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KR20160011668A - 안정한 정맥내 투여 제형 - Google Patents

안정한 정맥내 투여 제형 Download PDF

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KR20160011668A
KR20160011668A KR1020157036457A KR20157036457A KR20160011668A KR 20160011668 A KR20160011668 A KR 20160011668A KR 1020157036457 A KR1020157036457 A KR 1020157036457A KR 20157036457 A KR20157036457 A KR 20157036457A KR 20160011668 A KR20160011668 A KR 20160011668A
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KR
South Korea
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formulation
present
compound
methoxy
histidine
Prior art date
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KR1020157036457A
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Inventor
안쏘니 엔 갈라쏘
페트라 인바르
파루크 쿠레시
하렌드라 알 샘팻
상동 잔
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본원에서는 화합물 4-{[(2R, 3S, 5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산 1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시카보닐옥시]-에틸 에스터의 정맥내 투여를 위한 안정한 동결건조 제형이 제공된다.

Description

안정한 정맥내 투여 제형{STABLE INTRAVENOUS FORMULATION}
본 발명은 4-{[(2R,3S,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산 1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시카보닐옥시]-에틸 에스터(화합물 A)의 안정한 정맥내 투여 제형에 관한 것이다.
하기 화학식의 4-{[(2R,3S,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산 1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시카보닐옥시]-에틸 에스터(화합물 A)는, 약리적 활성 MDM2 억제제인 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산 (기초 화합물)의 수용성 전구약물이다.
Figure pct00001
(A, n= 40 내지 60)
상기 기초 화합물은 실제로 물에 녹지 않는 화합물이고 자체로는 실현 가능한 정맥 주사 제형의 개발에 적합하지 않다. 화합물 A는, 상대적으로 물에 더 잘 녹는 전구약물을 얻기 위해, 상기 기초 화합물과 PEG(폴리에틸렌 글리콜, 2000 ± 500 Da) 중합체를 공유 결합으로 컨쥬게이트시켜 얻어진다. 바람직하게는, 화합물 A에서 n은 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 및/또는 55를 갖는다. 가장 바람직하게는, n=50을 갖는다.
생리 식염수 및 다른 생리학적으로 허용되는 완충액의 전임상 연구를 위한 화합물 A의 초기 제형 개발은, 물리화학적 안정성 관점에서 볼 때 실현가능한 용액 제형이 상업적인 의약품을 위한 옵션이 아님을 증명한다. 이는, 화합물 A가 1차 속도론에 따라 수용액에서 가수분해되어 상기 기초 화합물을 주요한 분해 생성물로서 형성한다는 사실에 기인한다. 가장 안정한 pH 범위는 화합물 A의 안정성 관점에서 볼 때 약 3 내지 5이다. 화합물 A의 분해속도는 온도가 매 10℃ 증가할 때마다 약 2 내지 5배 증가한다. 화합물 A는 또한 산화에 취약하여, 기초 화합물을 주요 산화 생성물로서 형성한다. 화합물 A는 또한 빛에 민감하여, 기초 화합물 및 다른 분해 생성물을 형성한다. 아주 적은 양의 분해 생성물로서의 기초 화합물도 입자 형성(침전) 및 겔화를 통해 생성물 수명의 빠른 손실을 야기하고, 따라서 생성물을 환자들에게 투여하는 데 부적합한 상태로 만든다.
따라서, 본 발명의 목적은 화합물 A의 정맥내 투여를 위한 안정한 제형을 제공하는 것이다.
화합물 A는 정맥내 투여를 위한 안정한 동결 건조 제형으로 개발되어 왔다. 달리, 화합물 A는 용액으로 제형화되어 정맥내 투여 전에 동결된 용액 (-20℃)으로 저장될 수 있다. 화합물 A의 정맥내 투여경로는 잠재적으로 더 낮은 PK 가변성으로 기초 화합물의 더 많은 노출을 제공하고, 또한 정맥내 투여 라인을 통한 약물의 유체 흐름을 중단함으로써 과잉 투여를 통제할 수 있다.
하기의 제형 조성물은 더 나은 약물 성능과 수명 안정성을 제공하기 위해 개발되었다. 명백히 별도의 표시가 없으면, 하기에 표시된 양은 예컨대 첨부되는 실시예에도 기재된 바와 같이 최종 재구성 부피 1ml에 대한 값이다.
본 발명은 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 화합물 A(바람직하게는 화합물 A는 n= 40 내지 60을 가짐), 약 10mM 내지 약 100mM의 완충제, 약 25mg 내지 약 125mg의 동결건조 팽화제 및 등장성 빌더를 포함한다. 생성 제형은, HCl 또는 NaOH로 조절하여 약 5 내지 7의 pH를 가져야한다. 최종 재구성 부피는 1ml이다.
본 발명의 또 다른 태양은, 약 1 mg 내지 100 mg의 n이 40 내지 60인 화합물 A, 약 10mM 내지 약 50mM의 완충제 및 약 50 mg 내지 약 100 mg의 동결건조 팽화제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 태양에서는, n이 40 내지 60인 화합물 A가 제형 중의 약 30 내지 75 mg으로서 존재한다.
본 발명의 또 다른 태양에서는, n이 40 내지 60인 화합물 A가 제형 중의 약 50 내지 75 mg으로서 존재한다.
본 발명의 또 다른 태양에서는, n이 40 내지 60인 화합물 A가 제형 중의 약 40 내지 50 mg, 바람직하게는 재구성 부피 1ml에 화합물 A가 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 또는 48 mg으로서 존재한다.
본 발명의 또 다른 태양에서는, n이 40 내지 60인 화합물 A가 제형 중의 약 50 mg으로서 존재한다.
본 발명의 또 다른 태양에서는, n이 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 및/또는 55인 화합물 A를, 본 발명의 제형 중의 약 0.1 mg 내지 100 mg, 더 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 100mg, 더 바람직하게는 약 30 mg, 약 75 mg, 및 약 50mg으로서 포함한다.
본 발명의 또 다른 태양에서는, 상기 팽화제는 트레할로스(Trehalose), 바람직하게는 트레할로스 데하이드레이트이고 제형 중의 약 50 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 75 내지 약 95 mg으로서 존재한다.
본 발명의 또 다른 태양에서는, 상기 팽화제는 덱스트로스(Dextrose)이고 제형 중의 약 30 mg 내지 약 75 mg, 바람직하게는 약 40 내지 약 60 mg으로서 존재한다.
본 발명의 또 다른 태양에서는, 상기 팽화제는 만니톨(Mannitol)이고 제형 중의 약 25 mg 내지 약 75 mg, 바람직하게는 약 30 내지 약 60 mg으로서 존재한다.
본 발명의 또 다른 태양에서는, 상기 팽화제는 수크로오스(Sucrose)이고 제형 중의 약 70 mg 내지 약 110 mg, 바람직하게는 약 75 내지 약 100 mg으로서 존재한다.
본 발명의 또 다른 태양에서는, 상기 팽화제는 락토오스(Lactose)이고 제형 중의 약 70 mg 내지 약 120 mg, 바람직하게는 약 90 내지 약 110 mg으로서 존재한다.
본 발명의 또 다른 태양에서는, 상기 완충제는 제형 중의 약 10mM 내지 약 100 mM, 바람직하게는 약 10 내지 약 50 mM으로서 존재한다.
본원에 사용된 상기 용어 “완충제”는 약학적으로 허용되는 부형제를 의미하며, 이는 약학적 제제의 pH를 안정화시킨다. 적합한 완충제는 당분야에 잘 알려져 있으며 문헌에서 찾을 수 있다. 약학적으로 허용되는 바람직한 완충제는 히스티딘-완충제, 시트레이트-완충제, 석신에이트-완충제, 아세테이트-완충제 및 포스페이트-완충제, 특히 석신산(20 내지 50 mM) 및 포스폰산(10 내지 50 mM)을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 가장 바람직한 완충제는 시트레이트, L-히스티딘 또는 L-히스티딘과 L-히스티딘 하이드로클로라이드의 혼합물을 포함한다. 다른 바람직한 완충제는 아세테이트 완충제이다. 사용되는 완충제와 독립적으로, 상기 pH는 당분야에 잘 알려진 산 또는 염기, 예컨대 염산, 아세트산, 인산, 황산 및 시트르산, 및 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨으로 조절될 수 있다.
상기 바람직한 “팽화제”는 비정질 트레할로스이나, 트레할로스 데하이드레이트, 락토오스, 수크로오스, 소르비톨, 글루코오스, 라피노오스, 만니톨, 덱스트란 및 더 낮은 분자량의 아미노산, 예컨대 글리신, 발린 및 아르기닌 등이며, 당업자에게 알려진 다른 팽화제 또한 이용될 수 있다.
상기 동결건조된 분말로부터 제형화된 용액 또는 재구성된 용액을 얻기 위한 희석제로서, 하기 희석제, 예컨대 염화 나트륨 0.9% 나트륨, 5% 덱스트로스, 주사용 물, 락트산염 링거 용액 또는 절반 생리 식염수 또한 사용될 수 있다. 상기 팽화제는 상기 등장성 빌더로도 작용할 수 있음을 이해하여야 한다.
한 실시예에서는, 본 발명은, 최종 재조합 부피 1ml에, 약 50mg의 하기 화학식의 4-{[(2R, 3S, 5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산 1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시카보닐옥시]-에틸 에스터
Figure pct00002
(n=40 내지 60),
약 3.1 mg의 히스티딘, 약 85 mg의 트레할로스 데하이드레이트 및 등장성 빌더를 포함하는 약학적 동결건조 제형을 포함하며, 상기 제형은 약 5 내지 약 7의 pH를 갖는다.
본 발명은 추가로, n이 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53 또는 55인 상기 약학적 동결건조 제형을 포함한다.
본 발명은 추가로, 청구항 25의 n이 50인 상기 약학적 동결건조 제형을 포함한다.
본 발명은 또한 약 435.83 mg의 하기 화학식의 4-{[(2R, 3S, 5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산 1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시카보닐옥시]-에틸 에스터
Figure pct00003
(n=40 내지 60),
약 14.77 mg의 히스티딘, 약 2.196 mg의 L-히스티딘 HCl 모노하이드레이트, 약 756.70 mg의 트레할로스 데하이드레이트 및 최종 부피 10 ml를 얻기 위한 등장성 빌더를 포함하는 약학적 동결건조 제형을 포함하며, 상기 제형은 약 5 내지 약 7의 pH를 갖는다.
이 실시양태에서, n은 양호하게는 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53 및/또는 55에서 선택된다.
본 발명은 추가로, n이 50인 상기 약학적 동결건조 제형을 포함한다.
본 발명은, 본 발명을 제한 없이 예시하는 하기 실시예에서 나타난 바와 같이, 다양한 제형으로 예시화될 수 있다.
실시예
실시예 1
성분 양/ml
화합물 A 30 mg
히스티딘 USP(완충제) 3.1 mg
트레할로스 디하이드레이트 85 mg
HCl/NaOH pH 6으로 만드는 양
주사용 물 1 ml로 만드는 양
실시예 2
성분 양/ml
화합물 A 30 mg
히스티딘 USP(완충제) 3.1 mg
염화나트륨 9 mg
HCl/NaOH pH 6으로 만드는 양
주사용 물 1 m으로 만드는 양
실시예 3
성분 양/ml
화합물 A 30 mg
히스티딘 3.1 mg
덱스트로스 50 mg
HCl/NaOH pH 6으로 만드는 양
주사용 물 1 ml로 만드는 양
실시예 4
성분 양/ml
화합물 A 453.83 mg
L-히스티딘 14.77mg
L-히스티딘 HCl 모노하이드레이트 2.196 mg
트레할로스 디하이드레이트 756.70 mg
주사용 물 10 ml로 만드는 양
상기 실시예 1 내지 4의 용액 제형은, 주사 가능한 용액 및 동결건조 분말을 만들기 위해 제조 규모에 대해 하기 순서대로 배합될 수 있다.
살균 용액 절차
1. 상기 완충제를 주사용 물에 녹이고 pH 6(5 내지 7 범위)을 목표로 용액의 pH를 조절한다.
2. 팽화제/등장성 빌더를 첨가하고 녹인다.
3. 화합물 A를 첨가하고 녹인다.
4. 상기 용액의 최종 부피를 원하는 배치 크기로 조절한다.
5. 상기 용액을, 미리 세척되고 살균된 필터 멤브레인/카트리지를 이용하여 미리 세척되고 살균된 수용 용기 내로, 무균적으로 살균 여과한다.
6. 무균 공정에 적합한 클래스 100 시설 하에서, 상기 살균 여과된 용액을, 미리 세척되고 살균된 유형 I 유리 바이알(1mL 내지 100mL)에 무균적으로 채운다.
7. 미리 세척되고 살균된, 동물/인체용 제품에 적합한 세럼(serum) 스토퍼를 무균적으로 이용하여 바이알을 완전히 막는다.
8. 채워진 바이알 상에 알루미늄 크림프를 올려놓고, 임의의 입자가 있는지 관찰하여, 상기 채워진 바이알 중 입자 물질 및 미관상 결함으로 인한 불량품 속성을 갖는 바이알은 불합격 처리한다.
9. 약품 바이알을 적합한 라벨로 라벨링한다.
10. 상기 용액은, 상업적으로 이용가능한 통상적인 주입 기구에 의해, 피실험자에게 있는 그대로 주입되거나, 원하는 목표 농도를 얻기 위해 생리식염수로 더 희석된 후 주입될 수 있다.
동결건조 절차
먼저 상기 용액 제형과 비슷한 단계를 따른 후, 상기 제형에서 임의의 잔존수를 제거하기 위한 동결 건조 공정을 수행하여, 하기 절차에 따라 주사용의 살균된 동결건조 분말을 제조할 수 있다. 이는 최종 생성물이 무균 동결건조 분말이 되도록 할 것이며, 이는 적합한 희석제와의 희석 전에 주사용 멸균수와 재조합되어야 한다.
1. 주사용 물에 공지된 양의 완충제를 녹이고 용액을 pH 6(5 내지 7 범위)을 목표로 용액의 pH를 조절한다.
2. 팽화제와 등장성 빌더를 첨가하고 녹인다.
3. 화합물 A를 첨가하고 녹인다.
4. 상기 용액의 최종 부피를 원하는 배치 크기로 조절한다.
5. 상기 용액을, 미리 세척되고 살균된 필터 멤브레인/카트리지(0.1-0.22 마이크론)를 이용하여 미리 세척되고 살균된 수용 용기 내로, 무균적으로 살균 여과한다.
6. 무균 공정에 적합한 클래스 100 시설 하에서, 상기 살균 여과된 용액을, 미리 세척되고 살균된 유형 I 유리 바이알에 무균적으로 채운다(바람직한 바이알당 부피는, 예컨대 20mm 네크 크기 치수의 5ml 바이알에서는 1 ml 내지 3ml이고, 20mm 네크 크기 치수의 20 ml 바이알에서는 1ml 내지 14 ml이다).
7. 미리 세척되고 살균된, 동물/인체용 제품에 적합한 료(Lyo) 스토퍼를 무균적으로 이용하여 바이알을 부분적으로 막는다.
8. 부분적으로 막힌 바이알을 상기 동결건조기 챔버에 무균적으로 넣고, 동결건조 단계가 가능하도록 하기 동결건조기 공정 조건에 따라 조정한다.
단계 1 2 3 4 5 6

선반(Shelf) 온도(°C)
5
-40
-30
-15
(-20 내지 -5)
15
(5 내지 20)
15
(5 내지 20)

경사 속도
(°C/분)
0.5
0.5
--
0.5
0.5
0.5
실시예 5
성분 양/ml
화합물 A 30 mg
히스티딘 USP(완충제) 3.1 mg
만니톨 50 mg
HCl/NaOH pH 6으로 만드는 양
주사용 물 1 ml로 만드는 양
상기 제형은, 주사 가능한 용액 및 동결건조 제형에 대해 실시예 1 내지 4 에서 설명한 절차에 따라 제조된다.
실시예 6
성분 양/ml
화합물 A 30 mg
히스티딘 3.1 mg
수크로오스 90 mg
HCl/NaOH pH 6으로 만드는 양
주사용 물 1 ml으로 만드는 양
상기 제형은, 주사 가능한 용액 및 동결건조 제형에 대해 실시예 1 내지 4 에서 설명한 절차에 따라 제조된다.
실시예 7
성분 양/ml
화합물 A 30 mg
히스티딘 3.1 mg
락토오스 100 mg
HCl/NaOH pH 6으로 만드는 양
주사용 물 1 ml로 만드는 양
상기 제형은, 주사 가능한 용액 및 동결건조 제형에 대해 실시예 1 내지 4 에서 설명한 절차에 따라 제조된다.
실시예 8
성분 양/ml
화합물 A 50 mg
히스티딘 USP(완충제) 3.1 mg
트레할로스 데하이드레이트 85 mg
HCl/NaOH pH 6으로 만드는 양
주사용 물 1 ml로 만드는 양
상기 제형은, 주사 가능한 용액 및 동결건조 제형에 대해 실시예 1 내지 4 에서 설명한 절차에 따라 제조된다.

Claims (27)

1 ml의 최종 재구성 부피에 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 4-{[(2R, 3S, 5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산 1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시카보닐옥시]-에틸 에스터(화합물 A):
Figure pct00004

(A, n = 40 내지 60),
약 10mM 내지 약 100mM의 완충제(buffering agent), 약 25 mg 내지 약 125 mg의 동결건조 팽화제(bulking agent) 및 약 5 내지 약 7의 pH를 갖는 등장성 빌더(isotonicity builder)를 포함하는 약학적 제형.
제 1 항에 있어서, n은 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 또는 55인, 제형.
제 1 항에 있어서, n은 50이고 화합물 A는 제형 중의 약 50 내지 약 75 mg으로서 존재하는, 제형.
제 1 항에 있어서, 화합물 A는 제형 중의 약 30 내지 약 75 mg으로서 존재하는, 제형.
제 4 항에 있어서, 화합물 A는 n이 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 또는 55인, 제형.
제 1 항에 있어서, 화합물 A는 제형 중의 약 50 내지 약 75 mg으로서 존재하는, 제형.
제 2 항에 있어서, 화합물 A는 제형 중의 약 50 내지 약 75 mg으로서 존재하는, 제형.
제 2 항에 있어서, 화합물 A는 제형 중의 약 50 mg으로서 존재하는, 제형.
제 3 항에 있어서, 화합물 A는 제형 중의 약 30 내지 약 75 mg으로서 존재하는, 제형.
제 3 항에 있어서, 화합물 A는 제형 중의 약 50 mg으로서 존재하는, 제형
제 1 항에 있어서, 상기 완충제는 제형 중의 약 10 mM 내지 약 50 mM으로서 존재하는, 제형.
제 1 항에 있어서, 상기 팽화제는 비정질 트레할로스(trehalose)이고 제형 중의 약 75 내지 약 95 mg으로서 존재하는, 제형.
제 1 항에 있어서, 상기 팽화제는 덱스트로스(Dextrose)이고 제형 중의 약 40 내지 약 60 mg으로서 존재하는, 제형.
제 13 항에 있어서, 덱스트로스는 제형 중의 약 40 내지 약 60 mg으로서 존재하는, 제형.
제 1 항에 있어서, 상기 팽화제는 만니톨(Mannitol)이고 제형 중의 약 25 mg 내지 약 75 mg으로서 존재하는, 제형.
제 15 항에 있어서, 상기 만니톨은 제형 중의 약 30 내지 60 mg으로서 존재하는, 제형.
제 1 항에 있어서, 상기 팽화제는 수크로오스(Sucrose)이고 제형 중의 약 70 mg 내지 약 110 mg으로서 존재하는, 제형.
제 17 항에 있어서, 상기 수크로오스는 제형 중의 약 75 내지 약 100 mg으로서 존재하는, 제형.
제 1 항에 있어서, 상기 팽화제는 락토오스(Lactose)이고 제형 중의 약 70 mg 내지 약 120 mg으로서 존재하는, 제형.
제 13 항에 있어서, 상기 락토오스는 제형 중의 약 90 내지 약 110 mg으로서 존재하는, 제형.
제 1 항에 있어서, 상기 완충제는 히스티딘(Histidine)이고 제형 중의 약 10 mM 내지 약 100 mM으로서 존재하는, 제형.
제 21 항에 있어서, 상기 히스티딘은 제형 중의 약 10 mM 내지 약 50 mM으로서 존재하는, 제형.
제 1 항에 있어서, 상기 팽화제는 제형 중의 약 50 mg 내지 약 100 mg으로서 존재하는, 제형.
약 1 ml의 최종 재구성 부피에 약 50 mg의 4-{[(2R, 3S, 5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산 1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시카보닐옥시]-에틸 에스터(화합물 A):
Figure pct00005

(A, n = 40 내지 60),
약 3.1 mg의 히스티딘, 약 85 mg의 트레할로스 데하이드레이트 및 등장성 빌더를 포함하고 약 5 내지 약 7의 pH를 갖는 약학적 동결건조 제형.
제 24 항에 있어서, n은 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53 또는 55인, 약학적 동결건조 제형.
제 25 항에 있어서, n은 50인, 약학적 동결건조 제형.
본원에 실질적으로 설명된 바와 같은, 신규한 제조, 방법 및 용도.
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