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KR20160030297A - 중국 전통 의약 조성물, 및 이의 제제 및 적용 - Google Patents

중국 전통 의약 조성물, 및 이의 제제 및 적용 Download PDF

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KR20160030297A
KR20160030297A KR1020167003525A KR20167003525A KR20160030297A KR 20160030297 A KR20160030297 A KR 20160030297A KR 1020167003525 A KR1020167003525 A KR 1020167003525A KR 20167003525 A KR20167003525 A KR 20167003525A KR 20160030297 A KR20160030297 A KR 20160030297A
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카이징 얀
젱리앙 예
슌난 장
?난 장
리홍 주
웬셩 장
하이오우 동
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Abstract

본 발명은 심혈관 질환을 치료하기 위한 중국 전통 의약 조성물, 및 이의 제제, 특히 이의 마이크로 드롭필 제제, 및 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 마이크로 드롭필 제제를 제조하는 방법은 높은 약물 로딩 용량을 갖는 드롭필, 코팅된 드롭필, 및 드롭필 캡슐을 제조하는데 사용될 수 있다.

Description

중국 전통 의약 조성물, 및 이의 제제 및 적용{TRADITIONAL CHINESE MEDICINE COMPOSITION, AND PREPARATION AND APPLICATION THEREOF}
본 발명은 중국 전통 의약 조성물 및 이의 제제, 더욱 구체적으로는 심혈관 질환을 치료하기 위한 중국 전통 의약 조성물 및 이의 제제, 특히 마이크로 드롭필(micro drop pill) 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 중국 전통 약제 및 이의 제제의 제조방법에 관한 것이다. 여기서, 상기 마이크로 드롭필 제제를 제조하기 위한 방법은 드롭필, 코팅된 드롭필 및 높은 약물 로딩 용량(high drug-loading capacity)을 갖는 드롭필 캡슐을 제조하는데 사용될 수 있다.
생활수준의 개선과 함께, 전 세계 인구 노령화와 젊은층의 발병 인구, 뇌 및 심혈관 질환을 갖는 환자들이 해마다 증가하고 있다. 이는 인간의 건강에 해를 끼치는 2 번째로 많은 질병이 되었다. 협심증은 가슴통증 및 가슴에 불편함을 느끼는 것을 특징으로 하는 임상 증후군으로, 일시적인 심근 허혈 및 저산소증에 의해 야기된다. 관상 동맥 심질환(coronary heart disease; CHD) 협심증은 관상 동맥 경화증 또는 경련으로 인한 심근 허혈 및 저산소증에 의해 유발되는 협심증을 의미하며, 협심증 환자의 약 90%를 차지한다.
현재, 협심증을 치료하기 위한 방법은 혈관을 확장시키고, 혈액의 점도를 감소시키며, 항응고뿐만 아니라 혈소판 응집을 억제시키는 것이 지배적이다. 전통적으로, 화학물질은 질산염, 아질산염, β-수용체 차단제 및 칼슘 길항제(antagonist)를 포함한다. 그러나, 강한 독성과 부작용으로 인해 이러한 약물들은 장기간 사용하는데 적합하지 않다. 또한, 이들 대부분은 증상 치료에 초점을 맞추고 있을 뿐 질병의 진행에 대해서는 치료 효과가 없다. 때때로, 니트로글리세린을 투여한 후에 예를 들어, 두통, 머리 지끈거림(head throbbing), 심장 박동 증가 및 심지어 실신과 같은 증상이 발생한다(New Pharmaceutics, 14th edition, p264). 최근, 니트로글리세린은 심각한 저혈압(China Journal of Morden Medicine, 1997, 7 (4): 42, Shanxi Medicine Journal, 1996, 25(2) 315)을 유도하고, 내성이 생기기 쉽다는 문제들이 보고되었다(Nanfang Journal of Nursing, 1996, 3(5):7~9). 따라서, 이러한 문제들은 니트로글리세린의 임상 적용을 방해한다.
비록 많은 중국 전통 약제들이 협심증을 치료하기 위해 사용되어 왔으나, 알약(pill), 산제(powder), 연고제, Dan 및 탕약(decoction)은 현대인에 의해 거의 사용되지 않는 과거사가 되었다. 현재는, 시판되는 샐비어 정제 및 캡슐이 일반적인 화합물이다. 정제와 캡슐의 제조방법이 구식이기 때문에, 유효성분의 함량이 품질관리지표없이 낮다. 두 가지 형태 모두 경구 투여 후 위장관을 통해 혈액으로 흡수된다. 간의 첫 번째 약물 통과 효과(hepatic first pass effect)로 인해, 이들은 낮은 생체이용률과 느린 흡수를 나타내며 협심증 환자에 대한 응급 처치에 사용될 수 없다.
드롭필은 중국 전통 약제에 대한 전통적인 제제이다. 드롭필은 다음과 같은 장점을 갖는다: 약물의 감소된 변동성(volatility), 증가된 약물 안정성, 높은 생체이용률, 효과의 빠른 개시, 국소 투여의 지속된 작용, 단축된 생산주기, 먼지 공해가 없음, 및 용이한 수행.
그러나, 전통적인 드롭필의 제조방법은 액제(medicine liquid)를 녹이고 이를 액체가 혼합되지 않는 냉각 매체에 떨어뜨려 드롭필 형태로 만든다. 드롭필은 하향 중력, 액제의 표면 장력 및 내부 응력의 요인에 의해 형성되기 때문에 단위 약물 로딩 용량이 작고(API의 보통, 약물 로딩 용량은 약 25%이다.), 매트릭스의 양의 매우 많다. 이는 PEG 매트릭스의 최대 일일량이 700mg을 초과하지 않아야 한다는 국제 시장의 요건에 부합하지 않는다. 더욱이, 직경이 2.5mm 미만인 전통적인 드롭필을 제조하는 것은 어렵고, 환자가 매번 삼키기 어려운 많은 알약을 복용해야하며, 이는 현대의 빠른 생활패턴에 적합하지 않고, 부정확한 용량의 문제가 발생하기 쉬울 것이다. 따라서, 이는 국제 소비자에게 일반적으로 받아들여질 수 없다. 또한, 전통적인 드롭필의 제조에는 예를 들어, 낮은 적하 속도(dropping rate), 좋지 못한 원형(poor roundness) 및 작은 단위 약물 로딩 용량과 많은 매트릭스의 양(적하 효과를 확실히 하기 위한 충분한 매체로 인해)뿐만 아니라 알약의 중량과 입자 크기에 대한 큰 편차와 같은 많은 결점이 있다. 냉각 액체는 드롭필을 응고시키기 위해 사용되어 왔기 때문에 냉각 액체를 제거하기 위한 연속적인 과정이 요구되며, 남은 냉각 액체는 잔류 유기 용매의 문제로 제기될 수 있다. 게다가, 전통적인 드롭필의 건조 방법은 오랜 시간, 느린 속도, 고르지 못한 건조 및 휘발성 오일의 증발과 제품에 포함된 보르네올의 침전을 쉽게 야기하는 결함을 가지고 있다.
그 결과, 높은 생산율을 달성하고, 매트릭스의 양을 감소시키며, 약물 로딩 용량을 증가시킨 마이크로 드롭필, 표준 드롭필(regular drop pill) 및 드롭필 캡슐을 제조하기 위한 제조방법을 모색하는 것이 드롭필의 현대 제제화 기술(formulation technique) 개발 및 탐색에 대한 요구에 중요한 과제이다.
합성 샐비어 드롭필(Compound Salvia Drop Pill, CSDP)은 Tasly Pharmaceutical Co., Ltd에 의해 개발된 전통적인 중국 약제로, 가슴 불편감(chest distress) 및 협심증을 치료하기 위해 사용되는 Qi를 조절함으로써 통증을 중단시킬 뿐만 아니라 울혈(stasis)을 제거함으로써 혈액 순환을 활성화하는 효과를 갖는 것으로 입증되었다. CSDP의 주요성분은 단삼(Salvia Militiorrhiza), 삼칠삼(Panax Notoginseng) 및 보르네올이다. 이의 약리 효과는 관상동맥 혈류를 증가시키고, 저산소증 내성(hypoxia tolerance)을 강화함으로써 허혈성 심근을 보호하며, 항-혈소판 응고, 혈전증 예방 및 미소순환 개선 등을 포함한다. 비록 CSDP의 제조가 당해 기술분야에 매우 성숙한 기술로 알려져 있으나, 예를 들어, 많은 양의 매트릭스 및 적은 약물 로딩 용량과 같이 제조 과정에서 직면하는 문제들이 여전히 많다.
본 발명의 목적은 급성 심근경색 및 급성 심근허혈을 치료하기 위한 중국 전통 의약 조성물을 제공하는 것이다. 상기 조성물은 다음의 물질로 이루어진다: 50.0 중량%~99.9 중량%의 단삼(Salvia Militiorrhiza) 및 단삼 삼칠(Panax Notoginseng) 추출물, 및 0.1 중량%~50.0 중량%의 보르네올(borneol). 여기서, 상기 단삼 및 삼칠 추출물은 다음의 성분을 포함한다:
단센수(danshensu) : 살비아놀산 T(salvianolic acid T) : 프로토카테츄알데하이드 : 살비아놀산 D : 로즈마린산 : 살비아놀산 B : 살비아놀산 A : 삼칠삼 사포닌 R1(Panax Notoginseng Saponin R1) : 진세노사이드 Rg1 : 진세노사이드 Re : 진세노사이드 Rb1 : 진세노사이드 Rd : 디하이드로탄시논 Ⅰ(dihydrotanshinone Ⅰ) : 탄시논 Ⅰ(tanshinone Ⅰ) : 크립토탄시논(cryptotanshinone) : 탄시논 ⅡA : = (2~6) : (0.5~2) : (1~3) : (0.2~1) : (0.2~1) : (0.5~2) : (0.5~2) : (0.2~1) : (1~4) : (0.1~0.5) : (1~4) : (0.1~1) : (0.01~0.05) : (0.05~0.1) : (0.02~0.1) : (0.1~0.5).
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 조성물은 주사제, 정제, 캡슐, 드롭필 및 마이크로 드롭필, 바람직하게는 마이크로 드롭필과 같은 다양한 형태의 제제로 제조될 수 있다. 상기 마이크로 드롭필은 전통 드롭필보다 작은 크기의 드롭필을 의미한다. 특히, 상기 마이크로 드롭필은 0.2mm~4mm의 입자 크기, 특히, 0.2mm~2mm, 가장 바람직하게는 1mm~2mm의 입자 크기를 갖는다.
본 발명의 다른 목적은 합성 샐비어 마이크로 드롭필(compound Salvia micro drop pill; CSMDP)을 제공하는 것이다. 상기 마이크로 드롭필에 있어서, 매트릭스에 대한 약제의 중량비는 1:5~5:1 이고, 입자 크기는 0.2mm~4mm 이다. 상기 마이크로 드롭필을 제조하기 위한 제조방법은 다음의 단계를 포함한다:
물질 용해 단계: 약제와 드롭필 매트릭스를 가열하고 녹여서 녹은 액제(molten medicine liquid)를 수득하는 단계;
드롭핑 단계: 상기 녹은 액제를 드립퍼에 옮기고, 녹은 액제의 약제 드롭(drop)을 진동 적하방식으로 수득하는 단계; 및
응축 단계: 약제 드롭을 냉각 가스로 냉각하여 마이크로 드롭필을 수득하는 단계.
특히, 본 발명은 다음의 기술적 해결방안을 포함한다:
1. 다음의 물질로 이루어진 중국 전통 의약 조성물: 50.0 중량%~99.9 중량%의 단삼 및 삼칠(Panax Notoginseng) 추출물, 및 0.1 중량%~50.0 중량%의 보르네올(borneol), 여기서, 상기 단삼 및 삼칠 추출물은 다음의 성분을 포함한다:
단센수(danshensu) : 살비아놀산 T(salvianolic acid T) : 프로토카테츄알데하이드 : 살비아놀산 D : 로즈마린산 : 살비아놀산 B : 살비아놀산 A : 삼칠삼 사포닌 R1(Panax Notoginseng Saponin R1) : 진세노사이드 Rg1 : 진세노사이드 Re : 진세노사이드 Rb1 : 진세노사이드 Rd : 디하이드로탄시논 Ⅰ(dihydrotanshinone Ⅰ) : 탄시논 Ⅰ(tanshinone Ⅰ) : 크립토탄시논(cryptotanshinone) : 탄시논 ⅡA : = (2~6) : (0.5~2) : (1~3) : (0.2~1) : (0.2~1) : (0.5~2) : (0.5~2) : (0.2~1) : (1~4) : (0.1~0.5) : (1~4) : (0.1~1) : (0.01~0.05) : (0.05~0.1) : (0.02~0.1) : (0.1~0.5).
2. 제1 단락에 있어서, 상기 조성물은 다음의 물질로 이루어지는 중국 전통 의약 조성물: 75.0 중량%~99.9 중량%의 단삼 및 삼칠 추출물, 및 0.1 중량%~25.0 중량%의 보르네올.
3. 제1 단락에 있어서, 상기 조성물은 다음의 물질로 이루어지는 중국 전통 의약 조성물: 90.0 중량%~99.9 중량%의 단삼 및 삼칠 추출물, 및 0.1 중량%~10.0 중량%의 보르네올.
4. 제1 단락 내지 제 3단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 단삼 및 삼칠 추출물은 다음의 성분을 중량부로 포함하는 중국 전통 의약 조성물:
단센수(danshensu) : 살비아놀산 T(salvianolic acid T) : 프로토카테츄알데하이드 : 살비아놀산 D : 로즈마린산 : 살비아놀산 B : 살비아놀산 A : 삼칠삼 사포닌 R1(Panax Notoginseng Saponin R1) : 진세노사이드 Rg1 : 진세노사이드 Re : 진세노사이드 Rb1 : 진세노사이드 Rd : 디하이드로탄시논 Ⅰ(dihydrotanshinone Ⅰ) : 탄시논 Ⅰ(tanshinone Ⅰ) : 크립토탄시논(cryptotanshinone) : 탄시논 ⅡA : = (3~4) : (0.9~1.2) : (1.4~2.0) : (0.5~0.7) : (0.5~0.9) : (1~1.6) : (0.7~1.2) : (0.5~0.9) : (1.8~2.8): (0.2~0.4) : (1.7~2.2) : (0.2~0.6) : (0.03~0.04) : (0.07~0.08) : (0.05~0.06) : (0.26~0.28).
5. 제4 단락에 있어서, 상기 단삼 및 삼칠 추출물은 다음의 성분을 중량부로 포함하는 중국 전통 의약 조성물:
단센수(danshensu) : 살비아놀산 T(salvianolic acid T) : 프로토카테츄알데하이드 : 살비아놀산 D : 로즈마린산 : 살비아놀산 B : 살비아놀산 A : 삼칠삼 사포닌 R1(Panax Notoginseng Saponin R1) : 진세노사이드 Rg1 : 진세노사이드 Re : 진세노사이드 Rb1 : 진세노사이드 Rd : 디하이드로탄시논 Ⅰ(dihydrotanshinone Ⅰ) : 탄시논 Ⅰ(tanshinone Ⅰ) : 크립토탄시논(cryptotanshinone) : 탄시논 ⅡA : = 3.6 : 1.1 : 1.7 : 0.6 : 0.7 : 1.3 : 0.9 : 0.7 : 2.4 : 0.3 : 1.8 : 0.4 : 0.03 : 0.07 : 0.06 : 0.27.
6. 제1 단락 내지 제3 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 단삼 및 삼칠 추출물은 다음의 중량부의 생약으로 제조되는 중국 전통 의약 조성물: 단삼 75~90 중량부 및 삼칠 10~25 중량부.
7. 제6 단락에 있어서, 상기 단삼 및 삼칠 추출물은 다음의 중량부의 생약으로 제조되는 중국 전통 의약 조성물: 단삼 82~84 중량부 및 삼칠 16~17 중량부.
8. 제1 단락 내지 제7 단락 중 어느 한 단락에 따른 중국 전통 의약 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 제제.
9. 제8 단락에 있어서, 상기 제제는 드롭필 또는 마이크로 드롭필의 제형(dosage form), 바람직하게는 마이크로 드롭필의 제형으로 제공되고, 여기서, 상기 마이크로 드롭필은 1:5~5:1 중량비의 중국 전통 의약 조성물 및 드롭필 매트릭스로 제조되는 약학 제제.
10. 1:5~5:1 중량비의 제1 단락 내지 제7 단락 중 어느 한 단락에 따른 중국 전통 의약 조성물 및 드롭필 매트릭스로 제조되는 합성 샐비어 마이크로 드롭필(compound Salvia micro drop pill).
11. 다음의 단계를 포함하는 제10 단락에 따른 마이크로 드롭필의 제조방법:
(1) 물질 용해 단계: 상기 약제와 매트릭스를 균질기에 충전하고, 1~200분 동안 1000~5000rpm으로 균일하게 혼합한 뒤, 1~100분 동안 3000~10000rpm으로 균일하게 용해시키고; 용해 공정 동안, 온도는 60~100℃로 유지하여 용해된 액제를 수득하며; 상기 마이크로 드롭필 매트릭스에 대한 약제의 비율은 1:5~5:1의 중량비이고;
(2) 드롭핑 단계: 상기 용해된 액제를 드립퍼(dripper)에 옮기고, 1~20G의 가속으로, 0.5~4.0 Bar의 적하 압력하에서 2~2000Hz의 진동 주파수의 진동 적하방식으로 상기 드립퍼로부터 약제 드롭을 수득하며; 상기 드립퍼의 온도는 70~300℃이고; 적하 속도(dropping rate)는 상기 단계 (1)의 용해 속도와 일치하며; 그리고
(3) 응축 단계: 냉각 가스로 약제 드롭을 빠르게 냉각시켜 응고시키고, 0.2mm~4.0mm의 입자 크기를 갖는 고체 드롭필을 수득하며; 냉각 가스의 온도는 0℃ 이하이다.
12. 제11 단락에 있어서, 상기 단계 (1)에서, 상기 드롭필 매트릭스는 하나 이상의 PEG, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 말토오스, 전분, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 아라비아검, 알지네이트, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 한천 및 락토오스, 바람직하게는 고체 PEG, 예를 들어, PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-5000, PEG-6000, PEG-7000 및 PEG-8000, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-6000, PEG-8000, 가장 바람직하게는 PEG-6000, PEG-4000, 또는 PEG-4000과 PEG-6000의 조합물을 포함하는 제조방법.
13. 제11 단락 또는 제12 단락에 있어서, 상기 방법은 다음의 단계를 포함하는 제조방법:
(1) 물질 용해 단계: 약제와 매트릭스를 균질기에 충전하고, 1000~5000rpm에서 균일하게 혼합하며, 20~80분 동안 3000~10000rpm에서 균일하게 용해시키고; 용해 공정 동안, 온도는 80~100℃로 유지되어 용해된 약제 용액을 수득하며; 상기 마이크로 드롭필 매트릭스에 대한 약제의 비율은 1:3~3:1의 중량비이고;
(2) 드롭핑 단계: 드립퍼에 용해된 약제 용액을 옮기고, 1~15G의 가속으로, 0.5~4.0 Bar의 적하 압력하에서 20~300Hz의 진동 주파수의 진동 적하 방식으로 상기 드립퍼로부터 약제 드롭을 수득하며; 드립퍼의 온도는 70~200℃이고; 적하 속도는 상기 단계 (1)의 용해 속도와 일치하며; 그리고
(3) 응축 단계: 약제 드롭을 냉각 가스로 빠르게 냉각하여 응고시키고 0.2mm~4.0mm의 입자 크기를 갖는 고체 드롭필을 수득하며; 냉각 가스의 온도는 0℃ 이하이다.
14. 제 12 단락에 있어서, 상기 단계 (1)에서, 드롭필 매트릭스에 대한 약제의 비율은 1:3~3:1의 중량비이고, 10~60분 동안 3000~5000rpm으로 균일하게 혼합한 뒤, 5~30분 동안 4000~9000rpm으로 균일하게 용해시키고, 용해 공정 동안, 온도는 70~90℃로 유지되며; 바람직하게는, 매트릭스에 대한 약제의 비율이 1: (1~3)의 중량비이고, 10~30분 동안 3000~4000rpm으로 균일하게 혼합한 뒤, 6~30분 동안 4000~6000rpm으로 균일하게 용해시키고, 용해 공정 동안, 온도는 75~85℃로 유지되는 제조방법.
15. 제12 단락에 있어서, 상기 단계 (2)에서, 드립퍼의 온도는 70~100℃이고, 바람직하게는 75~85℃이며; 진동 주파수는 50~300Hz이고, 바람직하게는 100~200 Hz이며, 더욱 바람직하게는 90~200 Hz이고, 더욱더 바람직하게는 130~140 Hz이며, 가장 바람직하게는 137 Hz이고; 가속은 3.5~4.5G이며, 바람직하게는 4.0G이고; 적하 압력은 1.0~3.0 Bar이며, 바람직하게는 1.8Bar이고; 적하 속도는 10~40kg/h이며, 바람직하게는 12~30kg/h, 더욱 바람직하게는 15~25kg/h인 제조방법.
16. 제12 단락에 있어서, 상기 단계 (3)에서, 냉각 가스는 공기, 질소 및 불활성 기체로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; 냉각 가스의 온도는 0~-150℃, 바람직하게는 -60~-140℃, 더욱 바람직하게는 -80~-120℃이며; 입자 크기는 1.0mm~2.0mm인 제조방법.
17. 제11 단락 내지 제16 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 방법은 추가로 다음의 단계 (4)의 건조 단계를 포함할 수 있는 제조방법: 유동층건조(fluidized-bed drying)로 -20~100℃, 바람직하게는 -20~90℃에서 1~4 시간동안 건조를 수행하여 블랭크 드롭필을 수득하는 건조 단계.
18. 제17 단락에 있어서, 상기 단계 (3)의 저온 드롭필은 40~150℃, 바람직하게는 40~60℃에서 1~4 시간 동안, 바람직하게는 1~3 시간 동안, 가장 바람직하게는 2 시간 동안 유동층으로 건조하여 블랭크 필을 수득하는 제조방법.
19. 제18 단락에 있어서, 상기 단계 (4)에서, 구배-상승 온도 건조방법(gradient-rising temperature drying method)이 다음과 같이 사용되는 제조방법: -20~30℃에서 유동화(fluidizing)되고, 10~120분 동안 15~35℃에서 건조되며, 10~60분 동안 35~55℃에서 건조되고, 0~60분 동안 55~100℃에서 건조되며; 바람직하게는 0~20℃에서 유동화되고, 60분 동안 25℃에서 건조되며, 30분 동안 45℃에서 건조되고, 0~30분 동안 55℃에서 건조되는 제조방법.
20. 제11 단락 내지 제19 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 방법은 추가로 다음의 단계 (5)의 코팅 단계를 포함할 수 있는 제조방법: 상기 단계 (4)에서 수득한 블랭크 필을 30~65℃에서 유동화 상태로 코팅하고; 여기서 코팅액의 농도는 5~25 wt%, 바람직하게는 18~20wt%이며; 코팅 물질은 셸락(shellac), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate; CAP), 아크릴산 메틸, 메타크릴산 메틸 또는 오파드라이(opadry) 중에서 선택한 것이고; 블랭크 드롭필에 대한 코팅 물질의 비율은 1:50~1:10, 바람직하게는 1:50~1:25이다.
21. 제11 단락 내지 제20 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 방법은 추가로 상기 단계 (1) 전에 다음의 예비혼합 단계를 포함할 수 있는 제조방법: 약제 분말 또는 추출물을 물과 혼합하고, 30~80℃에서 10분 이상 교반하여 예비혼합된 약제 물질을 수득한다.
22. 급성 심근경색 및 급성 심근허혈을 치료하기 위한 약제의 제조 시 제1 단락 내지 제7 단락에 따른 중국 전통 약제 조성물의 용도.
본 발명의 이점은 다음과 같이 제시된다:
1. 전통 드롭필 제조 방법 대신 진동 적하 및 공기 냉각법의 사용(중력/압력 적하 및 냉각제 냉각)
공기 냉각의 이용은 고속 적하, 마이크로 드롭필(2.5mm 이하의 입자 크기를 갖는)의 제조 및 약물 로딩 용량을 증가시키는 요건을 잘 만족시킨다. 이의 결과로, 드롭필의 약물 로딩 용량이 기하급수적으로 증가되고, 드롭필 매트릭스의 양과 투여량이 현저하게 감소된다. 더욱이 드롭필의 생산성이 1~2 pills/s의 전통적인 속도에서 1000~1250 pills/s로 현저하게 증가하고, 2mm~4mm에서 0.2mm~4mm 범위의 입자크기로 개선된다. 캡슐에 로딩될 수 있는 마이크로 드롭필을 생산할 수 있다. 진동 파라미터와 유동화 코팅을 조정함으로써, 약물 로딩 용량은 전통적으로 약 25%에서 약 50% 이상으로 증가되고, 따라서 매트릭스의 양이 대폭 감소된다.
2. 비용 절감: 액체 파라핀, 실리콘 오일 등의 전통 냉각제 대신, 저온 공기, 질소 또는 불활성 기체가 냉각을 수행하는데 사용되고, 잔여 용매(예를 들어, 오일을 제거하는 단계)를 제거하는 후속 조치를 피할 수 있다. 따라서, 작업 공정은 단순화되고, 잔여 유기용매가 전혀 없다. 제조 비용은 감소된다.
3. 유동화 건조가 추가되고, 이는 드롭필의 점착, 구성 성분의 침전 및 공기 냉각법의 저장 단계에 의해 야기되는 휘발성 오일의 감소를 방지할 수 있을 뿐만 아니라, 건조 시간을 감소시킬 수 있다(4~24시간에서 2시간으로). 유동화 코팅을 사용함으로써, 용해된 액제는 약물 로딩을 갖는 코팅(coat)으로 주입되고, 추가로 약물 로딩 용량을 개선시킨다. 또한, 이러한 주입 기술은 드롭필을 코팅하는데 사용하여 다른 기술의 목적을 실현한다(예를 들어, 지속적인 방출 코팅, 필름 코딩 및 당의 등). 유동화는 가벼운(mild) 공정으로 여겨지기 때문에, 물이 안정한 값에 이르게할뿐만 아니라, 약물 로딩 용량 및 드롭필에서 코딩의 균일성을 개선시킨다. 전통 방법으로 제조된 드롭필과 달리, 유동화는 드롭필이 갈라지고 흰색 점이 생기는 것을 방지함과 동시에, 수율이 증가된다.
도 1은 살비아놀산 T의 고해상도 질량 스펙트럼으로, A:(R)-살비아놀산 T; B: (S)-살비아놀산 T이다.
도 2는 살비아놀산 T의 1H-NMR 스펙트럼(500MHz, DMSO)으로, A:(R)-살비아놀산 T; B: (S)-살비아놀산 T이다.
도 3은 살비아놀산 T의 13C-NMR 스펙트럼(125MHz, DMSO)으로, A: (R)-살비아놀산 T; B: (S)-살비아놀산 T이다.
도 4는 살비아놀산 T의 DEPT 스펙트럼으로, A: (R)-살비아놀산 T; B: (S)-살비아놀산 T이다.
도 5는 살비아놀산 T의 COSY 스펙트럼으로, A: (R)-살비아놀산 T; B: (S)-살비아놀산 T이다.
도 6은 살비아놀산 T의 ROESY 스펙트럼으로, A: (R)-살비아놀산 T; B: (S)-살비아놀산 T이다.
도 7은 살비아놀산 T의 HSQC 스펙트럼으로, A: (R)-살비아놀산 T; B: (S)-살비아놀산 T이다.
도 8은 살비아놀산 T의 HMBC 스펙트럼으로, A: (R)-살비아놀산 T; B: (S)-살비아놀산 T이다.
도 9는 살비아놀산 T의 CD 스펙트럼으로, A: (R)-살비아놀산 T; B: (S)-살비아놀산 T이다.
도 10은 CD 스펙트럼과 ECD 모사(simulated) 스펙트럼을 비교한 것으로, A: (R)-살비아놀산 T; B: (S)-살비아놀산 T이다.
도 11은 살비아놀산과 탄시논의 크로마토그램이다(검출 파장 281nm).
도 12는 사포닌의 크로마토그램이다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명은 중국 전통 의약 조성물을 제공한다.상기 조성물은 다음의 물질로 이루어진다: 50.0 중량%~99.9 중량%의 단삼 및 삼칠 추출물, 및 0.1 중량%~50.0 중량%의 보르네올. 여기에서, 상기 단삼 및 삼칠 추출물은 다음의 성분을 포함한다:
단센수(danshensu) : 살비아놀산 T(salvianolic acid T) : 프로토카테츄알데하이드 : 살비아놀산 D : 로즈마린산 : 살비아놀산 B : 살비아놀산 A : 삼칠삼 사포닌 R1(Panax Notoginseng Saponin R1) : 진세노사이드 Rg1 : 진세노사이드 Re : 진세노사이드 Rb1 : 진세노사이드 Rd : 디하이드로탄시논 Ⅰ(dihydrotanshinone Ⅰ) : 탄시논 Ⅰ(tanshinone Ⅰ) : 크립토탄시논(cryptotanshinone) : 탄시논 ⅡA = (2~6) : (0.5~2) : (1~3) : (0.2~1) : (0.2~1) : (0.5~2) : (0.5~2) : (0.2~1) : (1~4) : (0.1~0.5) : (1~4) : (0.1~1) : (0.01~0.05) : (0.05~0.1) : (0.02~0.1) : (0.1~0.5).
바람직하게, 상기 조성물은 다음의 물질로 이루어진다: 75.0 중량%~99.9 중량%의 단삼 및 삼칠 추출물, 및 0.1 중량%~25.0 중량%의 보르네올.
더욱 바람직하게, 상기 조성물은 다음의 물질로 이루어진다: 90.0 중량%~99.9 중량%의 단삼 및 삼칠 추출물, 및 0.1 중량%~10.0 중량%의 보르네올.
바람직하게, 단삼 및 삼칠 추출물은 다음의 성분을 중량부로 포함한다:
단센수(danshensu) : 살비아놀산 T(salvianolic acid T) : 프로토카테츄알데하이드 : 살비아놀산 D : 로즈마린산 : 살비아놀산 B : 살비아놀산 A : 삼칠삼 사포닌 R1(Panax Notoginseng Saponin R1) : 진세노사이드 Rg1 : 진세노사이드 Re : 진세노사이드 Rb1 : 진세노사이드 Rd : 디하이드로탄시논 Ⅰ(dihydrotanshinone Ⅰ) : 탄시논 Ⅰ(tanshinone Ⅰ) : 크립토탄시논(cryptotanshinone) : 탄시논 ⅡA = (3~4) : (0.9~1.2) : (1.4~2.0) : (0.5~0.7) : (0.5~0.9) : (1~1.6) : (0.7~1.2) : (0.5~0.9) : (1.8~2.8): (0.2~0.4) : (1.7~2.2) : (0.2~0.6) : (0.03~0.04) : (0.07~0.08) : (0.05~0.06) : (0.26~0.28).
더욱 바람직하게, 단삼 및 삼칠 추출물은 다음의 성분을 중량부로 포함한다:
단센수(danshensu) : 살비아놀산 T(salvianolic acid T) : 프로토카테츄알데하이드 : 살비아놀산 D : 로즈마린산 : 살비아놀산 B : 살비아놀산 A : 삼칠삼 사포닌 R1(Panax Notoginseng Saponin R1) : 진세노사이드 Rg1 : 진세노사이드 Re : 진세노사이드 Rb1 : 진세노사이드 Rd : 디하이드로탄시논 Ⅰ(dihydrotanshinone Ⅰ) : 탄시논 Ⅰ(tanshinone Ⅰ) : 크립토탄시논(cryptotanshinone) : 탄시논 ⅡA = 3.6 : 1.1 : 1.7 : 0.6 : 0.7 : 1.3 : 0.9 : 0.7 : 2.4 : 0.3 : 1.8 : 0.4 : 0.03 : 0.07 : 0.06 : 0.27.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 전술한 중국 전통 의약 조성물은 단삼 및 삼칠을 추출함으로써 추출물을 제조하고, 보르네올을 추출물에 첨가한 후, 혼합하여 제품을 수득함으로써 제조된다.
바람직하게, 중국 전통 의약 조성물은 다음의 방법으로 제조된다:
(1) 알칼리성 조건 하에 단삼 및 삼칠을 물과 함께 달여 탕약을 수득하고, 탕약을 여과시킨 뒤, 여과물을 알코올과 함께 농축 및 침전시켜 상청액을 수득하며, 상청액을 여과시킨 후, 알코올을 회수하여 추출물(또는 추출물을 추가 건조), 즉 단삼 및 삼칠 추출물을 수득하는 단계;
(2) 상기 단계의 추출물에 보르네올을 첨가하고 균일하게 혼합하는 단계,
여기서, 상기 단삼 및 삼칠은 알칼리성 조건 하에서 물과 함께 단독으로 달여지거나, 또는 함께 달여질 수 있다.
바람직하게, 단삼 및 삼칠 추출물은 다음의 방법으로 제조된다:
(1) 단삼 및 삼칠은 알칼리성 물 용액과 함께 매회 1~3시간 동안 1~3회 달여지고, 여과시켜 추후 사용을 위해 여과물 I을 수득하는 단계;
(2) 결과적으로 형성된 잔여물은 물과 함께 매회 1~3시간 동안 1~3회 달여지고, 여과시켜 추후 사용을 위해 여과물 Ⅱ를 수득하는 단계;
(3) 상기 여과물 I과 여과물 Ⅱ를 결합하고 농축하여 농축액을 수득하고, 알코올과 함께 침전시키고 그대로 유지하여 상청액을 수득하며; 상청액을 옮겨 여과시키고, 알코올은 회수 및 농축하여 추출물(또는 추출물을 건조), 즉 단삼 및 삼칠 추출물을 수득하는 단계.
여기서, 상기 알칼리성 물 용액은 7.5~9.0의 pH 값을 갖는 하나 이상의 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 인산수소나트륨, 아인산 이수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화마그네슘을 포함하나, 이에 한정되지 않고; 알칼리성 물 용액의 농도는 1~4.5wt%, 바람직하게는 2.25~3wt%이며, 단센수와 살비아놀산 T가 완전히 추출될 수 있도록 한다.
상기 단계 (3)에서, 50~100% (v/v) 에탄올, 가장 바람직하게는 95% (v/v) 에탄올이 첨가되어 에탄올-침전을 수행하고, 에탄올의 최종 함량은 바람직하게 60~75% (v/v)이다.
더욱 바람직하게, 단삼 및 삼칠 추출물은 다음의 방법으로 제조된다:
(1) 단삼은 5cm 이하, 바람직하게는 1~2cm의 길이로 절단하고, 삼칠삼은 1cm의 입자로 갈며; 탄산수소나트륨을 생약 전체의 2.25~3 wt%가 되도록 계량하고, 계량된 단삼 및 삼칠과 함께 추출 탱크에 충전시키고; 각 탱크에, 물을 5배 첨가하고 가열하여 2시간 ± 20 분 동안 끓이고 여과시키는 단계;
(2) 결과적으로 형성된 잔여물은 물을 4배 첨가하고 가열한 뒤 1시간 ± 15분 동안 끓여 2회 추출한 뒤 여과시키고, 잔여물을 제거하는 단계;
(3) 전술한 수득된 추출액은 감소된 압력 하에 1.16~1.20의 상대 밀도(80±5℃) 또는 48~52%의 상응하는 당도로 농축시켜 농축액을 수득하고; 농축액을 알코올 침전 탱크로 옮긴 뒤 여기에 적합한 양의 알코올을 첨가하여 알코올의 최종 함량이 65~70%가 되도록하고 완전한 침전이 이루어질 때까지 12~24시간 동안 그대로 유지시키며; 상청액이 제거된 침전물과 있고; 상청액을 농축 또는 건조시켜 추출물, 즉 단삼 및 삼칠 추출물을 수득하는 단계.
여기서, 상기 단계 (1)에서, 5배의 물은 물이 생약 총 중량의 5배인 것을 의미한다. 유사하게, 단계 (2)에서, 4배의 물은 물이 잔여물 총 중량의 4배인 것을 의미한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 중국 전통 의약 조성물은 다음의 생약으로 제조된다: 단삼 75~90 중량부, 삼칠삼 10~25 중량부, 및 보르네올 0.1~4 중량부.
바람직하게, 상기 중국 전통 의약 조성물은 다음의 생약으로 제조된다: ㄷ다단삼 80~86 중량부, 삼칠삼 15~18 중량부, 및 보르네올 l 0.2~2 중량부.
가장 바람직하게, 상기 중국 전통 의약 조성물은 다음의 생약으로 제조된다: 단삼 82~84 중량부, 삼칠삼 16~17 중량부, 및 보르네올 0.4~1.2 중량부.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 중국 전통 의약 조성물은 추출물 또는 분말 중 하나이다.
본 발명의 일 실시예에서, 단삼 및 삼칠 추출물의 생리활성성분을 검출하기 위한 공정에서, 전술한 중량비의 생리활성성분을 최초로 발견하고, 신규한 살비아놀산 T 화합물을 최초로 분리 및 수득하였다.
본 발명의 일 실시예에서, 신규한 살비아놀산 화합물의 구조는 이의 물리화학적 특성, 고해상도 질량 스펙트럼(QFT-ESI), 전기분무 이온화 질량 스펙트럼(ESI-MS), 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT, COSY, HMBC, HMQC 및 CD 스펙트럼으로 확인되었다(도 1 내지 도 10).
신규 살비아놀산 화합물의 구조는 다음의 일반식 Ⅰ로 표시된다:
[일반식 Ⅰ]
Figure pct00001
,
1H-NMR은 δ4.93(1H, dd, 8.0, 4.5 Hz)에서 산소에 부착된 메테닐 양성자 신호 1개; δ6.85(1H, d, 8.5 Hz), δ7.31 (1H, d, 8.5 Hz), δ7.41 (1H, d, 15.5 Hz), δ6.27 (1H, d, 15.5 Hz), δ6.62 (1H, s), δ6.63 (1H, d, 8.0 Hz), δ6.47 (1H, d, 8.0 Hz), δ6.44 (1H, d, 2.0 Hz), δ6.55 (1H, d, 8.5 Hz), δ6.43 (1H, dd, 8.5, 2.0 Hz), δ7.69 (1H, s)에서 방향족 양성자 신호 11개; δ2.89 (2H, ddd, 14.0, 8.0, 4.5 Hz)에서 지방족 양성자 신호 2개를 나타낸다.
탄소-13 핵자기공명 13C-NMR 스펙트럼은 δ36.0에서 지방족 탄소 신호 1개, δ72.8에서 산소에 부착된 메테닐 탄소 신호 1개, δ166.0, δ170.6, δ168.4에서 카르보닐 탄소 신호 3개 및 δ123.7, δ126.4, δ142.9, δ147.7, δ115.0, δ118.4, δ143.7, δ113.9, δ127.1, δ116.5, δ143.9, δ144.8, δ115.5, δ120.0, δ126.0, δ117.3, δ144.8, δ147.2, δ115.3, δ122.9, δ141.1, δ123.4에서 이중결합 탄소 신호 22개를 포함하는, 27개의 탄소 신호를 나타낸다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 본 발명의 화합물은 각각 -157.5°및 196.6°의 선광도를 갖는 2개의 이성질체를 갖는다. S/R-배열로서 C-8' 절대 배열 세트를 갖는 화합물이 분자 최적 설계를 통해 수득되고 (2d, p) 기저계(basis sets)로 TD-SCF를 갖는 BPV86 방법으로 계산되어 화합물의 결과 및 실험 CD 스펙트럼 사이의 비교를 판독한다. 실질적으로 일치된 CD 스펙트럼에 의해 본 발명의 2개의 이성질체 화합물에서 C-8'의 절대 배열은 S 배열 및 R 배열이라는 것이 추론된다(도 10 참조). 본 발명의 화합물의 HMBC에 의한 스펙트럼은 다음과 같이 제시된다:
Figure pct00002
상기 살비아놀산 T는 다음의 방법으로 제조된다:
a) 추출: 단삼 생약 또는 단삼과 다른 생약의 혼합물을 물로 추출하고 여과시킨 후, 여과물을 농축하고, 알코올을 첨가하여 침전시켜 상청액을 수득한 뒤, 상청액을 농축하여 추출물을 수득하는 단계;
b) 분리: 단계 a)의 추출물을 물에 용해시키고, 매크로다공성 흡수성 수지(macroporous absorbent resin)에 도포한 후, 수지를 산성 용액으로 용출하여 불순물을 제거한 다음, 에탄올로 용출하여 에탄올 용출액을 수득하고, 에탄올 용출액을 농축하여 추출물을 수득하는 단계;
c) 정제: 상기 단계 b)의 추출물을 고압력 제조용 LC(high-pressure preparative LC)로 정제하고; 고정상은 C18 역상 실리카 컬럼이며; 이동상은 280nm의 검출 파장을 갖는 등용매용리 또는 기울기 용리 방법에 의한 아세토니트릴-물-포름산이고; HPLC는 살비아놀산 T를 포함하는 용리액을 수집하기 위해 용리 공정을 관찰하는데 사용되며; 농축한 후, 살비아놀산 T를 수득하는 단계.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 중국 전통 의약 조성물의 제제가 제공되고, 본 발명의 상기 제제는 중국 전통 의약 조성물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 상기 중국 전통 의약 조성물은 상기 제제의 0.1~99.9 wt%를 차지할 수 있고, 나머지는 약학적으로 허용가능한 담체이다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 조성물은 단일 용량의 형태로 제조되고, 상기 단일 용량은 개별 제제, 예를 들어, 정제들 중 각각의 정제, 캡슐들 중 각각의 캡슐, 경구용 용액들 중 각각의 병(bottle) 및 과립제들 중 각각의 백(bag) 등을 말하며, 제약분야에 알려진 어느 하나의 방법으로 제조된다. 모든 방법은 중국 전통 의약 조성물을 담체와 결합하는 단계를 포함한다. 상기 담체는 하나 이상의 종류의 아쥬반트(adjuvant)로 이루어진다. 일반적으로, 상기 제제는 다음의 방법으로 제조된다: 상기 중국 전통 의약 조성물을 액상 담체, 미세하게 분쇄된 고형 담체 또는 상기 액상 담체와 고형 담체의 혼합물과 균일하고 빽빽하게(tightly) 결합시켜 결과물을 수득하는 단계, 및 필요에 따라, 결과물을 바람직한 제형(dosage form)으로 제조하는 단계. 보통, 표준 약학 조제 기술이 사용될 수 있고, 상기 조제 기술은 상기 중국 전통 의약 조성물을 약학적으로 허용가능한 담체와 결합하여 이를 본 발명의 약학적 제형으로 제조하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 혼합, 입화(granulating) 및 정제화 단계를 포함한다. 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 바와 같이, 상기 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제의 종류 및 특성은 혼합되는 생리활성 성분의 양, 제제의 투여 경로 및 다른 알려진 요인에 따라 달라진다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 조성물은 당의정, 필름제 피정(film-coated tablet) 및 장피복정(enteric-coated　tablet)과 같은 정제, 연질 캡슐 및 경질 캡슐과 같은 캡슐, 경구용 용액, 버컬정, 과립제, 인스턴트 분말(instant powder), 환제, 가루약, 연고 및 페이스터(paster)와 같은 페이스트, 단(Dan), 현탁액, 분말, 용액, 주사제, 좌제, 크림, 연고, 판(plaste), 스프레이, 드롭제(drop), 드롭필(drop pill) 및 패치(patch), 바람직하게는 캡슐, 정제, 경구용 용액, 과립제, 환제, 분말과 같은 경구투여용 제형, 단(Dan) 및 연고 등을 포함하는 약학적으로 허용가능한 모든 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 경구투여용 제형은 점착제, 충전제, 희석제, 정제화제(tableting agent), 윤활제, 붕해제, 착색제(colorant agent), 방향제, 습윤제와 같은 담체를 포함한다. 필요한 경우, 정제는 코팅될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 충전제는 셀룰로오스, 만니톨, 락토오스 및 다른 유사 충전제를 포함한다. 적합한 붕해제는 전분, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 전분 유도체(예를 들어, 소듐 하이드록시에틸 전분(sodium hydroxyethyl starch))를 포함한다. 적합한 윤활제는 스테아린산 마그네슘을 포함한다. 적합한 습윤제는 소듐 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulfate)를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 조성물의 경구용 고형 제제는 다수의 충전제에 균일하게 분산된 생리활성 성분(API)을 제조하기 위해 반복적으로 혼합하여 제조될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 경구용 액상 제제는 수용성 또는 유용성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르(elixir), 또는 임상으로 사용하기 전에 항상 물 또는 다른 적합한 용매로 녹인 건조 분말 중 하나의 제형이다. 이 액상 제제는 통상적인 부형제, 예를 들어, 서스펜션화제, 예를 들어, 소르비톨, 시럽, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 하이드록시 에틸 셀룰로오스(hydroxy ethyl cellulose), 카르복시 메틸 셀룰로오스(carboxy methyl cellulose), 스테아르산 알루미늄 겔 또는 수소 첨가 식용 지방(hydrogenated edible fat); 유화제, 예를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트(sorbitan monoleate) 또는 아라비아검; 비수성 부형제(식용 지방 포함), 예를 들어, 아몬드 오일, 분별된 코코넛 오일, 글리세리드와 같은 에스테르 오일(oil ester); 프로필렌 글리콜 또는 에탄올; 뿐만 아니라 방부제, 예를 들어, 메틸파라벤, 니파솔(nipasol), 소르브산을 포함할 수 있다. 만약 필요한 경우, 통상적인 방향제 또는 착색제가 포함될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 주사제는 생리활성 성분 및 무균 부형제를 포함한다. 당해 기술분야의 통상의 기술자에게, 상기 생리활성 성분은 부형제의 종류 및 농도에 따라 액체에 용해되거나 현탁된다. 일반적으로, 용액은 부형제에 생리활성 성분을 용해시키고, 멸균시키며, 적당한 바이알(vial) 또는 앰플(ampoule)에 로딩하고, 밀봉함으로써 제조된다. 일부 약학적으로 허용가능한 아쥬반트, 예를 들어, 국소마취약, 방부제 및 완충제가 필요에 따라 첨가될 수 있다. 바이알에 로딩되기 전에, 안정성을 개선시키기 위해, 본 발명의 조성물은 동결되고 물을 제거하기 위해 진공에서 처리될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 중국 전통 의약 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제를 선택적으로 첨가하여 제조될 수 있다. 상기 부형제는: 만니톨, 소르비톨; 티오황산나트륨; 시스테인 하이드로클로라이드(cysteine hydrochloride), 메르캅토 아세트산, 메티오닌, 비타민 C; EDTA 디소듐(disodium), EDTA 칼슘 디소듐 염(calcium disodium salt); 1가 탄산알칼리(monovalent alkali carbonate), 아세테이트, 포스페이트 또는 이의 수용액; 하이드로클로라이드, 아세트산, 황산, 인산; 아미노산; 염화나트륨, 염화칼륨, 락트산나트륨; 자일리톨; 말토오스, 글루코오스, 과당, 덱스트란; 글리신; 전분, 수크로오스, 락토오스, 만니톨; 실리콘 유도체; 셀룰로오스 및 이의 유도체; 알지네이트; 젤라틴; PVP, 글리세롤; 트윈-80, 아가 겔(agar gel); 탄산칼슘, 탄산수소칼슘; 계면활성제; PEG; 사이클로덱스트린; 인지질; 카올린(Kaolin); 탤컴파우더(talcum powder), 스테아르산칼슘, 스테아린산 마그네슘 등에서 선택된 것이다.
바람직하게, 상기 조성물은 드롭필, 더욱 바람직하게 마이크로 드롭필로 ㅈ제조된다.
본 발명의 일 실시예에서, 합성 샐비어 마이크로 드롭필(CSMDP)이 제공되며, 상기 CSMDP는 중국 전통 의약 조성물과 마이크로 드롭필 매트릭스가 1:5~5:1의 중량비로 제조되고, 바람직하게는 중국 전통 의약 조성물과 마이크로 드롭필 매트릭스가 1:3~3:1의 중량비, 가장 바람직하게는 1:(1~3)의 중량비로 제조된다.
본 발명의 일 실시예에서, CSMDP를 제조하는 제조방법은 다음의 단계를 포함한다:
(1) 물질 용해 단계: 상기 약제와 드롭필 매트릭스를 균질기에 충전하고, 1~200분 동안 1000~5000rpm으로 균일하게 혼합한 뒤, 1~100분 동안 3000~10000rpm으로 균일하게 용해시키고; 용해 공정 동안, 온도는 60~100℃로 유지하여 용해된 액제를 수득하며; 상기 마이크로 드롭필 매트릭스에 대한 약제의 비율은 1:5~5:1의 중량비이고;
(2) 드롭핑 단계: 상기 용해된 액제를 드립퍼(dripper)에 옮기고, 1~20G의 가속으로, 0.5~4.0 Bar의 적하 압력하에서 2~2000Hz의 진동 주파수의 진동 적하방식으로 상기 드립퍼로부터 약제 드롭을 수득하며; 상기 드립퍼의 온도는 70℃~300℃이고; 적하 속도 상기 단계 (1)의 용해 속도와 일치하며; 그리고
(3) 응축 단계: 냉각 가스로 약제 드롭을 빠르게 냉각시켜 응고시키고, 0.2mm~4.0mm의 입자 크기를 갖는 고형 드롭필을 수득하며; 냉각 가스의 온도는 0℃ 이하이다.
바람직하게, CSMDP를 제조하기 위한 제조방법은 다음의 단계를 포함한다:
(1) 물질 용해 단계: 약제와 매트릭스를 균질기에 충전하고, 1~200분 동안 1000~5000rpm에서 균일하게 혼합하며, 1~100분 동안 3000~10000rpm에서 균일하게 용해시키고; 용해 공정 동안, 온도는 60~100℃로 유지되어 용해된 약제 용액을 수득하며; 상기 마이크로 드롭필 매트릭스에 대한 약제의 비율은 1:3~3:1의 중량비이고;
(2) 드롭핑 단계: 드립퍼에 용해된 약제 용액을 옮기고, 1~15G의 가속으로, 0.5~4.0 Bar의 적하 압력하에서 20~300Hz의 진동 주파수의 진동 적하 방식으로 상기 드립퍼로부터 약제 드롭을 수득하며; 드립퍼의 온도는 70℃~200℃이고; 적하 속도는 상기 단계 (1)의 용해 속도와 일치하며; 그리고
(3) 응축 단계: 약제 드롭을 냉각 가스로 빠르게 냉각하여 응고시키고 0.2mm~4.0mm의 입자 크기를 갖는 고형 드롭필을 수득하며; 냉각 가스의 온도는 0℃ 이하이다.
여기서, 상기 단계 (1)에서, 상기 드롭필 매트릭스는 하나 이상의 PEG, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 말토오스, 전분, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 아라비아검, 알지네이트, 덱스트린, 사이클로덱스트린 및 한천, 바람직하게는 고형 PEG, 예를 들어, PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-5000, PEG-6000, PEG-7000 및 PEG-8000, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-6000, PEG-8000, 가장 바람직하게는 PEG-6000, PEG-4000, 또는 PEG-4000과 PEG-6000의 조합물을 포함한다. 상기 단계 (1)에서, 균질화는 함량 균일성을 개선시킬 수 있고, RSD는 이전의 10%에서 7%로 개선된다.
바람직하게, 상기 단계 (1)에서, 상기 드롭필 매트릭스에 대한 약제의 비율은 1:3~3:1의 중량비이고, 10~60분 동안 3000~5000rpm으로 균일하게 혼합하며, 5~30분 동안 4000~9000rpm에서 균일하게 용해시키고, 용해 공정 동안, 온도는 70~90℃로 유지되며; 가장 바람직하게는, 상기 매트릭스에 대한 약제의 비율은 1: (1~3)의 중량비이고, 10~30분 동안 3000~4000rpm으로 균일하게 혼합하며 6~30분 동안 4000~6000rpm에서 균일하게 용해시키고, 용해 공정 동안, 온도는 75~85℃로 유지된다.
상기 단계 (2)에서, 바람직하게, 상기 드립퍼의 온도는 70~100℃, 바람직하게는 75~85℃이고; 50~300 Hz의 진동 주파수, 바람직하게는 100~200 Hz, 더욱 바람직하게는 90~200 Hz, 더욱 더 바람직하게는 130~140 Hz, 가장 바람직하게는 137Hz의 진동 주파수이며; 3.5~4.5 G의 가속, 바람직하게는 4.0G의 가속이고; 1.0~3.0 Bar의 적하 압력, 바람직하게는 1.8 Bar의 적하 압력이며; 적하 속도는 10~14Kg/h, 바람직하게는 12~30Kg/h, 더욱 바람직하게는 15~25Kg/h이다.
상기 단계 (3)에서, 상기 냉각 가스에 의한 응축은 저온 응축 트랩(low-temperature condensate trap)을 사용함으로써 낙하 드롭을 냉각시켜 고체화하는 것을 의미한다. 상기 냉각 가스의 온도는 0℃ 이하이고, 바람직하게는 0~-150℃, 더욱 바람직하게는 -60℃~-140℃, 가장 바람직하게는 -80℃~-120℃이며; 상기 냉각 가스는 공기, 질소 또는 불활성 기체이고; 상기 마이크로 드롭필의 입자 크기는 1.0mm~2.0mm이다.
더욱이, 상기 방법은 추가로 단계 (4)의 건조 단계를 포함할 수 있다: 유동층 건조 장비는 -20~100℃가 바람직하고, 바람직하게는 1~4시간 동안 -20~90℃에서 건조하여 블랭크 드롭필을 수득한다. 특히, 상기 단계 (3)의 저온 드롭필을 유동층 건조하는 것은 40~150℃, 바람직하게는 1~4시간 동안 40~60℃, 바람직하게는 1~3 시간, 가장 바람직하게는 2시간 동안 수행하여 블랭크 드롭필을 수득한다.
상기 단계 (4)에서, 다음의 단계를 포함하는 구배-상승 온도 건조방법이 바람직하다: -20~30℃에서 유동화(fluidizing)되고, 10~120분 동안 15~35℃에서 건조되며, 10~60분 동안 35~55℃에서 건조되고, 0~60분 동안 55~100℃에서 건조되며; 바람직하게는 0~20℃에서 유동화되고, 60분 동안 25℃에서 건조되며, 30분 동안 45℃에서 건조되고, 0~30분 동안 55℃에서 건조된다. 이 단계에서, 드롭필은 유동화 상태이고, 드롭필 점착 문제를 해결할 뿐만 아니라, 30kg/h까지 효율성 및 생산성을 개선시킨다.
상기 단계 (4)에서, 많은 건조 방법을 통해 스크리닝함으로써, 본 발명자들은 다음을 발견하였다: 단계 (3)에서, 블랭크 필은 다음의 건조 방법 중 하나로 건조된다: 저습 에어링법(low-humidity airing method), 코팅 팟 건조법(coating pot drying method), 진공 오븐 건조법(vacuum oven drying method), 열기 블라스팅 건조법(hot-air blasting drying method), 트랙 마이크로웨이브 가열 건조법(track microwave heating drying method), 유동화 건조 코팅법(fluidization drying coating method). 수율(yield) 및 생산성의 관점에서, 코팅 팟 건조법, 트랙 마이크로웨이브 가열 건조법 및 유동화 건조 코팅법이 바람직하다. 공업화의 관점에서, 유동층 건조법(the fluidization bed drying method)이 바람직하고, 유동화 건조 코팅법이 더욱 바람직하다. 다양한 건조법의 이점 및 단점은 하기 표 1에 나타난 바와 같다.
No. 건조 방식 이점 단점
1 저온 에어링
(Low-temperature airing)		 높은 수율. 수율은 보통 드롭핑 요인(dropping factors)을 고려하지 않고 약 95%이다. (1) 상대습도 30% 미만, 온도 20℃ 이상을 갖는 공기-순환되는 깨끗한 작업장을 요구하는 건조 환경에 대한 엄격한 조건;
(2) 연장된 건조 기간, 드롭필의 두께가 최대 약 2cm일 때, 48시간이 요구된다;
(3) 넓은 영역의 작업장이 사용된다;
(4) 정기적인 전환;
(5) 장시간 노출로, 오염이 발생하기 쉽다.
2 코팅 팟 건조
(Coating pot drying)		 (1) 높은 수율. 수율은 보통 드롭핑 요인 (dropping factors)을 고려하지 않고 약 95%이다;
(2) 건조 및 코팅이 동시에 이루어질 수 있다.		 (1) 일반적으로 5g/kg을 넘지않는 낮은 습도를 갖는 유입 공기가 요구된다;
(2) 적어도 6시간/배치의 낮은 건조 효율;
(3) 주문제작된 장치;
(4) 드롭필의 점착성으로 인해 제품 폐기가 쉽게 야기된다.
3 진공 오븐 건조
(Vacuum oven drying)		 없음 (1) 적어도 30시간/배치의 장시간 저온 진공 건조를 요구하는 낮은 건조 효율;
(2) 낮은 생산성 장치, 제곱미터 당 오븐의 생산성이 0.2kg/h을 초과하기 어렵다;
(3) 드롭필의 점착과 변형이 쉽게 야기되어 외관이 원형이 아니다.
4 열기 블라스팅 건조
(Hot-air blasting drying)		 없음 (1) 적어도 40시간/배치의 장시간 저온 건조를 요구하는 낮은 건조 효율;
(2) 낮은 생산성 장치, 제곱미터 당 오븐의 생산성은 0.1kg/h을 초과하기 어렵다;
(3) 드롭필의 점착 및 변형이 쉽게 야기되어 외관이 원형이 아니다;
(4) 30% 미만의 상대습도를 갖는 건조 작업장.
5 트랙 마이크로웨이브
가열 건조
(Track microwave heating drying)		 20Kg/h에 이르는 높은 수율. (1) 건조 공정을 제어하기 어렵고, 드롭필의 점착 및 변형이 쉽게 야기되어 외관이 원형이 아니거나, 또는 탄화(charring)로 인한 제품 폐기;
(2) 30% 미만의 상대 습도를 갖는 건조 작업장;
(3) 제품 내 잔류 마이크로웨이브를 해결할 수 없다.
6 유동화 건조 코팅 건조
(Fluidization
driying coating drying)		 (1) 30kg/h에 이르는 높은 수율;
(2) 건조 및 코팅이 동시에 이루어짐;
(3) 원형 드롭필의 외형;
(4) 높은 수율. 수율은 보통 드롭핑 요인 (dropping factors)을 고려하지 않고 98%를 넘음;
(5) 건조 동안 용이하게 제어되고, 수분 함량을 실시간으로 나타냄.		 유입 공기의 습도는 일반적으로 7.5g/kg를 넘지 않도록 제어되어야 한다.
더욱이, 상기 마이크로 드롭필의 제조방법은 추가로 단계 (5)의 코팅 단계를 포함할 수 있다: 단계 (4)에서 수득된 블랭크 필을 30~65℃의 유동화 상태에서 코팅하는 단계; 코팅액의 농도는 5~25 wt%, 바람직하게는 18~20wt%이고; 코팅 물질은 셸락, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate; CAP), 아크릴산 메틸, 메타크릴산 메틸 또는 오파드라이(opadry) 중에서 선택한 것이고; 블랭크 드롭필에 대한 코팅 물질의 비율은 1:50~1:10, 바람직하게는 1:50~1:25이다.
더 나은 마이크로 드롭필의 제조방법을 수행하기 위해, 바람직하게, 상기 방법은 추가로 단계 (1) 전에 다음의 예비혼합 단계를 포함할 수 있다: 약제 분말 또는 추출물을 물에 첨가하고, 30~80℃에서 10분 이상 교반하여 예비혼합된 물질을 수득하며, 물의 균질화를 보장한다. 이 단계는 투입된 건조 분말을 초래하는 결함을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 방법으로 제조된 마이크로 드롭필은 직접적으로 패키징되거나, 또는 캡슐 쉘(shell)로 로딩한 후 캡슐로 제조될 수 있다. 캡슐의 제조 후, 캡슐에 대한 계량 단계는 추가로 하나씩 사용될 수 있다. 패키징하기 전에, 하나씩 로딩된 캡슐에 대한 고속 계량이 사용되어 가능한 대로 표준이하의 캡슐을 제거한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 방법은 다음을 특징으로 한다: 최초로 진동 적하 및 유동화 건조 코팅법을 이용한 공기 냉각의 기술을 창조적으로 결합하여 드롭필과 드롭필 캡슐의 제형(formulation)에 적용하였다. 따라서, 드롭필의 생산속도와 형태질(forming quality)이 모두 향상되고, 추가로 생산 공정이 단순화된다. 본 발명의 이점은 다음과 같이 제시된다:
1. 전통 드롭필 제조 방법 대신 진동 적하 및 공기 냉각법의 사용(중력/압력 적하 및 냉각제 냉각)
공기 냉각의 이용은 고속 적하, 마이크로 드롭필(2.5mm 이하의 입자 크기를 갖는)의 제조 및 약물 로딩 용량을 증가시키는 요건을 잘 만족시킨다. 이의 결과로, 드롭필의 약물 로딩 용량이 기하급수적으로 증가되고, 드롭필 매트릭스의 양과 투여량이 현저하게 감소된다. 더욱이 드롭필의 생산성이 1~2 pills/s의 전통적인 속도에서 1000~1250 pills/s로 현저하게 증가하고, 2mm~4mm에서 0.2mm~4mm 범위의 입자크기로 개선된다. 캡슐에 로딩될 수 있는 마이크로 드롭필을 생산할 수 있다. 진동 파라미터와 유동화 코팅을 조정함으로써, 약물 로딩 용량은 전통적으로 약 25%에서 약 50% 이상으로 증가되고, 따라서 매트릭스의 양이 대폭 감소된다.
2. 비용 절감: 액체 파라핀, 실리콘 오일 등의 전통 냉각제 대신, 저온 공기, 질소 또는 불활성 기체가 냉각을 수행하는데 사용되고, 잔여 용매(예를 들어, 오일을 제거하는 단계)를 제거하는 후속 조치를 피할 수 있다. 따라서, 작업 공정은 단순화되고, 잔여 유기용매가 전혀 없다. 제조 비용은 감소된다.
3. 유동화 건조가 추가되고, 이는 드롭필의 점착, 구성 성분의 침전 및 공기 냉각법의 저장 단계에 의해 야기되는 휘발성 오일의 감소를 방지할 수 있을 뿐만 아니라, 건조 시간을 감소시킬 수 있다(4~24시간에서 2시간으로). 유동화 코팅을 사용함으로써, 용해된 액제는 약물 로딩을 갖는 피복(coat)로 주입되고, 추가로 약물 로딩 용량을 개선시킨다. 또한, 이러한 주입 기술은 드롭필을 코팅하는데 사용하여 다른 기술의 목적을 실현한다(예를 들어, 지속적인 방출 코팅, 필름 코딩 및 당의 등). 유동화는 가벼운(mild) 공정으로 여겨지기 때문에, 물이 안정한 값에 이르게할 뿐만 아니라, 약물 로딩 용량 및 드롭필에서 코딩의 균일성을 개선시킨다. 전통 방법으로 제조된 드롭필과 달리, 유동화는 드롭필이 갈라지고 흰색 점이 생기는 것을 방지함과 동시에, 수율이 증가된다.
본 발명의 마이크로 드롭필(실시예 15의 방법으로 제조된 CSDP)과 전통 드롭필 사이의 물리화학적 파라미터 비교가 표 2에 제시되어 있다.
본 발명의 마이크로 드롭필 시판된 드롭필
중량 & 부피 캡슐에 정확하게 충전시키기 위해, 더 적은 중량, 약 4mg 더 큰 중량, 25mg~27mg
약물 로딩 용량 약물 로딩 30wt% (건조된 추출물을 바탕으로 계산됨) 약물 로딩 18~20wt% (건조된 추출물을 바탕으로 계산됨)
외관 본래 냉각액을 공기 냉각으로 대체, ensuring 응축 형성 효과(condensation forming effect) 보장, 잔여 냉각액의 결점 극복 드롭필의 표면에 잔여 냉각액
효율성 초고속 진동 및 가압 적하가 물질의 안정한 전달 보장, 적하 속도 증가, 효율성을 현저하게 개선시킴 진동 적하보다 느린 적하 속도, 표면의 냉각액을 제거하는 복잡한 공정, 긴 시간이 요구됨
방출 속도 약제를 매트릭스와 함께 균질기로 완전히 혼합하고, 약제 활성 성분을 분산시키며, 약물 흡수를 돕고, 필 중량을 감소시켜, 캡슐에 정확하게 충전될 뿐만 아니라 약물 방출을 빠르게 하고, 임상 효능을 개선시킴 ---
원형 & 입자 크기 우수한 원형, 1mm~2mm의 입자 크기, 0.2mm~4mm의 입자 크기를 갖는 드롭필의 제조 가능 양호한 원형, particle size of 3mm~4mm의 입자 크기, 1mm~2mm의 입자 크기에 도달하지 못함
실시예
다음의 실시예는 본 발명의 상세한 설명을 위해 제공될 뿐, 발명의 범위를 한정하기 위한 의도가 아니다.
단삼 및 삼칠 추출물의 정량법
다음의 실시예에서, 단센수, 살비아놀산 T, 프로토카테츄알데하이드, 살비아놀산 D, 로즈마린산, 살비아놀산 B, 살비아놀산 A, 디하이드로탄시논 Ⅰ, 탄시논 Ⅰ, 크립토탄시논, 탄시논 ⅡA, 삼칠삼 사포닌 R1, 진세노사이드 Rg1, 진세노사이드 Re, 진세노사이드 Rb1 및 진세노사이드 Rd를 포함하는 중국 전통 약제의 각 성분은 다음의 방법으로 측정된다.
살비아놀산 및 탄시논의 측정
기준 및 테스트 용액의 제조
기준 용액의 제조: 단센수, 살비아놀산 T, 프로토카테츄알데하이드, 살비아놀산 D, 로즈마린산, 살비아놀산 B, 살비아놀산 A, 디하이드로탄시논 Ⅰ, 탄시논 Ⅰ, 크립토탄시논, 탄시논 ⅡA를 포함하는, 기준 물질의 일정량을 정확하게 계량하여 10ml 메스 플라스크에 옮기고, 메탄올로 일정한 비율로 희석한 뒤, 필요에 따라 계속해서 희석하고, 잘 흔든 뒤 0.22㎛ 멤브레인을 통해 여과시켜 다음과 같이 기준 용액을 각각 제조한다: 0.0315mg/ml의 단센수, 0.04596mg/ml의 살비아놀산 T, 0.07556mg/ml의 프로토카테츄알데하이드, 0.04385mg/ml의 살비아놀산 D, 0.04263mg/ml의 로즈마린산, 0.04248mg/ml의 살비아놀산 B, 0.1118mg/ml의 살비아놀산 A, 0.02098mg/ml의 디하이드로탄시논 Ⅰ, 0.02085mg/ml의 탄시논 Ⅰ, 0.02442mg/ml의 크립토탄시논, 0.01992mg/ml의 탄시논 ⅡA.
테스트 용액의 제조: 0.1g의 단삼 및 삼칠 추출물을 정확하게 계량하여 10ml 메스 플라스크에 옮기고, 정제수에 용해시키고, 일정한 비율로 희석한 뒤, 0.22㎛ 멤브레인을 통해 여과시켜 테스트 용액을 제조한다.
방법: 10㎕의 기준 및 테스트 용액을 각각 정확하게 흡수시키고 HPLC에 주입하여 분석한다.
크로마토그래피 컬럼: Agilent Zorbax SB C18 (4.6×250mm，5㎛);
유속: 0.5mL/분
컬럼 온도: 30℃
검출 파장: 281nm,
용출조건은 다음의 표 3에 제시되어 있다.
시간 (분) A (%) B (%)
물 (0.02% 포름산) 아세토니트릴 (0.02% 포름산)
0 90 10
15 80 20
25 75 25
30 74 26
45 54 46
50 48 52
62 28 72
70 0 100
76 0 100
여기서, 281nm의 파장에서 단센수, 살비아놀산 T, 프로토카테츄알데하이드, 살비아놀산 D, 로즈마린산, 살비아놀산 B, 살비아놀산 A, 디하이드로탄시논 Ⅰ, 탄시논 Ⅰ, 크립토탄시논 및 탄시논 ⅡA의 체류 시간은 도 11 및 표 4에 제시되어 있다.
성분의 그룹화 체류 시간 (분) 피크 이름
살비아놀산 9.710 단센수
16.908 프로토카테츄알데하이드
26.402 살비아놀산 T
28.691 살비아놀산 D
32.844 로즈마린산
36.137 살비아놀산 B
40.047 살비아놀산 A
탄시논 66.829 디하이드로탄시논 I
71.524 탄시논 I
72.021 크립토탄시논
75.020 탄시논 ⅡA
사포닌의 측정
기준 용액의 제조: 삼칠삼 사포닌 R1, 진세노사이드 Rg1, 진세노사이드 Re, 진세노사이드 Rb1 및 진세노사이드 Rd를 포함하는, 기준 물질의 일정량을 정확하게 계량하고, 여기에 메탄올을 첨가하여 각각 ml 당 0.5mg, 2.0mg, 1.0mg, 0.5mg, 0.5mg, 0.5mg, 1.0mg를 포함하는 기준 용액을 제조한다.
테스트 용액의 제조: 0.1g의 단삼 및 삼칠 추출물을 정확하게 계량하고, 4% 암모니아 용액(10ml)으로 용해시킨 다음 D101 매크로 다공성 컬럼을 통과시키고(내경: 0.7cm 및 높이: 5cm), 처음으로 30ml 물, 30ml 메탄올(30%) 및 10ml 메탄올로 용출하여 10 메스 플라스크에 메탄올 용액을 수집하고, 잘 흔들어 테스트 용액을 제조한다.
크로마토그래피 조건 및 시스템 적합성 시험: 옥타데실실레인 결합 실리카 겔 (octadecylsilane bonded silica gel)이 증량제(bulking agent)로 사용된다; 아세토니트릴은 이동상 "A"로 사용되었고, 물은 이동상 "B"로 사용되었다. 표 5에 따르면, 기울기 용리 방법이 사용되었고, 유속은 1.0ml/분이며, 검출 파장은 203nm, 컬럼 온도는 30℃이고 기록시간은 75분이다.
기울기 용리의 5 가지 이동상
시간 (분) 이동상 A 이동상 B
0
25
60
70
75
80		 20
25
40
70
20
20		 80
75
60
30
80
80
측정: 전술한 조건 하에서 10㎕의 기준 및 테스트 용액을 각각 정확하게 흡수시키고 HPLC에 주입하여 분석한다. 각 성분의 체류 시간은 도 12에 제시되어 있다.
본 발명의 중국 전통 의약 조성물의 제조
820g의 단삼 생약을 1~2cm 길이의 조각으로 절단하고 160g의 삼칠삼 생약을 0.18cm의 입자로 분쇄한다. 탄산수소나트륨을 생약 전체의 2.25wt%를 차지하도록 계량하고 추출 탱크에 단삼 및 삼칠삼과 함께 충전시킨 다음 물을 5배 첨가하여 가열하고 2시간 동안 끓인 뒤 여과시킨다. 결과적으로 형성된 잔여물을 4배의 물을 첨가하여 가열하고 2시간 동안 끓인 뒤 여과시켜 2회 추출한다. 잔여물은 제거된다. 2가지 추출로 수득된 추출액을 1.16-1.20 (80±5℃)의 상대 밀도 또는 48~52%의 상대 당도로 농축하여 농축액을 제조한다. 농축액을 알코올 침전 탱크로 옮기고, 여기에 적당한 양의 에탄올을 부어 최종 에탄올 함량이 65~70%가 되도록 하고 12시간 동안 그대로 유지시켜 완전하게 침전시킨다. 상청액은 분리되고 침전물은 제거된다. 상청액을 농축하여 추출물을 제조하고, 건조하여 단삼 및 삼칠 추출물을 수득한다.
전술한 방법으로, 단삼 및 삼칠 추출물이 측정되고 성분의 농도는 다음과 같이 제시된다: 36mg/g의 단센수, 11mg/g의 살비아놀산 T, 17mg/g의 프로토카테츄알데하이드, 6mg/g의 살비아놀산 D, 7mg/g의 로즈마린산, 13mg/g의 살비아놀산 B, 9mg/g의 살비아놀산 A, 17mg/g의 삼칠삼 사포닌 R1, 24mg/g의 진세노사이드 Rg1, 3mg/g의 진세노사이드 Re, 18mg/g의 진세노사이드 Rb1 및 4mg/g의 진세노사이드 Rd, 0.3mg/g의 디하이드로탄시논Ⅰ, 0.7mg/g의 탄시논 Ⅰ, 0.6mg/g의 크립토탄시논, 2.7mg/g의 탄시논 ⅡA.
90g의 단삼 및 삼칠 추출물에 9g의 보르네올을 첨가하여 중국 전통 약제를 제조하였다.
실시예 1에서 수득한 75g의 단삼 및 삼칠 추출물과 25g의 보르네올을 균일하게 혼합하여 중국 전통 의약 조성물을 제조한다.
800.0g의 단삼 생약 및 150.0g의 삼칠삼 생약을 알칼리성 조건에서 매회 1시간 동안 물과 함께 3회 달이고(pH=9), 여과하여 여과물 Ⅰ을 제조한다. 결과적으로 형성된 잔여물은 매회 1시간 동안 물과 함께 3회 달이고 여과하여 여과물 Ⅱ를 제조한다. 여과물 Ⅰ과 여과물 Ⅱ는 결합 및 농축한다. 농축액은 에탄올이 첨가되어 최종 에탄올 함량이 70%가 되도록 하고 그대로 유지한다. 상청액은 여과하여 에탄올을 회수하고, 농축 및 건조하여 단삼 및 삼칠 추출물을 수득한다.
전술한 방법으로, 단삼 및 삼칠 추출물이 측정되고 성분의 농도는 다음과 같이 제시된다: 40mg/g의 단센수, 12mg/g의 살비아놀산 T, 20mg/g의 프로토카테츄알데하이드, 7mg/g의 살비아놀산 D, 9mg/g의 로즈마린산, 16mg/g의 살비아놀산 B, 12mg/g의 살비아놀산 A, 9mg/g의 삼칠삼 사포닌 R1, 28mg/g의 진세노사이드 Rg1, 4mg/g의 진세노사이드 Re, 22mg/g의 진세노사이드 Rb1 및 6mg/g의 진세노사이드 Rd, 0.4mg/g의 디하이드로탄시논 Ⅰ, 0.8mg/g의 탄시논 Ⅰ, 0.6mg/g의 크립토탄시논, 2.8mg/g의 탄시논 ⅡA.
99.9g의 단삼 및 삼칠 추출물에 0.1g의 보르네올을 첨가하여 중국 전통 약제를 제조한다.
실시예 3에서 수득한 90g의 단삼 및 삼칠 추출물과 10g의 보르네올을 균일하게 혼합하여 중국 전통 의약 조성물을 제조한다.
750g의 단삼 생약과 250g의 삼칠삼 생약을 알칼리성 조건에서 매회 2시간 동안 물과 함께 2회 달이고(pH=7.5), 여과하여 여과물 Ⅰ을 제조한다. 결과적으로 형성된 잔여물은 매회 2시간 동안 물과 함께 2회 달이고 여과하여 여과물 Ⅱ를 제조한다. 여과물 Ⅰ과 여과물 Ⅱ는 결합 및 농축한다. 농축액은 에탄올이 첨가되어 최종 에탄올 함량이 70%가 되도록 하고 그대로 유지한다. 상청액은 여과하여 에탄올을 회수하고, 농축 및 건조하여 단삼 및 삼칠 추출물을 수득한다.
전술한 방법으로, 단삼 및 삼칠 추출물은 단센수, 살비아놀산 T, 프로토카테츄알데하이드, 살비아놀산 D, 로즈마린산, 살비아놀산 B, 살비아놀산 A, 삼칠삼 사포닌 R1, 진세노사이드 Rg1, 진세노사이드 Re, 진세노사이드 Rb1, 진세노사이드 Rd, 디하이드로탄시논 Ⅰ, 탄시논 Ⅰ, 크립토탄시논 및 탄시논 ⅡA를 각각 30mg/g, 9mg/g, 14mg/g, 5mg/g, 5mg/g, 10mg/g, 7mg/g, 5mg/g, 18mg/g, 2mg/g, 17mg/g, 2mg/g, 0.3mg/g, 0.7mg/g, 0.5mg/g 및 2.6mg/g으로 포함한다.
50g의 단삼 및 삼칠 추출물에 50g의 보르네올을 첨가하여 중국 전통 약제를 제조한다.
실시예 5에서 수득한 99g의 단삼 및 삼칠 추출물과 1g의 보르네올을 균일하게 혼합하여 중국 전통 의약 조성물을 제조한다.
83 중량부의 단삼 및 17 중량부의 삼칠삼을 알칼리성 조건에서 매회 2시간 동안 물과 함께 2회 달이고(pH=7.5), 여과하여 여과물 Ⅰ을 제조한다. 결과적으로 형성된 잔여물은 매회 2시간 동안 물과 함께 2회 달이고 여과하여 여과물 Ⅱ를 제조한다. 여과물 Ⅰ과 여과물 Ⅱ는 결합 및 농축한다. 농축액은 에탄올이 첨가되어 최종 에탄올 함량이 70%가 되도록 하고 그대로 유지한다. 상청액은 여과하여 에탄올을 회수하고, 농축 및 건조하여 단삼 및 삼칠 추출물을 수득한다. 1 중량부의 보르네올을 첨가하여 중국 전통 약제를 제조한다. 상기 보르네올은 시판된 것이다.
전술한 방법으로, 단삼 및 삼칠 추출물은 단센수, 살비아놀산 T, 프로토카테츄알데하이드, 살비아놀산 D, 로즈마린산, 살비아놀산 B, 살비아놀산 A, 삼칠삼 사포닌 R1, 진세노사이드 Rg1, 진세노사이드 Re, 진세노사이드 Rb1, 진세노사이드 Rd, 디하이드로탄시논 Ⅰ, 탄시논 Ⅰ, 크립토탄시논 및 탄시논 ⅡA를 각각 40mg/g, 12mg/g, 20mg/g, 7mg/g, 9mg/g, 16mg/g, 12mg/g, 9mg/g, 28mg/g, 4mg/g, 22mg/g, 6mg/g, 0.4mg/g, 0.8mg/g, 0.6mg/g, 2.8mg/g으로 포함한다.
400g의 단삼 생약을 1~2cm 길이의 조각으로 절단하고 80g의 삼칠삼 생약을 입자로 분쇄한다. 탄산수소나트륨을 생약 전체의 3wt%를 차지하도록 계량하고 추출 탱크에 단삼 및 삼칠삼과 함께 충전시킨 다음 물을 5배 첨가하여 가열하고 2시간±20분 동안 끓인 뒤 여과시킨다. 결과적으로 형성된 잔여물을 4배의 물을 첨가하여 가열하고 1시간±15분 동안 끓인 뒤 여과시켜 2회 추출한다. 잔여물은 제거된다. 2가지 추출로 수득된 추출액을 1.16-1.20 (80±5℃)의 상대 밀도 또는 50%의 상대 당도로 농축하여 농축액을 제조한다. 농축액을 알코올 침전 탱크로 옮기고, 여기에 적당한 양의 에탄올을 부어 최종 에탄올 함량이 68%가 되도록 하고 20시간 동안 그대로 유지시켜 완전히 침전시킨다. 상청액은 분리되고 침전물은 제거된다. 상청액을 농축하여 추출물을 제조하고, 건조하여 단삼 및 삼칠 추출물을 수득한다.
전술한 방법으로, 단삼 및 삼칠 추출물은 단센수, 살비아놀산 T, 프로토카테츄알데하이드, 살비아놀산 D, 로즈마린산, 살비아놀산 B, 살비아놀산 A, 삼칠삼 사포닌 R1, 진세노사이드 Rg1, 진세노사이드 Re, 진세노사이드 Rb1, 진세노사이드 Rd, 디하이드로탄시논 Ⅰ, 탄시논 Ⅰ, 크립토탄시논 및 탄시논 ⅡA를 각각 20mg/g, 5mg/g, 10mg/g, 2mg/g, 0.2mg/g, 5mg/g, 5mg/g, 2mg/g, 1mg/g, 1mg/g, 10mg/g, 1mg/g, 0.1mg/g, 0.5mg/g, 0.2mg/g, 1mg/g으로 포함한다.
90g의 단삼 및 삼칠 추출물에 9g의 보르네올을 첨가하여 중국 전통 약제를 제조한다.
500g의 단삼 생약을 1~2cm 길이의 조각으로 절단하고 102g의 삼칠삼 생약을 입자로 분쇄한다. 탄산수소나트륨을 생약 전체의 2.5wt%를 차지하도록 계량하고 추출 탱크에 단삼 및 삼칠삼과 함께 충전시킨 다음 물을 6배 첨가하여 가열하고 2시간 동안 끓인 뒤 여과시킨다. 결과적으로 형성된 잔여물을 6배의 물을 첨가하여 가열하고 1시간 동안 끓인 뒤 여과시켜 2회 추출한다. 잔여물은 제거된다. 2가지 추출로 수득된 추출액을 1.16-1.20 (80±5℃)의 상대 밀도 또는 48%의 상대 당도로 농축하여 농축액을 제조한다. 농축액을 알코올 침전 탱크로 옮기고, 여기에 적당한 양의 에탄올을 부어 최종 에탄올 함량이 65%가 되도록 하고 24시간 동안 그대로 유지시켜 완전히 침전시킨다. 상청액은 분리되고 침전물은 제거된다. 상청액을 농축하여 추출물을 제조하고, 건조하여 단삼 및 삼칠 추출물을 수득한다.
전술한 방법으로, 단삼 및 삼칠 추출물은 단센수, 살비아놀산 T, 프로토카테츄알데하이드, 살비아놀산 D, 로즈마린산, 살비아놀산 B, 살비아놀산 A, 삼칠삼 사포닌 R1, 진세노사이드 Rg1, 진세노사이드 Re, 진세노사이드 Rb1, 진세노사이드 Rd, 디하이드로탄시논 Ⅰ, 탄시논 Ⅰ, 크립토탄시논 및 탄시논 ⅡA를 각각 60mg/g, 20mg/g, 30mg/g, 10mg/g, 10mg/g, 20mg/g, 20mg/g, 10mg/g, 40mg/g, 5mg/g, 40mg/g, 10mg/g, 0.5mg/g, 1mg/g, 1mg/g, 5mg/g으로 포함한다.
99.9g의 단삼 및 삼칠 추출물은 0.1g의 보르네올과 함께 균일하게 혼합하여 중국 전통 약제를 제조한다.
중국 전통 의약 제제의 제조
실시예 1 내지 9 중 어느 하나의 방법으로 제조된 0.5g의 중국 전통 의약 조성물을 10.5g의 PEG-6000과 균일하게 혼합하고, 가열하여 용해시킨 다음 적하 기계(dropping machine)에 옮겨 약제 용액을 6~8℃의 액체 파라핀에 적하시키는 방법으로 약제 드롭을 수득한다. 잔여 액체 파라핀이 제거되고 400개의 마이크로 드롭필이 수득된다.
실시예 1 내지 9 중 어느 하나의 방법으로 제조된 0.5g의 중국 전통 의약 조성물, 4.5g의 글루코오스, 0.9g의 티오황산 나트륨 및 1ml의 정제수를 균일하게 혼합하고 동결건조하여 500개의 주사가능한 동결건조된 분말을 제조한다.
실시예 1 내지 9 중 어느 하나의 방법으로 제조된 0.5g의 중국 전통 의약 조성물, 5.5g의 만니톨, 0.9g의 EDTA 칼슘 디소듐(EDTA calcium disodium) 및 2ml의 정제수를 균일하게 혼합하고 동결건조하여 300개의 주사가능한 동결건조된 분말을 제조한다.
실시예 1 내지 9 중 어느 하나의 방법으로 제조된 0.5g의 중국 전통 의약 조성물, 50g의 전분 및 50g의 수크로오스를 균일하게 혼합하고 과립화한 후 압축하여 정제를 제조한다.
실시예 1 내지 9 중 어느 하나의 방법으로 제조된 0.5g의 중국 전통 의약 조성물, 50g의 전분 및 50g의 수크로오스를 균일하게 혼합하고 캡슐에 충전하여 캡슐을 제조한다.
마이크로 드롭필의 제조
실시예 1의 방법으로 제조된 82.5g의 중국 전통 의약 조성물 및 165g의 PEG-6000을 준비한다.
(1) 예비혼합 단계: 중국 전통 의약 조성물에 물을 첨가하여 예비 혼합하고, 40±10℃의 소킹 탱크(soaking tank)에서 60분을 초과하여 교반한 다음 조성물의 물 함량이 13.0 wt%가 되도록 하여 추후 사용을 위해 예비 혼합 물질을 제조한다;
(2) 용해 단계: 첫 번째로 PEG-6000를 용해 탱크에 투입하고, 90℃로 가열하여 사전 용해시킨 다음, 여기에 예비 혼합 물질을 첨가하고 결과적으로 형성된 액체를 저속 균질화(3200rpm)로 혼합한다; 혼합 후, 균질화 속도는 5000rpm으로 증가시키고 6분 동안 용해시킨다; 용해 공정 동안, 액체의 온도는 80±5℃로 유지하여 용해된 액제를 제조한다;
(3) 드롭핑 단계: 전술한 용해된 액제를 드립퍼에 옮기고, 드립퍼의 진동 주파수는 137Hz로 조정되고, 드립퍼의 온도는 80℃로 조정된다; 액체는 압력 하에(1.8Bar) 드립퍼에 옮겨지고, 이로부터 액체를 진동 방법으로 적하시킨다; 상기 적하 속도는 상기 단계 (1)의 용해 속도와 일치한다; 그리고
(4) 응축 단계: 드롭은 냉각관에서 -115±5℃의 저온 불활성 기체로 냉각하여 액체를 냉각시켜 고형 드롭필을 형성한다;
(5) 건조 단계: 결과적으로 형성된 드롭필은 유동화 건조된다; 드롭필이 더 나은 유동화 상태에 이를 때까지, 온도를 25℃로 증가시켜 60분 동안 건조하고, 연속으로 55℃로 증가시켜 30분 동안 건조한 다음, 30℃ 이하로 낮추고 방출시켜 3.0~7.0 wt% 범위에서 제어되는 물 함량을 갖는 중간 블랭크 드롭필을 제조한다;
(6) 코팅 단계: 코팅 분말의 양은 코팅 공급 용량(coating feed capacity)과 공식(formula)를 바탕으로 계산된다; 오파드라이를 블랭크 드롭필의 4wt%를 차지하도록 사용하여 18wt%의 코팅액을 제조하고 45분 동안 교반한다; 주입공기 온도는 처음에 25℃로 셋팅한다; 표준 블랭크 드롭필을 유동층에 로딩한 후, 주입공기 온도를 48℃로 증가시킨다; 드롭필의 온도가 38℃로 증가하였을 때, 코팅이 시작된다; 온도는 코팅하는 동안 35~45℃의 범위로 유지되고, 코팅 후 30℃ 이하로 낮춘다; 필이 배출되고 3.3±0.7%의 코팅 중량 및 3.0~7.0wt% 범위의 물 함량을 갖는 드롭필 중간 코팅을 얻기 위해 스크리닝한다.
(7) 캡슐에 로딩하고 패키징하는 단계: 1.0mm~2.0mmd의 입자 크기를 갖는 결과적으로 형성된 마이크로 드롭필이 캡슐에 로딩된다; 캡슐 중량선별기로 100%의 캡슐을 온라인으로 계량하고, 패키징하여 최종 제품을 제조한다.
여기서, 드롭핑 공정 동안, 드롭필의 형성은 스트로보스코픽 조명(stroboscopic illumination)을 사용하여 시각적으로 측정되어 실시간 점검 및 조정을 수행한다. 드롭필의 균일성 및 원형을 개선시키기 위해, 스크리닝 및 조절 단계가 추가될 수 있다.
PEG-6000에 대한 중국 전통 의약 조성물의 비율이 1:5인 것을 제외하고, CSMDP는 실시예 15의 방법으로 제조된다.
PEG-6000에 대한 중국 전통 의약 조성물의 비율이 5:1인 것을 제외하고, CSMDP는 실시예 15의 방법으로 제조된다.
다음의 물질을 얻는다: 실시예 1에 의해 제조된 82.5g의 중국 전통 의약 조성물 및 사이클로덱스트린과 아가(1:1)의 165g의 혼합물. CSMDP는 다음의 방법에 따라 제조된다:
(1) 용해 단계: 사이클로덱스트린과 아가(1:1)의 혼합물은 매트릭스로 사용되고, 균질기에 중국 전통 의약 조성물과 함께 충전된 다음 1분 동안 1000rpm에서 균질화되어 물질을 제조한다; 물질을 1분 동안 3000rpm에서 용해시키고; 용해 공정 동안, 온도는 60℃로 유지하여 용해된 액제를 수득한다;
(2) 드롭핑 단계: 용해된 액제를 드립퍼에 옮기고 0.5 Bar의 적하 압력에서 50Hz의 진동 주파수로 70℃의 드립퍼 온도에서 진동 적하 방법으로 적하시킨다; 상기 적하 속도는 상기 단계 (1)의 용해 속도와 일치한다; 그리고
(3) 응축 단계: 약제 드롭은 냉각 가스로 빠르게 냉각시켜 응고시키고 0.2mm의 입자 크기를 갖는 블랭크 드롭필을 수득하고; 상기 냉각 가스의 온도는 0℃이다.
다음의 물질을 얻는다: 실시예 1에 의해 제조된 82.5g의 중국 전통 의약 조성물 및 아라비아검과 락토오스(1:1)의 165g의 혼합물. CSMDP는 다음의 방법에 따라 제조된다:
(1) 용해 단계: 아라비아검과 락토오스(1:1)의 혼합물은 매트릭스로 사용되고, 균질기에 중국 전통 의약 조성물과 함께 충전된 다음 200분 동안 5000rpm에서 균질화되어 물질을 제조한다; 물질을 100분 동안 10000rpm에서 용해시키고; 용해 공정 동안, 온도는 100℃로 유지하여 용해된 액제를 수득한다;
(2) 드롭핑 단계: 용해된 액제를 드립퍼에 옮기고 4.0 Bar의 적하 압력에서 300Hz의 진동 주파수로 300℃의 드립퍼 온도에서 진동 적하 방법으로 적하시킨다; 상기 적하 속도는 상기 단계 (1)의 용해 속도와 일치한다; 그리고
(3) 응축 단계: 약제 드롭은 냉각 가스로 빠르게 냉각시켜 응고시키고 4.0mm의 입자 크기를 갖는 블랭크 드롭필을 수득하고; 상기 냉각 가스의 온도는 -150℃이다.
다음의 물질을 얻는다: 실시예 1에 의해 제조된 82.5g의 중국 전통 의약 조성물 및 165g의 락티톨. CSMDP는 다음의 방법에 따라 제조된다:
(1) 용해 단계: 락티톨은 매트릭스로 사용되고, 균질기에 중국 전통 의약 조성물과 함께 충전된 다음 100분 동안 2500rpm에서 균질화되어 물질을 제조한다; 물질을 50분 동안 6000rpm에서 용해시키고; 용해 공정 동안, 온도는 80℃로 유지하여 용해된 액제를 수득한다;
(2) 드롭핑 단계: 용해된 액제를 드립퍼에 옮기고 2 Bar의 적하 압력에서 150Hz의 진동 주파수로 150℃의 드립퍼 온도에서 진동 적하 방법으로 적하시킨다; 상기 적하 속도는 상기 단계 (1)의 용해 속도와 일치한다; 그리고
(3) 응축 단계: 약제 드롭은 냉각 가스로 빠르게 냉각시켜 응고시키고 2mm의 입자 크기를 갖는 블랭크 드롭필을 수득하고; 상기 냉각 가스의 온도는 -100℃이다;
(4) 건조 단계: 결과적으로 형성된 드롭필을 2시간 동안 50℃에서 유동화 건조시켜 건조된 블랭크 드롭필을 제조한다;
(5) 코팅 단계: 결과적으로 형성된 건조된 블랭크 드롭필을 40℃의 유동층에서 코팅하여 코팅된 드롭필을 수득한다; 상기 건조된 블랭크 필에 대한 코팅 물질의 비율은 1:25이고; 상기 코팅액의 농도는 10wt%이며 상기 코팅 물질은 오파드라이이다.
다음의 물질을 얻는다: 82.5g의 중국 전통 의약 조성물 및 165g의 PEG-8000. CSMDP는 다음의 방법에 따라 제조된다:
상기 중국 전통 의약 조성물 분말에 물을 첨가하고 10분 이상 60℃에서 교반하여 예비 혼합된 중국 전통 의약 조성물을 수득한다.
(1) 용해 단계: PEG-8000과 상기 예비 혼합된 중국 전통 의약 조성물을 균질기에 충전하고 100분 동안 2500rpm에서 혼합하여 물질을 제조한다; 물질을 50분 동안 6000rpm에서 균일하게 용해시키고; 용해 공정 동안, 온도는 80℃로 유지하여 용해된 액제를 수득한다;
(2) 드롭핑 단계: 용해된 액제를 드립퍼에 옮기고 2 Bar의 적하 압력에서 150Hz의 진동 주파수로 150℃의 드립퍼 온도에서 진동 적하 방법으로 적하시킨다; 상기 적하 속도는 상기 단계 (1)의 용해 속도와 일치한다; 그리고
(3) 응축 단계: 약제 드롭은 냉각 가스로 빠르게 냉각시켜 응고시키고 2mm의 입자 크기를 갖는 블랭크 드롭필을 수득하고; 상기 냉각 가스의 온도는 -100℃이다;
(4) 건조 단계: 결과적으로 형성된 드롭필을 2시간 동안 50℃에서 유동화 건조시켜 건조된 블랭크 드롭필을 제조한다;
(5) 코팅 단계: 결과적으로 형성된 건조된 블랭크 드롭필을 40℃의 유동층에서 코팅하여 코팅된 드롭필을 수득한다; 상기 건조된 블랭크 필에 대한 코팅 물질의 비율은 1:25이고; 상기 코팅액의 농도는 10wt%이며 상기 코팅 물질은 셸락이다.
다음의 물질을 얻는다: 92g의 중국 전통 의약 조성물 및 270g의 PEG-1000. CSMDP는 다음의 방법에 따라 제조된다:
상기 중국 전통 의약 조성물 분말에 물을 첨가하고 10분 이상 30℃에서 교반하여 예비 혼합된 중국 전통 의약 조성물을 수득한다.
(1) 용해 단계: PEG-1000과 상기 예비 혼합된 중국 전통 의약 조성물을 균질기에 충전하고 100분 동안 2500rpm에서 혼합하여 물질을 제조한다; 물질을 20분 동안 6000rpm에서 균일하게 용해시키고; 용해 공정 동안, 온도는 100℃로 유지하여 용해된 액제를 수득한다;
(2) 드롭핑 단계: 용해된 액제를 드립퍼에 옮기고 1.0 Bar의 적하 압력에서 100Hz의 진동 주파수로 70℃의 드립퍼 온도에서 진동 적하 방법으로 적하시킨다; 1G의 가속 및 10Kg/h의 적하 속도; 상기 적하 속도는 상기 단계 (1)의 용해 속도와 일치한다; 그리고
(3) 응축 단계: 약제 드롭은 냉각 가스로 빠르게 냉각시켜 응고시키고 2mm의 입자 크기를 갖는 블랭크 드롭필을 수득하고; 상기 냉각 가스의 온도는 -80℃이다;
(4) 건조 단계: 결과적으로 형성된 드롭필을 구배-상승 온도 건조방법으로 건조시키고, -20℃에서 유동화하고, 10분 동안 15℃, 10분 동안 35℃ 및 30분 동안 55℃에서 건조하여 건조된 블랭크 드롭필을 제조한다;
(5) 코팅 단계: 결과적으로 형성된 건조된 블랭크 필을 40℃의 유동층에서 코팅하여 코팅된 드롭필을 수득한다; 상기 건조된 블랭크 필에 대한 코팅 물질의 비율은 1:25이고; 상기 코팅액의 농도는 10wt%이며 상기 코팅 물질은 CAP이다.
다음의 물질을 얻는다: 105g의 중국 전통 의약 조성물 및 PEG-4000 : PEG-6000(1:1)의 35g의 혼합물. CSMDP는 다음의 방법에 따라 제조된다:
상기 중국 전통 의약 조성물 분말에 물을 첨가하고 10분 이상 80℃에서 교반하여 예비 혼합된 중국 전통 의약 조성물을 수득한다.
(1) 용해 단계: PEG-4000 : PEG-6000 (1:1)의 혼합물과 상기 예비 혼합된 중국 전통 의약 조성물을 균질기에 충전하고 100분 동안 2500rpm에서 혼합하여 물질을 제조한다; 물질을 80분 동안 6000rpm에서 균일하게 용해시키고; 용해 공정 동안, 온도는 80℃로 유지하여 용해된 액제를 수득한다;
(2) 드롭핑 단계: 용해된 액제를 드립퍼에 옮기고 3.0 Bar의 적하 압력에서 200Hz의 진동 주파수로 100℃의 드립퍼 온도에서 진동 적하 방법으로 적하시킨다; 20G의 가속 및 40Kg/h의 적하 속도; 상기 적하 속도는 상기 단계 (1)의 용해 속도와 일치한다; 그리고
(3) 응축 단계: 약제 드롭은 냉각 가스로 빠르게 냉각시켜 응고시키고 2mm의 입자 크기를 갖는 블랭크 드롭필을 수득하고; 상기 냉각 가스의 온도는 -120℃이다;
(4) 건조 단계: 결과적으로 형성된 드롭필을 구배-상승 온도 건조방법으로 건조시키고, 30℃에서 유동화하고, 120분 동안 35℃, 60분 동안 55℃ 및 60분 동안 100℃에서 건조하여 건조된 블랭크 드롭필을 제조한다;
(5) 코팅 단계: 결과적으로 형성된 건조된 블랭크 필을 35℃의 유동층에서 코팅하여 코팅된 드롭필을 수득한다; 상기 건조된 블랭크 필에 대한 코팅 물질의 비율은 1:25이고; 상기 코팅액의 농도는 10wt%이며 상기 코팅 물질은 아크릴산 메틸이다.
다음의 물질을 얻는다: 실시예 1에 의해 제조된 600g의 중국 전통 의약 조성물, 5g의 보르네올 및 드롭필 매트릭스로 600g의 자일리톨.
(1) 용해 단계: 첫 번째로 자일리톨을 용해 탱크에 충전하고 90℃로 가열하여 사전 용해시킨 다음, 여기에 상기 예비 혼합된 중국 전통 의약 조성물을 충전시키고 혼합하여 용해된 액제를 제조한다;
(2) 드롭핑 단계: 압력 하에 용해된 액제를 증기 재킷으로 가열 및 보호된 드립퍼에 옮기고; 40℃의 드립퍼 온도 및 50Hz의 진동 주파수에서, 상기 용해된 액제를 드립퍼에 유입시키고 바닥으로부터 적하시킨다;
(3) 응축 단계: 약제 드롭을 저온 불활성 기체로 냉각관에서 냉각시키고 응고시켜 고형 드롭필을 수득한다; 상기 냉각 온도는 -20℃이다;
(4) 건조 & 코팅 단계: 결과적으로 형성된 고형 드롭필을 유동화 건조시키고 약물 로딩 코팅하여 0.2mm~1.0mm의 입자 크기를 갖는 코팅된 마이크로 드롭필을 제조한다; 상기 건조 온도는 75℃이다; 그리고
(5) 패키징 단계: 0.2mm~1.0mm의 입자 크기를 갖는 상기 마이크로 드롭필을 캡슐에 로딩하고; 캡슐 중량선별기로 100%의 캡슐을 온라인으로 계량하고, 패키징하여 최종 제품을 제조한다.
여기서, 드롭핑 공정 동안, 드롭필의 형성은 스트로보스코픽 조명(stroboscopic illumination)을 사용하여 시각적으로 측정되어 실시간 점검 및 조정을 수행한다. 드롭필의 균일성 및 원형을 개선시키기 위해, 스크리닝 및 조절 단계가 추가될 수 있다.
다음의 물질을 얻는다: 실시예 1에 의해 제조된 600g의 중국 전통 의약 조성물, 5g의 보르네올 및 드롭필 매트릭스로 PEG-6000과 PEG-4000의 3000g의 혼합물.
(1) 용해 단계: 첫 번째로 PEG-6000과 PEG-4000의 혼합물을 용해 탱크에 충전하고 120℃로 가열하여 사전 용해시킨 다음, 여기에 상기 예비 혼합된 중국 전통 의약 조성물을 충전시키고 잘 혼합하여 용해된 액제를 제조한다;
(2) 드롭핑 단계: 압력 하에 용해된 액제를 증기 재킷으로 가열 및 보호된 드립퍼에 옮기고; 80℃의 드립퍼 온도 및 20Hz의 진동 주파수에서, 상기 용해된 액제를 드립퍼에 유입시키고 바닥으로부터 적하시킨다;
(3) 응축 단계: 약제 드롭을 저온 불활성 기체로 냉각관에서 냉각시키고 응고시켜 고형 드롭필을 수득한다; 상기 냉각 온도는 -80℃이다;
(4) 건조 & 코팅 단계: 결과적으로 형성된 고형 드롭필을 유동화 건조시키고 약물 로딩 코팅하여 0.5mm~1.0mm의 입자 크기를 갖는 코팅된 마이크로 드롭필을 제조한다; 상기 건조 온도는 150℃이다; 그리고
(5) 패키징 단계: 상기 마이크로 드롭필을 캡슐에 로딩하고; 캡슐 중량선별기로 100%의 캡슐을 온라인으로 계량하고, 패키징하여 최종 제품을 제조한다.
여기서, 드롭핑 공정 동안, 드롭필의 형성은 스트로보스코픽 조명(stroboscopic illumination)을 사용하여 시각적으로 측정되어 실시간 점검 및 조정을 수행한다. 드롭필의 균일성 및 원형을 개선시키기 위해, 스크리닝 및 조절 단계가 추가될 수 있다.
다음의 물질을 얻는다: 실시예 1에 의해 제조된 600g의 중국 전통 의약 조성물, 5g의 보르네올 및 드롭필 매트릭스로 120g의 PEG-1000.
(1) 용해 단계: 첫 번째로 PEG-1000을 용해 탱크에 충전하고 40℃로 가열하여 사전 용해시킨 다음, 여기에 상기 예비 혼합된 중국 전통 의약 조성물을 충전시키고 잘 혼합하여 용해된 액제를 제조한다;
(2) 드롭핑 단계: 압력 하에 용해된 액제를 증기 재킷으로 가열 및 보호된 드립퍼에 옮기고; 40~60℃의 드립퍼 온도 및 200Hz의 진동 주파수에서, 상기 용해된 액제를 드립퍼에 유입시키고 바닥으로부터 적하시킨다;
(3) 응축 단계: 약제 드롭을 저온 불활성 기체로 냉각관에서 냉각시키고 응고시켜 고형 드롭필을 수득한다; 상기 냉각 온도는 -100℃이다;
(4) 건조 & 코팅 단계: 결과적으로 형성된 고형 드롭필을 유동화 건조시키고 약물 로딩 코팅하여 20℃에서 유동화하고, 60분 동안 25℃, 30분 동안 45℃ 및 30분 동안 55℃에서 건조하여 3.0mm~4.0mm의 입자 크기를 갖는 코팅된 마이크로 드롭필을 제조한다; 그리고
(5) 패키징 단계: 상기 마이크로 드롭필을 캡슐에 로딩하고; 캡슐 중량선별기로 100%의 캡슐을 온라인으로 계량하고, 패키징하여 최종 제품을 제조한다.
여기서, 드롭핑 공정 동안, 드롭필의 형성은 스트로보스코픽 조명(stroboscopic illumination)을 사용하여 시각적으로 측정되어 실시간 점검 및 조정을 수행한다. 드롭필의 균일성 및 원형을 개선시키기 위해, 스크리닝 및 조절 단계가 추가될 수 있다.
다음의 물질을 얻는다: 실시예 1에 의해 제조된 600g의 중국 전통 의약 조성물, 5g의 보르네올 및 드롭필 매트릭스로 PEG-6000과 PEG-4000의 3000g의 혼합물.
(1) 용해 단계: 첫 번째로 PEG-6000과 PEG-4000의 혼합물을 용해 탱크에 충전하고 120℃로 가열하여 사전 용해시킨 다음, 여기에 상기 예비 혼합된 중국 전통 의약 조성물을 충전시키고 균질기에 부어 1분 동안 1000rpm으로 혼합한 다음 1분 동안 3000rpm으로 용해시키고, 용해 공정 동안, 온도를 60℃로 유지하여 용해된 액제를 수득한다;
(2) 드롭핑 단계: 압력 하에 용해된 액제를 증기 재킷으로 가열 및 보호된 드립퍼에 옮기고; 70℃의 드립퍼 온도, 50Hz의 진동 주파수 및 0.5 Bar의 적하 압력에서, 상기 용해된 액제를 드립퍼에 유입시키고 바닥으로부터 적하시킨다;
(3) 응축 단계: 약제 드롭을 저온 불활성 기체로 냉각관에서 냉각시키고 응고시켜 고형 드롭필을 수득한다; 상기 냉각 온도는 0℃이다;
(4) 건조 & 코팅 단계: 결과적으로 형성된 고형 드롭필을 유동화 건조시키고 약물 로딩 코팅하여 0.2mm의 입자 크기를 갖는 코팅된 마이크로 드롭필을 제조한다; 상기 건조 온도는 150℃이다; 그리고
(5) 패키징 단계: 상기 마이크로 드롭필을 캡슐에 로딩하고; 캡슐 중량선별기로 100%의 캡슐을 온라인으로 계량하고, 패키징하여 최종 제품을 제조한다.
다음의 물질을 얻는다: 실시예 1에 의해 제조된 600g의 중국 전통 의약 조성물, 5g의 보르네올 및 드롭필 매트릭스로 1800g의 PEG-6000.
(1) 용해 단계: 첫 번째로 PEG-6000을 용해 탱크에 충전하고 120℃로 가열하여 사전 용해시킨 다음, 여기에 상기 예비 혼합된 중국 전통 의약 조성물을 충전시키고 균질기에 부어 200분 동안 5000rpm으로 혼합한 다음 1분 동안 10000rpm으로 용해시키고, 용해 공정 동안, 온도를 100℃로 유지하여 용해된 액제를 수득한다;
(2) 드롭핑 단계: 압력 하에 용해된 액제를 증기 재킷으로 가열 및 보호된 드립퍼에 옮기고; 300℃의 드립퍼 온도, 300Hz의 진동 주파수 및 4.0 Bar의 적하 압력에서, 상기 용해된 액제를 드립퍼에 유입시키고 바닥으로부터 적하시킨다;
(3) 응축 단계: 약제 드롭을 저온 불활성 기체로 냉각관에서 냉각시키고 응고시켜 고형 드롭필을 수득한다; 상기 냉각 온도는 -150℃이다;
(4) 건조 & 코팅 단계: 결과적으로 형성된 고형 드롭필을 유동화 건조시키고 약물 로딩 코팅하여 4.0mm의 입자 크기를 갖는 코팅된 마이크로 드롭필을 제조한다; 상기 건조 온도는 150℃이다; 그리고
(5) 패키징 단계: 상기 마이크로 드롭필을 캡슐에 로딩하고; 캡슐 중량선별기로 100%의 캡슐을 온라인으로 계량하고, 패키징하여 최종 제품을 제조한다.
다음의 물질을 얻는다: 실시예 1에 의해 제조된 600g의 중국 전통 의약 조성물, 5g의 보르네올 및 드롭필 매트릭스로 2400g의 PEG-4000.
(1) 용해 단계: 첫 번째로 PEG-4000을 용해 탱크에 충전하고 120℃로 가열하여 사전 용해시킨 다음, 여기에 상기 예비 혼합된 중국 전통 의약 조성물을 충전시키고 10분 동안 3000rpm으로 균일화한 다음 5분 동안 4000rpm으로 균일하게 용해시키고, 용해 공정 동안, 온도를 70~90℃로 유지하여 용해된 액제를 수득한다;
(2) 드롭핑 단계: 압력 하에 용해된 액제를 증기 재킷으로 가열 및 보호된 드립퍼에 옮기고; 70℃의 드립퍼 온도, 90Hz의 진동 주파수 및 1.0 Bar의 적하 압력에서, 상기 용해된 액제를 드립퍼에 유입시키고 바닥으로부터 적하시킨다;
(3) 응축 단계: 약제 드롭을 저온 불활성 기체로 냉각관에서 냉각시키고 응고시켜 고형 드롭필을 수득한다; 상기 냉각 온도는 -140℃이다; 그리고
(4) 건조 단계: 결과적으로 형성된 고형 드롭필을 유동화 건조시키고 1.0mm의 입자 크기를 갖는 마이크로 드롭필을 제조한다; 상기 건조 온도는 150℃이다.
다음의 물질을 얻는다: 실시예 1에 의해 제조된 600g의 중국 전통 의약 조성물, 5g의 보르네올 및 드롭필 매트릭스로 2400g의 PEG-4000.
(1) 용해 단계: 첫 번째로 PEG-4000을 용해 탱크에 충전하고 120℃로 가열하여 사전 용해시킨 다음, 여기에 상기 예비 혼합된 중국 전통 의약 조성물을 충전시키고 60분 동안 4000rpm으로 균일화한 다음 30분 동안 9000rpm으로 균일하게 용해시키고, 용해 공정 동안, 온도를 90℃로 유지하여 용해된 액제를 수득한다;
(2) 드롭핑 단계: 압력 하에 용해된 액제를 증기 재킷으로 가열 및 보호된 드립퍼에 옮기고; 100℃의 드립퍼 온도, 200Hz의 진동 주파수 및 3.0 Bar의 적하 압력에서, 상기 용해된 액제를 드립퍼에 유입시키고 바닥으로부터 적하시킨다;
(3) 응축 단계: 약제 드롭을 저온 불활성 기체로 냉각관에서 냉각시키고 응고시켜 고형 드롭필을 수득한다; 상기 냉각 온도는 -140℃이다; 그리고
(4) 건조 단계: 결과적으로 형성된 고형 드롭필을 유동화 건조시키고 2.0mm의 입자 크기를 갖는 마이크로 드롭필을 제조한다; 상기 건조 온도는 150℃이다.
다음의 물질을 얻는다: 실시예 1에 의해 제조된 600g의 중국 전통 의약 조성물, 5g의 보르네올 및 드롭필 매트릭스로 2000g의 PEG-6000.
(1) 용해 단계: 첫 번째로 PEG-6000을 용해 탱크에 충전하고 90℃로 가열하여 사전 용해시킨 다음, 여기에 상기 예비 혼합된 중국 전통 의약 조성물을 충전시키고 잘 혼합하여 용해된 액제를 제조한다;
(2) 드롭핑 단계: 압력 하에 용해된 액제를 증기 재킷으로 가열 및 보호된 드립퍼에 옮기고; 80℃의 드립퍼 온도 및 50Hz의 진동 주파수에서, 상기 용해된 액제를 드립퍼에 유입시키고 바닥으로부터 적하시킨다;
(3) 응축 단계: 약제 드롭을 저온 불활성 기체로 냉각관에서 냉각시키고 응고시켜 고형 드롭필을 수득한다; 상기 냉각 온도는 -20℃이다;
(4) 건조 & 코팅 단계: 결과적으로 형성된 고형 드롭필을 유동화 건조시키고 약물 로딩 코팅하여 1.0mm~2.0mm의 입자 크기를 갖는 코팅된 마이크로 드롭필을 제조한다; 상기 건조 온도는 75℃이다; 그리고
(5) 패키징 단계: 상기 마이크로 드롭필을 캡슐에 로딩하고; 캡슐 중량선별기로 100%의 캡슐을 온라인으로 계량하고, 패키징하여 최종 제품을 제조한다.
여기서, 드롭핑 공정 동안, 드롭필의 형성은 스트로보스코픽 조명(stroboscopic illumination)을 사용하여 시각적으로 측정되어 실시간 점검 및 조정을 수행한다. 드롭필의 균일성 및 원형을 개선시키기 위해, 스크리닝 및 조절 단계가 추가될 수 있다.
본 발명자들에 의한 연구에서 밝혀진 바와 같이, 기존의 CSDP와 비교하여, 실시예 15 내지 31에 기재된 방법으로 제조된 CSMDP는 양호한 효능, 높은 생체이용률, 감소된 투여 용량 및 환자에 대한 양호한 적응성(compliance)의 이점을 갖는다.
살비아놀산 T의 제조
단삼을 약초 약탕기(herbal decocting pot)에 옮기고, 여기에 0.3% (w/v)의 탄산수소나트륨 수용액을 단삼의 양을 바탕으로 6배로 첨가하고, 2.5시간 동안 달이고 여과하여 여과물을 제조한다. 여과물을 농축하여 1.22(80℃)의 상대 밀도를 갖는 수성 추출물을 수득한다.
수성 추출물에 95% (v/v)의 에탄올을 첨가하여 최종 에탄올 함량이 60% (v/v) (25℃)가 되도록 하고 24시간 동안 그대로 유지하여 상청액을 제조한다. 상청액을 감소된 압력에서 농축하여 1.32(60℃)의 상대 밀도를 갖는 에탄올-침전 추출물을 수득한다.
에탄올-침전 추출물을 물에 용해시키고, AB-8 매크로 다공성 수지 컬럼을 통과시킨 다음 용리액이 거의 무색이 될 때까지 수성 염산 용액(pH=3.0)으로 용출시킨다. 이후, 컬럼 부피를 바탕으로 5배의 95% (v/v) 에탄올을 컬럼을 용출하는데 사용하고 용리액을 농축하여 무취의 알코올과 함께 추출물을 제조한다.
이전의 단계에서 수득된 추출물을 이동상(부피비로 아세토니트릴:물:포름산 = 15:85:1)에 용해시키고 NOVASEP LC80-600 동적 축방향 고압력 예비 LC(dynamic axial high-pressure preparative LC)로 정제한다. C18 역상 크로마토그래피 컬럼 (10㎛, YMC Inc.)은 고정상으로 사용되어 부피비로 아세토니트릴:물:포름산=15:85:1의 이동상과 함께 등용매용리를 수행한다. 유속은 300mL/분이고 검출 파장은 280nm이다. 용리의 공정은 HPLC를 사용하여 모니터되고 21.2~24.0분 사이의 분획을 수집하여 농축하고 회전증발기로 건조하여 살비아놀산 T를 수득한다.
앞서 수득한 살비아놀산 T를 이동상(부피비로 아세토니트릴:물:포름산=17:83:1)에 용해시키고 Waters Prep 400 예비 LC를 사용하여 키랄 이성질체 분리(chiral isomer separation)를 수행한다. 크로마토그래피 컬럼은 CHIRALCEL®OD-RH 역상 키랄 컬럼(250×20mm, 5㎛)이고 부피비로 아세토니트릴:물:포름산=17:83:1의 이동상은 등용매용리를 수행하는데 사용된다. 유속은 25mL/분이고 검출 파장은 280mm이다. 용리의 공정은 HPLC를 사용하여 모니터되고 19.5~21.1분의 체류 시간 사이에 (S)-살비아놀산 T 및 23.9~25.3분의 체류 시간 사이에 (R)-살비아놀산 T의 분획을 수집한다. 용리액을 30℃의 회전증발기로 농축하고 동결건조하여 (S)- 및 (R)-살비아놀산 T의 순수 제품을 수득한다.
고해상도 질량 스펙트럼을 사용하여, (S)-살비아놀산 T의 유사-분자 이온 피크(quasi-molecular ion peak)는 m/z 537.1033이고 (R)-살비아놀산 T는 m/z 537.1032이다.
(S)-살비아놀산 T와 (R)-살비아놀산 T에 대한 NMR 데이터 배치(assignment)는 다음의 표에 나타난 바와 같다.
(R)-살비아놀산 T에 대한 1H (DMSO, J Hz) 데이터 배치
No. δH △c 1H-1H COSY HMBC
1 - 123.7 H-5，H-8
2 - 126.4 H-6，H-7，H-7''
3 - 142.9 H-5
4 - 147.7 H-5，H-6
5 6.85 (1H，d，8.5 Hz) 115.0 H-6
6 7.31 (1H，d，8.5 Hz) 118.4 H-5 H-7
7 7.41 (1H，d，15.5 Hz ) 143.7 H-8 H-6
8 6.27 (1H，d，15.5 Hz) 113.9 H-7 H-7
9 - 166.0 H-7，H-8，H-8'
1' - 127.1 H-2'，H-5'，H-8'，H-7'
2' 6.62 (1H，s) 116.5 H-6' H-6'
3' - 143.9 H-2'，H-5'
4' - 144.8 H-2'，H-5'，H-6'
5' 6.63 (1H，d，8.0 Hz) 115.5 H-6' H-6'
6' 6.47 (1H，d，8.0 Hz) 120.0 H-2'，5' H-2'，H-5'
7' 2.89 (2H，ddd，14.0，8.0，4.5 Hz) 36.0 H-8' H-2'，H-5'，H-6'，H-8'
8' 4.93 (1H，dd，8.0，4.5 Hz) 72.8 H-7' H-7'
9' - 170.6 H-7'，H-8'
1'' - 126.0 H-2''
2'' 6.44 (1H，d，2.0 Hz) 117.3 H-6'' H-6''，H-7''
3'' - 144.8 H-2''，H-5''
4'' - 147.2 H-2''，H-5''，H-6''
5'' 6.55 (1H，d，8.5 Hz) 115.3 H-6''
6'' 6.43 (1H，dd，8.5，2.0 Hz) 122.9 H-2''，5'' H-2''，H-7''
7'' 7.69 (1H，s) 141.1 H-6''
8'' - 123.4 H-7''
9'' - 168.4 H-7''
(S)-살비아놀산 T에 대한 1H (DMSO, J Hz) 데이터 배치
No. δH δc 1H-1H COSY HMBC
1 - 123.8 H-5，H-8
2 - 126.3 H-6，H-7，H-7''
3 - 142.9 H-5
4 - 147.7 H-5，H-6
5 6.85 (1H，d，8.5 Hz) 115.0 H-6
6 7.29 (1H，d，8.5 Hz) 118.4 H-5 H-7
7 7.41 (1H，d，15.5 Hz) 143.7 H-8 H-6
8 6.27 (1H，d，15.5 Hz) 114.0 H-7 H-7
9 - 165.9 H-7，H-8，H-8'
1' - 127.2 H-2'，H-5'，H-8'，H-7'
2' 6.62 (1H，s) 116.5 H-6' H-6'，H-7'
3' - 143.9 H-2'，H-5'，H-6'
4' - 144.9 H-2'，H-5'
5' 6.63 (1H，d，8.0 Hz) 115.5 H-6'
6' 6.45 (1H，d，8.0 Hz) 120.1 H-2'，5' H-2'，H-5'，H-7'
7' 2.87 (2H，ddd，14.0，8.0，4.0 Hz) 36.1 H-8' H-2'，H-5'，H-6'，H-8'
8' 4.92 (1H，dd，8.0，4.0 Hz) 72.9 H-7' H-7'
9' - 170.6 H-7'，H-8'
1'' - 126.0 H-5''
2'' 6.43 (1H，d，2.0 Hz) 117.3 H-6'' H-6''，H-7''
3'' - 144.8 H-2''，H-5''
4'' - 147.2 H-2''，H-5''，H-6''
5'' 6.55 (1H，d，9.0 Hz) 115.3 H-6''
6'' 6.43 (1H，dd，8.5，2.0 Hz) 122.9 H-2''，5'' H-2''，H-7''
7'' 7.69 (1H，s) 141.1 H-2''，H-6''
8'' - 123.3
9'' - 168.4 H-7''
본 발명의 이점을 더 잘 증명하기 위해, 다음과 같이 시험(trial)이 제시되었다:
시험예 1
1. 물질
1.1 동물:
인증번호: SCXK (JING) 2007-0001을 갖는 무게 200g의 SD 수컷 쥐를 Beijing Weitonglihua Experimental Animal Co., Ltd로부터 구입하였다.
인증번호: SCXK (SU) 2007-2008을 갖는 무게 1.7~2.0kg의 수컷 토끼를 Qinglongshan Animal Reproduction Plant, Jiangning Country, Nanjing으로부터 구입하였다.
1.2 약물 및 시약
단삼 및 삼칠 추출물을 2가지 종류로 나누고, 실시예 1의 방법으로 추출물 A (보르네올 있음)와 추출물 B(보르네올 없음)를 제조하였다. 클로랄 수화물과 트리페닐 테트라졸륨 클로라이드(triphenyl tetrazolium chloride, TTC)를 사용하였다.
아스피린 장피복정을 Baijingyu Pharmaceutical Inc, Nangjing으로부터 구입하였다. 배치 번호(batch number)는 111001이다.
10mg/병 사양의 아라키돈산(AA)을 Sigma Inc에서 공급 받았고, 배치 번호(batch number)는 1001126252이다.
모노소듐 아데노신 디포스페이트(Monosodium adenosine diphosphate, ADP)를 Shanghai Boao Bio-tech Inc(수입품)에서 공급 받았다. 배치 번호(batch number)는 990527이다.
10mg/병 사양의 콜라겐은 Sigma Inc에서 공급 받았고, 배치 번호(batch number)는 1001162038이다.
2. 프로토콜
2.1 쥐에서 급성 심근경색 실험
32마리 쥐를 무작위로 몸무게에 따라 그룹으로 나누었다: 블랭크 그룹(blank group), 모델 그룹(model group), 그룹 A (보르네올 있음) 및 그룹 B (보르네올 없음); 각 그룹 당 8 마리.
그룹화한 후, 모든 동물을 1주일 동안 위내(intragastrically)로 투여하였고, 이는 표 8에 보여지는 바와 같다. 8일째, 동물들을 10% 클로랄 수화물(3ml/kg)의 복강내 주사로 마취시키고 배와위(supine position)로 작은 플레이트에 고정시켰다. 전도체를 오른쪽 앞다리와 양 뒷다리의 피부 아래에 삽입하고, 이를 MedLab-U/8c 생체 신호 수집 프로세싱 시스템(bio-signal collecting-processing system)과 연결하여 쥐의 ECG를 기록하였다. 왼쪽 흉부 전면의 털을 잘랐다. 경구 기관 캐뉼라(oral tracheal cannula)를 수행하고 동물 인공호흡기를 80 breaths/분의 호흡 빈도수, 일호흡량 3ml/100g 및 I:E=1:2로 연결하였다. 왼쪽 전면 흉부 측면의 흉부를 절개하여 3 번째 갈비뼈를 자르고 심낭을 핀셋으로 조심스럽게 들어올려 분리하였다. 좌심방 부속물의 하단면과 폐동맥 원뿔체(pulmonary artery cone) 사이의 왼쪽 관상 정맥 트렁크 패스(left coronary vein trunk pass)는 LAD와 함께 거의 모든 동물에서 관찰되었다. 의학적 봉합(4-0)이 사용되어 LAD와 왼쪽 관상 정맥 트렁크의 빈시티(vincity)에서 심실 사이의 홈(sulcus) 내부에 좌심방 부속물의 하단면으로부터 1~2mm의 적은 양의 심근 조직을 결찰하였다. 흉부를 층층이 덮었다. 기관 튜브를 쥐의 호흡이 회복되었을 때 발관하였다.
실험 인덱스: 결찰 4시간 후, 동물을 안락사시켰다. 심장을 빼내고 0.9% 염화나트륨 주사액으로 세척하여 물을 흡수시켰다. 관상구를 따라, 심방을 절단하고 젖은 심실 질량을 계량하였다. 심장은 심실 디치(ventricular ditch)를 따라 기저부(base portion)에 대한 끝점(apex)으로부터 평행하게 1mm 두께의 심근부분으로 슬라이스 하였다. 수득된 심근을 TTC 착색체에 두고 37℃의 열수 수조(thermal water bath)에서 15분 동안 염색한다. 일반 심근을 붉은색, 경색부 영역을 흰색으로 염색하였다. 경색부 영역의 각 부분의 젖은 질량을 계량하고 심근경색비율(MIR)을 계산하였다.
그룹화 및 투여
그룹 투여량 투여량 투여 시간
허위 수술
(Sham operation)		 lml/100g 7d
모델 그룹 lml/100g 7d
그룹 A 83.7mg/kg lml/100g 7d
그룹 B 83.7mg/kg lml/100g 7d
2.2 토끼에서 혈소판응집 비율 시험
토끼를 무작위로 4 그룹으로 나누었다: 모델 그룹은 정제수를 주었고, 아스피린 그룹(60mg/ml), 42 및 84 mg/kg의 저투여량 및 고투여량의 추출물 A 그룹 (각각 임상 등가 투여량(clinic equivalent dosage)의 1~2배), 위내(intragastrically) 투여, 하루에 한번 7일 연속. 투여되는 약제의 부피는 몸무게 kg 당 1ml/kg이다. 7일째 위내 투여 60분 후, 동물을 국소 마취하고, 경동맥을 통해 피를 뽑은 다음, 시트르산나트륨(3.8%) 1:9으로 항응고화시키고 10분 동안 1000r/분으로 원심분리한다. 자가혈치료술(platelet-rich plasma, PRP)을 수행하고 나머지를 3000r/분으로 원심분리하여 혈소판이 거의 없는 혈청(platelet-poor plasma, PPP)을 얻는다. 응집은 ADP (최종 농도 3㎍/ml), AA (최종 농도 80㎍/ml) 및 콜라겐 (5㎍/ml)에 의해 유도된다. STEELIEX 혈소판응집 & 응고인자 분석기는 최대 혈소판응집 비율을 측정하고 다음의 수식에 따른 억제율을 계산하는데 사용한다.
Figure pct00003
3. 결과
3.1 쥐의 심근경색 실험 결과
결과는 표 9에 나타나 있다. 사전 투여 7일 후, 모델 그룹(0.1209±0.0199g)과 비교하여, 그룹 A와 그룹 B에서 심근경색의 무게(0.0685±0.0182g, 0.0923±0.0191g)는 명백하게 감소하였고, 이는 통계학적 유의성을 갖는다. 그룹 간의 ㅂ비비교 결과에 따르면, 그룹 A의 심근경색 비율은 그룹 B보다 훨씬 낮으며, 두 그룹 사이의 유의적인 차이가 있다(p<0.05).
토끼에서 심근경색의 무게에 대한 단삼 및 삼칠 추출물의 효과(n=6)
그룹
 투여량
(mg/kg)		 전체 심장의 평균 젖은 무게 (g) 심근경색의 평균 젖은 무게 (g) 경색의 젖은 무게/전체 심장의 젖은 무게×100% (%)
블랭크 그룹 0.887±0.044 0 0.00±0.00
모델 그룹 0.926±0.094 0.121±0.020 13.03±1.61
그룹 A 83.7 0.872±0.046 0.069±0.018* 7.91±2.21*
그룹 B 83.7 0.925±0.127 0.092±0.019*# 10.04±1.87*#
주석: 모델 그룹과 비교하여, * p<0.05; 그룹 A와 비교하여, # p<0.05
3.2 토끼에서 혈소판응집에 대한 효과
표 10에 나타난 바와 같이, 추출물 A가 토끼에서 ADP-유도 혈소판응집에 대한 억제 효과를 가진다는 것이 입증되었고, 이는, 블랭크 그룹과 비교하여, 유의적인 차이를 갖는다. 아스피린 그룹과 비교하여, 그룹 A에서 ADP-유도 혈소판응집의 억제는 유의적인 차이가 발견되지 않았다.
Figure pct00004
표 11에 나타난 바와 같이, 추출물 A가 토끼에서 AA-유도 혈소판응집에 대한 억제 효과를 갖는다는 것이 입증되었고, 이는, 블랭크 그룹과 비교하여, 유의적인 차이를 갖는다. 아스피린 그룹과 비교하여, 그룹 A에서 AA-유도 혈소판응집의 억제는 유의적인 차이가 발견되지 않았다.
Figure pct00005
표 12에 나타난 바와 같이, 추출물 A가 토끼에서 콜라겐-유도 혈소판응집에 대한 억제 효과를 갖는다는 것이 입증되었고, 이는, 블랭크 그룹과 비교하여, 유의적인 차이를 갖는다. 아스피린 그룹과 비교하여, 그룹 A에서 콜라겐-유도 혈소판응집의 억제는 유의적인 차이가 발견되지 않았다.
Figure pct00006
4. 논의
결과에 나타난 바와 같이, 7일 연속 단삼 및 삼칠 추출물의 투여는 결찰된 쥐(ligated rats)에서 항심근경색의 효과를 나타낼 수 있다.
그룹 A에서, 보르네올을 갖는 단삼 및 삼칠 추출물을 7일 연속 투여하였다. 명백하게, 심근경색 비율이 그룹 B(보르네올 없음)보다 낮았고, 토끼에서 ADP, AA 또는 콜라겐 유도 혈소판응집에 대한 억제 효과를 현저하게 나타냈다.
예비 결론은 보르네올의 첨가가 항-심근경색의 효능을 강화시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
시험예 2: 두 가지 종류의 CSDP 사이에 쥐의 급성 심근경색의 효과에 대한 비교 연구
1. 동물:
인증번호: SCXK (JING) 2007-0001을 갖는 무게 340~360g의 SD 수컷 쥐를 Beijing Weitonglihua Experimental Animal Co., Ltd로부터 구입하였다.
2. 약물, 시약 및 기구
CSMDP는 CSMDP의 제조 실시예 15의 방법으로 제조되었다.
약물과 비교하여 사용된 CSDP는, 중국에 시판되어 있는 것이고, Tianjin Tasly Pharmaceutical Co., Ltd에서 제조한 것이다.
마취는 클로랄 수화물 및 트리페닐 테트라졸륨 클로라이드(TTC)로 수행하였다.
기구: MedLab-U/8c 생체신호 수집 프로세싱 시스템(bio-signal collecting-processing system)을 Nanjin Meiyi Inc로부터 구입하였다.
3. 프로토콜
그룹화: 쥐를 무작위로 몸무게에 따라 그룹으로 나누었다: 그룹 S (허위 수술 그룹), 그룹 M (모델 그룹), 그룹 Y (양성 대조군, 메토프로롤 타르타르산염(Metoprolol Tartrate),Lot No. 1201039 ) 및 그룹 F (본 발명의 CSMDP 그룹) 및 그룹 G(중국에서 시판되고 있는 CSDP 그룹, 배치 번호: 2011L16); 각 그룹 당 10 마리.
모델링 및 투여방법
그룹화한 후, 모든 동물은 7일 동안 위내(intragastrically)로 투여되었고, 이는 표 13에 보여지는 바와 같다. 8일째, 동물들을 10% 클로랄 수화물(3ml/kg)의 복강내 주사로 마취시키고 배와위(supine position)로 작은 나무 플레이트에 고정시켰다. 핀을 오른쪽 앞다리와 양 뒷다리의 피부 아래에 삽입하고, 이를 MedLab-U/8c 생체 신호 수집 프로세싱 시스템(bio-signal collecting-processing system)과 연결하여 쥐의 ECG를 기록하였다. 왼쪽 흉부 전면의 털을 잘랐다. 경구 기관 캐뉼라(oral tracheal cannula)를 수행하고 동물 인공호흡기를 80 breaths/분의 호흡 빈도수, 일호흡량 3ml/100g 및 I:E=1:2로 연결하였다. 왼쪽 전면 흉부 측면의 흉부를 절개하여 3 번째 갈비뼈를 자르고 심낭을 핀셋으로 조심스럽게 들어올려 분리하였다. 좌심방 부속물의 하단면과 폐동맥 원뿔체(pulmonary artery cone) 사이의 왼쪽 관상 정맥 트렁크 패스(left coronary vein trunk pass)는 LAD와 함께 거의 모든 동물에서 관찰되었다. 의학적 봉합(4-0)이 사용되어 LAD와 왼쪽 관상 정맥 트렁크의 빈시티(vincity)에서 심실 사이의 홈(sulcus) 내부에 좌심방 부속물의 하단면으로부터 1~2mm의 적은 양의 심근 조직을 결찰하였다. 창백한 좌심실 전방벽 (left ventricular anterior wall, LVAW) 및 ECG에서 0.1mV 상승한 J 포인트를 갖는 쥐는 성공적인 모델링을 나타낸다. 흉부를 층층이 덮었다. 기관 튜브를 쥐의 호흡이 회복되었을 때 발관하였다. ECG는 4시간 동안 연속으로 기록되었다. 쥐를 마취하고, 심장을 꺼낸 후, 슬라이스한 다음 염색하여 심근경색비율(MIR)을 계산하였다. 혈청은 추후 사용하였다.
MIR (%)= 경색부위 영역의 젖은 중량／전체 심장의 젖은 중량×100%
그룹화 및 투여
그룹 농도(mg/kg) 투여량 사전-투여 시간
그룹 S 110 1ml/100g 7d
그룹 M 223 1ml/100g 7d
그룹 Y 4.5 1ml/100g 7d
그룹 G 115 1ml/100g 7d
그룹 F 84 1ml/100g 7d
4. 결과
4.1 MIR에 대한 효과
결과는 표 14에 나타나 있다. 표 14에 나타난 바와 같이, 사전 투여 7일 후, 그룹 M의 MIR은 그룹 S보다 현저하게 높았고, 이는 성공적인 모델링을 제시한다. 그룹 G와 그룹 F의 MIR은 각각 3.38% 및 3.32%였고, 그룹 M(5.07%) 보다 현저하게 낮았으며, 이는 유의적인 차이를 갖는다 (p<0.01). 이는 두 샘플 모두 급성 심근경색에 대한 일정한 효과를 갖는다는 것을 나타낸다. 그러나, 그룹 G 및 그룹 F와 비교하여 유의적인 통계 차이는 없었다 (p>0.05).
각 그룹에서 MIR에 대한 CSDP의 효과
그룹 N 전체 심장의 평균 젖은 무게 (g) 경색부위 영역의 평균 젖은 무게 (g) MIR (%)
그룹 S 8 0.8254±0.0294 0.0000±0.0000 0.00±0.00
그룹 M 10 0.8207±0.0447 0.0414±0.0051 5.07±0.75
그룹 Y 9 0.8783±0.0571 0.0233±0.0038 2.65±0.33*
그룹 G 10 0.8493±0.0641 0.0288±0.0052 3.38±0.49*#
그룹 F 10 0.8061±0.0668 0.0268±0.0054 3.32±0.59*#
주석: 그룹 M과 비교하여, * p<0.01; 그룹 Y와 비교하여, #: p<0.01
4.2 심근경색을 갖는 쥐에서 심박동수에 대한 효과
표 15에 나타난 바와 같이, 각 그룹에서 심박동수의 하향 순서는 관찰 시간 및 결찰 후 0~1 시간 내에 그룹 F, 그룹 G, 그룹 M, 그룹 Y 및 그룹 S였다. 1시간 후, 각 그룹의 심박동수는 감소하였다. 관찰 시간 내에, 그룹 Y 및 그룹 S에서 심박동수의 변화는 비교적 안정적이었다. 그룹들 간의 쥐의 심박동수에 대한 유의적인 차이는 없었다.
각 그룹에서 심박동수에 대한 CSDP의 효과(맥박/분)
그룹 N 0초 5초 10초 5분 10분 30분 1시간 2시간 3시간 4시간
그룹 S 8 390±50 390±52 400±51 407±43 401±57 386±59 394±58 417±44 364±42 358±36
그룹 M 10 416±83 447±72 436±67 444±43 423±39 423±32 399±31 361±45 363±46 336±59
그룹 Y 9 377±48 423±39 419±41 424±29 431±17 413±34 421±47 416±33 380±66 395±52
그룹 G 10 431±43 452±21 444±24 445±29 424±27 422±25 397±25 392±40 347±39 331±38
그룹 F 10 449±28 498±7 468±34 474±35 466±34 426±40 412±40 388±51 377±60 365±56
5. 결론
본 연구의 투여량에서, 각 그룹에서 약제가 관상동맥이 결찰된 쥐에서 심근경색에 대한 특정 효과를 갖는다는 것이 입증되었다; 특히 본 발명의 CSMDP (84mg/kg)는 3.38±0.49%의 MIR을 가지며, 시판되는 CSDP (115mg/kg)와 유사한 MIR 효능 (3.32±0.59%)을 갖는다. 명백하게, 84mg/kg 투여량의 CSMDP는 115mg/kg의 시판되는 CSDP과 동일한 효과에 도달한다. CSMDP는 시판되는 CSDP 보다 나은 효능을 가지며, 높은 생체이용률의 이점을 가지고, 투여량을 감소시키며 환자에 대한 좋은 적응성을 갖는다.

Claims (22)

  1. 50.0 중량% 내지 99.9 중량%의 단삼 및 삼칠 추출물(Panax Notoginseng extract); 및
    0.1 중량% 내지 50.0 중량%의 보르네올(borneol)로 이루어지며,
    상기 단삼 및 삼칠 추출물은 다음의 성분을 중량 백분율로 포함하는 중국 전통 의약 조성물:
    단센수(danshensu) : 살비아놀산 T(salvianolic acid T) : 프로토카테츄알데하이드(protocatechuic aldehyde) : 살비아놀산 D : 로즈마린산 : 살비아놀산 B : 살비아놀산 A : 삼칠삼 사포닌 R1(Panax Notoginseng Saponin R1) : 진세노사이드 Rg1 : 진세노사이드 Re : 진세노사이드 Rb1 : 진세노사이드 Rd : 디하이드로탄시논 Ⅰ(dihydrotanshinone Ⅰ) : 탄시논 Ⅰ(tanshinone Ⅰ) : 크립토탄시논(cryptotanshinone) : 탄시논 ⅡA : = (2~6) : (0.5~2) : (1~3) : (0.2~1) : (0.2~1) : (0.5~2) : (0.5~2) : (0.2~1) : (1~4) : (0.1~0.5) : (1~4) : (0.1~1) : (0.01~0.05) : (0.05~0.1) : (0.02~0.1) : (0.1~0.5).
  2. 제1항에 있어서, 상기 중국 전통 의약 조성물은 중량 백분율로 다음의 물질로 이루어지는 것을 특징으로 하는 중국 전통 의약 조성물:
    75.0 중량%~99.9 중량%의 단삼 및 삼칠 추출물, 및 0.1 중량%~25.0 중량%의 보르네올.
  3. 제1항에 있어서, 상기 중국 전통 의약 조성물은 중량 백분율로 다음의 물질로 이루어지는 것을 특징으로 하는 중국 전통 의약 조성물:
    90.0 중량%~99.9 중량%의 단삼 및 삼칠 추출물, 및 0.1 중량%~10.0 중량%의 보르네올.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단삼 및 삼칠 추출물은 다음의 성분을 중량부로 포함하는 것을 특징으로 하는 중국 전통 의약 조성물:
    단센수 : 살비아놀산 T : 프로토카테츄알데하이드 : 살비아놀산 D : 로즈마린산 : 살비아놀산 B : 살비아놀산 A : 삼칠삼 사포닌 R1 : 진세노사이드 Rg1 : 진세노사이드 Re : 진세노사이드 Rb1 : 진세노사이드 Rd : 디하이드로탄시논 Ⅰ : 탄시논 Ⅰ : 크립토탄시논 : 탄시논 ⅡA : = (3~4) : (0.9~1.2) : (1.4~2.0) : (0.5~0.7) : (0.5~0.9) : (1~1.6) : (0.7~1.2) : (0.5~0.9) : (1.8~2.8): (0.2~0.4) : (1.7~2.2) : (0.2~0.6) : (0.03~0.04) : (0.07~0.08) : (0.05~0.06) : (0.26~0.28).
  5. 제4항에 있어서, 상기 단삼 및 삼칠 추출물은 다음의 성분을 중량부로 포함하는 것을 특징으로 하는 중국 전통 의약 조성물:
    단센수 : 살비아놀산 T : 프로토카테츄알데하이드 : 살비아놀산 D : 로즈마린산 : 살비아놀산 B : 살비아놀산 A : 삼칠삼 사포닌 R1 : 진세노사이드 Rg1 : 진세노사이드 Re : 진세노사이드 Rb1 : 진세노사이드 Rd : 디하이드로탄시논 Ⅰ : 탄시논 Ⅰ : 크립토탄시논 : 탄시논 ⅡA : = 3.6 : 1.1 : 1.7 : 0.6 : 0.7 : 1.3 : 0.9 : 0.7 : 2.4 : 0.3 : 1.8 : 0.4 : 0.03 : 0.07 : 0.06 : 0.27.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단삼 및 삼칠 추출물은 다음의 중량부의 생약으로 제조되는 것을 특징으로 하는 중국 전통 의약 조성물:
    단삼 75~90 중량부 및 삼칠삼 10~25 중량부.
  7. 제6항에 있어서, 상기 단삼 및 삼칠 추출물은 다음의 중량부의 생약으로 제조되는 것을 특징으로 하는 중국 전통 의약 조성물:
    단삼 82~84 중량부 및 삼칠삼 16~17 중량부.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 중국 전통 의약 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 약학 제제는 드롭필 또는 마이크로 드롭필의 제형(dosage form), 바람직하게는 마이크로 드롭필의 제형이고,
    여기서, 상기 마이크로 드롭필은 1:5~5:1 중량비의 중국 전통 의약 조성물 및 드롭필 매트릭스로 제조되는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  10. 1:5~5:1 중량비의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 중국 전통 의약 조성물 및 드롭필 매트릭스로 제조되는 합성 샐비어 마이크로 드롭필(compound Salvia micro drop pill).
  11. 다음의 단계를 포함하는 제10항에 따른 마이크로 드롭필의 제조방법:
    (1) 물질 용해 단계: 약제와 드롭필 매트릭스를 균질기에 충전하고, 1~200분 동안 1000~5000rpm으로 균일하게 혼합한 뒤, 1~100분 동안 3000~10000rpm으로 균일하게 용해시키고; 용해 공정 동안, 온도는 60~100℃로 유지하여 용해된 액제를 수득하며; 상기 마이크로 드롭필 매트릭스에 대한 약제의 비율은 1:5~5:1의 중량비이고;
    (2) 드롭핑 단계: 상기 용해된 액제를 드립퍼(dripper)에 옮기고, 1~20G의 가속으로, 0.5~4.0 Bar의 적하 압력하에서 2~2000Hz의 진동 주파수의 진동 적하방식으로 상기 드립퍼로부터 약제 드롭을 수득하며; 상기 드립퍼의 온도는 70~300℃이고; 적하 속도(dropping rate)는 상기 단계 (1)의 용해 속도와 일치하며; 그리고
    (3) 응축 단계: 냉각 가스로 약제 드롭을 빠르게 냉각시켜 응고시키고, 0.2mm~4.0mm의 입자 크기를 갖는 고형 드롭필을 수득하며; 냉각 가스의 온도는 0℃ 이하이다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 단계 (1)에서, 상기 드롭필 매트릭스는 하나 이상의 PEG, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 말토오스, 전분, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 아라비아검, 알지네이트, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 한천 및 락토오스, 바람직하게는 고형 PEG, 예를 들어, PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-5000, PEG-6000, PEG-7000 및 PEG-8000, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-6000, PEG-8000, 가장 바람직하게는 PEG-6000, PEG-4000, 또는 PEG-4000과 PEG-6000의 조합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 방법은 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    (1) 물질 용해 단계: 약제와 매트릭스를 균질기에 충전하고, 1000~5000rpm에서 균일하게 혼합하며, 20~80분 동안 3000~10000rpm에서 균일하게 용해시키고; 용해 공정 동안, 온도는 80~100℃로 유지되어 용해된 약제 용액을 수득하며; 상기 마이크로 드롭필 매트릭스에 대한 약제의 비율은 1:3~3:1의 중량비이고;
    (2) 드롭핑 단계: 드립퍼에 용해된 약제 용액을 옮기고, 1~15G의 가속으로, 0.5~4.0 Bar의 적하 압력 하에서 20~300Hz의 진동 주파수의 진동 적하 방식으로 상기 드립퍼로부터 약제 드롭을 수득하며; 드립퍼의 온도는 70~200℃이고; 적하 속도는 상기 단계 (1)의 용해 속도와 일치하며; 그리고
    (3) 응축 단계: 약제 드롭을 냉각 가스로 빠르게 냉각하여 응고시키고 0.2mm~4.0mm의 입자 크기를 갖는 고체 드롭필을 수득하며; 냉각 가스의 온도는 0℃ 이하이다.
  14. 제12항에 있어서, 상기 단계 (1)에서, 드롭필 매트릭스에 대한 약제의 비율은 1:3~3:1의 중량비이고, 10~60분 동안 3000~5000rpm으로 균일하게 혼합한 뒤, 5~30분 동안 4000~9000rpm으로 균일하게 용해시키고, 용해 공정 동안, 온도는 70~90℃로 유지되며; 바람직하게는, 매트릭스에 대한 약제의 비율이 1:(1~3)의 중량비이고, 10~30분 동안 3000~4000rpm으로 균일하게 혼합한 뒤, 6~30분 동안 4000~6000rpm으로 균일하게 용해시키고, 용해 공정 동안, 온도는 75~85℃로 유지되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 단계 (2)에서, 드립퍼의 온도는 70~100℃이고, 바람직하게는 75~85℃이며; 진동 주파수는 50~300Hz이고, 바람직하게는 100~200 Hz이며, 더욱 바람직하게는 90~200 Hz이고, 더욱더 바람직하게는 130~140 Hz이며, 가장 바람직하게는 137 Hz이고; 가속은 3.5~4.5G이며, 바람직하게는 4.0G이고; 적하 압력은 1.0~3.0 Bar이며, 바람직하게는 1.8Bar이고; 적하 속도는 10~40kg/h이며, 바람직하게는 12~30kg/h, 더욱 바람직하게는 15~25kg/h인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제12항에 있어서, 상기 단계 (3)에서, 냉각 가스는 공기, 질소 및 불활성 기체로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; 냉각 가스의 온도는 0~-150℃, 바람직하게는 -60~-140℃, 더욱 바람직하게는 -80~-120℃이며; 입자 크기는 1.0mm~2.0mm인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 추가로 다음의 단계 (4)의 건조 단계를 포함할 수 있는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    유동층건조(fluidized-bed drying) 장치를 사용하여 -20~100℃, 바람직하게는 -20~90℃에서 1~4 시간동안 건조를 수행하여 블랭크 드롭필(blank drop pill)을 수득하는 건조 단계.
  18. 제17항에 있어서, 상기 단계 (3)의 저온 드롭필은 40~150℃, 바람직하게는 40~60℃의 유동층으로 1~4 시간 동안, 바람직하게는 1~3 시간 동안, 가장 바람직하게는 2 시간 동안 건조하여 블랭크 필을 수득하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 단계 (4)에서, 구배-상승 온도 건조방법(gradient-rising temperature drying method)이 다음과 같이 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    -20~30℃에서 유동화(fluidizing)되고, 10~120분 동안 15~35℃에서 건조되며, 10~60분 동안 35~55℃에서 건조되고, 0~60분 동안 55~100℃에서 건조되며; 바람직하게는 0~20℃에서 유동화되고, 60분 동안 25℃에서 건조되며, 30분 동안 45℃에서 건조되고, 0~30분 동안 55℃에서 건조된다.
  20. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 추가로 다음의 단계 (5)의 코팅 단계를 포함할 수 있는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    상기 단계 (4)에서 수득한 블랭크 필을 30~65℃에서 유동화 상태로 코팅하고; 여기서 코팅액의 농도는 5~25 wt%, 바람직하게는 18~20wt%이며; 코팅 물질은 셸락(shellac), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate; CAP), 아크릴산 메틸, 메타크릴산 메틸 또는 오파드라이(opadry) 중에서 선택한 것이고; 블랭크 드롭필에 대한 코팅 물질의 비율은 1:50~1:10, 바람직하게는 1:50~1:25이다.
  21. 제11항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 추가로 상기 단계 (1) 전에 다음의 예비혼합 단계를 포함할 수 있는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    약제 분말 또는 추출물에 물을 첨가하고, 30~80℃에서 10분 이상 교반하여 예비혼합된 약제 물질을 수득한다.
  22. 급성 심근경색 및 급성 심근허혈을 치료하기 위한 약제의 제조 시 제1항 내지 제7항에 따른 중국 전통 약제 조성물의 용도.
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