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CN105001207A - 制备喹诺酮类化合物的工艺 - Google Patents

制备喹诺酮类化合物的工艺 Download PDF

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CN105001207A
CN105001207A CN201510401546.2A CN201510401546A CN105001207A CN 105001207 A CN105001207 A CN 105001207A CN 201510401546 A CN201510401546 A CN 201510401546A CN 105001207 A CN105001207 A CN 105001207A
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CN
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quinolone
acid
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amino
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Application number
CN201510401546.2A
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罗杰·汉塞尔曼
马克斯韦尔·M·里夫
格雷厄姆·约翰逊
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Original Assignee
Mai Linta Medical Treatment Co Ltd
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Abstract

本发明涉及抗感染化合物的合成领域。特别地，本发明涉及用作抗感染试剂的喹诺酮类化合物的合成。本发明包括一种制备喹诺酮化合物的工艺，其中，产生的喹诺酮二聚物杂质低于约0.40％。

Description

制备喹诺酮类化合物的工艺
技术领域
本发明涉及抗感染化合物的合成领域。特别地，本发明涉及用作抗感染试剂的喹诺酮(quinolone)类化合物的合成。本发明包括一种制备喹诺酮化合物的工艺，其中，产生的喹诺酮二聚物杂质低于约0.40％。
背景技术
从本世纪20年代发现青霉素以及40年代发现链霉素以来，已经发现或者专门研制了多种用作抗菌剂的新药。人们曾经相信，使用这类治疗试剂能够完全控制或者根除传染性疾病。已经形成了革兰氏阳性菌的耐药菌株，例如，抗甲氧西林的葡萄球菌、抗青霉素的链球菌以及抗万古霉素的肠球菌，这可能会给感染了此类抗药性细菌的患者带来严重或者致命的结果。已经形成了对大环内脂类抗菌素(例如，基于14-16员环的内酯环的抗菌素)具有抗性的细菌。同样地，已鉴定出革兰氏阴性菌的抗药性菌株，例如流感嗜血杆菌(H.influenzae)和卡他莫拉菌(M.catarrhalis),参见F.D.Lowry,"Antimicrobial Resistance:The Example of Staphylococcusaureus,"J.Clin.Invest.,2003,7/7(9),1265-1273；and Gold,H.S.和Moellering,R.C.,Jr.,"Antimicrobial-Drug Resistance,"N.Engl.J.Med,1996,335,1445-53。
尽管存在抗生素耐药性不断增强这一问题，但自从美国于2000年批准了含恶唑烷酮(oxazolidinone)环的抗生素N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methyl acetamide,也被称为利奈唑胺(linezolid)并以商标名(见化合物A)进行销售以来，还没有开发出新的用于临床应用的主要类别的抗生素，参见R.C.Moellering,Jr.,"Linezolid:The First Oxazolidinone Antimicrobial,"Annals of Internal Medicine,2003,735(2),135-142。
利奈唑胺被批准用于具有抗革兰氏阳性有机体的活性的抗菌剂。遗憾的是，已经有报道发现了抗利奈唑胺的有机体菌属，参见Tsiodras et al.,Lancet,2001,358,207；Gonzales et al.,Lancet,2001,357,1179；Zurenko et al.,Proceedings Of The 39th Annual lnterscience ConferenceOn Antibacterial Agents和Chemotherapy(ICAAC)；San Francisco,CA,USA,(September 26-29,1999)。
尽管有上述描述，但现在仍需要开发新型抗感染剂以及其制备方法。
附图说明
图1示出了乙酸乙酯(EtOAc)为溶剂时，二聚物杂质4的数量的预测分析器。该图是基于实验的初步设计。每幅图的中线示出了预测值，以及中线两侧的两条线表示了大约±95％的置信度。水平虚线预示在0.235094％下的二聚物4的水平。垂直虚线预示17℃时在1.05等量N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、硫酸的摩尔百分率为3.5、溶剂中水含量为0.05％以及NCS的添加速率为每分钟0.1体积时的变量。上述语句中指明的95％的置信限的值为±0.040991。
图2示出了H2SO4和时间对二聚物杂质4的水平的影响。
图3示出了对于DoE稳健度(即第二实验设计)的二聚物杂质4的数量在预测分析器中的最坏情形。每幅图的中线示出了预测值，并且中线两侧的两条线表示了大约±95％的置信度。水平的虚线表示0.1045％下的二聚物4的水平。垂直的虚线表示了在21℃时，1.04等量N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、硫酸的摩尔百分率为0.8以及30分钟的NCS的添加速率时的变量。上述语句中指明的95％的置信度的值为±0.009339。
图4示出了初步实验设计的实验表格。
图5a示出了图4中初步实验设计的预测图的实际情况。
图5b示出了图4中初步实验设计的拟合总结(summary of fit)。
图5c示出了图4中初步实验设计的方差分析。
图5d示出了图4中初步实验设计的参数估计。
图5e示出了图4中初步实验设计的预测图的残差(residual)。
图5f示出了图4中初步实验设计的分类参数估计。
图6a示出了图4中初步实验设计的预测分析器。
图6b示出了图4中初步实验设计的相互作用概况。
图7示出了用于第二实验设计的稳健度实验设计的实验表格。
图8a示出了图7中第二实验设计的预测图的实际情况。
图8b示出了图7中第二实验设计的拟合总结。
图8c示出了图7中第二实验设计的方差分析。
图8d示出了图7中第二实验设计的拟合不足(lack of fit)。
图8e示出了图7中第二实验设计的参数估计。
图8f示出了图7中第二实验设计的预测图的残差。
图8g示出了图7中第二实验设计的预测分析器。
发明内容
本发明涉及抗感染化合物的合成领域。特别地，本发明涉及用作抗感染剂的喹诺酮(quinolone)类化合物的合成。
本发明涉及一种制备喹诺酮化合物的工艺，包括以下步骤：将脱氯喹诺酮化合物或者其药学上可接受的盐或酯与氯化剂以及酸进行反应，其中，通过分析性高效液相色谱所量化的面积百分比，生成了低于约0.40％的喹诺酮二聚物杂质。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中脱氯喹诺酮化合物为1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(l-(6-amino-3,5-difluoro-pyridin-2-yl)-6-fluoro-7-(3-hydroxy-azetidin-l-yl)-4-oxo-l,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid)或者其药学上可接受的盐或酯，喹诺酮化合物为1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸或者其药学上可接受的盐或酯。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中二聚物杂质为1-氨基-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N,N’-喹诺酮羧酸)(1-amino-3-(azetidin-3-yloxy)-propan-2-ol-bis(N,N'-quinolone carboxylic acid))，或者其药学上可接受的盐或酯。在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中二聚物杂质为单酯。在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中二聚物杂质为双酯。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中氯化剂为N-氯代琥珀酰亚胺(N-chlorosuccinimide)。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中酸选自硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸(triflic acid)、甲磺酸、p-甲苯亚磺酸或高氯酸，以及其混合物。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中酸为硫酸。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中反应是在约0℃至约30℃的温度范围内进行。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中反应是在约15℃至约25℃的温度范围内进行。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中反应是在约13℃至约21℃的温度范围内进行。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中N-氯代琥珀酰亚胺与脱氯喹诺酮的摩尔比大于约1。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中N-氯代琥珀酰亚胺与脱氯喹诺酮的摩尔比为约1.05至约1.2。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中N-氯代琥珀酰亚胺与脱氯喹诺酮的摩尔比为约1.04至约1.07。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中硫酸与脱氯喹诺酮的摩尔比为约0.005至约0.05。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中硫酸与脱氯喹诺酮的摩尔比为约0.007至约0.02。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中硫酸与脱氯喹诺酮的摩尔比为约0.008至约0.012。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中将乙酸酯用作溶剂。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中乙酸酯选自乙酸甲酯、乙酸乙酯以及其混合物。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中所述的乙酸酯为乙酸甲酯。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中工艺还包括以下步骤：将喹诺酮化合物与碱进行反应。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中碱为氢氧化物碱。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中氢氧化物碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡以及其混合物。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中氢氧化物碱为氢氧化钾。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中将C1-C6的醇和水的混合物用作溶剂。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中C1-C6的醇为异丙醇。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺，其中该工艺为工业规模工艺。
在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其中包含具有低于约0.40％的喹诺酮化合物二聚物杂质的喹诺酮化合物或其盐或酯。
在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其中喹诺酮化合物为1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸或者其药学上可接受的盐或酯。
在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其中二聚物杂质为1-氨基-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N,N’-喹诺酮羧酸)(1-amino-3-(azetidin-3-yloxy)-propan-2-ol-bis(N,N’-quinolone carboxylic acid))，或者其药学上可接受的盐或酯。
在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其中组合物为工业规模组合物。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺或组合物，其中二聚物杂质低于约0.35％。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺或组合物，其中二聚物杂质低于约0.30％。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺或组合物，其中二聚物杂质低于约0.25％。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺或组合物，其中二聚物杂质低于约0.20％。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺或组合物，其中二聚物杂质低于约0.15％。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺或组合物，其中二聚物杂质低于约0.10％。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺或组合物，其中二聚物杂质低于约0.05％。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺或组合物，其中二聚物杂质低于约0.04％。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺或组合物，其中二聚物杂质低于约0.03％。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺或组合物，其中二聚物杂质低于约0.02％。
在其他实施例中，本发明涉及一种工艺或组合物，其中二聚物杂质低于约0.01％。
具体实施方式
喹诺酮类
本发明的工艺和组合物包括喹诺酮化合物。
于2000年12月5日发表的美国专利No.6156903(Yazaki等人)及其2001年11月13日以及2001年12月11日的更正证明书中、于2000年10月17日发表的美国专利No.6133284(Yazaki等人)中、于1999年12月7日发表的美国专利5998436(Yazaki等人)及其2001年1月23日、2001年10月30日以及2002年12月17日的更正证明书中、于2006年10月19日公开的PCT申请No.WO 2006/042034(Abbott实验室)于2006年4月20日公开的PCT申请No.WO 2006/042034(Abbott实验室)和2006年2月9日公开的公开的PCT申请No.WO2006/015194(Abbott实验室)中、以及2001年5月17日公开的PCT申请No.WO01/34595(Wakunaga Pharmaceutical Co.,Ltd.)以及以及1997年3月27日公开的PCT申请No.WO97/11068(Wakunaga Pharmaceutical Co.,Ltd.)中描述了对本文有用的喹诺酮化合物，例如，吡酮酸(Pyridonecarboxylic Acid)衍生物，其中包括它们的合成、制剂以及使用。
本发明的吡酮酸衍生物包括对应于以下结构的化合物(吡酮酸衍生物1)
其中，R1表示氢原子或者羧基保护基团；R2表示羟基、低级烷氧基或者取代或未被取代的氨基；R3表示氢原子或者卤原子；R4表示氢原子或者卤原子；R5表示卤原子或者任选取代的饱和环氨基；R6表示氢原子、卤原子、硝基或者任选保护的氨基；X、Y和Z可相同或者不同，并且分别表示氮原子、CH或者CR7(其中，R7表示低级烷基、卤原子或者氰基)，其附带条件是，X、Y和Z中的至少一个表示氮原子，以及W表示氮原子或者CR8(其中，R8表示氢原子、卤原子或者低级烷基)，其附带条件是，当R1表示氢原子、R2表示氨基、R3和R4表示氟原子、R6表示氢原子、X表示氮原子、Y表示CR7(其中，R7表示氟原子)、Z表示CH以及W为CR8(其中，R8表示氯原子)时，R5不为3-羟基氮杂环丁烷-1-基(3-hydroxyazetidine-1-yl)；或者其药学上可接受的盐、酯或前药(prodrug)。
如前所述，当R1为羧基保护基团时，其可为任何能相对轻易断裂以生成对应的游离羧基的羧酸酯残基。示例性的羧基保护基团包括那些可在温和条件下通过水解、催化还原以及其他处理而消除的基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基等低级烷基；例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基和庚烯基等低级烯基；芳烷基(aralkyl)例如苄基；芳基例如苯基和萘基等；以及那些可在体内轻易地消除的基团，低级烷酰氧基低级烷基(lower alkanoyloxy lower alkyl groups)例如乙酰氧基甲酯基和特戊酸氯甲酯基等；低级烷氧羰基氧低级烷基(lower alkoxycarbonyloxy lower alkyl)例如甲氧羰基氧基甲基和1-乙氧羰氧基乙基等；低级烷氧基甲基例如甲氧基甲基等；内酯基例如酞基(phthalidyl)；二-低级烷氨基低级烷基如例如1-二甲氨基乙基；以及(5-甲基-2-氧-1,3-间二氧杂环戊二烯-4-基)甲基((5-methyl-2-oxo-1,3–di oxole-4-yl)methyl)。
需要注意的是，为方便起见，有关吡酮酸衍生物化学结构时，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、A、J1、J 2、J 3、W、X、Y、Z、e、f和g都在此进行定义。
在其他实施例中，本发明涉及一种制备化学结构为吡酮酸衍生物1的吡酮酸衍生物的工艺，其中，W为CR8(CR8表示氢原子、卤原子或者低级烷基)。
在其他实施例中，本发明涉及一种制备化学结构为吡酮酸衍生物1的吡酮酸衍生物的工艺，其中，R5为下列通式(a)或(b)表示的基团。
其中，A表示氧原子、硫原子或者NR9(其中R9表示氢原子或者低级烷基)，e表示3至5的数，f表示1至3的数，g表示0至2的数，J1、J2和J3可相同或者不同，表示氢原子、羟基、低级烷基、氨基低级烷基、氨基、低级烷氨基、低级烷氧基或者卤原子。
在其他实施例中，本发明涉及一种制备化学结构为吡酮酸衍生物1的吡酮酸衍生物的工艺，其中，R5为下列通式(a)表示的基团。
在其他实施例中，本发明涉及一种制备化学结构为吡酮酸衍生物1的吡酮酸衍生物的工艺，其中，通式(a)中的e为3或者4。
在其他实施例中，本发明涉及一种制备化学结构为吡酮酸衍生物1的吡酮酸衍生物的工艺，其中，R1为氢原子；R2为氨基、低级烷氨基或者二-低级烷氨基；R3为卤原子；R4为卤原子；R6为氢原子；X为氮原子；Y和Z为CH或者CR7(其中R7为低级烷基或者卤原子)；以及W为CR8(其中，R8为卤原子或者低级烷基)。
在其他实施例中，本发明涉及一种制备化学结构为吡酮酸衍生物1的吡酮酸衍生物的工艺，其中，R2为氨基；R3为氟原子；R4为氟原子；Y为CF；Z为CH；W为CR8(其中，R8为氯原子、溴原子或者甲基)，以及通式(a)中的e为3。
在其他实施例中，本发明涉及一种制备吡酮酸的工艺，其中所述吡酮酸对应于下列结构式：
或者其药学上可接受的盐、酯或者前药。前述吡酮酸也有公开的替代编号名称AbbottLaboratories ABT-492，Wakunaga Pharmaceutical Co.,Ltd.WQ 3034,Rib-X Pharmaceuticals,Inc.,RX-3341，USAN delafloxacin，同时也有化学名1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷)-4-氧-3-喹啉羧酸、1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-3-喹啉羧酸、3-喹啉羧酸，1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷)-4-氧以及1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸。该化合物的羧酸形式对应于CAS登记号为189279-58-1的化合物。此外，上述引用的WO 2006/042034公开了该化合物的D-山梨醇(D-glucitol)盐【D-山梨醇1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷)-4-氧-3-喹啉羧化物(盐)】以及该化合物D-山梨醇盐的三水合物【D-山梨醇1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷)-4-氧-3-喹啉羧化物(盐)三水合物】。D-山梨醇盐以及D-山梨醇盐的三水合物分别对应于CAS登记号352458-37-8和883105-02-0。D-山梨醇对应于CAS登记号6284-40-8。WO 2006/042034还公开了D-山梨醇盐的结晶形态，特征为在约25℃时用Cu-Ka辐射测量的粉末衍射图样，见WO 2006/042034的图1。D-山梨醇盐三水化物的结晶形态，特征为在约25℃时用Cu-Ka辐射测量的粉末衍射图样，见WO 2006/042034的图2。这些山梨醇盐可用于本发明。同样参见A.R.Haight et al.,"Synthesis of the Quinolone ABT-492:Crystallizations for Optimal Processing",Organic ProcessResearch&Development(2006),10(4),751-756.
术语“工业规模工艺”和“工业规模组合物”指的是一种工艺和组合物，其分别按照至少约100克的单批次来操作或者制备。
Delafloxacin形成过程中二聚物杂质的鉴别和抑制
参见Hanselmann,R.等人的《Delafloxacin形成过程中二聚物杂质的鉴别和抑制》，OrganicProcess Research&Development,vol.13,pages 54-59(2009)。
Delafloxacin为Rib-X Pharmaceuticals,Inc.研制开发的6-氟喹诺酮抗菌素。在最初的放大制备delafloxacin时，倒数第二个氯化步骤产生了高达0.43％的新型杂质。这被鉴定为delafloxacin的二聚加成物。随后的实验设计(design of experiments，DoE)应用鉴别出了产生该杂质的因素。实施从DoE得来的技术能可重现地把杂质抑制到可接受的水平。
由于多重耐药的细菌植株不断出现，因此耐药性已经在公共卫生领域内受到了越来越多的社区和医院关注。参见(a)Cosgrove,S.E.；Carmeli,Y.Clin.Infect.Dis.2003,36,1433.(b)Seybold,U.；Kourbatova,E.V.；Johnson,J.G.；Halvosa,S.J.；Wang,Y.F.；King,M.D.；Ray,S.M.；Blumberg,H.M.Clin.Infect.Dis.2006,42,647.以及(c)Tenover,F.C；McDougal,L.K.；Goering,R.V.；Killgore,G.；Projan,S.J.；Patel,J.B.；Dunman,P.M.J.Clin.Microbiol.2006,44,108。
耐甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)在美国医院的重症监护室内被列为最频繁地被隔离的病原，并且MRSA的发生率从1992年的35.9％增加到2003年的64.4％。参见Klevens,R.M.；Edwards,J.R.；Tenover,F.C；McDonald,L.C；Horan,T.；Gaynes,R.Clin.Infect.Dis.2006,42,389。
自从近40年前引入了萘啶酮酸(nalidixic acid)以来，喹诺酮抗菌素一直在抗菌素中占据着突出的地位。尤其是6-氟喹诺酮(例如环丙沙星)，其在感染治疗中的作用不断增大，原因在于其应用的广谱性。参见(a)K.Clin.Microbiol.Infect.2004,10(Suppl.4),10.以及(b)Emmerson,A.M.；Jones,A.M.J.Antimicrob.Chemother.2003,51(Suppl.Sl),13。
Delafloxacin为具有抗革兰氏阳性有机体包括甲氧西林易感的金黃色葡萄球菌(methicillin-susceptible S aureus)和MRSA的出色抗菌活性的6-氟喹诺酮抗菌素。当前它正处于II期临床试验阶段。Delafloxacin最初是由Wakunaga Pharmaceuticals和Abbott Laboratories开发研制，随后Rib-X Pharmaceuticals,Inc被授予许可。
Delafloxacin的合成最初是按照Abbott Laboratories进行(方案1)，其中的关键步骤是在官能化的喹诺酮1(脱氯喹诺酮)的8位进行选择性氯化。参见(a)Haight,A.R.；Ariman,S.Z.；Barnes,D.M.；Benz,N.J.；Gueffier,F.X.；Henry,R.F.；Hsu,M.C；Lee,E.C；Morin,L.；Pearl,K.B.；Peterson,M.J.；Plata,D.J.；Willcox,D.R.Org.Process Res.Dev.2006,4,751.以及(b)Barnes,D.M.；Christesen,A.C；Engstrom,K.M.；Haight,A.R.；Hsu,M.C；Lee,E.C；Peterson,M.J.；Plata,D.J.；Raje,P.S.；Stoner,E.J.；Tedrow,J.S.；Wagaw,S.Org.Process Res.Dev.2006,4,803。
在该工艺中，1的溶液是在乙酸甲酯(MeOAc)和乙酸乙酯的混合物中在3.5摩尔％的H2SO4的存在下，采用NCS进行氯化，从而得到2。随后与KOH进行溶剂交换和皂化，从而得到3。与N-甲基-葡糖胺形成盐之后，得到delafloxacin。
方案1：delafloxacin的合成
尽管该工艺的实施取得了最初的成功，但我们也遇到了将该步骤放大的难题，原因是分离3之后，由HPLC检测到了在RRT为1.60时达到0.43面积％的新杂质。另外，这种新杂质在最后形成盐的期间难以清除。因此，我们决定启动研究来鉴定该杂质、了解其形成方式以及抑制该杂质的生成。
结果和讨论
尽管采用制备HPLC进行了多次分离这种新杂质的尝试，但是我们仍然无法实现其分离，仅仅由HPLC-MS确定了其分子量为880Da。该杂质所测得的分子量刚好是酸3的两倍，从而提出了是该化合物的二聚物衍生物。对氯化反应底物的纯度方面进行仔细检查并不会检测到任何可能类似于二聚物结构的杂质，因此，其形成归因于氯化-水解的结果。将可能在本步骤中形成的大量可能的二聚加合物加以考虑，其中包括4，其是断裂一个分子的3中的氮杂环丁烷部分以及随后与第二分子中的羟基进行反应而形成。为了进一步研究这种可能性，我们进行了4的合成。
方案2：所述的杂质4的逆合成
逆合成地(方案2)，分子4被容易地断开为适宜保护的氨基乙醇5和喹诺酮6；后者为已知化合物。片段5可由购买所得的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐7制备而得。见(a)Yazaki,A.；Niino,Y.；Ohshita,Y.；Hirao,Y.；Amano,H.；Hayashi,N.；Kuramoto,Y.PCT Int.Appl.WO 9711068,1997.CAN:126,305587.以及(b)Yazaki,A.；Aoki,S.PCT Int.Appl.WO 2001034595,2001.CAN:134,366811。
因此，合成从7开始，其中氮由氨基甲酸苄酯进行保护，以定量产率生成8。该加合物与外消旋的3-氯-1,2-环氧丙烷进行烷基化以得到9，产率为84％。9与氨的环氧开环生成10，其在不进行纯化的情况下，与6进行缩合以生成11，总产率为83％。在氢化条件下，对Cbz基团进行去保护，进而生成12，产率为93％。与6进行二次缩合，进而生成二聚化合物13，产率为71％。皂化之后，获得推测的杂质4，产率为98％。
方案3：杂质4的合成
得到了合成物4之后，delafloxacin受污染批次中的未知杂质与合成物4之间通过掺加实验(spiking experiment)以及HPLC-MS与HPLC-UV之间的比较来进行对比。令人高兴的是，合成物4明显地与之前制造的delafloxacin批次中所见的未知杂质相匹配。
为了理解形成杂质4的动力学特性，我们决定进一步在实验设计(DoE)研究中研究氯化反应。在解析IV(Resolution IV)的DoE研究中，选择以下因素进行研究，范围如下定义：温度(15-25℃)、NCS的量(1.05-1.2eq.)、H2SO4的量(2-5mol％)、溶剂含水量(0-0.5％)、溶剂体积(2-3vol.)、溶剂(乙酸甲酯/乙酸乙酯)以及NCS加入速率(0.05-0.3vol/min.)。见图4、图5a、5b、5c、5d、5e和5f、图6a和6b、图7、以及图8a、8b、8c、8d、8e、8f和8g。在MultiMaxTM反应器(Mettler-Toledo,Inc.,1900Polaris Parkway,Columbus,OH,43240)内，总共进行了19次氯化反应。
每种情况下，反应5小时之后，对所得样品进行淬灭并与KOH进行皂化，并且粗反应混合物采用HPLC进行分析。为了确定4的量，对氯化样品2进行皂化，得到3。采用DoE软件，对各种情况导致的杂质4的面积百分比率值进行处理和分析。采用JMP(实验设计,版本7,SAS Institute Inc.,Cary,NC,1989-2007)进行实验设计和分析，采用逐步拟合，随后进行标准最小二乘方法。
在数据处理之后，得到出色的相关性R2为0.997。在主要效果中，较大量的NCS、降低温度以及NCS溶液的更快加入和干溶剂的使用都对抑制杂质4的量产生最有利的影响(图1)。在DoE中合适实验所要求的调整之前，使用含水量少于500ppm的乙酸甲酯。此外，观察到NCS的量与溶剂之间的强烈的相互作用，这是因为在只采用略微过量的NCS时，优选的是乙酸甲酯。为了抑制2的过度氯化，优选的是1.05当量的NCS，因此，将乙酸甲酯选为该步骤的溶剂。从图4、图5a、5b、5c、5d、5e和5f、图6a和6b、图7、以及图8a、8b、8c、8d、8e、8f和8g中，还可得知更多的详细分析。
从机理观点来看，我们假定杂质4可能是由于最初的酸催化活化氮杂环丁烷环，引发了异丁酯/氯诱导的开环到16结果。在随后的皂化过程中，16与水解中间产物17或者3进行反应得到4(方案4)。不能排除在3或者17进行缩合反应之前，发生了皂化和随后的环氧化物生成16。在皂化之前，通过对粗氯化反应进行随后的HPLC-MS分析，进一步加强了该顺序的正确性。用这种方式，检测到与16匹配的分子量为574Da的杂质，其量大约与皂化之后的4相等。
方案4：提出的杂质4的机理
基于该假设的机理，不能排除氯化过程中形成4的时间依赖性，并且由于反应时间在DoE研究中保持不变，因此决定单独评估该参数。使用3.5％的H2SO4和乙酸甲酯作为溶剂，在15℃下进行氯化反应，并且在反应被认为完成之后，对一部分样品进行淬灭。其他的样品在2小时和6小时之后进行淬灭、皂化以及采用HPLC进行分析。意料之中的是，观察到了杂质4随着时间稳定增加。该结果对氯化过程的控制有一定的影响，这是因为，为了使4的形成降低到最小，HPLC监测该反应的适当的周转时间是必不可少的。然而，随后的实验表明，将H2SO4的量降低到1％会减少随着时间变化而产生的杂质4的量，同时并不会对氯化反应时间或者3的质量产生重要影响(图2)。因此，当1％的H2SO4用作催化剂时，能够实现对于生产过程中控制(in-process control)来说可接受的周转时间。
在对于杂质形成的关键参数有了较好的理解之后，开始第二DoE研究以测试在预期的工艺操作范围内反应的稳定性。这样，设计解析V的DoE研究有如下可变化的因素：温度(13-21℃)、NCS的量(1.04-1.07eq.)、NCS加入速率(30-75min)以及H2SO4(0.8-1.2mol％)。在MultiMaxTM反应器内，总共进行了10次氯化反应。在每种情况下，样品在经过了生产过程中控制之后，进行淬灭和皂化。采用DoE软件对得到的4的面积百分率进行处理和分析。如预期那样，温度、NCS的量和H2SO4都在研究的参数范围内对杂质4的量产生了统计学上显著的影响。然而，在预测分析图中假定的最坏情形的条件下，杂质4的值为0.11％±0.01％面积百分率，其完全处于根据毒物学的批次的delafloxacin建立的允许界限内(图3)。
随后在两个千克级实验室进行该反应，确定了参数变化的有效性，并且在皂化后获得了具有0.07％的杂质4的高质量物料。
总而言之，我们成功地鉴别出了在delafloxacin放大期间检测出的二聚物杂质。随后的DoE实验使得我们能够找到在小规模以及千克级实验室反应中将该杂质控制到可接受水平的方法。
实施例
实施例1：1-(6-氨基-3,5-二氟-吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸(l-(6-Amino-3,5-difluoro-pyridin-2-yl)-8-chloro-6-fluoro-7-(3-hydroxy-azetidin-l-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid)，3，改进步骤：
在45分钟内，于10-17℃的温度下将H2SO4(5.9g，62mmol)和NCS(0.88kg，6.46mol)的乙酸甲酯(14.4kg)溶液加入至1(3.1kg，6.15mol)的乙酸甲酯(8.6kg)悬浮液中。该溶液于13-19℃的温度下搅拌2小时，随后用1.6％的NaHCO3水溶液(12.6kg)淬灭，有机层用11％的Na2SO3水溶液(7kg)洗涤。于50℃/真空下乙酸甲酯溶液被溶剂交换为2-丙醇，然后加入KOH(1.1kg，19.7mol)的水(24.8kg)溶液，并于55℃将该混合液搅拌3小时。于40℃加入13％的乙酸水溶液(2.6kg)，并向溶液中加入3(27g，61mmol)。所得悬浮液于40℃下搅拌1小时，然后缓慢加入13％的乙酸水溶液(11.7kg)。悬浮液于40℃下再搅拌一小时之后，冷却至室温，过滤，用水(41kg)洗涤并于60℃/真空下进行干燥以获得黄色晶体3(2.5kg，91％)。分离出的3的光谱特性跟报道的相同。
实施例2：1-氨基-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N,N’-喹诺酮羧酸)(l-Amino-3-(azetidin-3-yloxy)-propan-2-ol-bis(N,N'-quinolone carboxylic acid))，43-羟基-氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(3-Hydroxy-azetidine-l-carboxylic acid benzyl ester)，8：
将K2CO3(63.1g，0.46mol)加入至3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐7(25g，0.23mol)的水(150mL)和THF(300mL)溶液中。混合物于20-25℃搅拌30分钟。然后，于0-5℃在30分钟内加入氯甲酸苄基酯(40.9g，0.24mol)，随后在20-25℃过夜搅拌混合物。于30℃/真空条件下，在旋转蒸发器上移除THF并将该混合物用乙酸乙酯(2x150mL)提取。合并的有机层用水(1x50mL)洗涤、用Na2SO4干燥并进行浓缩。残留物在硅胶上用快速柱色谱(flash column chromatography)法进行纯化，用乙酸乙酯-庚烷1:1和4:1进行洗脱以得到透明油状物8(47.3g，100％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.72(1H,d,J＝6.2Hz),3.85(2H,dd,J＝9.5,4.4Hz),4.17(2H,dd,J＝9.5,6.7Hz),4.49-4.57(1H,m),5.06(2H,s),7.31-7.38(5H,m)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ59.2,61.6,66.9,127.9,128.1,128.5,136.5,156.6；IR:(film)3406,1686,1438cm-1；ES-HRMS m/z:(M++1H)计算值C11H14NO3208.0968,测量值208.0967。
3-环氧乙基甲氧基-氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(3-Oxiranylmethoxy-azetidine-l-carboxylic acidbenzyl ester)，9：
于15-25℃下，将NaOH(9.9g，0.25mol)的水(195mL)溶液缓慢地加入至8(30g，0.15mol)的DMSO(250mL)溶液。加入3-氯-1,2-环氧丙烷(93.8g，1.01mol)，然后于20-25℃，将混合物搅拌24小时。混合物用水(300mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×150mL)提取。合并的有机层用水(2×50mL)洗涤、用Na2SO4干燥并且进行浓缩。残留物在硅胶上用快速柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯-庚烷3:2进行洗脱以得到透明油状物9(32.1g，84％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.60(1H,dd,J＝4.8,2.6Hz),2.81(1H,dd,J＝4.9,4.2Hz),3.09-3.16(1H,m),3.25(1H,dd,J＝11.4,6.2Hz),3.68(1H,dd,J＝11.5,2.5Hz),3.89-3.97(2H,m),4.15-4.24(2H,m),4.29-4.37(1H,m),5.09(2H,s),7.28-7.36(5H,m)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ44.2,50.4,56.7,56.9,66.7,68.6,70.0,128.0,128.1,128.5,136.6,156.5；IR:(film)2951,1709,1420cm-1；ES-HRMS m/z:(M++1H)计算值C14H18NO4264.1230,测量值264.1230。
1-(6-氨基-3,5-二氟-吡啶-2-基)-7-[3-(1-苄氧羰基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-羟基-丙氨基]-8-氯-6-氟-4-氧-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(l-(6-Amino-3,5-difluoro-pyridin-2-yl)-7-[3-(l-benzyloxycarbonyl-azetidin-3-yloxy)-2-hydroxy-propylamino]-8-chloro-6-fluoro-4-oxo-l,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid ethylester)，11：
9(19g，72.2mmol)的浓NH4OH(380mL)溶液与7M NH3的MeOH(86mL)溶液的混合物在室温下搅拌5小时。浓缩该透明溶液并用甲苯进行共沸干燥。残留的透明油状物和6(20g，48.1mmol)溶解于NMP(150mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(12.4g，96.2mmol)并于70℃时将溶液搅拌3小时。将溶液倒入1N柠檬酸/冰(300mL)中并用乙酸乙酯(2×150mL)提取。合并的有机层用水(2×100mL)洗涤、用Na2SO4干燥并进行浓缩。残留物在硅胶上用快速柱色谱法进行纯化，先用乙酸乙酯-庚烷1：1，然后用乙酸乙酯-甲醇95：5进行洗脱，得到黄色泡沫状物11(27.1g，83％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.35(3H,t,J＝7.1Hz),3.35-3.52(4H,m),3.62-3.77(1H,m),3.84-3.91(2H,m),3.95-4.08(1H,m),4.15(2H,dd,J＝9.3,6.5Hz),4.23-4.30(1H,m),4.35(2H,q,J＝7.1Hz),4.85-5.13(3H,br.s),5.08(2H,s),7.18-7.25(1H,m),7.31-7.35(5H,m),7.99(1H,dd,J＝13.7,3.1Hz),8.31(1H,s)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ14.4,48.5(d,JF＝10Hz),56.6,61.1,66.9,68.6,69.3,70.8,107.2,111.5,112.6(d,JF＝24Hz),113.2(m),120.6,128.0,128.1,128.5,134.1(d,JF＝5Hz),134.7(m),136.5,139.2(d,JF＝13Hz),144.9(d,JF＝253Hz),144.4(d,JF＝13Hz),145.6(dd,JF＝262,4Hz),149.9(d,JF＝246Hz),150.0,156.5,164.7,172.9；IR:(KBr)2949,1700,1615cm-1；ES-HRMS m/z:(M++1H)计算值C31H30ClF3N5O7676.1780,测量值676.1762。
1-(6-氨基-3,5-二氟-吡啶-2-基)-7-[3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-羟基-丙氨基]-8-氯-6-氟-4-氧-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(l-(6-Amino-3,5-difluoro-pyridin-2-yl)-7-[3-(azetidin-3-yloxy)-2-hydroxy-propylamino]-8-chloro-6-fluoro-4-oxo-l,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester)，12：
向10％的钯碳(2.1g)的MeOH(20mL)浆液中加入11(13.7g，20.3mmol)的MeOH(230mL)溶液。混合物于1个大气压下氢化1小时，用Hyflo过滤并浓缩以得到米色晶体12(10.3g，93％)。Mp.148-152℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.27(3H,t,J＝7.1Hz),3.27(1H,d,J＝5.0Hz),3.28-3.80(10H,m),4.19(1H,br.s),4.21(2H,q,J＝7.1Hz),5.86(1H,s),6.74(2H,s),7.84(1H,d,J＝13.8Hz),7.94(1H,dd,J＝9.7,9.0Hz),8.43(1H,s)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ14.1,48.4(d,JF＝10Hz),53.6,60.2,68.4,70.4(d,JF＝4Hz),72.1,106.4(d,JF＝6Hz),111.0,111.3(d,JF＝23Hz),113.6(dd,JF＝23,21Hz),118.9(d,JF＝6Hz),133.8(d,JF＝13Hz),134.2,139.5(d,JF＝12Hz),143.3(dd,JF＝248,4Hz),145.0(dd,JF＝259,5Hz),145.6(d,JF＝14Hz),149.3(d,JF＝245Hz),149.5,163.5,171.0；IR:(KBr)1697,1614,1496,1457cm-1；ES-HRMS m/z:(M++1H)计算值C23H24ClF3N5O5542.1413,测量值542.1391。
1-氨基-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N,N’-喹诺酮二酯)(l-Amino-3-(azetidin-3-yloxy)-propan-2-ol-bis(N,N'-quinolone diester))，13：
12(9.6g，17.7mmol)、6(7.8g，18.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.6g，35.4mmol)的NMP(150mL)溶液于55℃搅拌3小时。将溶液倒入1N柠檬酸/冰(300mL)中并用乙酸乙酯(3×100mL)提取。合并的有机层用水(2×100mL)洗涤、用Na2SO4干燥并进行浓缩。残留物在硅胶上用快速柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯-甲醇95：5进行洗脱。所得的黄色泡沫状物用CH2Cl2-MeOH 9:1(160mL)进行结晶，得到米色晶体13(11.8g，71％)。Mp.184-187℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.26(6H,t,J＝7.1Hz),3.29-3.48(3H,m),3.49-3.62(1H,m),3.73-3.82(1H,m),4.12-4.30(3H,m),4.21(4H,q,J＝7.1Hz),4.52-4.65(2H,m),5.13-5.22(1H,m),5.83-5.92(1H,m),6.72(4H,s),7.73(1H,d,J＝13.9Hz),7.82(1H,d,J＝13.9Hz),7.92(1H,t,J＝9.6Hz),7.93(1H,t,J＝8.7Hz),8.41(2H,s)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ12.3(2x),46.4(d,JF＝11Hz),58.4(2x),61.9(2x),66.7,67.3(d,JF＝4Hz),69.1,103.4(d,JF＝6Hz),104.6(d,JF＝6Hz),108.7(d,JF＝23Hz),109.2,109.4(d,JF＝23Hz),109.5,111.7(dd,JF＝25,24Hz),111.8(dd,JF＝25,24Hz),117.1(d,JF＝7Hz),117.8(d,JF＝6Hz),132.1(dd,JF＝17,4Hz),132.2,132.5,133.5,137.7(d,JF＝12Hz),139.4(d,JF＝12Hz),141.0(dd,JF＝247,5Hz),141.5(dd,JF＝248,5Hz),143.0(dd,JF＝259,5Hz),143.3(dd,JF＝259,5Hz),143.8(2x,d,JF＝15Hz),147.5(d,JF＝245Hz),147.7,147.8,148.1(d,JF＝247Hz),161.7(2x),169.1,169.2；IR:(KBr)1728,1615,1491,1448cm-1；ES-HRMS m/z:(M++1H)计算值C40H33Cl2F6N8O8937.1697,测量值937.1696。
1-氨基-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N,N’-喹诺酮羧酸)(l-Amino-3-(azetidin-3-yloxy)-propan-2-ol-bis(N,N'-quinolone carboxylic acid))，4：
向13(17.0g，18.1mmol)的2-丙醇(75mL)悬浮液中加入1N KOH溶液(127mL，126.7mmol)。将混合物于55℃下搅拌3.5小时之后，溶液冷却至30℃并且于1小时内，加入AcOH(12.4g，206.5mmol)的溶解于水(94mL)的溶液。悬浮液于室温搅拌2小时，过滤，用水(3×40mL)洗涤并且于50℃/真空下进行干燥，得到黄色晶体4(15.7g，98％)。Mp.198-205℃(decomp.)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.28-3.45(2H,m),3.45-3.78(2H,m),3.79-3.88(1H,m),4.16-4.33(3H,m),4.61-4.75(2H,m),5.25(1H,br.s),6.23-6.35(1H,m),6.76(4H,s),7.79(1H,d,J＝13.7Hz),7.90(1H,d,J＝13.8Hz),7.93(2H,dd,J＝9.7,2.4Hz),8.70(1H,s),8.71(1H,s),14.59(2H,br.s)；13C NMR(75MHz,CDCl3):48.1(d,JF＝11Hz),63.8,68.4,69.0(d,JF＝5Hz),70.6(d,JF＝6Hz),104.5(d,JF＝6Hz),105.9(d,JF＝7Hz),107.8,108.2,109.8(d,JF＝23Hz),110.8(d,JF＝23Hz),113.4(d,JF＝23Hz),113.7(d,JF＝23Hz),115.8(d,JF＝8Hz),116.6(d,JF＝8Hz),133.3(dd,JF＝14,3Hz),133.5(dd,JF＝14,4Hz),134.8,135.9,141.0(d,JF＝12Hz),142.1(d,JF＝12Hz),142.8(dd,JF＝249,5Hz),143.3(dd,JF＝249,5Hz),145.1(dd,JF＝259,5Hz),145.4(dd,JF＝260,5Hz),145.6(2x,d,JF＝15Hz),149.5(d,JF＝248Hz),150.1(2x),150.2(d,JF＝249Hz),164.7,164.8,175.8(d,JF＝3Hz),175.9(d,JF＝3Hz)；IR:(KBr)1727,1622,1489,1439cm-1；ES-HRMS m/z:(M++1H)计算值C36H25Cl2F6N8O8881.1071,测量值881.1090。
其他实验材料
图4、图5a、5b、5c、5d、5e和5f、图6a和图6b、图7以及图8a、8b、8c、8d、8e、8f和8g中进一步给出了实验表以及DoE研究分析。
制剂和给药
通过采用任何合适的载体来转送本发明的化合物，可实现对本发明化合物的实施。活性化合物的剂量、给药方式以及合适载体的使用都取决于预期的病人或受试者以及目标微生物，例如目标细菌有机体。本发明化合物针对人类药用和动物药用的剂型通常包括这类化合物与药学上可接受的载体相结合。
从与本发明化合物可配伍的意义上来说，载体应该是“可接受的”，并且对接受者不应该是有害的。在这点上，希望药学上可接受的载体包括任何或者全部种类的、与给药相匹配的溶剂、分散介质、涂层、吸收延迟剂等。对药学上具有活性的物质使用此类介质和试剂，在本领域内是已知的。除了任何与活性化合物不匹配的传统介质或试剂之外，在组合物中使用这些介质和试剂还需仔细考虑。补充性活性化合物(根据本发明鉴定或设计的和/或本领域已知的)也可加入组合物中。以单位计量的形式，可方便地呈现剂型，并且药学/微生物学领域内所熟知的任何方法都可用来制作剂型。一般而言，一些剂型是这样制备的：将化合物与液体载体或者极细的固体载体或者两者相结合，然后有必要的话，将产物成形为想要的剂型。
本发明的药用组合物应配制成与其给药途径相匹配。溶液或者悬浮液可包括以下组分：无菌稀释剂，例如水、盐水溶液、固定油类(fixed oils)、聚乙二醇类(polyethylene glycols)、甘油(glycerine)、丙二醇(propylene glycol)或者其他合成溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇(benzyl alcohol)或者对羟基苯甲酸甲酯(methyl parabens)；抗氧化剂，例如抗坏血酸(ascorbic acid)或者亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid)；缓冲剂，例如醋酸盐、柠檬酸盐或者磷酸盐，以及用于调节肌肉弹性的试剂，例如氯化钠或者葡萄糖。用酸或者碱可对pH值进行调节，例如盐酸或者氢氧化钠。
可在S.K.Niazi,ed.的《制剂处方大全(Handbook of Pharmaceutical Formulations)》的1-6卷中找到各种各样的剂型和给药方法(其中包括例如静脉注射剂型和给药方法)，【第1卷的压缩的固体产品(Compressed Solid Products)、第2卷的不压缩的药物产品(Uncompressed DrugProducts)、第3卷的液体产品(Liquid Products)、第4卷的半固体产品(Semi-Solid Products)、第5卷的非处方药产品(Over the Counter Products)和第6卷的无菌产品(Sterile Products)】，CRC出版社，2004年4月27日。
用于口服或者非经肠道给药的溶液可根据药学领域内任何熟知的方法进行制备，例如，雷明顿制药学(Remington's Pharmaceutical Sciences),18th ed.(Mack出版社公司,1990)中所描述的。非经肠道给药的剂型也可包括口腔给药的甘胆酸盐、直肠给药的甲氧基水杨酸盐(methoxysalicylate)或者阴道给药的柠檬酸。非经肠道制剂可封闭于安瓿、一次性注射器或者玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。直肠给药的栓剂也可通过将药物与非刺激性赋形剂(例如可可脂、其他甘油酯或者其他在室温下为固体并且在体温下为液体的组合物)进行混合而制得。剂型还可包括，例如，聚亚烷基二醇(polyalkylene glycols)，例如聚乙二醇、来源于植物的油类和氢化萘。直接给药的剂型可包括甘油和其他高粘性组合物。其他潜在的可用于这些药物的非经肠道载体包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(ethylene-vinyl acetate copolymer)颗粒、渗透泵、可植入注入系统以及脂质体。吸入给药的剂型可包括赋形剂例如乳糖，或者可为含有例如聚氧乙烯-9-月桂醚(polyoxyethylene-9-lauryl ether)、甘胆酸盐(glycocholate)和脱氧胆酸盐(deoxycholate)的水溶液，或者可为以滴鼻剂形式给药的油性溶液，或者为鼻内给药的凝胶。保留灌肠剂也可用于直肠内转运。
本发明适于口服给药的剂型可包括以下形式：离散单位，例如胶囊、明胶胶囊、香囊(sachets)、片剂、糖锭剂或者锭剂，各单元都含有预定量的药物；粉末或者颗粒组合物；水性液体或非水性液体的溶液或者悬浮液；或者水包油乳剂或者油包水乳剂。药物还能以丸药、干药糖剂(electuary)或者糊剂(paste)的形式进行给药。可通过压缩或者成型优选地具有一种或者多种辅助成分的药物来制备片剂。压缩片剂可借助适合的机器，通过压缩易流动型药物例如粉末或者颗粒来制备，优选地是通过粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或者分散剂来混合。可借助适合的机器，通过将粉末状药物与由惰性液态稀释剂湿润的适合载体的混合物进行成型来制备片剂。
口服组合物一般包括惰性稀释剂或者可食用载体。为了口服治疗给药，活性化合物可与赋形剂相融合。采用流体载体制备的用作漱口药的口服组合物包括流体载体中的化合物并且是口服的形式给药，吐出或者吞下。可包括药学上相匹配的粘合剂和/或辅料作为组合物的一部分。片剂、药丸、胶囊和糖锭剂等可包含任何以下的成分，或者具有类似特性的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或者明胶；赋形剂，例如淀粉或者乳糖；崩解剂，例如藻酸、Primogel或者玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，例如胶态二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或者糖精；或者调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或者桔子香精。
适合于注射的药用组合物包括无菌水溶液(其中具有水溶性)或者分散体，以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。适合于静脉注射给药的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,NJ)或者磷酸盐缓冲盐水(PBS)。载体在制备和存储条件下应该处于稳定状态，并且对于微生物例如细菌和真菌的污染作用是防腐的。该载体可为溶剂或者分散介质，包括例如，水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)以及其适合的混合物。例如，通过采用例如卵磷脂涂层，，通过在分散的情形下维持所需的粒径，也可通过表面活性剂，来维持适当的流动性。许多情况下，优选地组合物中可包括有等渗剂，例如糖、甘露醇和山梨糖醇等多元醇以及氯化钠。通过在组合物中包含延迟吸收的药剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)可以实现可注射组合物的吸收的延长。
通过将适合溶剂中的所需量的活性化合物与所需要的上述列举的一种成分或者多种成分的组合物相混合，然后过滤灭菌，可以制备无菌注射溶液。一般情况下，通过将活性化合物混合至无菌介质中来制备分散体，所述无菌介质包含有基础(basic)分散介质以及上述列举的成分中所需的其他成分。在无菌粉末用来制备无菌可注射溶液的情况下，制备方法包括真空干燥和冷冻干燥生成活性成分的粉末加上得自之前经过无菌过滤的溶液的任何其他所需成分。
适合关节内给药的剂型可以是药物的无菌含水制剂形式，该药物可为微晶形式，例如，含水微晶悬浮液形式。脂质体剂型或者可生物降解的聚合物系统也可用于呈现既可关节内给药，也可眼睛给药的药物。
适合局部给药(其中包括眼部治疗)的剂型包括液体制剂或者半液体制剂，例如搽剂、洗液、凝胶、敷剂、水包油或油包水乳剂如乳膏、软膏或糊剂；或者溶液或者悬浮液，例如滴剂。可通过采用皮肤上可接受的载体(例如洗剂、乳膏、软膏或者肥皂)来分散药物，进而制备用于皮肤表面的局部给药的剂型。能够在皮肤上形成薄膜或层来局部施用并且防止脱掉的载体是有用的。用于内部组织表面的局部给药的药物可分散在液体组织粘合剂或其他已知的能够增强组织表面吸收的物质中。例如，羟丙基纤维素或者纤维蛋白原/凝血酶溶液可用来实现更有益的效果。此外，可以采用组织覆盖溶液，例如含胶质的剂型。
对于吸入治疗来说，吸入的粉末(自行推进或者喷雾剂型)可以采用喷雾罐(spray can)、喷雾器(nebulizer)或者雾化器(atomizer)进行配药。此类剂型的形式可为通过粉末吸入装置而用于肺部给药的细粉或者自行推进粉末分配剂型。在自行推进的溶液和喷雾剂型的情况下，可通过选择具有所需喷雾特性(即，能够生成具有所需粒径的喷雾)的阀或者通过混合控制粒径的活性成分为悬浮粉末，来实现该效果。对于吸入给药来说，化合物也可通过受压容器或者包含有适当的推进物(例如，二氧化碳等气体)的分配器或者喷雾器，以气雾剂喷雾的形式进行给药。
可通过经粘膜或者经皮肤的方式来实现全身给药。经粘膜或者经皮肤给药时，剂型中要采用适合于透过障碍的渗透剂。此类渗透剂一般在本领域内是已知的，其包括，例如，用于经粘膜给药的清洁剂和胆汁盐。通过采用鼻喷雾剂或者栓剂，可实现经粘膜给药。经皮肤给药时，通常将活性化合物配制成本领域内已知的软膏、药膏、凝胶或者乳膏。
活性化合物可与有保护化合物免于被快速清除出身体的载体来制备，例如控释剂型，其中包括植入物和微胶囊化的传输系统。可采用可生物降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯(ethylene vinyl acetate)、聚酐类(polyanhydrides)、聚乙醇酸(polyglycolic acid)、胶原、多正酯类(polyorthoesters)和聚乳酸(polylactic acid)。用于制备此类剂型的方法对于本领域的技术人员是显而易见的。脂质体悬浮液也可用作药学上可接受的载体。这些可根据本领域的技术人员已知的方法来进行制备，例如，美国专利No.4,522,811中描述的方法。
为了方便给药以及剂型的均匀度，可以以剂量单位形式来配制口服或非经肠道组合物。剂量单位形式是指以单位剂量适合于治疗对象的物理离散单位；各单位包含有预定量的活性化合物，其经过计算能够与所要求的药用载体一起实现所期望的治疗效果。本发明单元剂量形式的规格直接取决于活性化合物的独特特性和要实现的治疗效果，以及本领域内配制此类用于个体治疗的活性化合物的固有限制。此外，给药可通过丸药的定期注射来实现，或者可借助外部储蓄器(例如，静脉注射袋)，通过静脉注射、肌肉注射或者腹膜内给药来变得更加具有连续性。
当期望附着于组织表面，组合物可包含分散于纤维蛋白原-凝血酶组合物或者其他生物粘合剂中的药物。然后化合物可涂抹、喷洒或者施用于期望的组织表面上。或者药物还可以配制来用于人类或者其他哺乳动物的具有有效量的非经肠道或口服给药，例如有效量是为目标组织提供适合药物浓度，进而有足够的时间产生期望的效果。
当活性化合物被用作移植程序的一部分，它可以在移除捐赠者的组织或者器官之前，提供给将要移植的活性组织或者器官。化合物可提供给捐赠者宿主。替代地或此外，器官或者活性组织一旦从捐赠者身上移除下来，就可以放入含有活性化合物的保存溶液中。在各种情况下，活性化合物可以直接通过注射来施用于期望的组织，或者可采用本文所述的和/或本领域内已知的任何方法和剂型，以口服给药或者非经肠道给药的方式，进行系统地提供。当在药物包含有一部分组织或者器官保存溶液时，任何市面可获得的保存溶液都能实现更加有益的效果。例如，本领域内已知的适用溶液包括Collins溶液、Wisconsin溶液、Belzer溶液、Eurocollins溶液以及乳酸林格氏溶液(lactated Ringer's solution)。
可以结合本发明的方法将药物遗传学(即，个体的基因型与该个体对外来化合物或者药物的响应之间关系的研究)加以考虑。治疗药剂的新陈代谢差异可通过改变药理活性药物的剂量与其血液浓度之间的关系，进而导致严重的毒性或者治疗失败。因此，内科医生或者临床医生可考虑将得自相关药物遗传学研究的知识用于确定是否给药以及是否调整药物的剂量和/或最佳治疗方案。
一般情况下，活性化合物的有效剂量的范围为按照体重每日约0.1至约100mg/kg，更优选地为按照体重每日约1.0至约50mg/kg。给药量也多半取决于以下可变因素，例如手术类型或者侵入性医疗程序、患者的整体健康状况、施用化合物的相对生物药效、药物剂型、剂型中赋形剂的存在及类型以及给药途径。此外，应当理解的是，可将首次给药剂量增加来超过上述的较高水平，以便迅速地达到期望的血药水平或者组织水平，或者首次剂量也可小于最优值。
活性化合物的不受限制的剂量包括每剂约0.1至约1500mg。可配制为单位剂量进而能方便地对患者给药的剂量的不受限实例包括有：约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050、mg、约1075mg、约1100mg、约1125mg、约1150mg、约1175mg、约1200mg、约1225mg、约1250mg、约1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425mg、约1450mg、约1475mg以及约1500mg。前述剂量可用于根据本发明的方法进行本发明的化合物的给药。
正如本领域的普通技术人员所理解，一般情况下，当描述的是药物活性剂量时，给出的剂量是基于母体或者活性部分。因此，如果采用的是母体或者活性部分的盐、水合物或者其他形式，那么即使提及的剂量仍然是基于母体或者活性部分，也需要相应地调整该化合物的重量。作为不受限的实例，如果感兴趣的母体或者活性部分是分子量为250的一元羧酸以及期望将该酸的单钠盐在相同的剂量进行施用，那么需要进行调整，确认单钠盐的分子量大约为272(即，减去1H或者1.008原子质量单位以及加上1Na或者22.99原子质量单位)。因此，250mg剂量的母体或者活性化合物将对应于272mg的单钠盐，其也会传递250mg的母体或者活性化合物。换言之，约272mg的单钠盐将等价于250mg的母体或者活性化合物。
除非特别指明，本文采用的所有百分比和比率都是按重量计算。二聚物杂质的百分比是基于面积百分比，通常是由分析性高效液相色谱进行量化。
在全部描述中，将组合物描述为具有、包括或者包含特定组分时，还应预期到，组合物还实质上由，或者还由列举的组分构成。同样地，将方法或者工艺描述为具有、包括或者包含特定工艺步骤时，工艺实质上还由，或者还由列举的处理步骤构成。此外，应当理解的是，只要本发明仍然是可操作的，那么步骤的顺序或者执行特定行为的顺序都是无关紧要的。再者，可以同时执行两个或者多个步骤或行为。
制剂实例
静脉注射给药的制剂
用于静脉注射给药的该制剂是这样配制的：加热注射用水至约60℃，然后，加入柠檬酸钠、柠檬酸和葡萄糖并进行搅拌，直至溶解。将抗菌化合物的溶液或者含水浆液加入至先前的混合物并进行搅拌，直至溶解。搅拌下将混合物冷却至25℃。测量pH值，必要时并进行调整。最后将此混合物加至期望的体积，必要时添加注射用水。混合物进行过滤、装入期望容器(小瓶、注射器、输液容器等)、包装并最终进行湿热灭菌。
制剂可用于患者的静脉注射给药，采用丸剂或者输注。
口服给药的片剂
抗菌化合物(任何化合物等价于期望的输送强度，例如每片50至1500mg))预先在带式混合器(ribbon blender)中与1/3量的微晶纤维素NF和1/2量的无水乳糖NF在20RPM的转速下混合5分钟。将剩余2/3量的微晶纤维素NF和剩余1/2量的无水乳糖NF加入至该预混物中。在20RPM的转速下混合10分钟。将交联羧甲基纤维素钠加入至该混合粉末中并在20RPM的转速下混合5分钟。最后，将硬脂酸镁过90目筛网加入至混合物中并在20RPM的转速下再混合5分钟。压缩该润滑后的混合物得到含有500mg活性成分的片剂。
这些片剂可用于患者的口服给药。
引用方式的并入
本文所涉及的各专利文件的全部公开内容，包括更正证明书、专利申请文件、科学论文、政府报告、网页以及其他参考将以引用的方式并入，以实现所有目的。假如在术语上有冲突时，以当前说明书为准。
等同技术
在不脱离本发明的精神或者本质特征的情况下，本发明可包含其他特别的形式。因此，从各个方面看前述实施例都是示意性的，并不限制在此所述的本发明。因此，本发明的保护范围不是通过前述描述，而是通过附加的权利要求书进行指定，并且所有等同于权利要求书的意义和范围的变化都应包含在其中。

Claims (5)

1.一种组合物，其包含喹诺酮化合物1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸或者其药学上可接受的盐或酯，其具有低于约0.40％的化合物1-氨基-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N,N’-喹诺酮羧酸)，或者其药学上可接受的盐或酯。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为工业规模组合物。
3.一种制备权利要求1所述喹诺酮化合物的工艺，包括以下步骤：将脱氯喹诺酮化合物或者其药学上可接受的盐或酯与氯化剂和硫酸进行反应，其中所述硫酸与脱氯喹诺酮或者其药学上可接受的盐或酯的摩尔比为0.008至0.012，其中所述反应是在13℃至21℃的温度范围内进行，其中氯化剂与脱氯喹诺酮或者其药学上可接受的盐或酯的摩尔比为1.04到1.07，其中所述氯化剂以30到75分钟的速率被加入，其中所述脱氯喹诺酮化合物为1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸。
4.根据权利要求3所述的工艺，其中所述氯化剂为N-氯代琥珀酰亚胺。
5.根据权利要求3所述的工艺，其中所述的工艺为工业规模的工艺。
CN201510401546.2A 2008-09-24 2009-09-23 制备喹诺酮类化合物的工艺 Pending CN105001207A (zh)

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