다이메틸에터, 다이에틸렌글라이콜다이메틸에터 또는 다이에틸렌글라이콜다이에틸에터 등을 들 수 있다.
방향족 탄화 수소류로서는, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌 등을 들 수 있다.
본 발명에 사용되는 일반식 [1]로 나타나는 화합물에 있어서, 바람직한 화합물로서는, 이하의 화합물을 들 수 있다.
R1은, 치환되어도 되는 벤조싸이아졸일기이다. 여기에서, R1의 벤조싸이아졸일기의 6원환을 구성하는 탄소 원자는, 피리돈환의 질소 원자와 결합한다.
R1의 벤조싸이아졸일기는, 치환기군 A1로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어도 된다.
일반식 [1]로 나타나는 화합물이, 일반식 [1-1]
[화학식 4]
Figure pct00004
"식 중, Ra1, Rb1, R2, R3 및 m은, 상기와 동일한 의미를 갖는다."로 나타나는 화합물인 것이 바람직하다.
m개의 Ra1은, 각각 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 할로젠 원자, 사이아노기, 나이트로기, 치환되어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어도 되는 C1-6 알콕시기, 치환되어도 되는 C1-6 알킬아미노기, 치환되어도 되는 다이(C1-6 알킬)아미노기, 치환되어도 되는 카바모일기, 치환되어도 되는 설파모일기 또는 보호되어도 되는 카복시기이다.
Ra1의 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬아미노기, 다이(C1-6 알킬)아미노기, 카바모일기 및 설파모일기는, 치환기군 A1로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어도 된다.
Ra1이, 할로젠 원자, 치환되어도 되는 C1-6 알킬기 또는 치환되어도 되는 C1-6 알콕시기인 화합물이 바람직하다.
Ra1이, 불소 원자, 염소 원자, 치환되어도 되는 C1-3 알킬기 또는 치환되어도 되는 C1-3 알콕시기인 화합물이 보다 바람직하고, 메틸기인 화합물이 더 바람직하다.
Rb1은, 수소 원자, 할로젠 원자, 사이아노기, 나이트로기, 치환되어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어도 되는 C1-6 알콕시기, 치환되어도 되는 C1-6 알킬아미노기, 치환되어도 되는 다이(C1-6 알킬)아미노기, 치환되어도 되는 아실아미노기, 치환되어도 되는 카바모일기, 치환되어도 되는 설파모일기, 치환되어도 되는 복소환식기 또는 보호되어도 되는 카복시기이다.
Rb1의 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬아미노기, 다이(C1-6 알킬)아미노기, 아실아미노기, 카바모일기, 설파모일기 및 복소환식기는, 치환기군 A1로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어도 된다.
Rb1이 치환되는 치환기군 A1로서는, 치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어도 되는 C1-3 알킬기, 치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어도 되는 C1-3 알콕시기 또는 치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어도 되는 복소환식기가 바람직하다.
Rb1이, 수소 원자, 할로젠 원자, 치환되어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어도 되는 C1-6 알콕시기, 치환되어도 되는 C1-6 알킬아미노기, 치환되어도 되는 다이(C1-6 알킬)아미노기 또는 치환되어도 되는 복소환식기인 화합물이 바람직하다.
Rb1이, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 치환되어도 되는 C1-3 알킬기, 치환되어도 되는 C1-3 알콕시기, 치환되어도 되는 C1-3 알킬아미노기, 치환되어도 되는 다이(C1-3 알킬)아미노기 또는 치환되어도 되는 복소환식기인 화합물이 보다 바람직하다.
Rb1이, 수소 원자, 메틸기, 메톡시기, 치환되어도 되는 C1-3 알킬아미노기, 치환되어도 되는 다이(C1-3 알킬)아미노기 또는 치환되어도 되는 복소환식기인 화합물이 더 바람직하다.
Rb1이, 치환되어도 되는 C1-3 알킬아미노기인 경우, 피리딜기 및 피리미딜기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖는 복소환식기로 치환된 C1-3 알킬아미노기인 화합물이 특히 바람직하다.
Rb1이, 치환되어도 되는 다이(C1-3 알킬)아미노기인 경우, C1-3 알콕시기로 치환된 다이(C1-3 알킬)아미노기인 화합물이 더 바람직하다.
Rb1이, 치환되어도 되는 복소환식기인 경우, 치환되어도 되는 단환의 복소환식기가 더 바람직하고, 치환되어도 되는 단환의 함질소 복소환식기 또는 치환되어도 되는 단환의 함질소·산소 복소환식기가 보다 더 바람직하다.
Rb1이, 치환되어도 되는 복소환식기인 경우, C1-3 알킬기, C1-3 알콕시기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기 및 다이(C1-3 알킬)아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖는 복소환식기가 특히 바람직하다.
Rb1인 단환의 함질소 복소환식기로서는, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 아제티딘일 또는 1,4-다이아제판일기가 특히 바람직하다.
Rb1인 단환의 함질소·산소 복소환식기로서는, 모폴린일기가 특히 바람직하다.
m은, 0~3의 정수이다.
m이, 0 또는 1인 화합물이 바람직하고, 0인 화합물이 보다 바람직하다.
R2는, 치환되어도 되는 C2-6 알켄일기, 치환되어도 되는 C2-6 알카인일기, 치환되어도 되는 C3-8 사이클로알킬기, 치환되어도 되는 아릴기 또는 치환되어도 되는 복소환식기이다.
R2의 C2-6 알켄일기, C2-6 알카인일기, C3-8 사이클로알킬기, 아릴기 및 복소환식기는, 치환기군 A1로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어도 된다.
R2가, 치환되어도 되는 아릴기 또는 치환되어도 되는 복소환식기인 화합물이 바람직하고, 치환되어도 되는 페닐기, 치환되어도 되는 싸이엔일기, 치환되어도 되는 싸이아졸일기 또는 치환되어도 되는 벤즈옥사진일기인 화합물이 보다 바람직하며, 치환기군 A1로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 페닐기, 치환기군 A1로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 싸이엔일기, 치환기군 A1로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 싸이아졸일기, 또는 일반식 [2]
[화학식 5]
Figure pct00005
"식 중, Ra2, Rb2 및 *는, 상기와 동일한 의미를 갖는다."로 나타나는 벤즈옥사진일기인 화합물이 더 바람직하다.
R2의 치환기의 수는, 1개 또는 2개가 바람직하다.
Ra2는, 수소 원자, 치환되어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어도 되는 아실기, 치환되어도 되는 C1-6 알킬설폰일기 또는 치환되어도 되는 아릴설폰일기이다.
Ra2의 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알킬설폰일기 및 아릴설폰일기는, 치환기군 A1로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어도 된다.
Ra2가, 수소 원자 또는 치환되어도 되는 C1-6 알킬기인 화합물이 바람직하고, 수소 원자 또는 치환되어도 되는 C1-3 알킬기인 화합물이 보다 바람직하다.
Rb2는, 수소 원자, 치환되어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어도 되는 아릴기, 치환되어도 되는 아실기, 치환되어도 되는 카바모일기, 치환되어도 되는 설파모일기, 치환되어도 되는 복소환식기 또는 보호되어도 되는 카복시기이다.
Rb2의 C1-6 알킬기, 아릴기, 아실기, 카바모일기, 설파모일기 및 복소환식기는, 치환기군 A1로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어도 된다.
Rb2가, 수소 원자인 화합물이 바람직하다.
다른 양태로서, Ra2와 Rb2는, 그것들이 결합하고 있는 원자와 하나가 되어, 치환되어도 되는 5원 복소환 또는 치환되어도 되는 6원 복소환을 형성해도 된다.
Ra2, Rb2 및 그것들이 결합하고 있는 원자가 하나가 되어 형성하는 5원 복소환 또는 6원 복소환은, 치환기군 A1로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어도 된다.
Ra2, Rb2 및 그것들이 결합하고 있는 원자가 하나가 되어 형성하는 5원 복소환으로서는, 예를 들면 피롤리딘, 이미다졸리딘 및 피라졸리딘 등을 들 수 있다. 바람직한 5원 복소환으로서는, 피롤리딘 등을 들 수 있다.
Ra2, Rb2 및 그것들이 결합하고 있는 원자가 하나가 되어 형성하는 6원 복소환으로서는, 예를 들면 피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페라진 및 모폴린 등을 들 수 있다.
Ra2와 Rb2가, 그것들이 결합하고 있는 원자와 하나가 되어, 치환되어도 되는 5원 복소환을 형성하는 것이 바람직하다.
Ra2가, 수소 원자 또는 치환되어도 되는 C1-6 알킬기이고, Rb2가, 수소 원자인 화합물; 또는 Ra2와 Rb2가, 그것들이 결합하고 있는 원자와 하나가 되어, 치환되어도 되는 5원 복소환을 형성하고 있는 화합물이 보다 바람직하다.
Ra2와 Rb2가, 그것들이 결합하고 있는 원자와 하나가 되어, 치환되어도 되는 5원 복소환을 형성하고 있는 화합물이 더 바람직하다.
치환기군 A1:
할로젠 원자, 사이아노기, 나이트로기, 치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬기, 치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 아릴기, 치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알콕시기, 치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬아미노기, 치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 다이(C1-6 알킬)아미노기, 치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 카바모일기, 치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 설파모일기, 치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 복소환식기, 보호되어도 되는 카복시기.
치환기군 A2:
할로젠 원자, 사이아노기, 나이트로기, 치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬기, 치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 아릴기, 치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알콕시기, 치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬아미노기, 치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 다이(C1-6 알킬)아미노기, 치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 카바모일기, 치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 설파모일기, 치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 복소환식기, 보호되어도 되는 카복시기.
치환기군 A3:
할로젠 원자, 사이아노기, 나이트로기, 치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬기, 치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 아릴기, 치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알콕시기, 치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬아미노기, 치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 다이(C1-6 알킬)아미노기, 치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 카바모일기, 치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 설파모일기, 치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 복소환식기, 카복시기.
치환기군 A4:
할로젠 원자, 사이아노기, 나이트로기, C1-6 알킬기, 아릴기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬아미노기, 다이(C1-6 알킬)아미노기, 카바모일기, 설파모일기, 복소환식기, 카복시기.
R2가, 치환기군 A1로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 페닐기인 경우, 치환기군 A1이,
할로젠 원자,
사이아노기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알콕시기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬아미노기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 다이(C1-6 알킬)아미노기, 또는
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 복소환식기이고;
치환기군 A2가,
치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알콕시기,
치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 또는
치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 카바모일기이며;
치환기군 A3이,
치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬기,
치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 아릴기, 또는
치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알콕시기이고;
치환기군 A4가,
할로젠 원자,
사이아노기, 또는
C1-6 알킬기인 것이 바람직하다.
치환기군 A1이,
할로젠기,
사이아노기,
C1-3 알콕시기,
다이(C1-3 알킬)아미노기, 또는
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 피롤리딘일기이고;
치환기군 A2가,
치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-3 알콕시기이며;
치환기군 A3이,
치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 페닐기, 또는
C1-3 알콕시기이고;
치환기군 A4가,
할로젠기인 것이 보다 바람직하다.
다른 양태로서, R2가, 치환기군 A1로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 싸이엔일기인 경우, 치환기군 A1이,
할로젠 원자,
사이아노기,
나이트로기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 아릴기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알콕시기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬아미노기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 다이(C1-6 알킬)아미노기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 카바모일기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 설파모일기,
치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 복소환식기, 또는
보호되어도 되는 카복시기이고;
치환기군 A2가,
할로젠 원자,
사이아노기,
나이트로기,
C1-6 알킬기,
아릴기,
C1-6 알콕시기,
C1-6 알킬아미노기,
다이(C1-6 알킬)아미노기,
카바모일기,
설파모일기,
복소환식기, 또는
카복시기인 것이 바람직하다.
치환기군 A1이, 치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 아릴기이고;
치환기군 A2가, 할로젠 원자 또는 사이아노기인 것이 보다 바람직하다.
또한, 다른 양태로서, R2가, 치환기군 A1로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 싸이아졸일기인 경우, 치환기군 A1이,
할로젠 원자,
사이아노기,
나이트로기,
C1-6 알킬기,
아릴기,
C1-6 알콕시기,
C1-6 알킬아미노기,
다이(C1-6 알킬)아미노기,
카바모일기,
설파모일기,
복소환식기, 또는
카복시기인 것이 바람직하다.
치환기군 A1이, 복소환식기인 것이 보다 바람직하고, 피롤리딘일기인 것이 더 바람직하다.
R3은, 수소 원자 또는 카복시 보호기이다.
R3이, 수소 원자인 화합물이 바람직하다.
본 발명의 4-피리돈 화합물 또는 그 염은, 6-(3-클로로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산, 1-(2-((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)벤조[d]싸이아졸-6-일)-6-(4-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산, (S)-1-(2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-6-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산, (R)-1-(2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-6-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산, (S)-1-(2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-6-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산, (R)-1-(2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-6-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산, 1-(2-((3R,4R)-3,4-다이메톡시피롤리딘-1-일)벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-6-((S)-2,3,3a,벤조[b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-7-일)-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산, (S)-1-(2-(3-메톡시아제티딘-1-일)벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-6-(2,3,3a,4-테트라하이드로-1H-벤조[b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-7-일)-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산, (R)-6-(4-(3-(2-메톡시에톡시)피롤리딘-1-일)페닐)-1-(2-모폴리노벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산, 6-(4-((R)-3-(2-메톡시에톡시)피롤리딘-1-일)페닐)-1-(2-((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산, (R)-6-(3-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-1-(2-모폴리노벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산, (R)-6-(3-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-1-(2-(3-메톡시아제티딘-1-일)벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산, 6-(3-플루오로-4-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-1-(2-((S)-3-모폴리노피롤리딘-1-일)벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산, (R)-1-(2-(3-(다이플루오로메톡시)아제티딘-1-일)벤조[d]싸이아졸-6-일)-6-(3-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산, 6-(3-플루오로-4-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-4-옥소-1-(2-(3-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)아제티딘-1-일)벤조[d]싸이아졸-6-일)-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산, (R)-6-(3-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-1-(2-(3-플루오로에톡시)아제티딘-1-일)벤조[d]피리딘-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산, (R)-6-(3-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-1-(2-(3-메톡시프로폭시)아제티딘-1-일)벤조[d]피리딘-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산, (R)-1-(2-(3-에톡시아제티딘-1-일)벤조[d]싸이아졸-6-일)-6-(3-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산, (R)-6-(3-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-1-(2-(3-아이소프로폭시아제티딘-1-일)벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산, (R)-6-(3-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-1-(2-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산 및 (R)-6-(3-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-1-(2-(3-(2-메톡시에톡시)아제티딘-1-일)벤조[d]피리딘-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물 또는 그 염인 것이 바람직하다.
일반식 [1]로 나타나는 화합물의 염으로서는, 통상 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기 또는 하이드록시 혹은 카복시기 등의 산성기에 있어서의 염을 들 수 있다.
염기성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면 염산, 브로민화 수소산, 질산 및 황산 등의 광산과의 염; 폼산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 말산, 타타르산, 아스파라진산, 트라이클로로아세트산 및 트라이플루오로아세트산 등의 유기 카복실산과의 염; 및 메테인설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메시틸렌설폰산 및 나프탈렌설폰산 등의 설폰산과의 염을 들 수 있다.
산성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염; 암모늄염; 및 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 트라이뷰틸아민, 피리딘, N,N-다이메틸아닐린, N-메틸피페리딘, 4-메틸모폴린, 다이에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 프로카인, 다이벤질아민, N-벤질-β-펜에틸아민, 1-에펜아민 및 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민 등의 함질소 유기염기와의 염 등을 들 수 있다.
상기한 염 중에서, 바람직한 염으로서는, 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
일반식 [1]로 나타나는 화합물에 있어서, 이성체(예를 들면, 광학 이성체, 기하 이성체 및 호변 이성체 등)가 존재하는 경우, 본 발명은, 그들 이성체를 포함하고, 또 용매화물, 수화물 및 다양한 형상의 결정을 포함하는 것이다.
또한, 본 발명은, 일반식 [1]로 나타나는 화합물의 프로드러그도 포함한다.
다음으로 일반식 [1]로 나타나는 화합물의 제조법에 대하여 설명한다.
일반식 [1]로 나타나는 화합물은, 자체 공지의 방법을 조합함으로써 제조되지만, 예를 들면 다음에 나타내는 제조법에 따라 제조할 수 있다.
[제조법 1]
[화학식 6]
Figure pct00006
(식 중, X1은, 할로젠 원자이고, R4는 C1-6 알킬기이며, R1, R2, R3은 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
X1로 나타나는 할로젠 원자는, 염소 원자가 바람직하다.
R4는, 메틸기가 바람직하다.
일반식 [S4]로 나타나는 화합물은, 일반식 [S1]로 나타나는 화합물로부터 유도되는 산할로젠화물 [S2]와 일반식 [S3]으로 나타나는 화합물을 반응시킨 후, 산성 조건하에 따름으로써 제조할 수 있다.
일반식 [S2]로 나타나는 화합물과 일반식 [S3]으로 나타나는 화합물의 반응은 염기의 존재하, 용매중에서 행해진다.
이 반응에 이용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 용매로서는, 에터류가 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [S3]으로 나타나는 화합물에 대하여, 1~500배량(v/w)이 바람직하고, 1~100배량(v/w)이 보다 바람직하다.
이 반응에 목적에 따라 이용되는 염기로서는, 리튬비스(트라이메틸실릴)아마이드 등의 유기 염기가 바람직하다.
염기의 사용량은, 일반식 [S3]으로 나타나는 화합물에 대하여, 1~10배몰이 바람직하고, 1~5배몰이 보다 바람직하며, 0.1~3배몰이 더 바람직하다.
이 반응은, 바람직하게는, 불활성 기체(예를 들면, 질소, 아르곤) 분위기하 -78~0℃에서, 1분간~1주간 실시하면 된다.
일반식 [1]로 나타나는 화합물은, 일반식 [S4]로 나타나는 화합물과 일반식 [S5]로 나타나는 화합물을 산의 존재하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 이용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 용매로서는, 알코올류 및 방향족 탄화 수소류가 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [S4]로 나타나는 화합물에 대하여, 1~500배량(v/w)이 바람직하고, 1~100배량(v/w)이 보다 바람직하다.
이 반응에 목적에 따라 이용되는 산으로서는, 아세트산 및 p-톨루엔설폰산 등의 산이 바람직하다.
산의 사용량은, 일반식 [S4]로 나타나는 화합물에 대하여, 1~100배몰이 바람직하다.
이 반응은, 바람직하게는, 0~150℃에서, 1분간~1주간 실시하면 된다.
이 반응은, 마이크로웨이브 조사하에서 행해도 된다.
일반식 [1a]로 나타나는 화합물은 일반식 [1]로 나타나는 화합물을 탈보호 반응에 따름으로써, 제조할 수 있다.
탈보호는, 예를 들면 W. 그린(W. Greene) 등, 프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신더시스(Protective Groups in Organic Synthesis) 제5판, 제686~836페이지, 2014년, 존·와일리·앤드·선즈사(John Wiley & Sons, INC.)에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법으로 행하면 된다.
탈보호에 사용되는 염기로서는, 수산화 나트륨이 바람직하다.
이 반응은, 바람직하게는, 0~150℃에서, 1분간~1주간 실시하면 된다.
상기한 제조법에서 사용되는 화합물에 있어서, 이성체(예를 들면, 광학 이성체, 기하 이성체 및 호변 이성체 등)가 존재하는 경우, 이들 이성체도 사용할 수 있다. 또, 용매화물, 수화물 및 다양한 형상의 결정이 존재하는 경우, 이들 용매화물, 수화물 및 다양한 형상의 결정도 사용할 수 있다.
상기한 제조법에서 사용되는 화합물 및 이들의 중간체에 있어서, 보호할 수 있는 치환기(예를 들면, 아미노기, 하이드록실기 또는 카복실기 등)를 갖고 있는 화합물은, 미리 이들 기를 통상의 보호기로 보호해 두고, 반응 후, 자체 공지의 방법으로 이들의 보호기를 탈리할 수 있다.
상기한 제조법에서 얻어지는 화합물은, 예를 들면 축합, 부가, 산화, 환원, 전위, 치환, 할로젠화, 탈수 또는 가수분해 등의 자체 공지의 반응에 따름으로써, 또는 그들의 반응을 적절히 조합함으로써, 다른 화합물 또는 그 염으로 유도할 수 있다.
본 발명의 "의약", "제" 또는 "의약 조성물"은, 유효 성분인 본 발명의 화합물 또는 그 염 이외에, 제제화에 사용되는 부형제, 담체 및 희석제 등의 제제 보조제를 적절히 혼합한 조성물로 할 수 있다. "의약", "제" 또는 "의약 조성물"은, 다른 유효 성분을 포함하고 있어도 되고, 또 다른 유효 성분을 포함하는 의약과 함께 이용할 수 있다.
본 발명의 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염을 의약, 제 또는 의약 조성물로서 이용하는 경우, 통상, 약리학적으로 허용되는 첨가물을 적절히 혼합해도 된다.
첨가물로서는, 예를 들면 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제(滑澤劑), 교미제(嬌味劑), 착색제, 착향제, 계면활성제, 코팅제 및 가소제를 들 수 있다.
부형제로서는, 에리트리톨, 만니톨, 자일리톨 및 소비톨 등의 당 알코올류; 백당, 분당, 젖당 및 포도당 등의 당류; α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필β-사이클로덱스트린 및 설포뷰틸에터β-사이클로덱스트린나트륨 등의 사이클로덱스트린류; 결정 셀룰로스 및 미결정 셀룰로스 등의 셀룰로스류; 및 옥수수 전분, 감자 전분 및 알파화 전분 등의 전분류 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 예를 들면 카멜로스, 카멜로스칼슘, 크로스카멜로스나트륨, 카복시메틸스타치나트륨, 크로스포피돈, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스 및 부분 α화 전분을 들 수 있다.
결합제로서는, 예를 들면 하이드록시프로필셀룰로스, 카멜로스나트륨 및 메틸셀룰로스를 들 수 있다.
활택제로서는, 예를 들면 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 탤크, 함수 이산화 규소, 경질 무수 규산 및 자당 지방산 에스터를 들 수 있다.
교미제로서는, 예를 들면 아스파탐, 사카린, 스테비아, 소마틴 및 아세설팜칼륨을 들 수 있다.
착색제로서는, 예를 들면 이산화 타이타늄, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 흑산화철, 식용 적색 102호, 식용 황색 4호 및 식용 황색 5호를 들 수 있다.
착향제로서는, 예를 들면 오렌지유, 레몬유, 박하유 및 파인 오일 등의 정유; 오렌지 에센스 및 페퍼민트 에센스 등의 에센스; 체리 플레이버, 바닐라 플레이버 및 프루트 플레이버 등의 플레이버; 애플 미크론, 바나나 미크론, 피치 미크론, 스트로베리 미크론 및 오렌지 미크론 등의 분말 향료; 바닐린; 및 에틸바닐린을 들 수 있다.
계면활성제로서는, 예를 들면 라우릴 황산나트륨, 설포석신산 다이옥틸나트륨, 폴리소베이트 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유를 들 수 있다.
코팅제로서는, 예를 들면 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS, 에틸셀룰로스, 아세트산 프탈산 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트, 메타크릴산 코폴리머 L, 메타크릴산 코폴리머 LD 및 메타크릴산 코폴리머 S를 들 수 있다.
가소제로서는, 예를 들면 시트르산 트라이에틸, 마크로골, 트라이아세틴 및 프로필렌글라이콜을 들 수 있다.
이들 첨가물은, 어느 1종 또는 2종 이상을 조합하여 이용해도 된다.
배합량은, 특별히 한정되지 않고, 각각의 목적에 따라, 그 효과가 충분히 발현되도록 적절히 배합하면 된다.
이들은 통상의 방법에 따라, 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 과립제, 환제, 현탁제, 유제, 액제, 분체 제제, 좌제, 점안제, 점비제, 점이제, 첩부제, 연고제 또는 주사제 등의 형태로 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 또 투여 방법, 투여량 및 투여 횟수는, 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라 적절히 선택할 수 있다. 통상, 성인에 대해서는, 경구 또는 비경구(예를 들면, 주사, 점적 및 직장 부위에 대한 투여 등) 투여에 의하여, 1일, 0.01~1000mg/kg을 1회 내지 수회로 분할하여 투여하면 된다.
예방이란, 발증의 저해, 발증 리스크의 저감 또는 발증의 지연 등을 의미한다.
치료란, 대상이 되는 질환 또는 상태의 개선 또는 진행의 억제 등을 의미한다.
처치란, 각종 질환에 대한 예방 또는 치료 등을 의미한다.
처치제란, 각종 질환에 대하여 예방 또는 치료 등의 목적으로 제공되는 물질을 의미한다.
본 발명의 항B형 간염바이러스제는, HBV 감염의 치료 또는 예방에 있어서 유용하다.
본 발명의 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염은, HBsAg 산생 또는 분비를 저해하고, HBV 유전자 발현(HBV의 DNA 산생)을 저해할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염은, HBV 감염의 치료 또는 예방을 위하여 유용하다.
본 발명은, HBsAg 산생 또는 분비의 저해를 위한, 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염의 사용에 관한 것이다.
본 발명은, HBV의 DNA 산생의 저해를 위한, 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염의 사용에 관한 것이다.
본 발명은, HBV의 유전자 발현의 저해를 위한, 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염의 사용에 관한 것이다.
본 발명은, HBV 감염의 치료 또는 예방을 위한, 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염의 사용에 관한 것이다.
HBV 감염에 관련된 질병의 치료 또는 예방에 있어서 유용한 의약의 제조를 위한 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염의 사용은, 본 발명의 목적이다.
HBV 감염에 관련되는 질병에는, 진행성 간섬유증, 염증 및 괴사가 포함되며, 이들은 간경변, 말기 간질환 및 간세포암으로 진행한다.
본 발명은, 특히 HBV 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 양태는, HBV 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법을 포함하며, 이 방법은, 유효량의 일반식 [1]로 나타나는 화합물, 입체 이성체, 호변 이성체, 프로드러그, 복합체 또는 의약적으로 수용 가능한 이들의 염을 투여하는 것을 포함한다.
유효량이란, 치료 유효량 또는 예방 유효량을 의미한다. 치료 유효량이란, 감염된 대상에 있어서의 HBV 감염의 안정화, HBV 감염의 저감 또는 HBV 감염의 근절에 충분한 양이다. 예방 유효량이란, 감염될 리스크가 있는 대상에 있어서의 HBV 감염의 예방에 충분한 양이다.
실시예
다음으로, 본 발명을 참고예 및 실시예를 들어 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
특별히 기재가 없는 경우, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는, 자동 정제 장치 ISOLERA(Biotage사) 또는 중압 액체 크로마토그래프 YFLC W-prep 2XY(야마젠 주식회사)를 사용했다.
특별히 기재가 없는 경우, 실리카젤 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 담체는, SNAP KP-Sil Cartridge(Biotage사), CHROMATOREX Q-PACK SI50(후지 실리시아사), 하이 플래시 칼럼 W001, W002, W003, W004 또는 W005(야마젠 주식회사)를 사용했다.
NH 실리카는, SNAP KP-NH Cartridge(Biotage사) 또는, CHROMATOREX NH60(후지 실리시아사)를 사용했다.
특별히 기재가 없는 경우, 실리카젤 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 담체는, SNAP KP-Sil Cartridge(Biotage사), 하이 플래시 칼럼 W001, W002, W003, W004 또는 W005(야마젠 주식회사)를 사용했다.
NH 실리카는, SNAP KP-NH Cartridge(Biotage사)를 사용했다.
용리액에 있어서의 혼합비는, 용량비이다.
예를 들면, "100-0% 헥세인/아세트산 에틸→100-80% 아세트산 에틸/메탄올"은, "100% 헥세인/0% 아세트산 에틸의 용리액을 0% 헥세인/100% 아세트산 에틸의 용리액으로 변화시킨 후, 100% 아세트산 에틸/0% 메탄올의 용리액을 80% 아세트산 에틸/20% 메탄올의 용리액으로 변화시킨 것"을 의미한다.
MS 스펙트럼은, ACQUITY SQD LC/MS System(Waters사, 이온화법: ESI(Electro Spray Ionization, 일렉트로 스프레이 이온화))법 또는 LCMS-2010EV(시마즈 세이사쿠쇼, 이온화법: ESI 및 APCI(Atmospheric Pressure Chemical Ionization, 대기압 화학 이온화))를 동시에 행하는 이온화법을 이용하여 측정했다.
특별히 기재가 없는 경우, 표 중의 MS는, MS(ESI m/z): (M+H)를 의미한다.
마이크로웨이브 반응 장치는, Initiator TM(Biotage사)을 사용했다.
NMR 스펙트럼은, 내부 기준으로서 테트라메틸실레인을 이용하여, Bruker AV300(Bruker사)을 이용하여 측정하고, 전체 δ값을 ppm으로 나타냈다.
NMR 측정에 있어서의 약호는, 이하의 의미를 갖는다.
s: 싱글렛
brs: 브로드 싱글렛
d: 더블렛
dd: 더블 더블렛
t: 트리플렛
q: 쿼텟
m: 멀티플렛
DMSO-D6: 중다이메틸설폭사이드
MeOD: 중메탄올(MD3OD)
유지 시간(RT)은, SQD(Waters사)를 이용하여 측정하고, 분(min)으로 나타냈다.
칼럼: Waters사제 BEHC 18 1.7μm, 2.1x30mm
용매: A액: 0.1% 폼산-물
B액: 0.1% 폼산-아세토나이트릴
그래디언트 사이클: 0.00min(A액/B액=95/5), 2.00min(A액/B액=5/95), 3.00min(A액/B액=5/95)
유속: 0.5mL/min
칼럼 온도: 실온
검출 파장: 254nm
각 참고예와 실시예에 있어서 각 약호는, 이하의 의미를 갖는다.
Boc: tert-뷰톡시카보닐
DIEA: N,N-다이아이소프로필에틸아민
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드
Et: 에틸
Me: 메틸
NMP: N-메틸-2-피롤리돈
RT, rt: retention time
THF: 테트라하이드로퓨란
[참고예 1]
[화학식 7]
Figure pct00007
1.3mol/L 리튬비스(트라이메틸실릴)아마이드-THF 용액(23mL)을 -60℃까지 냉각 후, 4-(다이메틸아미노)벤조일클로라이드(2.73g) 및 에틸=2-((다이메틸아미노)메틸렌)-3-옥소뷰타노에이트(2.50g)의 THF 용액(40mL)을 적하했다. 실온까지 승온하고, 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 -60℃까지 냉각 후, 3mol/L 염산, 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취(分取)하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 에탄올 및 헥세인의 혼합 용매에 현탁시키고, 석출물을 여취하여 갈색 고체의 6-(4-(다이메틸아미노)페닐)-4-옥소-4H-피란-3-카복실산 에틸(0.89g)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 288(M+H)
RT(min): 1.29
[참고예 2]
[화학식 8]
Figure pct00008
4-(피롤리딘-1-일)벤조산(4.88g)의 톨루엔(60mL) 현탁액에, DMF 2방울 및 이염화 옥살일(5.47mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 잔류물을 얻었다. 1.3mol/L 리튬비스(트라이메틸실릴)아마이드/THF(43.1mL)를 -60℃까지 냉각 후, 잔류물 및 에틸=2-((다이메틸아미노)메틸렌)-3-옥소뷰타노에이트(4.73g)의 THF 용액(40mL)을 적하했다. 실온까지 승온하고, 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 -60℃까지 냉각 후, 3mol/L 염산(90mL) 및 아세트산 에틸(20mL)을 첨가하여, 석출물을 여취했다. 여과액의 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하며, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물과 여취한 석출물을 합하고, 에탄올 및 헥세인의 혼합 용매에 현탁시키며, 석출물을 여취하여, 담갈색 고체의 4-옥소-6-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-4H-피란-3-카복실산 에틸(5.69g)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 314(M+H)
RT(min): 1.49
[참고예 3]
[화학식 9]
Figure pct00009
4-아미노-3-메톡시벤조산 메틸(5.42g)의 NMP 용액(15mL)에 DIEA(7.6g) 및 1,4-다이아이오도뷰테인(9.44g)을 첨가하고, 90℃에서 5.5시간 교반했다. DIEA(1.52g) 및 1,4-다이아이오도뷰테인(1.89g)을 추가하여 90℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 포화 식염수를 첨가하고, 톨루엔 및 아세트산 에틸의 혼합 용액으로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 수층을 톨루엔으로 추출했다. 유기층 및 추출층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하에서 용매를 증류 제거했다.
얻어진 잔류물의 메탄올 용액(50mL)에 25% 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 빙랭하에서 3mol/L 염산(15.2mL)을 첨가하고, 용매를 증류 제거했다. 석출물을 여취하고, 얻어진 고체를 물로 세정하며, 아세토나이트릴로 공비(共沸)하여 갈색 고체의 3-메톡시-4-(피롤리딘-1-일)벤조산(2g)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 222(M+H)
RT(min): 0.95
[참고예 4]
[화학식 10]
Figure pct00010
4-아미노벤조산 에틸(3.0g)의 NMP 용액(25mL)에 DIEA(7.4g) 및 1,4-다이아이오도뷰테인(9.4g)을 첨가하고, 100℃에서 11시간 교반했다. DIEA(5.6g), 1,4-다이아이오도뷰테인(7.1g)을 추가하여 100℃에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 물 및 포화 식염수를 첨가하고, 톨루엔 및 아세트산 에틸의 혼합 용액으로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하에서 용매를 증류 제거했다.
얻어진 잔류물의 아세토나이트릴 용액(100mL)에 N-브로모석신이미드(2.7g)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. N-브로모석신이미드(2.4g)를 추가하여 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 5% 싸이오 황산 나트륨 수용액(20mL)을 첨가한 후, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 혼합물에 물을 첨가하고, 톨루엔 및 아세트산 에틸의 혼합 용액으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압하에서 용매를 증류 제거했다.
얻어진 잔류물의 메탄올 용액(100mL)에 5.0mol/L 수산화 나트륨 수용액(12mL)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 5.0mol/L 수산화 나트륨 수용액(12mL)을 첨가하고, 빙랭하에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 염산수를 첨가하고, 용매를 증류 제거했다. 석출물을 여취하고, 얻어진 고체를 물 및 tert-뷰틸메틸에터로 세정하여, 담갈색 고체의 3-브로모-4-(피롤리딘-1-일)벤조산(6.00g)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 270(M+H)
RT(min): 1.46
[참고예 5]
[화학식 11]
Figure pct00011
참고예 3과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
3-클로로-4-(피롤리딘-1-일)벤조산
MS(ESI m/z): 226(M+H)
RT(min): 1.43
[참고예 6]
[화학식 12]
Figure pct00012
참고예 3과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)벤조산
MS(ESI m/z): 210(M+H)
RT(min): 1.35
[참고예 7]
[화학식 13]
Figure pct00013
(1)
4-브로모벤조산 에틸(1.0g), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이아이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(173mg), 탄산 세슘(4.27g), (R)-피롤리딘-3-올(1.14g) 및 1,2-다이메톡시에테인(15mL)의 혼합물에 마이크로파를 조사(InitiatorTM, 120℃, 30분간, 2.45GHz, 0-240W)했다. 동일한 반응을 3회 반복하고, 실온까지 냉각 후, 얻어진 반응 혼합물을 합하여 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피[용리액; 80-30% n-헥세인/아세트산 에틸]로 정제하여, 황색 고체의 (R)-4-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)벤조산 에틸(3.80g)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 236(M+H)
RT(min): 1.17
(2)
(1)로 얻어진 (R)-4-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)벤조산 에틸(4.06g), p-톨루엔설폰산 메틸(6.43g), DMF(20mL) 및 THF(40mL)의 혼합물에, 빙랭하에서 수소화 나트륨(1.38g, 60%, 유동 파라핀에 분산)을 첨가했다. 실온까지 승온하여 1시간 교반 후, 1mol/L 염산(15mL) 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정 후, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피[용리액; 100-60% n-헥세인/아세트산 에틸]로 정제하여, 황색 유상물의 (R)-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)벤조산 에틸을 얻었다.
MS(ESI m/z): 250(M+H)
RT(min): 1.48
(3)
얻어진 (R)-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)벤조산 에틸의 메탄올(30mL)의 혼합 용액에 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(15mL)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 메탄올(10mL) 및 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(15mL)을 첨가하고, 80℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 3mol/L 염산을 첨가하여, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 물에 현탁시키고, 석출물을 여취하여, 백색 고체의 (R)-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)벤조산(3.42g)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 222(M+H)
RT(min): 1.04
[참고예 8]
[화학식 14]
Figure pct00014
(1)
4-브로모-3-클로로벤조산 에틸(4.78g), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(342mg), (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(699mg), 나트륨 tert-뷰톡사이드(2.52g), (R)-피롤리딘-3-올(3.16g) 및 톨루엔(150mL)의 혼합물을 가열 환류하에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸 및 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피[용리액; 50-0% n-헥세인/아세트산 에틸]로 정제하여, 갈색 유상물의 (R)-3-클로로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)벤조산 에틸(982mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 270(M+H)
RT(min): 1.35
(2)
참고예 7-(2), (3)과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(R)-3-클로로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)벤조산
MS(ESI m/z): 256(M+H)
RT(min): 1.22
[참고예 9]
[화학식 15]
Figure pct00015
4-플루오로-3-하이드록시벤조산 메틸(3.25g), (R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실산 tert-뷰틸(5.0g), 트라이페닐포스핀(6.52g) 및 THF(60mL)의 혼합물에, 빙랭하에서 2.2mol/L 아조다이카복실산 다이에틸-톨루엔 용액(11.3mL)을 첨가했다. 실온까지 승온하여 하룻밤 교반 후, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 물(20mL) 및 아세트산 에틸(70mL)을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 얻어진 유기층에 염화 마그네슘(6.4g)을 실온에서 첨가하고, 승온하여 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거했다.
얻어진 잔류물에 5~10w/w% 염산-메탄올(30mL)을 실온에서 첨가하여 5일간 교반했다. 감압하에서 용매를 증류 제거 후, 아세트산 에틸(80mL), 포화 탄산 수소 나트륨 수용액(20mL) 및 탄산 나트륨을 첨가했다. 유기층을 분취 후, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층 및 추출액을 합하고, 감압하에서 용매를 증류 제거했다.
얻어진 잔류물과 다이메틸설폭사이드(33mL) 및 탄산 칼륨(2.64g)의 혼합물을 80℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 포화 식염수(75mL)를 첨가하고, 고형물을 여취하여, 물로 세정했다. 여과액과 세정액을 합하고, 톨루엔으로 추출했다. 얻어진 고형물과 추출액을 합하고, 감압하에서 용매를 증류 제거했다.
얻어진 잔류물에 메탄올(60mL) 및 5mol/L 수산화 나트륨 수용액(20mL)을 첨가하고, 실온에서 5일간 교반했다. 반응 혼합물을 승온하여 50℃에서 2시간 교반 후, 가열 환류하에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙랭하까지 냉각 후, 농염산(12.1mL)을 첨가했다. 석출물을 여취하여, 물로 세정했다. 얻어진 석출물을 아세트산 에틸로 세정하여, 황색 고체의 (R)-2,3,3a,4-테트라하이드로-1H-벤조[b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-7-카복실산(3.34g)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 220(M+H)
RT(min): 1.15
[참고예 10]
[화학식 16]
Figure pct00016
2-브로모싸이아졸-5-카복실산(0.5g), 피롤리딘(2mL), 탄산 칼륨(1.66g) 및 1,2-다이메톡시에테인(15mL)의 혼합물에 마이크로파를 조사(InitiatorTM, 130℃, 1시간, 2.45GHz, 0-240W)했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 고형물을 여취했다. 얻어진 고형물을 물에 용해시키고, 3mol/L 염산을 첨가했다. 석출물을 여취하여, 황색 고체의 2-(피롤리딘-1-일)싸이아졸-5-카복실산(229mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 199(M+H)
RT(min): 0.59
[참고예 11]
[화학식 17]
Figure pct00017
(1)
(R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실산 tert-뷰틸(250mg), 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(1.08g), DMF(0.5mL) 및 THF(2.5mL)의 혼합물에, 수소화 나트륨(230mg, 60%, 유동 파라핀에 분산)을 실온에서 첨가했다. 실온에서 1시간 교반 후, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정 후, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피[용리액; 100-60% n-헥세인/아세트산 에틸]로 정제하여, (R)-3-((4-플루오로벤질)옥시)피롤리딘-1-카복실산 tert-뷰틸(381mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 296(M+H)
RT(min): 1.68
(2)
(1)로 얻어진 (R)-3-((4-플루오로벤질)옥시)피롤리딘-1-카복실산 tert-뷰틸(381mg) 및 사이클로펜틸메틸에터(4mL)의 혼합물에, 4.0mol/L 염화 수소/사이클로펜틸메틸에터(4mL)를 실온에서 첨가하고, 30분간 교반했다. 승온하여 50℃에서 1시간 교반 후, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 분취하고, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피[용리액; 99-80% 아세트산 에틸/메탄올 NH 실리카]로 정제하여, 황색 유상물의 (R)-3-((4-플루오로벤질)옥시)피롤리딘(314mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 196(M+H)
RT(min): 0.74
[참고예 12]
[화학식 18]
Figure pct00018
참고예 11-(1), (2)와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(R)-3-(2-메톡시에톡시)피롤리딘
[참고예 13]
[화학식 19]
Figure pct00019
(1)
참고예 7-(2)와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(R)-3-메톡시피롤리딘-1-카복실산 tert-뷰틸
(2)
(1)로 얻어진 (R)-3-메톡시피롤리딘-1-카복실산 tert-뷰틸(487mg) 및 사이클로펜틸메틸에터(5mL)의 혼합물에, 4.0mol/L 염화 수소/사이클로펜틸메틸에터(5mL)를 실온에서 첨가했다. 승온하여 50℃에서 30분간 교반 후, 분리한 용매를 제거하여, 유상물(370mg)을 얻었다. 얻어진 유상물 및 1,2-다이메톡시에테인(10mL)의 혼합물에 다우엑스(등록 상표) 모노스피어(등록 상표) 550A(1g)를 첨가하고, 중화했다. 반응 혼합물에 무수 황산 나트륨을 첨가하여 건조한 후, 불용물을 여과 제거하고, 여과 찌꺼기를 1,2-다이메톡시에테인(5mL)으로 세정했다. 여과액과 세정액을 합하여, (R)-3-메톡시피롤리딘의 1, 2-다이메톡시에테인 용액을 얻었다.
[참고예 14-1~14-11]
참고예 2와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
[표 1]
Figure pct00020
[표 2]
Figure pct00021
[참고예 15]
[화학식 20]
Figure pct00022
(1)
비스(2-메톡시에틸)아민(190mg), 트라이에틸아민(142mg), 및 다이클로로메테인(2mL)의 혼합물에, 2-클로로-6-나이트로벤조[d]싸이아졸(100mg)의 DMF(1mL) 용액을 빙랭하에서 첨가했다. 실온까지 승온하여 1시간 교반 후, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 포화 염화 나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 분취하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 갈색 유상물의 N,N-비스(2-메톡시에틸)-6-나이트로벤조[d]싸이아졸-2-아민을 얻었다.
MS(ESI m/z): 312(M+H)
RT(min): 1.46
(2)
(1)로 얻어진 N,N-비스(2-메톡시에틸)-6-나이트로벤조[d]싸이아졸-2-아민, 분말 아연(244mg) 및 에탄올(3mL)의 혼합물에 아세트산(1mL)을 첨가하고, 30분간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 셀라이트(등록 상표)를 이용하여 불용물을 여과 제거했다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피[용리액; 100-0% 헥세인/아세트산 에틸→100-80% 아세트산 에틸/메탄올 NH 실리카]로 정제하여, N2,N2-비스(2-메톡시에틸)벤조[d]싸이아졸-2,6-다이아민(127mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 282(M+H)
RT(min): 0.67
[참고예 16-1~16-9]
참고예 15와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
[표 3]
Figure pct00023
[참고예 17]
[화학식 21]
Figure pct00024
(1)
2-아미노-5-나이트로벤젠싸이올(500mg)의 NMP(2mL) 용액에, 메톡시아세틸클로라이드(381mg)를 첨가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 승온하여 100℃에서 20분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 물을 첨가했다. 석출물을 여취하여, 2-(메톡시메틸)-6-나이트로벤조[d]싸이아졸(583mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 225(M+H)
RT(min): 1.27
(2)
참고예 15-(2)와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
2-(메톡시메틸)벤조[d]싸이아졸-6-아민
MS(ESI m/z): 195(M+H)
RT(min): 0.62
[참고예 18]
[화학식 22]
Figure pct00025
참고예 9와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(S)-2,3,3a,4-테트라하이드로-1H-벤조[b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-7-카복실산
MS(ESI m/z): 220(M+H)
RT(min): 1.13
[참고예 19]
[화학식 23]
Figure pct00026
참고예 7-(2), (3)과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(R)-4-(3-(2-메톡시에톡시)피롤리딘-1-일)벤조산
MS(ESI m/z): 266(M+H)
RT(min): 1.04
[참고예 20]
[화학식 24]
Figure pct00027
(1)
4-브로모-3-플루오로벤조산 에틸(500mg), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(94mg), (R)-(+)-(1,1'-바이나프탈렌-2,2'-다이일)비스(다이페닐포스핀)(189mg), 탄산 세슘(1.98g), (R)-피롤리딘-3-올(353mg) 및 톨루엔(5mL)의 혼합물을 가열 환류하에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피[용리액; 70-30% n-헥세인/아세트산 에틸]로 정제하여, 갈색 유상물의 (R)-3-플루오로-4-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)벤조산 에틸(390mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 254(M+H)
RT(min): 1.41
(2)
참고예 7-(2), (3)과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(R)-3-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)벤조산
MS(ESI m/z): 240(M+H)
RT(min): 1.14
[참고예 21-1~21-3]
참고예 2와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
[표 4]
Figure pct00028
[참고예 22-1~22-6]
참고예 15와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
[표 5]
Figure pct00029
[참고예 23-1~23-8]
참고예 15와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
[표 6]
Figure pct00030
[참고예 24]
[화학식 25]
Figure pct00031
(R)-피롤리딘-3-올(1.08g), 트라이에틸아민(2.41g), 및 NMP(10mL)의 혼합물에, 2-클로로-6-나이트로벤조[d]싸이아졸(2.02g)을 빙랭하에서 첨가했다. 실온까지 승온하여 1시간 교반 후, 포화 염화 나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 분취 후, 수층을 클로로폼으로 추출했다. 유기층 및 추출액을 합하고, 감압하에서 용매를 증류 제거했다.
얻어진 잔류물에 피리딘(10mL)을 첨가하고, 빙랭하까지 냉각 후, 클로로메틸설폰일클로라이드(1.25mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 승온하여 실온에서 1시간 교반 후, 빙랭하에서 클로로메틸설폰일클로라이드(0.2mL)를 추가했다. 반응 혼합물을 승온하여 실온에서 1시간 교반 후, 물을 첨가했다. 감압하에서 용매를 증류 제거 후, 아세트산 에틸, 및 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취 후, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정했다. 수층을 톨루엔으로 추출했다. 유기층 및 추출액을 합하고, 무수 황산 나트륨을 첨가하여 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거했다.
얻어진 잔류물과 DMF(6mL), 모폴린(2.5mL) 및 탄산 칼륨(1.93g)의 혼합물을 110℃에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 물과 아세트산 에틸을 첨가했다. 석출물을 여취하고, 여과액의 유기층을 분취하여, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 여취한 석출물과 유기층 및 추출액을 합하고, 감압하에서 용매를 증류 제거했다.
얻어진 잔류물과 에탄올(12mL) 및 아세트산(4mL)의 혼합물에 분말 아연(3.05g)을 빙랭하에서 첨가하고, 1시간 교반했다. 반응 혼합물의 불용물을, 셀라이트(등록 상표)를 이용하여 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피[용리액; 100-0% 헥세인/아세트산 에틸→100-90% 아세트산 에틸/메탄올 NH 실리카]로 정제하여, 갈색 고체의 (S)-2-(3-모폴리노피롤리딘-1-일)벤조[d]싸이아졸-6-아민(1.02g)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 305(M+H)
RT(min): 0.20
[참고예 25]
[화학식 26]
Figure pct00032
참고예 7 및 참고예 2와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(S)-6-(4-(3-(2-메톡시에톡시)피롤리딘-1-일)페닐)-4-옥소-4H-피란-3-카복실산 에틸
MS(ESI m/z): 388(M+H)
RT(min): 1.29
[실시예 1]
[화학식 27]
Figure pct00033
(1)
참고예 1로 얻어진 6-(4-(다이메틸아미노)페닐)-4-옥소-4H-피란-3-카복실산 에틸(40mg), 6-아미노-2-메틸벤조싸이아졸(46mg), 에탄올(3mL) 및 아세트산(1mL)의 혼합물에 마이크로파를 조사(InitiatorTM, 150℃, 30분간, 2.45GHz, 0-240W)했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피[용리액; 50-0% 헥세인/아세트산 에틸→100-75% 아세트산 에틸/메탄올]로 정제하여, 갈색 유상물의 6-(4-(다이메틸아미노)페닐)-1-(2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산 에틸(14mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 434(M+H)
RT(min): 1.24
(2)
(1)로 얻어진 6-(4-(다이메틸아미노)페닐)-4-옥소-4H-피란-3-카복실산 에틸에, 메탄올(1mL) 및 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(1mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에, 1mol/L 염산을 첨가하고, 석출물을 여취하여, 담황색 고체의 6-(4-(다이메틸아미노)페닐)-1-(2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산(8.9mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.69(1H, s), 7.87(1H, d, J=8.6Hz), 7.72(1H, d, J=2.0Hz), 7.15(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.95(2H, d, J=9.2Hz), 6.82(1H, s), 6.46(2H, d, J=9.2Hz), 2.93(6H, s), 2.87(3H, s).
MS(ESI m/z): 406(M+H)
RT(min): 1.28
[실시예 2]
[화학식 28]
Figure pct00034
실시예 1-(1), (2)와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
6-(4-(다이메틸아미노)페닐)-1-(2-모폴리노벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산
MS(ESI m/z): 477(M+H)
RT(min): 1.31
[실시예 3-1~3-20]
실시예 1-(1), (2)와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
[표 7]
Figure pct00035
[표 8]
Figure pct00036
[실시예 4-1~4-5]
실시예 1-(1), (2)와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
[표 9]
Figure pct00037
[실시예 5-1~5-6]
실시예 1-(1), (2)와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
[표 10]
Figure pct00038
[실시예 6-1~6-5]
실시예 1-(1), (2)와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
[표 11]
Figure pct00039
[실시예 7]
[화학식 29]
Figure pct00040
실시예 1-(1), (2)와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
6-(3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1-(2-모폴리노벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.66(1H, s), 7.46(1H, d, J=2.0Hz), 7.45(1H, d, J=8.6Hz), 7.00(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.78(1H, s), 6.76-6.69(2H, m), 6.39(1H, t, J=8.6Hz), 3.90-3.79(4H, m), 3.71-3.60(4H, m), 3.44-3.32(4H, m), 1.98-1.86(4H, m).
MS(ESI m/z): 521(M+H)
RT(min): 1.53
[실시예 8]
[화학식 30]
Figure pct00041
(1)
실시예 1-(1)과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
6-(4-브로모페닐)-1-(2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산 에틸
MS(ESI m/z): 471(M+H)
RT(min): 1.32
(2)
참고예 7-(1)과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(R)-6-(4-(3-((4-플루오로벤질)옥시)피롤리딘-1-일)페닐)-1-(2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산 에틸
MS(ESI m/z): 584(M+H)
RT(min): 1.61
(3)
실시예 1-(2)와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(R)-6-(4-(3-((4-플루오로벤질)옥시)피롤리딘-1-일)페닐)-1-(2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.68(1H, s), 7.88(1H, d, J=8.6Hz), 7.70(1H, d, J=2.0Hz), 7.31-7.24(2H, m), 7.16(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.05-6.97(2H,m), 6.94(2H, d, J=8.6Hz), 6.81(1H, s), 6.31(2H, d, J=8.6Hz), 4.52(1H, d, J=11.2Hz), 4.47(1H, d, J=11.2Hz), 4.32-4.20(1H, m), 3.48-3.23(4H, m), 2.87(3H, s), 2.28-2.00(2H, m).
MS(ESI m/z): 556(M+H)
RT(min): 1.65
[실시예 9]
[화학식 31]
Figure pct00042
실시예 8-(1), (2), (3)과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(R)-6-(4-(3-(2-메톡시에톡시)피롤리딘-1-일)페닐)-1-(2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.68(1H, s), 7.88(1H, d, J=8.6Hz), 7.70(1H, d, J=2.0Hz), 7.16(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.93(2H, d, J=8.6Hz), 6.81(1H, s), 6.30(2H, d, J=8.6Hz), 4.26-4.16(1H, m), 3.69-3.47(4H, m), 3.47-3.33(5H, m), 3.33-3.21(2H, m), 2.87(3H, s), 2.26-1.97(2H, m).
MS(ESI m/z): 506(M+H)
RT(min): 1.28
[실시예 10-1~10-4]
실시예 1-(1), (2)와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
[표 12]
Figure pct00043
[실시예 11]
[화학식 32]
Figure pct00044
(1)
실시예 1-(1)과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
6-(4-브로모-3-클로로페닐)-1-(2-모폴리노벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산 에틸
MS(ESI m/z): 576(M+H)
RT(min): 1.39
(2)
(1)로 얻어진 6-(4-브로모-3-클로로페닐)-1-(2-모폴리노벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산 에틸(50mg), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이아이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(7mg), 탄산 세슘(113mg), 참고예 13으로 얻어진 (R)-3-메톡시피롤리딘의 1,2-다이메톡시에테인 용액(2mL) 및 1,2-다이메톡시에테인(2mL)의 혼합물에 마이크로파를 조사(InitiatorTM, 120℃, 1시간, 2.45GHz, 0-240W)했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피[용리액; 50-0% 헥세인/아세트산 에틸→100-75% 아세트산 에틸/메탄올]로 정제하여, (R)-6-(3-클로로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-1-(2-모폴리노벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산 에틸(16.4mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 595(M+H)
RT(min): 1.35
(3)
실시예 1-(2)와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(R)-6-(3-클로로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-1-(2-모폴리노벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.67(1H, s), 7.46(1H, d, J=8.6Hz), 7.43(1H, d, J=2.0Hz), 7.12(1H, d, J=2.0Hz), 7.02(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.79(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.78(1H, s), 6.53(1H, d, J=8.6Hz), 4.05-3.97(1H, m), 3.90-3.80(4H, m), 3.75(1H, dd, J=10.9, 5.0Hz), 3.71-3.60(4H, m), 3.59-3.48(1H, m), 3.46-3.27(5H, m), 2.15-1.91(2H, m).
MS(ESI m/z): 567(M+H)
RT(min): 1.42
[실시예 12-1~12-4]
실시예 1-(1), (2)와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
[표 13]
Figure pct00045
[실시예 13]
[화학식 33]
Figure pct00046
실시예 1-(1), (2)와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(R)-1-(2-모폴리노벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-6-(2,3,3a,4-테트라하이드로-1H-벤조[b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-7-일)-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 8.26(1H, s), 7.90(1H, s), 7.38(1H, d, J=8.6Hz), 7.21-7.10(1H, br m), 6.69-6.60(2H, m), 6.37(2H, d, J=7.9Hz), 4.42-4.35(1H, m), 3.78-3.00(12H, m), 2.10-1.80(4H, m).
MS(ESI m/z): 531(M+H)
RT(min): 1.39
[실시예 14]
[화학식 34]
Figure pct00047
(1)
실시예 1-(1)과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
1-(벤조[d]싸이아졸-6-일)-6-(5-브로모싸이오펜-2-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산 에틸
MS(ESI m/z): 461(M+H)
RT(min): 1.21
(2)
(1)로 얻어진 1-(벤조[d]싸이아졸-6-일)-6-(5-브로모싸이오펜-2-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산 에틸(20mg), (4-플루오로페닐)보론산(9.1mg), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(5.0mg), 2mol/L 탄산 나트륨 수용액(54.2uL) 및 1,2-다이메톡시에테인(4mL)의 혼합물에 마이크로파를 조사(InitiatorTM, 120℃, 30분간, 2.45GHz, 0-240W)했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피[용리액; 50-0% 헥세인/아세트산 에틸→100-80% 아세트산 에틸/메탄올]로 정제하여, 갈색 고체의 1-(벤조[d]싸이아졸-6-일)-6-(5-(4-플루오로페닐)싸이오펜-2-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산 에틸(9.4mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 477(M+H)
RT(min): 1.37
(3)
실시예 1-(2)와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
1-(벤조[d]싸이아졸-6-일)-6-(5-(4-플루오로페닐)싸이오펜-2-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산
1H-NMR(CDCl3)δ: 9.19(1H, s), 8.69(1H, s), 8.22(1H, d, J=8.6Hz), 8.00(1H, d, J=2.0Hz), 7.46-7.33(3H, m), 7.09-6.96(4H, m), 6.79(1H, d, J=4.0Hz).
MS(ESI m/z): 449(M+H)
RT(min): 1.44
[실시예 15]
[화학식 35]
Figure pct00048
실시예 1-(1), (2)와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
1-(2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-6-(2-(피롤리딘-1-일)싸이아졸-5-일)-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.56(1H, s), 8.04(1H, d, J=8.6Hz), 7.84(1H, d, J=2.0Hz), 7.37(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.87(2H, s), 3.40-3.26(4H, m), 2.91(3H, s), 2.07-1.97(4H, m).
MS(ESI m/z): 439(M+H)
RT(min): 1.10
[실시예 16]
[화학식 36]
Figure pct00049
(1)
실시예 1-(1)과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
6-(3-브로모-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1-(2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산 에틸
MS(ESI m/z): (M+H)540
RT(min): 1.50
(2)
(1)로 얻어진 6-(3-브로모-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1-(2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산 에틸(200mg), 사이안화 구리(I)(128mg) 및 DMF(3mL)를 Ace 고내압 유리 튜브에 넣고, 150℃에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액(9mL)을 첨가하여, 고형물을 여취했다. 얻어진 고형물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피[용리액; 100-50% 아세트산 에틸/메탄올]로 정제하여, 황색 고체의 6-(3-사이아노-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1-(2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산 에틸(150mg)을 얻었다.
MS(ESI m/z): 485(M+H)
RT(min): 1.32
(3)
실시예 1-(2)와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
6-(3-사이아노-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1-(2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산
MS(ESI m/z): 457(M+H)
RT(min): 1.34
[실시예 17-1~17-5]
실시예 1-(1), (2)와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
[표 14]
Figure pct00050
[실시예 18-1~18-2]
실시예 1-(1), (2)와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
[표 15]
Figure pct00051
[실시예 19-1~19-2]
실시예 1-(1), (2)와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
[표 16]
Figure pct00052
[실시예 20-1~20-2]
실시예 1-(1), (2)와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
[표 17]
Figure pct00053
[실시예 21]
[화학식 37]
Figure pct00054
실시예 1-(1), (2)와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
6-(4-((R)-3-(2-메톡시에톡시)피롤리딘-1-일)페닐)-1-(2-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)벤조[d]싸이아졸-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-3-카복실산
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.67(1H, s), 7.46(1H, d, J=8.6Hz), 7.40(1H, d, J=2.6Hz), 6.99(1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 6.95(2H, d, J=9.2Hz), 6.79(1H, s), 6.31(2H, d, J=9.2Hz), 4.25-4.18(1H, m), 4.17-4.10(1H, m), 3.73-3.25(18H, m), 2.28-2.00(4H, m).
MS(ESI m/z): (M+H)591
RT(min): 1.31
[실시예 22-1~22-2]
실시예 1-(1), (2)와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
[표 18]
Figure pct00055
[실시예 23-1~23-9]
실시예 1-(1), (2)와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
[표 19]
Figure pct00056
다음으로, 본 발명의 대표적 화합물의 유용성을 이하의 시험예로 설명한다.
[시험예 1]
(항HBV 어세이)
간아세포종(hepatoblastoma) 세포주 HepG2에 HBV 게놈이 도입된, 지속적으로 바이러스를 산생하는 세포인 HepG2.2.15 세포(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 1005-1009, 1987)를 이용하여, 대표적 화합물의 항HBV 활성을 이하의 절차로 평가했다.
배지로서, 이하를 이용했다.
DMEM/F-12, GlutaMAX(Invitrogen사제)＋5μg/mL 인슐린(Wako사제)＋1% 페니실린/스트렙토마이신(Sigma사제)＋10mmol/L HEPES(Sigma사제)＋50μmol/L 하이드로코티존(Sigma사제)＋10% FBS
추가로 상기 배지에, 시험 화합물의 다이메틸설폭사이드(DMSO) 혼합물을 DMSO의 종농도가 0.25%(v/v)가 되도록 첨가하여, 각 화합물의 다양한 농도의 시험액을 조제했다. 또, 약물 비첨가의 대조로서 상기 배지에 DMSO만을 종농도 0.25%(v/v)가 되도록 첨가한 시험액을 조제했다.
시험예 1-1
(1) HepG2.2.15 세포를 상기 배지에 현탁하여, 4×105cells/mL의 HepG2.2.15 세포 현탁액을 조제했다. 이 현탁액을 이용하여, 96웰 마이크로타이터 플레이트에 파종하고(100μL/웰), 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 2일간 인큐베이트했다.
(2) 배양 상등을 제거하고, 세포를 PBS(-)(100μL/웰)로 2회 세정했다.
(3) 시험액(200μL/웰)을 (2)의 플레이트에 첨가하고, 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 4일간 인큐베이트했다.
(4) 배양 상등을 제거하고, 다시 시험액(200μL/웰)을 플레이트에 첨가하여, 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 3일간 인큐베이트했다.
(5) 배양 상등을 회수하고, Buffer AL(QIAGEN사제) 및 Proteinase K(Invitrogen사제)의 혼합물로 처리했다. 얻어진 용액 중의 HBV의 DNA(HBV-DNA)양을, 리얼타임 PCR법으로 절대 정량했다. 또 배양 상등 중의 HBsAg(hepatitis B surface antigen)를, 루미펄스(등록 상표) HBsAg-HQ(후지레비오사제)를 이용한 화학 발광 효소 면역 측정법으로 절대 정량했다. 각각에 대하여, 화합물 비첨가 웰에 대한 화합물 첨가 웰의 상대 바이러스양(%)을 산출했다. 농도를 대수(對數), 상대 바이러스양을 실수(實數)로 플롯하고, Microsoft Office Excel 2007의 FORECAST 함수(1차 회귀법)를 이용하여 화합물의 IC50을 산출했다.
HBV-DNA의 IC50은, HBV의 DNA양이, 화합물 비첨가의 대조와 비교하여 50% 감소한 화합물 농도(또는 배양 상등의 대수 희석)라고 정의했다.
또, HBsAg의 IC50은, HBsAg의 분비가, 화합물 비첨가의 대조와 비교하여 50% 감소한 화합물 농도(또는 배양 상등의 대수 희석)라고 정의했다.
결과를 표 20에 나타낸다.
[표 20]
Figure pct00057
시험예 1-2
시험예 1-1의 (3) 및 (4)의 시험액량을 100μL/웰로 변경한 것 이외에는, 시험예 1-1과 동일한 방법으로 행했다.
결과를 표 21에 나타낸다.
[표 21]
Figure pct00058
본 발명의 대표적인 화합물은, HBV의 DNA양을 감소시키는 것이 발견되었다. 또, HBsAg를 저해하는 것이 발견되었다.
[시험예 2]
(PXB-cells에서의 항HBV 어세이)
PXB 마우스(인간 간세포 키메라 마우스)로부터 채취한 신선 간세포(PXB-cells, 피닉스바이오사제)를 이용하여, 대표적 화합물의 항HBV 활성을 이하의 절차로 평가했다.
배지로서, 이하를 이용했다.
DMEM(Sigma사제)＋0.25μg/mL 인슐린(Wako사제)＋1% 페니실린/스트렙토마이신(Sigma사제)＋20mmol/L HEPES(Sigma사제)＋15μg/mL L-프롤린(Sigma사제)＋50nmol/L 덱사메타손(Sigma사제)＋5ng/mL EGF(Peprotech사제)＋0.1mmol/L 아스코르브산 2인산(Wako사제)＋10% FBS＋2% DMSO
추가로 상기 배지에 시험 화합물을 각각 첨가하여, 각 화합물의 다양한 농도의 시험액을 조제했다.
시험예 2-1
(1) 2.1×105cells/cm2의 파종 밀도로 96웰 마이크로타이터 플레이트에 파종된 PXB-cells를, 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 감염일까지 인큐베이트했다.
(2) PXB 마우스 혈청 유래 HBV(genotype AeUS)를, 4% PEG-8000 함유 상기 배지에 현탁하고, 약 10copies/cell이 되도록 (1)의 플레이트에 첨가하여 감염시켜(100μL/웰), 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 1일간 인큐베이트했다.
(3) 감염 후 1일째의 배양 상등을 제거하고, 세포를 10% FBS 1% 페니실린/스트렙토마이신 함유 DMEM으로 3회 세정한 후, 상기 배지를 플레이트에 첨가하여(100μL/웰), 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 1일간 인큐베이트했다.
(4) 감염 후 2일째의 배양 상등을 제거하고, 세포를 10% FBS 1% 페니실린/스트렙토마이신 함유 DMEM으로 3회 세정한 후, 상기 배지를 플레이트에 첨가하여(100μL/웰), 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 5일간 인큐베이트했다.
(5) 감염 후 7일째의 배양 상등을 제거하고, 상기 배지를 플레이트에 첨가하여(100μL/웰), 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 5일간 인큐베이트했다.
(6) 감염 후 12일째의 배양 상등을 제거하고, 상기 배지를 플레이트에 첨가하여(100μL/웰), 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 5일간 인큐베이트했다.
(7) 감염 후 17일째의 배양 상등을 제거하고, 시험액을 플레이트에 첨가하여(100μL/웰), 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 5일간 인큐베이트했다. 화합물 비첨가의 대조에는, 상기 배지를 플레이트에 첨가하여(100μL/웰), 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 5일간 인큐베이트했다.
(8) 감염 후 22일째의 배양 상등을 제거하고, 시험액을 플레이트에 첨가하여(100μL/웰), 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 5일간 인큐베이트했다. 화합물 비첨가의 대조에는, 상기 배지를 플레이트에 첨가하여(100μL/웰), 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 5일간 인큐베이트했다.
(9) 감염 후 27일째의 배양 상등을 제거하고, 시험액을 플레이트에 첨가하여(100μL/웰), 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 5일간 인큐베이트했다. 화합물 비첨가의 대조에는, 상기 배지를 플레이트에 첨가하여(100μL/웰), 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 5일간 인큐베이트했다.
(10) 감염 후 32일째의 배양 상등을 회수했다.
(11) 회수한 감염 후 32일째의 배양 상등을, QIAamp(등록 상표) DNA Blood Mini Kit(QIAGEN사제)로 정제했다. 얻어진 용액 중의 HBV-DNA양을, 리얼타임 PCR법으로 절대 정량했다. 또 배양 상등 중의 HBsAg양을, 루미펄스(등록 상표) HBsAg-HQ(후지레비오사제)를 이용한 화학 발광 효소 면역 측정법으로 절대 정량했다. 각각에 대하여 화합물 비첨가의 대조에 대한 상대 바이러스양(%)을 산출했다. 농도를 대수, 상대 바이러스양을 실수로 플롯하고, Microsoft Office Excel 2007의 FORECAST 함수(1차 회귀법)를 이용하여 화합물의 IC50을 산출했다.
결과를 표 22에 나타낸다.
[표 22]
Figure pct00059
시험예 2-2
(1) 2.1×105cells/cm2의 파종 밀도로 96웰 마이크로타이터 플레이트에 파종된 PXB-cells를, 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 감염일까지 인큐베이트했다.
(2) HBV 플라스미드를 HepG2 세포에 트랜스펙션하여 조제한 HBV(genotype CAT)를, 4% PEG-8000 함유 상기 배지에 현탁하고, 약 30copies/cell이 되도록 (1)의 플레이트에 첨가하여 감염시켜(100μL/웰), 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 1일간 인큐베이트했다.
(3) 감염 후 1일째의 배양 상등을 제거하고, 세포를 10% FBS 1% 페니실린/스트렙토마이신 함유 DMEM으로 3회 세정한 후, 상기 배지를 플레이트에 첨가하여(100μL/웰), 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 1일간 인큐베이트했다.
(4) 감염 후 2일째의 배양 상등을 제거하고, 세포를 10% FBS 1% 페니실린/스트렙토마이신 함유 DMEM으로 3회 세정한 후, 상기 배지를 플레이트에 첨가하여(100μL/웰), 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 5일간 인큐베이트했다.
(5) 감염 후 7일째의 배양 상등을 제거하고, 상기 배지를 플레이트에 첨가하여(100μL/웰), 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 5일간 인큐베이트했다.
(6) 감염 후 12일째의 배양 상등을 제거하고, 상기 배지를 플레이트에 첨가하여(100μL/웰), 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 5일간 인큐베이트했다.
(7) 감염 후 17일째의 배양 상등을 제거하고, 시험액을 플레이트에 첨가하여(100μL/웰), 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 5일간 인큐베이트했다. 화합물 비첨가의 대조에는, 상기 배지를 플레이트에 첨가하여(100μL/웰), 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 5일간 인큐베이트했다.
(8) 감염 후 22일째의 배양 상등을 제거하고, 시험액을 플레이트에 첨가하여(100μL/웰), 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 5일간 인큐베이트했다. 화합물 비첨가의 대조에는, 상기 배지를 플레이트에 첨가하여(100μL/웰), 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 5일간 인큐베이트했다.
(9) 감염 후 27일째의 배양 상등을 제거하고, 시험액을 플레이트에 첨가하여(100μL/웰), 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 5일간 인큐베이트했다. 화합물 비첨가의 대조에는, 상기 배지를 플레이트에 첨가하여(100μL/웰), 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 5일간 인큐베이트했다.
(10) 감염 후 32일째의 배양 상등을 회수했다.
(11) 회수한 감염 후 32일째의 배양 상등을, Buffer AL(QIAGEN사제) 및 Proteinase K(Invitrogen사제)의 혼합물로 처리했다. 얻어진 용액 중의 HBV-DNA양을, 리얼타임 PCR법으로 절대 정량했다. 또 배양 상등 중의 HBsAg양을, 루미펄스(등록 상표) HBsAg-HQ(후지레비오사제)를 이용한 화학 발광 효소 면역 측정법으로 절대 정량했다. 각각에 대하여 화합물 비첨가의 대조에 대한 상대 바이러스양(%)을 산출했다. 농도를 대수, 상대 바이러스양을 실수로 플롯하고, Microsoft Office Excel 2007의 FORECAST 함수(1차 회귀법)를 이용하여 화합물의 IC50을 산출했다.
본 발명의 대표적 화합물(예를 들면, 실시예 3-4, 17-1, 17-2, 17-3, 18-1, 18-2, 19-1, 19-2, 20-1 및 20-2)의 IC50은, HBV-DNA양 및 HBsAg에서 0.5μmol/L 미만이었다.
추가로 실시예 6-5, 19-2 및 20-2에서의 IC50(HBV-DNA/HBsAg)은, 각각 0.076/0.061μmol/L, 0.072/0.072μmol/L 및 0.068/0.050μmol/L였다.
[시험예 3]
(인간 간세포 키메라 마우스에서의 in vivo 약효 시험)
시험예 3-1
PXB 마우스(인간 간세포 키메라 마우스)에서의 in vivo 약효 시험은 피닉스바이오사에서 실시했다. HBV genotype C에 감염 후 12주가 경과한, 웅성(雄性), 27주령 이상, 체중 15g 이상의 마우스를 3군(각 2마리)으로 나누어 사용했다.
실시예 6-5 및 10-2의 화합물을 각각 100mg/kg으로 1일 2회, 14일간 경구 투여했다. 나머지 1군에 대해서는, 투여를 행하지 않는 컨트롤군으로 했다. 첫회 투여일을 day0으로 하고, day0, day3, day7, day10의 투여 전 및 day14에, 아이소플루레인 마취를 사용하여, 안와정맥총으로부터 채혈을 실시했다. 채취한 혈액으로부터 혈청을 분리하고, QIAamp(등록 상표) DNA Blood Mini Kit(QIAGEN사제)로 정제했다. 얻어진 용액 중의 HBV-DNA양을, 리얼타임 PCR법으로 절대 정량했다. 또 혈청 중의 HBsAg양 및 HBcrAg양을, 루미펄스(등록 상표) HBsAg-HQ(후지레비오사제) 및 루미펄스(등록 상표) HBcrAg(후지레비오사제)를 이용한 화학 발광 효소 면역 측정법으로 각각 절대 정량했다.
결과를 표 23에 나타낸다.
[표 23]
Figure pct00060
화합물 투여에 의하여, 혈청 중 HBV-DNA, HBsAg 및 HBcrAg가 감소하여, 인간 간세포 키메라 마우스에 있어서도 약효가 확인되었다.
시험예 3-2
PXB 마우스(인간 간세포 키메라 마우스)에서의 in vivo 약효 시험은 피닉스바이오사에서 실시했다. HBV genotype C에 감염 후 13주 이상 경과한, 웅성, 19주령 이상, 체중 10.5g 이상의 마우스를 각 군으로 나누어 사용했다. 투약 시험은 2회 실시하고, 제1회째 투약 시험과 제2회째 투약 시험 사이에 21일간의 휴약 기간을 마련했다.
제1회째 투약 시험의 첫회 투여일을 day0으로 하고, 실시예 6-5의 화합물을 1mg/kg, 3mg/kg, 10mg/kg 및 30mg/kg으로 1일 2회, 또는 0.5% 메틸셀룰로스(매체)를 1일 1회, 14일간 경구 투여했다. Day0, day3, day7, day10의 투여 전 및 day14에, 아이소플루레인 마취를 사용하여, 안와정맥총으로부터 채혈을 실시했다.
제2회째 투약 시험의 첫회 투여일을 day35로 하고, 실시예 19-2 및 20-2의 화합물을 각각 3mg/kg으로 1일 2회, 또는 0.5% 메틸셀룰로스(매체)를 1일 1회, 14일간 경구 투여했다. Day35, day38, day42 및 day45의 투여 전에, 아이소플루레인 마취를 사용하여, 안와정맥총으로부터 채혈을 실시했다. Day49에 아이소플루레인 마취를 사용하여 심장으로부터 채혈을 실시했다.
채취한 혈액으로부터 혈청을 분리하고, QIAamp(등록 상표) DNA Blood Mini Kit(QIAGEN사제)로 정제했다. 얻어진 용액 중의 HBV-DNA양을, 리얼타임 PCR법으로 절대 정량했다. 또 혈청 중의 HBsAg양을, 루미펄스(등록 상표) HBsAg-HQ(후지레비오사제)를 이용한 화학 발광 효소 면역 측정법으로 절대 정량했다.
결과를 표 24 및 표 25에 나타낸다.
[표 24]
Figure pct00061
[표 25]
Figure pct00062
본 화합물군은 3mg/kg의 1일 2회 투여에 있어서도, 혈청 중 HBV-DNA 및 HBsAg의 저하가 확인되었다.
시험예 3-3
PXB 마우스(인간 간세포 키메라 마우스)에서의 in vivo 약효 시험은 피닉스바이오사에서 실시했다. HBV genotype C에 감염 후 8주 경과한, 웅성, 체중 15g 이상의 마우스를 각 군으로 나누어 사용했다.
실시예 20-2의 화합물을 2mg/kg, 6mg/kg, 및 20mg/kg으로 1일 1회, 1mg/kg, 3mg/kg, 및 10mg/kg으로 1일 2회 또는 0.5% 메틸셀룰로스(매체)를 1일 1회, 14일간 경구 투여했다. 첫회 투여일을 day0으로 하고, day0, day3, day7, day10의 투여 전 및 day14에, 아이소플루레인 마취를 사용하여, 안와정맥총으로부터 채혈을 실시했다.
채취한 혈액으로부터 혈청을 분리하고, QIAamp(등록 상표) DNA Blood Mini Kit(QIAGEN사제)로 정제했다. 얻어진 용액 중의 HBV-DNA양을, 리얼타임 PCR법으로 절대 정량했다. 또 혈청 중의 HBsAg양을, 루미펄스(등록 상표) HBsAg-HQ(후지레비오사제)를 이용한 화학 발광 효소 면역 측정법으로 절대 정량했다.
결과를 표 26에 나타낸다.
[표 26]
Figure pct00063
3mg/kg 1일 2회 투여군 쪽이 6mg/kg 1일 1회 투여군보다 강한 항HBV 활성을 나타낸 점에서, 화합물 혈중 농도를 장시간 유지하는 것이, 본 화합물의 약효에 중요하다고 생각되었다.
본 발명의 화합물은, 우수한 항HBV 활성을 갖는다는 것이 나타났다.
산업상 이용가능성
일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염은, 우수한 항HBV 활성을 나타내며, 항B형 간염바이러스제로서 유용하다.

Claims (14)

  1. 일반식 [1]로 나타나는 화합물 또는 그 염:
    Figure pct00064

    식 중, R1은, 치환되어도 되는 벤조싸이아졸일기를 나타내고(여기에서, R1의 벤조싸이아졸일기의 6원환을 구성하는 탄소 원자는, 피리돈환의 질소 원자와 결합함);
    R2는, 치환되어도 되는 C2-6 알켄일기, 치환되어도 되는 C2-6 알카인일기, 치환되어도 되는 C3-8 사이클로알킬기, 치환되어도 되는 아릴기 또는 치환되어도 되는 복소환식기를 나타내며;
    R3은, 수소 원자 또는 카복시 보호기를 나타낸다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    화합물이, 일반식 [1-1]로 나타나는 화합물인, 화합물 또는 그 염:
    Figure pct00065

    식 중, m개의 Ra1은, 각각 독립적으로 동일하거나 또는 다르며, 할로젠 원자, 사이아노기, 나이트로기, 치환되어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어도 되는 C1-6 알콕시기, 치환되어도 되는 C1-6 알킬아미노기, 치환되어도 되는 다이(C1-6 알킬)아미노기, 치환되어도 되는 카바모일기, 치환되어도 되는 설파모일기 또는 보호되어도 되는 카복시기를 나타내고;
    Rb1은, 수소 원자, 할로젠 원자, 사이아노기, 나이트로기, 치환되어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어도 되는 C1-6 알콕시기, 치환되어도 되는 C1-6 알킬아미노기, 치환되어도 되는 다이(C1-6 알킬)아미노기, 치환되어도 되는 아실아미노기, 치환되어도 되는 카바모일기, 치환되어도 되는 설파모일기, 치환되어도 되는 복소환식기 또는 보호되어도 되는 카복시기를 나타내며;
    R2는, 치환되어도 되는 C2-6 알켄일기, 치환되어도 되는 C2-6 알카인일기, 치환되어도 되는 C3-8 사이클로알킬기, 치환되어도 되는 아릴기 또는 치환되어도 되는 복소환식기를 나타내고;
    R3은, 수소 원자 또는 카복시 보호기를 나타내며;
    m은, 0~3의 정수를 나타낸다.
  3. 청구항 2에 있어서,
    m개의 Ra1이, 각각 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 할로젠 원자, 치환되어도 되는 C1-6 알킬기 또는 치환되어도 되는 C1-6 알콕시기이며;
    m이, 0 또는 1의 정수인, 화합물 또는 그 염.
  4. 청구항 2 또는 3에 있어서,
    Rb1이, 수소 원자, 할로젠 원자, 치환되어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어도 되는 C1-6 알콕시기, 치환되어도 되는 C1-6 알킬아미노기, 치환되어도 되는 다이(C1-6 알킬)아미노기 또는 치환되어도 되는 복소환식기인, 화합물 또는 그 염.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가, 치환되어도 되는 페닐기, 치환되어도 되는 싸이엔일기, 치환되어도 되는 싸이아졸일기 또는 치환되어도 되는 벤즈옥사진일기인, 화합물 또는 그 염.
  6. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가, 치환기군 A1로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 페닐기, 치환기군 A1로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 싸이엔일기, 치환기군 A1로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 싸이아졸일기, 또는 일반식 [2]로 나타나는 벤즈옥사진일기인, 화합물 또는 그 염:
    Figure pct00066

    식 중, Ra2는, 수소 원자, 치환되어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어도 되는 아실기, 치환되어도 되는 C1-6 알킬설폰일기 또는 치환되어도 되는 아릴설폰일기를 나타내고;
    Rb2는, 수소 원자, 치환되어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어도 되는 아릴기, 치환되어도 되는 아실기, 치환되어도 되는 카바모일기, 치환되어도 되는 설파모일기, 치환되어도 되는 복소환식기 또는 보호되어도 되는 카복시기를 나타내며;
    혹은, Ra2와 Rb2는, 그것들이 결합하고 있는 원자와 하나가 되어, 치환되어도 되는 5원 복소환 또는 치환되어도 되는 6원 복소환을 형성해도 되고; *는, 결합 위치를 나타낸다:
    여기에서, 상기 치환기군 A1은,
    할로젠 원자,
    사이아노기,
    나이트로기,
    치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬기,
    치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 아릴기,
    치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알콕시기,
    치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬아미노기,
    치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 다이(C1-6 알킬)아미노기,
    치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 카바모일기,
    치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 설파모일기,
    치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 복소환식기,
    및 보호되어도 되는 카복시기로 나타나는 기로 이루어지고;
    상기 치환기군 A2는,
    할로젠 원자,
    사이아노기,
    나이트로기,
    치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬기,
    치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 아릴기,
    치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알콕시기,
    치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬아미노기,
    치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 다이(C1-6 알킬)아미노기,
    치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 아실아미노기,
    치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 카바모일기,
    치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 설파모일기,
    치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 복소환식기,
    및 보호되어도 되는 카복시기로 나타나는 기로 이루어지며;
    상기 치환기군 A3은,
    할로젠 원자,
    사이아노기,
    나이트로기,
    치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬기,
    치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 아릴기,
    치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알콕시기,
    치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬아미노기,
    치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 다이(C1-6 알킬)아미노기,
    치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 카바모일기,
    치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 설파모일기,
    치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 복소환식기,
    및 보호되어도 되는 카복시기로 나타나는 기로 이루어지고;
    상기 치환기군 A4는,
    할로젠 원자,
    사이아노기,
    나이트로기,
    C1-6 알킬기,
    아릴기,
    C1-6 알콕시기,
    C1-6 알킬아미노기,
    다이(C1-6 알킬)아미노기,
    카바모일기,
    설파모일기,
    복소환식기,
    및 카복시기로 나타나는 기로 이루어진다.
  7. 청구항 6에 있어서,
    치환기군 A1이,
    할로젠 원자,
    사이아노기,
    치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬기,
    치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알콕시기,
    치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬아미노기,
    치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 다이(C1-6 알킬)아미노기, 또는
    치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 복소환식기이고;
    치환기군 A2가,
    치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알콕시기,
    치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 또는
    치환기군 A3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 카바모일기이며;
    치환기군 A3이,
    치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬기,
    치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 아릴기, 또는
    치환기군 A4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알콕시기이고;
    치환기군 A4가,
    할로젠 원자,
    사이아노기, 또는
    C1-6 알킬기인, 화합물 또는 그 염.
  8. 청구항 6에 있어서,
    치환기군 A1이,
    할로젠 원자,
    사이아노기,
    나이트로기,
    치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬기,
    치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 아릴기,
    치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알콕시기,
    치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-6 알킬아미노기,
    치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 다이(C1-6 알킬)아미노기,
    치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 카바모일기,
    치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 설파모일기,
    치환기군 A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 복소환식기, 또는
    보호되어도 되는 카복시기이고;
    치환기군 A2가,
    할로젠 원자,
    사이아노기,
    나이트로기,
    C1-6 알킬기,
    아릴기,
    C1-6 알콕시기,
    C1-6 알킬아미노기,
    다이(C1-6 알킬)아미노기,
    카바모일기,
    설파모일기,
    복소환식기, 또는
    카복시기인, 화합물 또는 그 염.
  9. 청구항 6에 있어서,
    치환기군 A1이,
    할로젠 원자,
    사이아노기,
    나이트로기,
    C1-6 알킬기,
    아릴기,
    C1-6 알콕시기,
    C1-6 알킬아미노기,
    다이(C1-6 알킬)아미노기,
    카바모일기,
    설파모일기,
    복소환식기, 또는
    카복시기인, 화합물 또는 그 염.
  10. 청구항 6에 있어서,
    Ra2가, 수소 원자 또는 치환되어도 되는 C1-6 알킬기이고;
    Rb2가, 수소 원자이며;
    또는, Ra2와 Rb2가, 그것들이 결합하고 있는 원자와 하나가 되어, 치환되어도 되는 5원 복소환을 형성하고 있어도 되는, 화합물 또는 그 염.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 포함하는, 의약 조성물.
  12. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 포함하는, 항B형 간염바이러스제.
  13. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 포함하는, B형 간염바이러스의 DNA의 산생 저해제.
  14. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 포함하는, B형 간염 표면 항원 산생 또는 분비 저해제.
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