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CN110022857A - 基于改性环糊精和酸化剂的脒取代β-内酰胺化合物的新制剂、其制备及作为抗微生物药物组合物的用途 - Google Patents

基于改性环糊精和酸化剂的脒取代β-内酰胺化合物的新制剂、其制备及作为抗微生物药物组合物的用途 Download PDF

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CN110022857A
CN110022857A CN201780071636.7A CN201780071636A CN110022857A CN 110022857 A CN110022857 A CN 110022857A CN 201780071636 A CN201780071636 A CN 201780071636A CN 110022857 A CN110022857 A CN 110022857A
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CN
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acid
solution
cyclodextrin
vii
preparation
Prior art date
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CN201780071636.7A
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约戈什瓦尔·巴克哈夫
苏珊娜·邦斯曼
塔玛拉·普法夫
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Original Assignee
Aicuris GmbH and Co KG
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Abstract

本发明公开了以改性环糊精及有机酸及/或无机酸为基础的、被脒取代的特定β‑内酰胺化合物的新制剂、可重构固体组合物、药物组合物及水性可注射制剂，其制备及作为可非肠道或经口给药的抗微生物药物组合物的用途。

Description

基于改性环糊精和酸化剂的脒取代β-内酰胺化合物的新制 剂、其制备及作为抗微生物药物组合物的用途
技术领域
本发明涉及基于改性环糊精及酸化剂的、被脒取代的β-内酰胺化合物的新制剂、其制备及作为抗微生物药物组合物的用途。具体而言，通过所提供的本发明制剂，所述被脒取代的β-内酰胺化合物可通过非肠道、优选静脉内(下文称i.v.)及经口给药。
具体而言，本发明涉及具有磺丁基醚-β-环糊精(下文称SBE-β-CD)且另外具有特定的有机酸及/或无机酸的特定β-内酰胺化合物(其是合成的被脒取代的单环β-内酰胺衍生物)的新制剂及其制备方法，所述新制剂可用作可通过非肠道给药，优选i.v.或经口给药的抗微生物剂。
背景技术
抗生素耐药性细菌的出现及传播是本世纪的主要公共卫生问题之一。具体而言，抗生素耐药性细菌的传播已达到前所未有的程度。尽管医院环境中不断出现最有抗性的分离物，但医师及流行病学家在社区的先前未接触过健康护理的人中也遇到愈来愈多的耐药性细菌。死于不可治疗的医院交叉感染的患者的数量持续增长。用于归因于多药物耐药性革兰氏阴性病原体(包括肠杆菌(Enterobacteriaceae)及非发酵菌)的感染的治疗选项特别有限，该情形因药物行业的商品供应线含有极少具有破坏耐药性的有前景特性的化合物的事实而变得更加糟糕。因此，业内需要增加可有效击败由对现有药物有耐药性的细菌造成的感染的抗微生物药物的数量(Jim O′Neill；The Review on AntimicrobialResistance；Tackling drug-resitant infections globally:Final Report andRecommendations；2016年5月)。
β-内酰胺化合物
高度成功且耐受良好的β-内酰胺抗生素类别在历史上一直是用于治疗由革兰氏阴性病原体造成的感染的一个主要支柱。在这些β-内酰胺抗生素中，尤其第三代头孢菌素、碳青霉烯及单环β-内酰胺广泛用于治疗革兰氏阴性细菌的感染。然而，大量的超过1000种的β-内酰胺酶和进一步的耐药性机制严重地危害目前这些子类中的化合物的中期可用性。尤其地，广谱β-内酰胺酶(ESBL)及碳青霉烯酶是耐药性的重要驱动物。
业内亟需具有有效破坏耐药性的性质以使得其可在临床上给药需要抗微生物疗法的患者的新β-内酰胺及其个别药物制剂来填补空白。
WO 2013/110643 A1阐述具有以下通式的被脒取代的单环β-内酰胺衍生物：
及其盐、其溶剂合物及其盐的溶剂合物，
其中
R1及R2彼此独立地表示氢、氨基羰基或(C1-C4)-烷基，或
R1及R2与其所键结的碳原子一起形成(C3-C8)-环烷基，
R3表示-(CH2)m-(SO2)OH或-O-(CH2)o-(SO2)OH，
其中m及o彼此独立地表示整数0、1、2或3，且
其中R3所示残基中所含的任一CH2基团表示可被一或两个(C1-C4)-烷基残基取代，
X表示CR4或N，
R4表示氢或卤素，
Z表示键或具有一个、两个、三个或四个碳原子的烷基链，
其中烷基链可被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的取代基取代：羧基、氨基羰基及(C1-C4)-烷基，
其中烷基又可被选自以下的取代基取代：羟基、羧基及氨基羰基，
Y表示键、O、NH或S，
A表示(C6-C10)-芳基或5至10元杂芳基，
其中芳基及杂芳基被下式的取代基取代：
其中
R1b、R2b及R3b彼此独立地表示氢、氨基、羟基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、4员、5员、6员或7元杂环基或5或6元杂芳基，
其中氨基及羟基可被一或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：羰基、(C1-C4)-烷基羰基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基羰基及(C1-C4)-烷基，
其中烷氧基、杂环基及杂芳基可被一个、两个或三个彼此独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、羰基、羧基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、NH-CH(＝NH)、-NH-C(＝NH)(NH2)、-C(＝NH)CH3及(C1-C4)-烷基，且
其中烷基及环烷基可被一个、两个或三个彼此独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、羰基、羧基、羰基氧基、氨基羰基、羰氨基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、-NH-CH(＝NH)、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CH(＝NH)CH3、(C6-C10)-芳基、5或6元杂芳基及5或6元杂环基，
其中杂芳基及杂环基又可经(C1-C4)-烷基取代，
其中氨基又可被5或6元杂芳基取代，或
R2b及R3b与其所键结的氮原子一起形成包括一个、两个或三个选自系列N、O及S的其它杂原子的5至7元杂环且R1b如上文所定义，
R4b表示氢、氨基、羟基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，
其中氨基及羟基可被一或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：(C1-C4)-烷基羰基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基羰基及(C1-C4)-烷基，
其中烷氧基可被一个、两个或三个彼此独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、羰基、羧基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、-NH-CH(＝NH)、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CH(＝NH)CH3及(C1-C4)-烷基，且
其中烷基可被一个、两个或三个彼此独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、羰基、羧基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、-NH-CH(＝NH)、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CH(＝NH)CH3、(C1-C4)-烷基、(C6-C10)-芳基及5或6元杂芳基，
R5b表示氢或(C1-C4)-烷基，
Q表示键、CH2或NH，
k表示整数1或2，且
*是与由A表示的残基的键联位点，且
其中芳基及杂芳基可进一步被一或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、氨基、羟基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基、氨基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基或羧基，
其中烷基、烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、羟基烷基及羧基又可被选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基及羰基，且
l表示整数0、1、2或3。
鉴于致病细菌对抗已知抗微生物剂及抗细菌剂的耐药性(包括多种抗性)增加，发现新抗细菌物质的持续需要已由具有不同结构单元的上文所概述的化合物解决。
WO 2013/110643 A1亦阐述其中所提及化合物的无环糊精药物制剂。
本发明背后的问题
式(I)至(VII)的被脒取代的特定单环β-内酰胺衍生物化合物：
及其盐、其溶剂合物及其盐的溶剂合物是破坏耐药性的β-内酰胺抗生素(参见WO2013/110643 A1；其以引用方式并入本文中)且代表本发明所述的制剂、可重构固体组合物、药物制剂及水性可注射溶液的活性药物成分(下文称API)。
然而，本发明的这些API具有两性离子特征。因此，这些化合物是具有若干不同pKa值的可离子化分子。因此，这些化合物的溶解性及稳定性具有高度的pH依赖性(参见图23)，这对分别配制其非肠道给药形式或经口给药形式带来重大问题及带来重大挑战。
例如，所述的式(I)至(VII)的API在碱性pH范围下极其不稳定且在溶解状态下(例如当溶解于水中时)自身不稳定。
因此，发现一种具有足够的临床用保存期的式(I)至(VII)化合物的水性非肠道给药制剂具有挑战。这些问题因API的上述两性离子性质而放大，此意味着这些化合物通过常规赋形剂(例如油、表面活性剂或水混溶性共溶剂)及借助使用糖及聚合物等不易被增溶。
因此，对于式(I)至(VII)的API而言，尽管在较低pH范围下具有良好的水解性(参见图23)，但在约pH 7.4的生理pH范围下静态稀释之后，如同非肠道给药形式，先前已观察到这些化合物的快速沉淀。尽管对于式(I)至(VII)化合物的口服剂型而言适当pH范围可能不那么具有挑战，但其两性离子特征仍提供了障碍，该障碍是具有上述赋形剂的常规制剂所无法克服的。
照此，要求用于临床使用的非肠道及/或经口给药制剂提供式(I)至(VII)的API在生理pH范围内的适当溶解性以及其足够的稳定性，借此防止沉淀。因此，尤其地，所述制剂必须在注射可接受的pH(亦即pH 4.0至pH 8.0)下被提供，且它们必须在环境温度下稳定储存至少4至5小时，以便允许在临床环境中给药。
具体而言，在i.v.注射之后，注射位点处药物溶液的pH将从溶液的pH几乎瞬时增加至约7.4的生理基础pH。然而，上述化合物在pH 7.4下的溶解性较在这种pH下的溶解性低达五倍(参见图23)。因此，这些化合物在注射位点可能会沉淀。应提及的是，i.v.给药后的药物沉淀尽管非常普遍，但对于医药产品而言是不希望的。因此，这些制剂不可在临床上给药。
因此，本发明的目的是将式(I)至(VII)、优选式(I)的API增溶于可非肠道及/或经口给药的稳定的可储存临床即用型制剂中。因此，在非肠道给药的情形下，在水性介质中稀释之后应防止这些API的沉淀。此外，本发明的目标是提供在储存时亦稳定的这些API临床即用型制剂。
因此，本发明的目标亦是提供具有pH 4.0及其所需载药量的化合物(I)至(VII)的澄清水性注射溶液。同时，特别是对于这些制剂的i.v.注射，期望室温下的使用中稳定性为至少6小时至长达24小时。
总之，作为API的式(I)至(VII)的被脒取代的单环β-内酰胺衍生物化合物及其盐、其溶剂合物及其盐的溶剂合物对于配制以下形式带来挑战：
a)水性非肠道制剂，其具有足够浓的API(亦即充分的载药量)且稳定，且存在于具有用于非肠道、特别是i.v.给药的生理可接受的pH的介质中；
b)经口给药形式(例如胶囊及片剂)，其中API亦以充分的载药量存在且稳定，但经口途径对pH限制更为宽松，这是本领域技术人员所了解。
环糊精及其改性衍生物
环糊精因其可用于与疏水分子形成包合复合物来增加药物的溶解性而为人知晓。环糊精是衍生自淀粉的环状碳水化合物。人们必须区分开「未改性环糊精」及「改性环糊精」。
「未改性环糊精」的不同之处在于在圆柱形结构中结合在一起的吡喃型葡萄糖单元的数量。母体环糊精含有6个、7个或8个吡喃型葡萄糖单元且分别称为α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精。
每一环糊精亚单元在2位及3位具有仲羟基且在6位具有伯羟基。环糊精可描绘为具有亲水外表面及疏水内腔的中空截锥体。在水溶液中，这些疏水腔为疏水有机化合物提供避难所，此可将这些疏水有机化合物的全部或部分结构装配至这些腔中。此过程称为「包合复合作用」，其可使得被复合药物的水解性及稳定性增加。复合物通过疏水相互作用稳定化且不涉及任何共价键的形成。
母体环糊精的化学改性(通常在羟基部分)已产生「改性环糊精」，其是有时具有改善的安全性、稳定性及溶解性同时保留或改善环糊精本身的复合能力的「环糊精衍生物」。在迄今制备的众多种衍生化环糊精中，仅两种似乎与商业相关，即由Janssen及其它在商业上研发的中性分子2-羟丙基衍生物(HP-β-CD)及由CyDex,Inc研发的磺基烷基醚衍生物(SAE-β-CD)。
各种药物应用均使用天然环糊精(例如β环糊精)。然而，天然环糊精显示极低溶解性且其亦与肾毒性相关。利用多个反应性羟基(天然环糊精的官能团)可提供机会来获得改性环糊精。在「改性环糊精」语境下的术语“改性”的实例是经化学改性以便改善其性质的未取代或天然环糊精。这些衍生物主要基于C-2、C-3或C-6羟基的羟基烷基化或烷基化或磺基烷基化且这些取代的主要目的是为了改善天然产物的溶解性。存在无数种可能的环糊精衍生物。可用于本发明背景中的最重要的经化学改性的环糊精是羟丙基β环糊精(HPBCD)、无规甲基化β环糊精(RAMEB)、七(2,6-二甲基)-β环糊精(DIMEB)。另一改性环糊精是Captisol，其是多阴离子型β-环糊精衍生物，其中磺酸钠盐通过丁基醚间隔基团或磺丁基醚(SBE)与亲脂性腔分开。
SBE-β-CD
磺基烷基醚衍生物(SAE-β-CD)代表一类带负电的环糊精，其在烷基间隔体的性质、盐形式、取代程度及起始母体环糊精方面各不同。每个环糊精分子平均具有约7个取代基的β-环糊精(SBE-β-CD)的磺丁基醚衍生物的钠盐正以环糊精由CyDex,Inc.(Kansas)连同Ligand Pharmaceuticals,Inc.商业化。
β-环糊精(β-CD)及其它环糊精(CD)已用于溶解及稳定药物；然而，一些在非肠道给药时具有肾毒性或在i.v.给药时由于其低的水解性而导致药物沉淀。已尝试鉴别、制备及评估具有优异包合复合作用及最大体内安全性的各种环糊精衍生物用于各种生物医学应用。系统研究产生所述SBE-β-CD(亦即)，其是β-CD的多阴离子型可变取代的磺丁基醚，作为非肾毒性衍生物，及HP-β-CD(由Janssen研发的改性CD)。
SBE-β-CD单独已经历广泛的安全性研究且目前尤其用于由美国食品药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准的六种产品中。
就HP-β-CD而言，市场上存在相当多的制剂，且HP-β-CD亦已用于经口途径药剂。
环糊精及改性环糊精的技术问题
此外，已怀疑未衍生化或未经代谢的纯环糊精对身体具有毒性作用且因此不适当作为药物赋形剂，特别是在非肠道给药时(参见例如Cyclodextrins.Stella VJ.ToxicolPathol.2008年1月；36(1):30-42)。
除不期望的副作用以外，其它问题与在基于表面活性剂的媒剂中的药物的非肠道给药相关。
例如，由于衍生化环糊精的各别官能团，衍生化环糊精在存在于不同pH值的溶液中时其离子化状态可能不同。羧基-β-环糊精(例如琥珀酰基-β-环糊精)的官能团通常具有约3至5的pKa。
因此，羧基环糊精在pH 3.5至14的溶液中通常是带电的。在pH降低至低于羧基-β-环糊精的官能团的pKa时，环糊精的总体负电荷降低。在整个药物相关pH范围内中性环糊精(例如HP-β-CD)的离子化状态不发生变化。然而，磺基烷基醚环糊精(SAE-β-CD)与大多数环糊精不同，其具有小于1的pKa，此意味着在溶液中，在药物制剂可用的整个pH范围(亦即pH1至14)内SAE-β-CD保持完全离子化。尽管不能获得关于硫酸盐衍生化环糊精相对于溶液pH的离子化改变的文献，但假定硫酸盐衍生化环糊精亦在1至14的pH范围内完全离子化。
不幸地，存在许多药物，这些药物不可能进行环糊精复合或不产生明显优点，如例如J.Szejtli,Cyclodextrins in Drug Formulations:Part II,PharmaceuticalTechnology,24-38,1991年8月所公开的。
然而，环糊精及其衍生物可广泛用于液体制剂中以增强疏水化合物的水解性或用于口服制剂中以实现相同效果。
然而已知SBE-β-CD能与中性药物充分相互作用以有利于溶解性及化学稳定性，且由于其多阴离子性质，其与阳离子药物特别充分地相互作用[LIT.]。
然而，欲通过本发明配制的药物(亦即作为API的化合物(I)至(VII))具有两性离子特征且因此在溶解性及稳定性方面具有强pH依赖性，以及在负的log P值下极其亲水。
总而言之，业内需要一种改善的制剂，该改善的制剂易于从浓溶液稀释同时维持溶解状态的API的澄清度，这些改善的制剂由此可在生理学可接受的pH下进行非肠道给药，且其在各种储存条件下保持化学稳定，且其易于处置及给药。
背景技术
就此而言，以下简要概述本发明主题的背景技术：
授予Chen等人的美国专利第6,267,985号公开了用于改善甘油三酯的溶解及改善治疗剂的递送的方法。所公开的制剂包含两种表面活性剂、甘油三酯及能增溶于甘油三酯、载体、或甘油三酯及载体二者中的治疗剂的组合。'985专利提出胺碘达隆及任选增溶剂(例如环糊精)的用途，该环糊精可包括环糊精衍生物，例如羟丙基环糊精(HP-β-CD)、磺丁基醚环糊精及磺丁基醚环糊精的偶联物。HP-β-CD是优选的环糊精。
授予Patel等人的美国专利第6,294,192号公开了能增溶治疗有效量的疏水治疗剂的不含甘油三酯的口服药物组合物。所公开的制剂包括亲水表面活性剂及疏水表面活性剂的组合。'192专利提出胺碘达隆及任选增溶剂(例如环糊精)的用途，该环糊精可包括环糊精衍生物，例如HP-β-CD及磺丁基醚环糊精。HP-β-CD是优选环糊精。
授予Patel等人的美国专利申请案第20020012680号公开了无甘油三酯的药物组合物，其包含疏水治疗剂及包含至少一种亲水表面活性剂及至少一种疏水表面活性剂的载体。该申请案要求保护但未教导胺碘达隆作为适当疏水治疗剂的用途。所要求保护的制剂可进一步包含增溶剂，该增溶剂可为磺丁基醚环糊精。
授予Stella等人的美国专利第5,874,418号及第6,046,177号公开了含有磺基烷基醚环糊精的固体药物组合物及制剂及其制备方法以用于持续、延迟或受控的治疗剂递送。该专利公开了含有磺基烷基醚环糊精及治疗剂的物理混合物及任选的至少一种释放速率调节剂的制剂。两个专利均教导在存在磺基烷基醚环糊精(SAE-β-CD)下差溶解性药物的溶解度的相对增加值是所存在SAE-β-CD的结合常数及摩尔浓度的乘积。胺碘达隆被列为可使用的大量药物之一。
授予Stella等人的美国专利第5,134,127号及第5,376,645号公开了含有SAE-β-CD及药物的非肠道制剂。此外，用于制剂的基于的技术是例如自得知，该是伏立康唑(Voriconazole)的冻干制剂。FDA批准的其它含有的药物包括
US 6632803 B1阐述伏立康唑制剂。US 2004/0077594 A1阐述阿立哌唑(Aripiprazole)(Ablilify)制剂。US 20030216353 A1阐述Nexterone(胺碘酮(Aminodarone))制剂。WO2012/005973 A1阐述诺科飞(Noxafil)(泊沙康唑(Posacondazol))制剂。
SBE-β-CD及HP-β-CD亦用于众多临床及临床前研究中。
通过与环糊精及改性环糊精形成包合复合物，已在文献中充分记载了药物候选者性质的主要变化(包括增强的溶解性、物理及化学稳定性及其它物理化学性质)(例如Szejtli,1988；Duchéne,1987；及Szejtli,1994；Uekama等人，1994；Albers及Muller,1995；Loftsson,1995；Loftsson及Brewster,1996；Rajewski及Stella,1996；Irie及Uekama,1997；Stella及Rajewski,1997；Thompson,1997；Stella等人，1999；Szente及Szejtli,1999；Mosher及Thompson 2002；Stefánsson及Loftsson,2003；Rao及Stella,2003；Challa等人，2005)。
这些变化然后引起更好的生物性能(例如较高生物利用度)，且因此使得环糊精及改性环糊精可用于各种商业成功的药物产品中。
迄今为止，最大的优点在于有问题的药物(主要是疏水药物)的溶解度增强方面。使用环糊精来增加药物在溶液及其它剂型中的物理及化学稳定性亦已在文献中充分记载(参见例如Loftsson及Brewster,1996)。
通常，环糊精可增强稳定性或催化一些药物分子的降解，尽管后者的实例多于前者。
然而，其相互作用的特定性质亦是弱点，因为仅仅具有合适的尺寸、几何结构及固有溶解度性质的分子才能得益于它们的使用。具体而言，固有溶解度特性差的疏水药物已知在药物制剂开发方面得益于环糊精及改性环糊精包合复合物。
因此，自一开始，将疏水性内部包合复合物中亲水性极强的物质与环糊精或其改性物结合起来，在针对用于非肠道或经口给药的这些物质的药物制剂时，似乎不是有用的措施。
本发明的方案
在上文给出的背景下，令人惊讶且意想不到地，本发明人已发现上文所述的式(I)至(VII)的被脒取代的特定单环β-内酰胺衍生物化合物(具有两性离子特征且具有亲水性质(亦即具有负的log P值))与特定的改性环糊精以及与本文所列举的特定有机酸及/或无机酸的组合的混合物，可溶解于具有所希望的溶解度及稳定性性质的可非肠道及/或经口给药制剂中。
这甚至更令人惊讶，乃主要因这些改性环糊精主要用于增溶具有正log P值的疏水性(亦即亲脂性)化合物/药物。
本发明人进一步发现本发明的水性制剂可作为通过例如冻干得到的可重构固体组合物来提供，且当在适当水性介质如林格氏乳酸盐溶液中重构时可作为临床非肠道给药用水性可注射溶液来提供。
具体而言，本发明人发现磺丁基醚β环糊精(SBE-β-CD)可显著增加化合物(I)至(VII)、优选化合物(I)在制剂中的水解性，特别是在以20w/v％的浓度使用时。当与酸化剂例如柠檬酸(下文称CA)组合时，溶解性甚至进一步增强且可防止API沉淀。
具体而言，本发明人发现在室温下具有32mg/mL浓度的上文所述式(I)至(VII)的API且含有20w/v％SBE-β-CD及1w/v％CA的溶液亦在物理上稳定至少24小时，前提是在冻干前未实施pH调节。在冻干之后，可利用适当介质重构冻干物以获得具有介于4.0与4.5之间的pH值及290mOsm/Kg至400mOsm/Kg的重量克分子渗透压浓度的最终重构溶液。
因此，本发明人发现特别是呈干燥状态(亦即冻干物)的SBE-β-CD与CA的组合令人惊讶地支持1％至15％的更高载药量。然而，制剂中单独的磺丁基醚β环糊精或CA无法提供像该组合一样的所期望的载药量及稳定性。
本发明人进一步发现在以较大规模(例如以65L)且在重复实验中制备时，本发明制剂是稳固的且可在50mL小瓶中成功地冻干并置于各种ICH储存条件下。例如，在25℃/60％相对湿度(RH)及2-8℃下储存12个月之后，发现这些制剂是稳定的。另外，冻干物的重构显示，使用林格氏乳酸盐缓冲剂溶液在RT下的使用中稳定性为6小时。
本发明的优点
因此，本文所列举的在本发明制剂中的改性环糊精及有机酸及/或无机酸的特定组合导致式(I)至(VII)的API的更高增溶并改善保存期，且进一步阻止在i.v.注射期间或通过i.v.滴管时发生任何沉淀。
具体而言，本发明制剂中SBE-β-CD及CA的组合导致式(I)至(VII)的API的更高增溶并改善保存期，且进一步阻止在i.v.注射期间或通过i.v.滴管时发生任何沉淀。
令人惊讶地，通过本发明的制剂，式(I)至(VII)的API亦以>70％、优选>80％、更优选>90％的充分生物利用度被充分地经口吸收，例如从而允许患者在本发明制剂的静脉内给药与经口给药之间切换。因此，本发明的另一优点是在本发明的干燥固体组合物(例如冻干物)中的API与改性环糊精的复合物亦可压缩成片剂或可填充在胶囊中。
在本发明范围内的改性环糊精不影响溶液的外观或pH但可保护式(I)至(VII)的API免于降解，由此同时高的CA量可能对这些API的稳定性具有负面影响。
具有改性环糊精与特定有机酸及/或无机酸的组合的本发明API-复合物已显示在非肠道药物给药之后快速解离、在(例如)肌内给药之后没有组织刺激作用且使得水溶性差的药物具有优异的口服生物利用度。
发明内容
静脉内给药途径
如上文所概述，本发明的根据上文所述的式(I)至(VII)及其盐、其溶剂合物及其盐的溶剂合物的API具有两性离子/亲水性质且由此在生理pH范围内具有差的水解性及稳定性，这使得其难以容易地配制成药学上可注射的水性制剂及/或适当的口服剂型(例如片剂或胶囊)。
根据本发明，本发明人现已发现，上文所述的式(I)至(VII)的化合物及其盐、其溶剂合物及其盐的溶剂合物的水解性及稳定性，可通过将这些化合物与改性环糊精(具体是SBE-β-CD)与有机酸及/或无机酸的组合进行复合，被充分地增加以允许其被配制成水性可注射溶液。
实际上，改性环糊精抑制API沉淀但使其亦在注射位点溶解且稳定。含有上文所述的式(I)至(VII)的API及改性环糊精及进一步有机酸及/或无机酸的复合物的水性可注射制剂由此可经非肠道、优选静脉内给药。
具体而言，发现被取代的β-环糊精可显著增加本发明的API的水解性及稳定性，特别是在以20w/v％的浓度使用时。当与酸化剂(例如CA)组合时，溶解性甚至可被进一步增强且API沉淀的趋向同时降低(在作为冻干物储存时)。
因此，本发明设法克服上文所述的式(I)至(VII)的API的已知非肠道制剂固有的一些或所有缺点。本发明提供与有机酸及/或无机酸组合的被脒取代的特定β-内酰胺化合物的基于改性环糊精的非肠道制剂。本发明提供临床上可行的制剂，该制剂可在宽范围的生理学可接受pH值及API浓度下以干燥固体组合物(亦即例如冻干物)制备及储存、而不会发生被脒取代的β-内酰胺化合物在体外及体内的显著沉淀。该制剂在宽范围的缓冲液、盐水或乳酸盐林格氏溶液的情况下在是药学稳定的。
本发明制剂可制备为适于i.v.给药的pH 4.0-4.5的澄清水溶液，该澄清水溶液通过无菌过滤及其它常规方法来灭菌。液体制剂在各种储存条件下是稳定的且亦可转化为可重构固体；例如冻干物(经冷冻干燥)。
因此，本发明制剂可由化合物(I)至(VII)的API及改性环糊精的干燥物理混合物/复合物或其干燥包合复合物形成，其在添加适当介质(例如注射用水(WFI)或林格氏乳酸盐溶液)之后可经重构且可进一步经稀释以形成水性可注射制剂。
另一选择为，在本发明的背景中，水性可注射制剂可经冷冻干燥并稍后用WFI或林格氏乳酸盐溶液及适当到i.v.可注射稀释剂来重构。因此，本发明的包合复合物可预先形成、原位形成或在体内形成。所有上述制剂皆涵盖在本发明内。
本发明的药物制剂可通过在生理学可接受pH范围下注射来给药。
因此，本发明的一个主要方面提供具有pH 4.0-4.5的澄清液体制剂，该液体制剂包含至少治疗有效量的式(I)至(VII)的API及改性环糊精、特别是SBE-β-CD及有机酸及/或无机酸、特别是CA，该酸以足以提供pH 4.0的澄清溶液且避免在用药学上可接受的液体赋形剂组合物稀释时发生沉淀的量存在。
本发明所使用的式(I)至(VII)化合物及其盐、其溶剂合物及其盐的溶剂合物根据它们的结构可以立体异构体形式(对映异构体、非对映异构体)存在。因此，本发明亦涵盖对映异构体或非对映异构体及其各自的混合物。可以已知方式将立体异构体均一的组分与这些对映异构体及/或非对映异构体的混合物分离。
若本发明所使用的式(I)至(VII)的化合物及其盐、其溶剂合物及其盐的溶剂合物以互变异构体形式出现，则本发明涵盖所有互变异构体形式。
用于本发明目的优选的盐、溶剂合物及盐的溶剂合物是本发明所使用的式(I)至(VII)化合物的生理学可接受的盐、溶剂合物及盐的溶剂合物。然而，亦涵盖本身不适于药物应用但可用于例如分离或纯化式(I)至(VII)化合物的盐、溶剂合物及盐的溶剂合物。
式(I)至(VII)化合物的药学上可接受盐的实例包括无机碱的盐，如铵盐，碱金属盐特别是钠或钾盐，碱土金属盐特别是镁或钙盐；有机碱的盐，特别是衍生自作为有机碱的环己胺、苄胺、辛胺、乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、普鲁卡因、吗啉、吡咯啉、哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基吗啉、哌嗪的盐；或利用碱性氨基酸、特别是赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸及组氨酸形成的盐。
本发明所使用的式(I)至(VII)化合物的药学上可接受盐的实例亦包括无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或膦酸盐；有机酸的盐，特别是乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐或苯磺酸盐；或利用酸性氨基酸形成的盐，特别是天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
用于本发明目的的式(I)至(VII)化合物的溶剂合物是指以固体或液体状态通过与溶剂分子配位而形成复合物的式(I)至(VII)化合物的那些形式。水合物是其中与水发生配位的溶剂合物的特定形式。
本发明制剂可以储备溶液形式提供，在给药个体之前用液体载体组合物(例如WFI、盐水或林格氏乳酸盐溶液)对其进行稀释。另一选择为，制剂可以适于无需稀释即可给药的API浓度提供。
当与不含改性环糊精、特别是SBE-β-CD及根据本发明的有机酸及/或无机酸的相应制剂相比时，在用药学上可接受的水性液体载体稀释之后，本发明制剂在作为非肠道可注射溶液、优选i.v.可注射溶液时将不会发生沉淀。本发明制剂不需要表面活性剂来使制剂适于稀释。
如本文所用表述就固体而言「可重构」或类似表述意指固体能够溶解于水性液体介质中以形成经重构液体，其中在溶解后液体介质目视澄清。
本发明的可重构固体组合物包含本发明的API及改性环糊精、特别是SBE-β-CD及有机酸及/或无机酸、特别是CA及任选的至少一种其它药物赋形剂。
例如且不限于此，可重构固体组合物可通过自包含本发明API及改性环糊精、特别是SBE-β-CD及有机酸及/或无机酸、特别是CA及任选的至少一种其它药物赋形剂的水性液体溶液去除液体介质来制备。
在本发明背景下的可重构固体组合物通常将包含2％至3％水。利用水基溶液来重构此组合物以形成含有本发明API及改性环糊精、特别是SBE-β-CD及有机酸及/或无机酸、特别是CA及任选的至少一种其它药物赋形剂的液体制剂，该液体制剂可通过注射或输注至个体来给药。
用于制备可重构固体组合物的液体制剂可如本文针对经稀释或经浓缩液体制剂所阐述来制备。可使可重构固体组合物形成在用预定量的水性液体且在预定温度下重构固体之后可稀释或不可稀释的经重构液体制剂。
可重构组合物可根据下文进一步阐述的过程中的任一者来制备。首先制备本发明的液体制剂，然后通过(例如)冻干(亦即冷冻-干燥)、喷雾干燥、喷雾冷冻-干燥、真空-干燥、反溶剂沉淀、球磨或各种其它利用超临界或近超临界流体的过程或本领域技术人员已知使粉末或固体适于重构的其它方法形成可重构固体组合物。
本发明的可重构固体组合物可为粉末、玻璃状固体、多孔固体或微粒。可重构固体组合物可为结晶或非晶形的。
如关于本发明的含有API-改性环糊精的组合物或制剂所使用，术语“可稀释”是指含有本发明的改性环糊精及API的液体制剂，其中该制剂可在室温(例如，环境温度，例如约20℃-28℃的温度)下经进一步稀释(例如利用WFI)，而在稀释至约4.3-5.0mg/mL的API浓度时无API沉淀同时维持pH 4.0的澄清溶液。
根据本发明，温度将对溶液的可稀释度具有影响。一般而言，确定溶液是否可稀释在约25℃或环境温度(例如，20℃至28℃)下进行。通过在升高的温度(例如>30℃、>40℃、>50℃或更高)下稀释可使在约25℃不可稀释的溶液可在室温下用水来稀释。此加热稀释可通过用经加热溶液稀释起初25℃的溶液或通过混合并加热初始处于环境温度的两种溶液来实施。另一选择为，可分开加热且然后混合该两种溶液。
在环境温度下本发明的含有API-改性环糊精的溶液的可稀释度在其中溶液在混合前通常不能加热的临床环境中特别重要。因此，本发明提供可在环境温度下稀释而无需表面活性剂、有机溶剂、皂、清洁剂或其它该化合物的API溶液。
如本文所用，“药学上可接受的液体载体”是在药物科学中用于稀释或溶解非肠道制剂的任何水性介质。
本发明亦提供给药本发明的API的方法，其包含给药包含改性环糊精、有机酸及/或无机酸及任选的至少一种其它药物赋形剂的液体制剂的步骤。制剂可非肠道给药，优选静脉内、皮下、真皮内、腹膜内、经由植入、肌内或鞘内给药。
本发明方法的特定实施方式包括如下的那些：其中：1)通过注射或输注给药液体制剂；2)该方法进一步包含在溶液中混合本发明的API与改性环糊精、有机酸及/或无机酸及任选的至少一种其它药物赋形剂以形成液体制剂的早期步骤；3)该方法进一步包含在给药前在药学上可接受的液体载体中稀释液体制剂的步骤；4)该方法包含通过混合液体载体与包含本发明API、改性环糊精、有机酸及/或无机酸及任选的至少一种其它药物赋形剂的可重构固体组合物来形成液体制剂的步骤；5)如本文所阐述进一步配制液体制剂。
本发明的药物制剂亦可经口给药。
本发明亦提供利用有机酸及/或无机酸制备基于API-改性环糊精的液体制剂的方法。
本发明的另一方面提供套组(kit)，其包含具有有机酸及/或无机酸的基于API-改性环糊精的液体制剂。
在其它实施方式中，本发明涉及包含以下各项的套组：易破碎容器；输注袋；及本发明的可重构固体组合物，其中该容器含有组合物，且该输注袋含有稀释剂，优选林格氏乳酸盐溶液，且其中该易破碎容器适当地被直接放置在该输注袋内侧，以允许该组合物通过打破直接位于该输注袋内的稀释剂内侧的该易破碎容器来稀释。
冻干
通过本发明，可借助冻干(亦即冷冻-干燥)来进一步增强API-改性环糊精复合物的水性稳定性。用于本发明制剂中的改性环糊精使得成品冻干产物能够适应高水分含量而对稳定性没有有害作用。
通常，在本发明的静脉内及肌内水性制剂中，上文所述的式(I)至(VII)的API将以3mg/mL至50mg/mL、优选5mg/mL至30mg/mL、更优选5mg/mL至10mg/mL的浓度存在。改性环糊精将以1:1至1:10、优选1:1至1:3的API:改性环糊精的摩尔比存在。
因此，可在使用前将本发明制剂冻干(亦即冷冻干燥)用于储存，且在需要时利用适当介质来配制(其是重构)。
本发明制剂可以液体形式或可重构粉末(例如冻干品(冷冻干燥粉末))提供。
本发明亦提供药物套组，其包含含有液体媒剂的第一容器及含有如上文所阐述的可重构固体药物组合物的第二容器。液体媒剂林格氏乳酸盐溶液或任何其它药学上可接受的水性液体媒剂可用于制备液体药物化合物。
在本发明的背景下，可将复合增强剂添加至本发明的水性液体制剂中。复合增强剂是增强本发明的API与改性环糊精复合的一种或多种化合物。当存在复合增强剂时，可能需要改变API对改性环糊精及有机酸及/或无机酸的所需比率，使得需要较少的改性环糊精及/或有机酸及/或无机酸。
适当的复合增强剂包括一种或多种药理学惰性的水溶性聚合物、羟酸及通常用于液体制剂中用来增强特定药剂与环糊精的复合的其它有机化合物。
适当的水溶性聚合物包括水溶性天然聚合物、水溶性半合成聚合物(例如纤维素的水溶性衍生物)及水溶性合成聚合物。天然聚合物包括多糖(例如菊糖、果胶、褐藻胶衍生物及糖)及多肽(例如酪蛋白及明胶)。半合成聚合物包括纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、其混合醚(例如羟丙基甲基纤维素)，及其它混合醚，例如羟乙基乙基纤维素，羟丙基乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯及羧甲基纤维素及其盐、尤其羧甲基纤维素钠。
合成聚合物包括聚氧乙烯衍生物(聚乙二醇)及聚乙烯基衍生物(聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮及聚苯乙烯磺酸盐)及各种丙烯酸共聚物(例如卡波姆(carbomer))。适当的羟酸包括例如(但不限于)柠檬酸、苹果酸、马来酸、甲磺酸、乳酸及酒石酸及本领域技术人员已知的其它酸。
可将溶解性增强剂添加至本发明的水性液体制剂中。溶解性增强剂是增强API在液体制剂中的溶解性的一种或多种化合物。当存在复合增强剂时，可能需要改变API对改性环糊精及有机酸及/或无机酸的比率使得需要较少的改性环糊精及有机酸及/或无机酸。
适当的溶解性增强剂包括一种或多种有机溶剂、清洁剂、皂、表面活性剂及通常用于非肠道制剂中用来增强特定药剂的溶解性的其它有机化合物。适当的有机溶剂包括(例如)乙醇、甘油、聚乙二醇、二醇、泊洛沙姆(poloxomer)、聚山梨醇酯、三缩四乙二醇(glycofurol)、DMA、DMF、DMS、DMSO及本领域技术人员已知的其它。
应了解药物领域所使用的化合物通常用于各种功能或目的。因此，若式(I)至(VII)化合物仅提及一次或用于定义本文中的一个以上术语，则其目的或功能不应理解为仅限于该(这些)指定目的或功能。尽管不一定必需，但本发明制剂可包括防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、酸化剂、碱化剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗炎剂、溶解性增强剂、复合增强剂、溶剂、电解质、盐、水、葡萄糖、稳定剂、张力改善剂、消泡剂、油、增量剂、低温保护剂，或其组合。
如本文所用，术语“碱化剂”意欲指用于针对产物稳定性提供碱性介质的化合物。这些化合物包括例如(但不限于)氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸胺、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙醇胺、二乙醇胺、有机胺碱、碱性氨基酸及三乙醇胺及本领域技术人员已知的其它。
如本文所用，术语“酸化剂”意欲指用于提供酸性介质用于产物稳定性的化合物。这些化合物包括例如(但不限于)乙酸、酸性氨基酸、柠檬酸、富马酸及其它α羟酸、盐酸、抗坏血酸、磷酸、硫酸、酒石酸及硝酸及本领域技术人员已知的其它。
如本文所用，术语“抗氧化剂”意欲指抑制氧化且由此用来防止制剂通过氧化过程而劣化的试剂。这些化合物包括例如(但不限于)丙酮、硫酸氢钠、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、氢亚磷酸(hydrophosphorous acid)、一硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸钠、硫化钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、硫代乙醇酸、偏亚硫酸氢钠、EDTA(乙二胺四乙酸盐)、喷替酸盐(pentetate)及本领域技术人员已知的其它。
如本文所用，术语“缓冲剂”意欲指用于在稀释或添加酸或碱后抵抗pH变化的化合物。
这些化合物包括例如(但不限于)乙酸、乙酸钠、己二酸、苯甲酸、苯甲酸钠、柠檬酸、马来酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乳酸、酒石酸、甘氨酸、偏磷酸钾、磷酸钾、单碱式乙酸钠、碳酸氢钠、酒石酸钠及无水柠檬酸钠及柠檬酸钠二水合物及本领域技术人员已知的其它。
如本文所用，术语“稳定剂”意欲指用于稳定治疗剂以抵抗物理、化学或生物化学过程的化合物，否则该过程可能降低药剂的治疗活性。适当稳定剂包括例如(但不限于)白蛋白、唾液酸、肌酸酐、甘氨酸及其它氨基酸、烟酰胺、乙酰基色氨酸钠、氧化锌、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、甘油、聚乙二醇、辛酸钠及糖精钠及本领域技术人员已知的其它。
如本文所用，术语“张力改善剂”意欲指可用于调节液体制剂的张力的一种或多种化合物。适当的张力改善剂包括甘油、乳糖、甘露醇、右旋糖、氯化钠、硫酸钠、山梨醇、海藻糖及本领域技术人员已知的其它。在一个实施方式中，液体制剂的张力接近血液或血浆的张力。
如本文所用，术语“消泡剂”意欲指防止在液体制剂表面上形成发泡或降低该发泡的量的一种或多种化合物。适当的消泡剂包括例如(但不限于)聚二甲基硅氧烷、西甲硅油、辛苯醇醚及本领域技术人员已知的其它。
如本文所用，术语“增量剂”意欲指用于在制备期间增加可重构固体的容积及/或辅助控制制剂的性质的化合物。这些化合物包括例如(但不限于)聚葡萄糖、海藻糖、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、乳糖、肌醇、山梨醇、二甲亚砜、甘油、白蛋白、乳糖酸钙及本领域技术人员已知的其它。
如本文所用，术语“低温保护剂”意欲指用于在冻干期间保护活性治疗剂免遭物理或化学降解的化合物。这些化合物包括例如(但不限于)二甲亚砜、甘油、海藻糖、丙二醇、聚乙二醇及本领域技术人员已知的其它。
如本文所用，术语“增溶剂”意欲指用于辅助及或增加化合物进入溶液中的溶解性的化合物。这些化合物包括例如(但不限于)甘油、甘油、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、DMSO、DMS、DMF、DMA、三缩四乙二醇及本领域技术人员已知的其它。
本发明制剂亦可包括水、葡萄糖或盐水，及其组合。在具体实施方式中，制剂包括水、盐水及葡萄糖。
本发明的液体制剂在沉淀物或凝胶形成方面的化学稳定性可通过调节液体载体的pH来增强。该化学稳定性亦可通过将液体制剂转化为固体或粉末制剂来增强。本发明的液体制剂可在安瓿、预填充式注射器、瓶、袋、小瓶或通常用于非肠道制剂的其它此类容器中提供。
本发明的液体制剂可在套组中提供。套组将包括包含本发明的改性环糊精制剂的第一药物组合物及包含API的第二药物组合物。该第一制剂及该第二制剂可在给药个体之前混合并配制为液体剂型。该第一药物组合物及该第二药物组合物中之一者或两者可包含其它药物赋形剂。套组可以各种形式被获得。
在第一套组中，该第一及该第二药物组合物在单独容器中或在具有两个或更多个室的容器的单独室中提供。该第一及该第二药物组合物可以固体或粉末或液体形式独立地提供。例如，本发明的改性环糊精制剂可以可重构粉末形式提供且API可以粉末状形式提供。
根据一实施方式，套组可进一步包含用于悬浮及溶解第一及第二药物组合物的药学上可接受的液体载体。另一选择为，液体载体与该第一及该第二药物组合物一起独立地被包括。然而，液体载体亦可与该第一及该第二药物组合物分开在容器或室中提供。如上文，第一药物组合物、第二药物组合物及液体载体可独立地包含抗氧化剂、缓冲剂、酸化剂、盐水、葡萄糖、电解质、另一治疗剂、碱化剂、溶解性增强剂或其组合。本发明的液体制剂可以包括预填充式小瓶、预填充式瓶、预填充式注射器、预填充式安瓿或其多种形式在内的剂型提供。通常，预填充式容器将至少含有API的单位剂型。
套组的特定实施方式包括如下的那些：其中：1)被包含在单独容器或具有两个或更多个室的容器的单独室中的第一及第二药物组合物；2)套组进一步包含单独的药学上可接受的液体载体；3)液体载体与第一及第二药物组合物一起被包括；4)用于药物组合物的容器在每次出现时均独立于抽真空容器、注射器、袋、小袋、安剖、小瓶、瓶或本领域技术人员已知的用于递送液体制剂的任一药学上可接受的装置；5)第一药物组合物及/或第二药物组合物及/或液体载体进一步包含抗氧化剂、缓冲剂、酸化剂、增溶剂、复合增强剂、盐水、右旋糖、冻干助剂(例如，增量剂或稳定剂)、电解质、另一治疗剂、碱化剂或其组合；6)套组被提供时是冷的；8)液体载体及/或室已经药学上可接受惰性气体吹扫以去除溶解于液体载体中的基本上所有的氧；9)该室基本上不含氧；10)液体载体进一步包含能够维持生理学可接受的pH的缓冲剂；11)这些室及溶液是无菌的。
过程
在本发明的其它方面中，提供下列过程：
i)制备/制造预先冻干的制剂溶液，
ii)制备/制造可重构的固体组合物(例如冻干物)，
iii)制备/制造药物制剂，
iv)制备/制造可注射水溶液。
过程制剂
本发明的另一方面提供制造本发明制剂的过程，其包含下列步骤：
i)提供用于混合的构件，优选混合罐，
ii)通过加热构件、优选通过使用热混合夹套，维持本体溶液温度为约50℃，
iii)添加约60w/v％注射用水，优选添加约60℃的热的60w/v％注射用水，
iv)维持本体溶液温度在48℃至55℃的范围内，优选为49℃至52℃，最优选为50℃，其中50℃是目标温度，
v)添加根据本发明的有机酸及/或无机酸并混合溶液，优选混合至少3分钟，更优选至少4分钟，最优选至少5分钟直至溶解为止，
vi)添加根据本发明的改性环糊精并混合溶液，优选混合至少20分钟，更优选至少25分钟，最优选至少30分钟直至溶解为止，
vii)添加根据本发明的API并确保本体溶液温度在48℃至55℃的范围内，优选为49℃至52℃，最优选为50℃，其中50℃是目标温度，
viii)和混合在步骤vii)下获得的溶液直至视觉观察到溶解为止，且在室温下使用注射用水补足至100％总体积，借此维持本体溶液为25℃至35℃，优选为29℃至35℃，最优选为34℃至35℃，其中34℃至35℃是目标温度，
ix)任选地取过程中试样来监测pH或用于使用其它分析，
x)在混合构件上、优选在混合罐上装配减微粒过滤器，优选0.45μm减微粒过滤器，
xi)确保转移管线温度为25℃至35℃，优选为29℃至35℃，最优选为34℃至35℃，其中34℃至35℃是目标温度，
xii)一旦本体溶液达到作为目标温度的34℃至35℃的温度，立即将步骤xi)的产物转移至填充室，
xiii)借助0.2μm过滤器、优选借助两个0.2μm过滤器来过滤步骤xii)的本体溶液，其中更优选地该过滤器是聚偏氟乙烯膜(PVDF)
xiv)任选地实施离线过滤器测试，
xv)填充本体溶液，
xvi)冻干在步骤xv)下获得的产物，
xvii)任选地净化在步骤xvi下获得的冻干产物。
在本发明的更优选方面中，在上述步骤viii)至xv)中，过程温度持续保持为34℃至35℃，以便避免在过程期间发生任何API沉淀。
鉴于上文，本发明的另一惊人发现是通过维持上述步骤viii)至xv)的温度为34℃至35℃，后续的过滤和冻干是可能的，而含于本体溶液中的API不发生沉淀。
在优选方面中，上述过程包含以下示例性步骤：
i)提供混合罐，
ii)通过热混合夹套维持本体溶液温度为约50℃，
iii)添加约60w/v％注射用水，优选添加约60℃的热的60w/v％注射用水，
iv)维持本体溶液温度在48℃至55℃的范围内，优选为49℃至52℃，最优选为50℃，其中50℃是目标温度，
v)添加600g(1％)柠檬酸并混合溶液，优选混合至少3分钟，更优选至少4分钟，最优选至少5分钟直至溶解为止，
vi)添加12kg SBE-β-CD并混合溶液，优选混合至少20分钟，更优选至少25分钟，最优选至少30分钟直至溶解为止，
vii)添加1.92kg作为API的式(I)化合物(针对水含量经校正的量)且确保本体溶液温度在48℃至55℃的范围内，优选为49℃至52℃，最优选为50℃，其中50℃是目标温度，
viii)和混合在步骤vii)下获得的溶液直至视觉观察到溶解为止，并在室温下使用注射用水补足至100％总体积，借此维持本体溶液为25℃至35℃，优选为29℃至35℃，最优选为34℃至35℃，其中34℃至35℃是目标温度，
ix)任选地取过程中试样来监测pH或用于使用其它分析，
x)在混合构件上、优选在混合罐上装配减微粒过滤器，优选0.45μm减微粒过滤器，
xi)确保转移管线温度为25℃至35℃，优选为29℃至35℃，最优选为34℃至35℃，其中34℃至35℃是目标温度，
xii)一旦本体溶液达到作为目标温度的34℃至35℃的温度，立即将步骤xi)的产物转移至填充室，
xiii)借助0.2μm过滤器、优选借助两个0.2μm过滤器过滤步骤xii)的本体溶液，其中更优选地该过滤器是聚偏氟乙烯膜(PVDF)
xiv)任选地实施离线过滤器测试，
xv)填充本体溶液，
xvi)冻干在步骤xv)下获得的产物，
xvii)任选地净化在步骤xvi下获得的冻干产物。
在本发明的另一方面中，可将在上文步骤xv)下获得的溶液冻干至少98小时，以便获得本发明的可重构固体组合物。
在本发明的另一方面中，冻干通过以根据制造商的冻干方法在温度及压力频率方面优化的循环冷冻干燥来进行，这些循环包括加载、冷冻、初次干燥、二次干燥及卸除：部分地填塞小瓶。将小瓶加载至冷冻-干燥器中。开始循环。在氮下填塞小瓶。自冷冻-干燥器卸载小瓶。
过程重构
在本发明的另一方面中，可通过添加选自以下的不同的适当的重构介质对上文所阐述的冻干物进行重构：I型水、0.9％NaCl溶液、5％右旋糖溶液、WFI及林格氏乳酸盐溶液。
在本发明上述的一般背景下，本发明的其它特定方面通过下文连续编号的实施方式及毗邻实施方式来表示：
1.一种制剂，其包含选自式(I)至(VII)的化合物：
或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物，
且其进一步包含
a)选自以下的有机酸：柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、甲磺酸、抗坏血酸、己二酸、天冬氨酸、苯磺酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、L-谷氨酸、乳酸、L-赖氨酸、糖精；及/或
b)选自以下的无机酸：盐酸、硫酸、磷酸及硝酸；及
c)改性环糊精，其呈水溶液形式，优选呈适量水溶液形式，
其中
i)该式(I)至(VII)的化合物具有在1w/v％至5w/v％范围内的浓度，前提是使用至少一种根据a)的有机酸，且其中该有机酸具有在0.25w/v％至4w/v％范围内的浓度，或
ii)其中该式(I)至(VII)的化合物具有在1w/v％至15w/v％范围内的浓度，前提是仅使用根据b)的无机酸，且
其中对于i)或ii)而言该无机酸具有在0.25w/v％至6w/v％范围内的浓度，且
其中对于i)或ii)而言在该水溶液中该改性环糊精具有在10w/v％至40w/v％范围内的浓度，且
其中对于i)或ii)而言该制剂具有在1.25至2.8范围内的pH。
在实施方式1的上文背景下，本领域技术人员将立即认识到除所列举的化合物(I)至(VII)及呈水溶液形式的改性环糊精中的至少一者以外，对于制剂在包含有机/无机酸方面给出三种基本替代形式；亦即1)仅根据a)的有机酸或2)根据a)的有机酸及根据b)的无机酸或3)仅根据b)的无机酸。
根据有机/无机酸的存在与否，式(I)至(VII)化合物的浓度范围有所不同，其中，在存在有机酸的情形下；亦即在没有或具有额外无机酸的情况下，式(I)至(VII)化合物的所述浓度在1w/v％至5w/v％的范围内。而在不存在根据a)的有机酸下；亦即在仅存在无机酸的情况下，式(I)至(VII)化合物的所述浓度在1w/v％至15w/v％的范围内。
不论情形可能如何，当实施方式1所述的制剂中存在有机酸时，有机酸的各别浓度在0.25w/v％至4w/v％的范围内。当实施方式1所述的制剂中存在无机酸时，无机酸的各别浓度在0.25％至6％的范围内。
在本发明的另一实施方式中，在上文所提及所述的制剂中，该化合物(I)至(VII)具有在2w/v％至4w/v％范围内的浓度，且
其中该有机酸具有在0.5w/v％至3w/v％范围内的浓度，且
其中该无机酸具有在0.5w/v％至3w/v％范围内的浓度，且
其中在该适量水溶液中该改性环糊精具有在15w/v％至30w/v％范围内的浓度，且其中该制剂具有在2至2.5范围内的pH。
在本发明的又一实施方式中，在上文所提及所述的制剂中，该化合物(I)至(VII)具有在3w/v％至4w/v％范围内的浓度，且
其中该有机酸具有在1w/v％至2w/v％范围内的浓度，且
其中该无机酸具有在2w/v％至2.75w/v％范围内的浓度，且
其中在该适量水溶液中，该改性环糊精具有在20w/v％至25w/v％范围内的浓度，且其中该制剂具有在2至2.3范围内的pH。
2.如实施方式1及上文所提及毗邻实施方式所述的制剂，其中该化合物是式(I)的化合物。
3.如实施方式1或实施方式2及上文所提及毗邻实施方式所述的制剂，其中该呈水溶液形式的改性环糊精选自：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或其经改性衍生物。
在上文实施方式3的情况下，应注意，该改性环糊精或其经改性衍生物意指呈适量(q.s.)的水溶液形式。
4.如实施方式3及上文所提及毗邻实施方式所述的制剂，其中该β-环糊精选自：羧甲基-β-环糊精、羧甲基-乙基-β-环糊精、二乙基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、羟基丁烯基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、无规甲基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精或其经改性衍生物。
5.如实施方式3至4及上文所提及毗邻实施方式中任一者所述的制剂，其中该β-环糊精选自：羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、无规甲基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精或其经改性衍生物。
6.如实施方式3至5及上文所提及毗邻实施方式中任一者所述的制剂，其中该β-环糊精选自：羟丙基-β-环糊精及磺丁基醚-β-环糊精或其经改性衍生物。
7.如实施方式3至6及上文所提及的毗邻实施方式中任一者所述的制剂，其中该β-环糊精是磺丁基醚-β-环糊精或其经改性衍生物。
8.如实施方式3及上文所提及毗邻实施方式所述的制剂，其中该γ-环糊精是羟丙基-γ-环糊精或其经改性衍生物。
9.如前述实施方式中任一者所述的制剂，其中该有机酸选自：柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、甲磺酸、抗坏血酸、L-赖氨酸及糖精。
10.如前述实施方式中任一者所述的制剂，其中该有机酸选自：柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸及糖精。
11.如前述实施方式中任一者所述的制剂，其中该无机酸选自：盐酸、硫酸及磷酸。
12.如前述实施方式中任一者所述的制剂，其中该无机酸选自：硫酸及磷酸。
13.如前述实施方式中任一者所述的制剂，其中该制剂进一步包含增溶剂、抗氧化剂、缓冲剂、酸化剂、复合增强剂、盐水、右旋糖、冻干助剂、增量剂、稳定剂、电解质、另一治疗剂、碱化剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗炎剂或其组合。
14.如实施方式13所述的制剂，其中该稳定剂选自：糖及聚合物。
在本发明的又一实施方式中，在上文所提及所述的制剂中，该制剂进一步包含增溶剂、抗氧化剂、缓冲剂、酸化剂、复合增强剂、盐水、右旋糖、冻干助剂、增量剂、稳定剂、电解质、另一治疗剂、碱化剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗炎剂、抗寄生虫剂、抗霉剂、抗分枝杆菌剂、肠道抗感染剂、抗疟疾剂、抗炎剂、抗过敏剂、止痛药、麻醉药、免疫调节剂、免疫抑制剂、单克隆抗体、抗肿瘤药、抗癌药、止吐剂、抗抑郁剂、抗精神病剂、抗焦虑剂、抗惊厥剂、HMG CoA还原酶抑制剂及其它抗胆固醇剂、抗高血压剂、胰岛素、口服抗糖尿病剂、质子泵抑制剂、口服或非肠道抗凝血剂、利尿剂、地高辛(digoxin)、支气管扩张剂、抗心律失常剂、血管加压剂、类固醇及其衍生物及组合。
特别是，在本发明的又一实施方式中，包含本发明的式(I)至(VII)化合物的所述制剂可与至少一种β-内酰胺酶抑制剂(BLI)组合使用，其可分开给药。BLI亦可根据本发明以与式(I)至(VII)的API类似的方式来配制。
如本文所用，适当的BLI可选自：克拉维酸(clavulanic acid)、三唑巴坦(tazobactam)、舒巴坦(sulbactam)及属于以下的其它BLI：内酰胺抑制剂、DABCO抑制剂、BATSI抑制剂及/或金属-β-内酰胺酶抑制剂。这些BLI可连同本发明制剂一起在治疗或预防的方法中给药且用于治疗或预防具有由革兰氏阴性细菌造成的感染的个体的化合物，这些革兰氏阴性细菌产生至少一种或多种A类或D类广谱β-内酰胺酶(ESBL)及至少一种其它选自C类AmpCβ-内酰胺酶的β-内酰胺酶及/或至少一种A类、B类、C类及D类碳青霉烯酶。
在本发明的又一实施方式中，在上文所提及所述的制剂中，该稳定剂选自：糖及聚合物。
根据本发明，基于上文所提及到所述制剂，借助进一步处理(例如冻干)，可获得提供如上文前言部分中所列举的技术优点的可重构固体组合物。
因此，本发明进一步提供以下连续编号的实施方式及其毗邻实施方式：
15.一种固体组合物，其中该固体组合物包含至少一种如实施方式1中所定义的式(I)至(VII)化合物及至少一种浓度为至多95w/w％的如实施方式1及3至8中任一者中所定义的改性环糊精及至少一种浓度为至多20w/w％的如实施方式1、9及10中任一者如中所定义的有机酸及/或至少一种浓度为至多25w/w％的如实施方式1及11至12中任一者中所定义的无机酸。
16.如实施方式15的固体组合物，其中该改性环糊精具有在60w/w％至90w/w％范围内的浓度，且该有机酸具有在1w/w％至10w/w％范围内的浓度，且该无机酸具有在1w/w％至15w/w％范围内的浓度。
17.如实施方式15至16中任一者的固体组合物，其中该改性环糊精具有在75w/w％至85w/w％范围内的浓度，且该有机酸具有在2w/w％至6w/w％范围内的浓度，且该无机酸具有在2w/w％至6w/w％范围内的浓度。
18.如实施方式15至17中任一者的固体组合物，其中该固体组合物可储存在密封玻璃小瓶中，且其中该固体组合物的特征进一步在于该式(I)至(VII)化合物在25℃/60％相对湿度或2-8℃环境温度或在-20℃环境温度储存条件保持12个月的稳定性。
19.如实施方式15至18中任一者的固体组合物，其中该固体组合物的特征进一步在于该式(I)至(VII)化合物在室温下长达24小时的使用中稳定性。
在实施方式15至19的上文背景下，在本发明的另一方面中，该固体组合物是可重构固体组合物。
在实施方式15至19的另一毗邻实施方式中，该固体组合物可自如上文实施方式1至14所述的制剂获得。
在本发明的作为API的化合物(I)至(VII)的“使用中稳定性”的此背景下，本领域技术人员充分意识到在第一次打开之后，多剂量容器/袋中的药物产物(此处为本发明的可重构固体组合物及/或水性可注射制剂)的连续完整性是重要的质量问题。本领域技术人员已知本发明的水性可注射制剂可在非肠道给药方法中、优选通过i.v.注射且可以多种剂型提供给患者。
尽管使用中稳定性的此原理可在欧洲药典(Ph.Eur.)及EU指南中获知，但着眼于以统一方式定义使用中保存期的研究的测试设计及实施的特定指导是由如欧洲药物产品评估局所公开的「Note for guidance on in-use stability testing of humanmedicinal products」提供。考虑到所关注产物的宽范围，此文件尝试定义用于选择批次、测试设计、测试储存条件、测试参数、测试程序等的框架。
20.如实施方式15至19中任一者的固体组合物，其中该固体组合物的特征进一步在于2-3w/w％的残余水含量。
21.如实施方式15至20中任一者的固体组合物，其用于非肠道给药有需要的个体。
22.如实施方式21的固体组合物，其中该非肠道给药是静脉内注射。
23.如实施方式15至20中任一者的固体组合物，其用于经口给药有需要的个体。
24.如实施方式23的用于经口给药有需要的个体的固体组合物，其中该固体组合物被配制为片剂或胶囊。
25.如实施方式15至24中任一者的固体组合物，其用于治疗及/或预防细菌感染的方法中。
26.如实施方式25的用于治疗及/或预防细菌感染的方法中的固体组合物，其中该细菌感染是革兰氏阴性细菌感染。
在实施方式20至26的上文背景下，在本发明的另一方面中，该固体组合物是可重构的固体组合物。
根据本发明，在用适当介质重构上文所定义的固体组合物之后，可获得提供如上文前言部分中所列举的技术优点的下文所定义的药物制剂。
P43一种药物制剂，其是在用可包含注射用水、有机酸(例如，柠檬酸)或无机酸、如本文所定义的改性环糊精的适当介质重构上文所定义的固体组合物之后获得。在特定实施方式中，药物制剂包含注射用水、柠檬酸(7.5–11mg/ml(具体是，10mg/ml)，captisol(155–220mg/ml，具体是，200mg/ml)及本发明的活性成分(25-35mg/ml；具体是32mg/ml)。在本发明的极具体实施方式中，药物制剂包含注射用水、柠檬酸(10mg/ml)、captisol(200mg/ml)及本发明的活性成分(具体是32mg/ml)。
因此，本发明亦提供下文连续编号的实施方式及其毗邻实施方式：
27.一种药物制剂，其可自如实施方式15至20中任一者的固体组合物获得，特别是通过冻干获得。
28.如实施方式27的药物制剂，其中该制剂可在通过在适当水性介质中制造经冻干制剂来重构之后自该固体组合物获得。
实施方式28的本发明的另一毗邻实施方式是提供如实施方式28的药物制剂，其中该制剂包含6-15％、优选13.2％的如式(I)至(VII)中任一者的化合物；60-95％、优选82％的Captisol及2-10％、优选4.1％的柠檬酸。因此，实施方式28的另一实施方式是提供如实施方式28的药物制剂，其中该制剂包含13.2％的如式(I)至(VII)中任一者的化合物、82％的Captisol及4.1％的柠檬酸。
实施方式28的本发明的另一毗邻实施方式是提供如实施方式28的药物制剂，其中该药物制剂的特征进一步在于在室温下重构水溶液中的该式(I)至(VII)化合物保持24小时的使用中稳定性。
在作为本发明API的化合物(I)至(VII)的“使用中稳定性”的此背景下，本领域技术人员充分意识到在第一次打开之后多剂量容器/袋中的药物产物(此处为本发明的可重构固体组合物及/或水性可注射制剂)的连续完整性是重要的质量问题。本领域技术人员已知本发明的水性可注射制剂可在非肠道给药方法中、优选通过i.v.注射且可以多种剂型提供给患者。
尽管使用中稳定性的此原理可在欧洲药典(Ph.Eur.)及EU指南中获知，但着眼于以统一方式定义使用中保存期的研究的测试设计及实施的特定指导是由如欧洲药物产品评估局所公开的「Note for guidance on in-use stability testing of humanmedicinal products」提供。考虑到所关注产物的宽范围，此文件尝试定义用于选择批次、测试设计、测试储存条件、测试参数、测试程序等的框架。
29.如实施方式28的药物制剂，其中该适当水性介质选自：林格氏乳酸盐溶液、水、盐水溶液、5％右旋糖溶液或注射用水。
30.如实施方式27至29中任一者的药物制剂，其中该药物制剂进一步包含磷酸盐缓冲液/盐水混合溶液，其用于将pH调节至介于4.0与4.5之间的范围。
31.如实施方式27至30中任一者的药物制剂，其中在室温下在如实施方式28至29中所定义的水性介质中稀释之后，该药物制剂在pH 4.0–4.5下目视澄清，而如实施方式1中所定义的式(I)至(VII)化合物未发生任何沉淀。
在本发明的另一实施方式中，在进一步稀释如在实施方式31中所阐述获得的药物制剂之后，可获得提供如上文前言部分中所列举的技术优点的水性可注射溶液。
因此，在另一方面中，本发明提供下文连续编号的实施方式及其毗邻实施方式：
32.一种水性可注射制剂，其包含如实施方式1及2中所定义的式(I)至(VII)化合物、如实施方式1至8中所定义的改性环糊精、如实施方式1至12中所定义的有机酸及/或无机酸及水，其中该水性可注射制剂具有在介于4.0与4.5之间的范围内的pH。
33.一种水性可注射制剂，其包含如实施方式1及2中所定义的式(I)至(VII)化合物、如实施方式3至7中所定义的磺丁基醚-β-环糊精、如实施方式1至10中所定义的柠檬酸及水，其中该水性可注射制剂具有在介于4.0与4.5之间的范围内的pH。
34.如实施方式32及33的水性可注射制剂，其中该水性可注射制剂包含约1.5mg/mL至约8mg/mL制剂的量的如实施方式1及2中所定义的式(I)化合物、在约15mg/mL至约40mg/mL范围内的量的磺丁基醚-β-环糊精、在约0.5mg/mL至约4mg/mL范围内的量的柠檬酸及适量林格氏乳酸盐溶液。
35.如实施方式32至34的水性可注射制剂，其中在该制剂已注射至输注袋之后，制剂及输注液已经混合，且所得混合物允许在室温下静置长达24小时，而未观察到式(I)至(VII)化合物沉淀物。
36.一种如实施方式32至35中任一者的水性可注射制剂在制造用于治疗及/或预防细菌感染的药剂中的用途。
37.一种如实施方式32至35中任一者的水性可注射制剂在制造用于治疗及/或预防革兰氏阴性细菌感染的药剂中的用途。
38.一种如实施方式32至35中任一者的水性可注射制剂与至少一种其它活性化合物组合用于制造药剂的用途。
39.一种如实施方式32至35中任一者的水性可注射制剂与至少一种其它活性化合物组合用于制造药剂的用途，其中该活性化合物是β-内酰胺酶抑制剂。
40.一种如实施方式39的水性可注射制剂的用途，其中该β-内酰胺酶抑制剂选自：碳青霉烯、二氮杂二环辛烷抑制剂、过渡态类似物抑制剂及/或金属-β-内酰胺酶抑制剂。
41.一种如实施方式40的水性可注射制剂的用途，其中该β-内酰胺酶抑制剂选自：克拉维酸、三唑巴坦、舒巴坦、DABCO抑制剂、BATSI抑制剂。
42.一种如实施方式32至35中任一者的水性可注射制剂用于治疗及/或预防细菌感染的用途。
43.一种如实施方式32至35中任一者的水性可注射制剂用于治疗及/或预防革兰氏阴性细菌感染的用途。
44.一种向需要抗微生物治疗的患者给药如实施方式32至35的水性可注射制剂的方法，其包含向需要该治疗的患者给药如实施方式32至35所述的制剂。
45.如实施方式44的方法，其中该水性可注射制剂是静脉内给药。
利用式(I)至(VII)的化合物作为本发明的活性药物成分(API)的所述制剂、可重构固体组合物、药物组合物及水性可注射制剂尤其可用于人类及兽医药物中来预防及治疗例如由以下病原体或由以下病原体的混合物造成的局部及全身感染：
需氧革兰氏阳性细菌包括(但不限于)葡萄球菌(Staphylococcus spp.)(金黄色葡萄球菌(S.aureus))、链球菌(Streptococcus spp.)(肺炎链球菌(S.pneumoniae)、化脓链球菌(S.pyogenes)、无乳链球菌(S.agalactiae)、C群及G群链球菌)以及芽孢杆菌属(Bacillus spp.)及单核细胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)；
需氧革兰氏阴性细菌：肠杆菌包括(但不限于)艾氏菌(Escherichia spp.)(大肠杆菌(E.coli))、柠檬酸杆菌(Citrobacter spp.)(弗氏柠檬酸杆菌(C.freundii)、异型柠檬酸杆菌(C.diversus))、克雷伯氏菌(Klebsiellaspp.)(肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(K.oxytoca))、肠杆菌(Enterobacter spp.)(阴沟肠杆菌(E.cloacae)、产气肠杆菌(E.aerogenes))、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、蜂房哈夫尼菌(Hafnia alvei)、沙雷氏菌(Serratia spp.)(粘质沙雷氏菌(S.marcescens))、(变形杆菌(Proteus spp.))(奇异变形杆菌(P.mirabilis)、普通变形杆菌(P.vulgaris)、彭氏变形杆菌(P.penneri))、普罗威登斯菌(Providencia spp.)(斯氏普罗威登斯菌(P.stuartii)、雷氏普罗威登斯菌(P.rettgeri))、耶尔辛氏菌(Yersinia spp.)(小肠结肠炎耶尔辛氏菌(Y.enterocolitica)、假结核耶尔辛氏菌(Y.pseudotuberculosis))、沙门杆菌(Salmonella spp.)、志贺杆菌(Shigella spp.)亦及非发酵菌，包括(但不限于)假单胞菌(Pseudomonasspp.)(铜绿假单胞菌(P.aeruginosa))、伯克氏菌(Burkholderia spp.)(洋葱伯克氏菌(B.cepacia))、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)及不动杆菌(Acinetobacter spp.)(鲍氏不动杆菌(A.baumannii)、(不动杆菌基因型种13TU)、(不动杆菌基因型种3))以及博德氏菌(Bordetella spp.)(支气管败血博德氏菌(B.bronchiseptica))、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)及嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)；此外，产气单胞菌(Aeromonas spp.)、嗜血杆菌(Haemophilusspp.)(流感嗜血杆菌(H.influenzae))、奈瑟菌(Neisseria spp.)(淋病奈瑟菌(N.gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(N.meningitidis))以及产碱杆菌(Alcaligenes spp.)(包括木糖氧化产碱杆菌(A.xylosoxidans))、巴氏杆菌(Pasteurella spp.)(多杀性巴氏杆菌(P.multocida))、弧菌(Vibro spp.)(霍乱弧菌(V.cholerae))、空肠曲杆菌(Campylobacter jejuni)及幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)。
此外，抗细菌谱亦涵盖严格厌氧细菌，包括(但不限于)类杆菌(Bacteroidesspp.)(脆弱类杆菌(B.fragilis))、消化链球菌(Peptostreptococcus spp.)(厌氧消化链球菌(P.anaerobius))、普氏菌(Prevotella spp.)、布氏杆菌(Brucella spp.)(流产布氏杆菌(B.abortus))、吡咯单胞菌(Porphyromonas spp.)及梭菌(Clostridium spp.)(产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens))。
上文病原体列表仅具有示例性且决不应视为具有限制性。可能由这些病原体造成且可由根据本发明利用式(I)至(VII)的化合物作为药物活性物质所述的制剂、可重构固体组合物、药物组合物及水性可注射制剂来预防、改善或治愈的疾病的实例是例如：
呼吸道感染，例如下呼吸道感染、囊性纤维化患者的肺感染、慢性支气管炎的急性恶化、社区获得性肺炎(CAP)、医源性肺炎(包括呼吸机相关性肺炎(VAP))、上呼吸道疾病、弥漫性泛细支气管炎、扁桃腺炎、咽炎、急性窦炎及耳炎(包括乳突炎)；尿路及生殖器感染，例如膀胱炎、尿道炎、肾盂肾炎、子宫内膜炎、前列腺炎、输卵管炎及附睪炎；眼感染，例如结膜炎、角膜溃疡、虹膜睫状体炎及放射状角膜切开术手术患者的术后感染；血液感染，例如败血症；皮肤及软组织感染，例如感染性皮肤炎、受感染创伤、受感染烧伤、蜂窝织炎、毛囊炎及脓疱病；骨感染及关节感染，例如骨髓炎及败血性关节炎；胃肠感染，例如痢疾、肠炎、结肠炎、坏死性小肠结肠炎及肛门直肠感染；腹内感染，例如伤寒热、感染性腹泻、腹膜炎合并阑尾炎、盆腔腹膜炎及腹内脓疡；口腔区感染，例如牙科手术后感染；其它感染，例如，类鼻疽、感染性心内膜炎、肝脓疡、胆囊炎、胆管炎、乳房炎以及脑膜炎及神经系统感染。
除人类以外，亦可治疗动物中的细菌感染，例如灵长类动物、猪、反刍动物(牛、绵羊、山羊)、马、猫、狗、家禽(例如母鸡、火鸡、鹌鹑、鸽、观赏用鸟)以及生产性鱼及观赏性鱼、爬行动物及两栖动物。
本发明的又一方面提供如上文所定义的水性可注射制剂与至少一种其它活性化合物组合用于制造药剂的用途，其中该活性化合物是β-内酰胺酶抑制剂。
因此，本发明的另一方面提供如上文所定义的水性可注射制剂与至少一种其它活性化合物组合用于制造药剂的用途，其中该β-内酰胺酶抑制剂选自：内酰胺抑制剂、二氮杂二环辛烷抑制剂、过渡态类似物抑制剂及/或金属-β-内酰胺酶抑制剂。
本发明的另一方面提供如上文所定义的水性可注射制剂与至少一种其它活性化合物组合用于制造药剂的用途，其中该化合物选自：氧青霉烷(例如克拉维酸及诸如此类)、青霉烷砜(例如三唑巴坦、舒巴坦、AAI-101及诸如此类)、桥接单环β-内酰胺(例如BAL29880、MK-8712及诸如此类)、单环β-内酰胺(例如胺曲南(aztreonam)、卡芦莫南(carumonam)、替吉莫南(tigemonam)、BAL30072及诸如此类)、头孢烯砜(cephem sulfone)(例如7-亚烷基头孢菌素砜(7-alkylidenecephalosporin sulfone)及诸如此类)、碳青霉烯(例如亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)、厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)及诸如此类)、青霉烯(penem)(例如LK-157及诸如此类)、二氮杂二环辛烷抑制剂(例如阿维巴坦(avibactam)、瑞来巴坦(relebactam)、兹地巴坦(zidebactam)、OP0595、WCK 4234、WCK 5153、CB-618及诸如此类)、过渡态类似物BLI(硼酸盐、膦酸盐，例如伐波巴坦(vaborbactam)、MG96077及诸如此类)及/或金属-β-内酰胺酶抑制剂(例如卡托普利(captopril)及诸如此类)。
本发明的再其它实施方式可衍生自下文连续编号的实施方式及其毗邻实施方式：
46.一种向需要抗微生物治疗的患者给药如实施方式32至35的水性可注射制剂的方法，其包含向需要该治疗的患者给药如实施方式32至35所述的制剂。
47.如实施方式44的方法，其中该水性可注射制剂通过静脉内给药。
48.一种套组，其包含：
-易破碎容器，
-输注袋，
-其中该容器含有如实施方式15至20中任一者的可重构固体组合物，
-且该输注袋含有选自以下水性介质的稀释剂：林格氏乳酸盐溶液、水、盐水溶液、5％右旋糖溶液、注射用水，且其中
-该易破碎容器被适当地直接放置在该输注袋内侧，以允许该可重构固体组合物在通过打破直接于该输注袋内的稀释剂内侧的该易破碎容器来添加一种上文所提及的稀释剂之后进行重构。
49.一种药剂，其用于治疗或预防由革兰氏阴性感染造成的细菌感染的方法中，其包含在30mL小瓶中的具有500mg如实施方式1中所定义的式(I)化合物的经冻干粉末。
50.如实施方式47的药剂，其中该药剂的特征进一步在于在用可注射重构介质重构之后具有6.5mg/mL溶解的式(I)化合物、4.0至4.2的pH及290mOsmol/L至400mOsmol/L。
51.一种制备如实施方式1至14所述的制剂的方法，该方法包含下列步骤：
i)提供用于混合的构件，优选混合罐，
ii)通过加热构件、优选通过使用热混合夹套维持本体溶液温度为约50℃，
iii)添加约60w/v％注射用水，优选添加约60℃的热的60w/v％注射用水，
iv)维持本体溶液温度在48℃至55℃的范围内，优选为49℃至52℃，最优选为50℃，其中50℃是目标温度，
v)添加根据本发明的有机酸及/或无机酸并混合溶液，优选混合至少3分钟、更优选至少4分钟、最优选至少5分钟直至溶解为止，
vi)添加根据本发明的改性环糊精并混合溶液，优选混合至少20分钟、更优选至少25分钟、最优选至少30分钟直至溶解为止，
vii)添加根据本发明作为API的式(I)至(VII)化合物且确保本体溶液温度在48℃至55℃的范围内，优选为49℃至52℃，最优选为50℃，其中50℃是目标温度，
viii)混合在步骤vii)下获得的溶液直至观察到目视溶解为止，并在室温下使用注射用水填补至100％总体积，借此维持本体溶液为25℃至35℃，优选为29℃至35℃，最优选为34℃至35℃，其中34℃至35℃是目标温度，
ix)任选地取过程中试样来监测pH或用于使用其它分析
x)在混合构件上、优选在混合罐上装配减微粒过滤器、优选0.45μm减微粒过滤器，
xi)确保转移管线温度为25℃至35℃，优选为29℃至35℃，最优选为34℃至35℃，其中34℃至35℃是目标温度，
xii)一旦本体溶液达到作为目标温度的34℃至35℃的温度，立即将步骤xi)的产物转移至填充室，
xiii)借助适当过滤器、优选0.2μm过滤器、更优选借助两个0.2μm过滤器过滤步骤xii)的本体溶液，其中甚至更优选地该过滤器是聚偏氟乙烯膜(PVDF)
xiv)任选地实施离线过滤器测试
xv)填充本体溶液。
52.一种制备如实施方式15至20的固体组合物的方法，该方法包含下列步骤：
xvi)冻干在如实施方式51的步骤xv)下获得的产物，及
xvii)任选地净化在步骤xvi下获得的冻干产物。
在实施方式52的上文背景下，在本发明的另一方面中，该固体组合物是可重构固体组合物。
53.一种制备如实施方式32至35中任一者的水性可注射溶液的方法，该方法包含下列步骤：
xviii)用包含注射用水、NaCl溶液、右旋糖溶液及林格氏乳酸盐溶液的适当介质重构在如实施方式52的步骤xvi)中及任选地在步骤xvii)中获得的冻干物，随后
xix)添加磷酸盐缓冲液/盐水混合物溶液进行pH调节，以便获得具有4.0至4.5的pH值及290mOSM/kg至450mOSM/kg的重量克分子渗透压浓度的用于非肠道给药的最终水性可注射溶液。
54.如实施方式15至20中任一者的固体组合物，其中该固体组合物被进一步配制为口服剂型。
55.如实施方式52的固体组合物，其中该口服剂型选自片剂和胶囊。
56.如实施方式52或53的固体组合物，其用于经口给药。
57.如实施方式15至20中任一者的固体组合物，其中该固体组合物已通过喷雾-干燥、冷冻-干燥、喷雾-冷冻-干燥、反溶剂沉淀、溶剂蒸发或通过利用超临界或近超临界流体的过程自如实施方式1至14中任一者的无菌液体制剂来制备。
在实施方式54至57的上文背景下，在本发明的另一方面中，该固体组合物是可重构固体组合物。
根据本发明，在另一特定实施方式中，可重构固体组合物是在30mL小瓶中的具有500mg式(I)化合物作为API的冻干粉末。在用适当可注射重构介质重构之后，产物将具有6.5mg/mL药物含量、pH 4–4.2及290–400mOsmol/L以用于i.v.输注。
本领域技术人员通过以下实例及图将明了本发明的其它特征、优点及实施方式，但并非限于这些实例及图。
下文所提供的数据指示，相对于其它环糊精且无论介质的pH或比较物环糊精的电荷状态如何，本发明的API-改性环糊精制剂提供改善的API溶解性及稳定性。因此，本发明提供溶解及稳定API的改善方法，该方法包含将改性环糊精及有机酸及/或无机酸包括在包含API的非肠道制剂中的步骤。
经口给药途径
如上所述，在本发明的优选方面及实施方式中，本发明的药物制剂将呈水性非肠道或可注射制剂的形式。然而，本发明的药物制剂可呈其它剂型，例如口服形式；例如呈片剂及胶囊的形式。
因此，包含本发明的改性环糊精复合物或物理混合物的可重构固体组合物亦可压缩成片剂或可填充至胶囊中。
如上文所论述，本发明的一个方面是所提供的制剂改善作为API的化合物(I)至(VII)的稳定性。
对于也以可施用剂型(例如用于经口使用的片剂或胶囊)形式呈现的药剂而言，化学稳定性对于维持该药剂活性是至关重要的。本领域技术人员意识到API的化学稳定性尤其取决于制剂本身的组成、其混合物、其制造方法及其本身的储存条件。
在下文中，对于本发明的经口给药形式，一些参数可不同于意欲非肠道、优选i.v.给药的上文所提及所述的制剂及组合物。然而，当配制口服剂型时，本领域技术人员已知这些变化。
因此，本领域技术人员理解以下方面仅是优选方面；然而，本发明不应限于这些特定方面。除作为API的化合物(I)至(VII)以外，用于口服剂型的本发明固体药物制剂含有一种或多种称作赋形剂的药学上可接受成分。常用赋形剂尤其包括填充剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、溶剂、膜形成剂、塑化剂、颜料及抗氧化剂。作为本发明一部分的所有赋形剂都是合成的或植物源性的，其并非源自动物源或人类源。
可用于制造用于口服剂型且化合物(I)至(VII)作为API的本文所提供的固体药物制剂的所有所列举赋形剂为人熟知且可使用常规药物过程(包括粒化及压实)广泛地用于制造药物剂型(例如压缩片剂或胶囊)。
因此，在本发明的另一方面中，以口服剂型使用的固体药物制剂包含一种或多种选自以下的赋形剂或其组合：微晶纤维素、共聚维酮(copovidone)、交联羧甲基纤维素钠、胶体无水二氧化硅、硬脂酸镁、聚维酮(亦称为聚乙烯吡咯烷酮、聚烯吡酮或PVP)、乳糖、蔗糖、甘露醇、淀粉(包括预胶化淀粉)、滑石粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(亦称为羟丙甲纤维素或HPMC)、羟乙酸淀粉钠、磷酸氢钙二水合物(亦称为二碱式磷酸钙)、柠檬酸三乙酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯醇、硬脂酸镁、聚乙二醇、聚乙烯醇接枝共聚物、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸/乙基丙烯酸酯共聚物。
在本发明的另一方面中，作为API的化合物(I)至(VII)中的至少一者以5至400mg的量、优选以10至300mg的量、更优选以120至280mg的量、最优选以180至240mg的量含于用于经口给药的固体药物制剂中。
在另一方面中，本发明的主题是以不同的剂量强度(亦即5mg或20mg或30mg或60mg或120mg或240mg或>240mg的这些API)含有化合物(I)至(VII)中的至少一者作为API的薄膜包衣片剂。这些不同的剂量强度不应理解为对剂量强度构成限制。可合理地给药个体的任何其它剂量强度亦包含在本发明的范围内。
具体实施方式
实例
实例1–在实验室规模制备制剂溶液
对于本发明的SBE-β-CD/CA制剂，如下文所概述测试9种不同的示例性制剂。这些制剂具有高、中等或低含量的两种赋形剂SBE-β-CD及CA中的每一者。标称制剂具有中等含量的SBE-β-CD及CA。高或低含量的SBE-β-CD分别定义为加或减其标称浓度的40％。高或低含量的柠檬酸分别定义为加或减其3.5％标称浓度的1.5％CA。
示例性SBE-β-CD/CA安慰剂制剂溶液通过以下过程来制备：向该溶液中直接添加式(I)化合物作为API，随后在50℃水浴中对该溶液进行加温，以便在振荡的同时溶解API。
以9个不同组合来制备这些安慰剂溶液，这些组合缩写为LL、LM、LH、ML、MM、MH、HL、HM及HH，如下表1中进一步阐述，并借助0.2μm PTFE注射器过滤器来过滤。
如表2中所列举(参见下文)，同时使用安慰剂溶液的适当选择来制备制剂溶液(每一种一式两份)。借助0.2μm PTFE注射器过滤器过滤制剂溶液。在取出试样用于初始测试的后，将溶液分至2个玻璃小瓶中，在5℃及室温下储存，随后进行稳定性测试。
测试的阐述
在起始时间点(时间0；亦即制剂完成时的时间点)及之后最长4天的时间点测试制剂的视觉外观、pH及功效。在日光条件下通过肉眼测试视觉外观。当在粘附至小瓶底部的薄层材料中观察时来测试沉淀。
在起始时间(时间0)、24小时后(1天)及结束时(亦即4天后)测试pH。取出少量试样以记录pH，以便避免制剂发生结晶。
使用在260nm进行UV检测的常规HPLC方法来测定制剂的功效及杂质。在两步稀释中制备用于HPLC分析的试样。首先，将制剂在ACN/DMSO(60/40v/v)中稀释至1mg/mL且储存在-20℃下。将上述1mg/mL溶液在0.01％甲酸中进一步稀释至20μg/mL的最终分析物浓度。
在50℃对结晶的及沉淀的制剂进行加温以溶解，之后取样。由于参考标准品不能用于此方法，因此以与用于系统适合性评估的标准品相同的方式来制备及注射API。所有试样注射皆与5次API标准品注射归为同类。API标准品类别的RSD百分比在0.0％至0.3％的范围内，此指示所使用的HPLC方法是准确的。使用API(亦即式(I)化合物)相对于总峰的峰面积百分比来表示API功效，假定在此方法中解析主要杂质且这些主要杂质具有与API主峰相同的反应因子。
表1：SBE-β-CD/CA安慰剂制剂溶液的DOE基质：
M：中等含量；L：低含量；H：高含量
表2：API(亦即化合物(i))的SBE-β-CD/CA制剂：
实验室规模的SBE-β-CD/CA制剂溶液的结果
所有经测试的SBE-β-CD/CA制剂溶液皆具有类似的外观(澄清，黄色溶液)，仅具有6％SBE-β-CD+2％CA的LL制剂设置在5℃沉淀(参见图1中的表格)。
此外，已令人惊讶地发现pH主要受所应用CA的浓度影响，而SBE-β-CD显示对pH无效应。
例如，2％的CA浓度将pH移位至2.9至3.0的范围。3.5％的CA浓度将pH移位至2.6至2.7的范围。且5％的CA浓度将pH移位至2.4至2.6的范围(参见图2)。
SBE-β-CD/CA制剂溶液仅具有一种主要降解物，其在整个时程期间显著增加(参见图3，及图4的HPLC)。
此外，发现温度是影响API稳定性的关键因素(此处在图5的图形中针对式(I)化合物例示性地显示)。
API稳定性显示5℃储存的试样(图5中的蓝色符号)处于与室温储存的试样(图5中的红色符号)充分分离的趋势。将数据拟合至y＝-ax+100的趋势线中。斜率a表示每天的API降解速率(以百分比计)，其列于图6中。
除温度以外，在SBE-β-CD/CA制剂溶液中赋形剂对API稳定性的影响也是明确的。在相同的SBE-β-CD浓度及储存温度下，API降解速率与CA浓度正相关。
例如，制剂ML、MM及MH在室温下分别显示3.39％/天、3.79％/天及4.17％/天的降解速率。另一方面，在相同的CA及储存条件下SBE-β-CD似乎保护API免遭降解，API降解速率显示与SBE-β-CD的含量负相关。
例如，制剂LL、ML及HL在室温下的降解速率分别为3.73％/天、3.39％/天及3.16％/天。
将来自所应用的赋形剂、储存及温度条件的所有影响组合，已令人惊讶地发现制剂HL(140mg/mL SBE-β-CD/2％CA)在5℃显示最优选的API稳定性，其中降解速率仅为0.74％/天。
在此背景下，可以发现CA浓度愈高，可观察到愈多的降解(ML 3.39％/天，MM3.79％/天，ML 4.17％/天)，且特定浓度范围内的SBE-β-CD保护API免遭降解(LL 3.73％/天、ML 3.39％/天、HL 3.16％/天)。
实例2–规模稳定性
在关于本发明制剂中作为API的化合物(I)的稳定性的此研究中，已测试了在20％SBE-β-CD及1％CA中的示例性API的50mL批料在最长12个月内的光稳定性及储存稳定性。
因此，已实施实验来评估药物产物(亦即式(I)化合物)在不同储存条件下的关键质量属性。
实例2概述在以下时间点的光稳定性及稳定性研究的测试结果：0时刻(起始)、1个月、2个月、3个月、6个月、9个月及12个月。
批料产生
在2015年6月15日在Lake Forest制造3L批料(编号WO 2015-0213)。在实验室中混合制剂并过滤(参见表3中的配方)；并在领试工厂实施填充及冻干。目标填充体积为15.6mL/小瓶。半填塞小瓶并使其在Edwards Lyoflex 0.4冻干器中在产物温度驱动的循环下经受冷冻干燥。在2015年6月19日完成冻干。获得141个琥珀色小瓶及19个透明小瓶。
表3：3L批料(编号WO 2015-0213)的配方
成分 浓度 量/公升 批料中的实际量
API(化合物(I)) 32mg/mL 35.2g* 105.6g
CA 1％ 10g 30.0g
SBE-β-CD 20％ 200g 600.0g
*针对批料编号WO 2015-0213用1.10的系数校正每公升API的量。基于API分析证明书从水含量、UPLC杂质及硫酸盐灰分来计算校正系数(参见图19)。
研究设计
在2015年6月25日根据表4开始API(化合物(I))的测试制剂的稳定性储存。测试方法及暂行规定概述于表5中。
表4：稳定性储存条件及测试间隔
表5：测试方法及暂行规定
*测试是在与水含量相同的小瓶上实施
**测试是在与UPLC相同的小瓶上实施
光稳定性
在50mL透明小瓶中评估API制剂溶液的光稳定性。该研究使用分批制备的10个透明小瓶；5个包裹在铝箔中且用作对照。使对照及试样二者在25℃的受控温度下经受在ICHQ1B指南中指定的光稳定性参数。根据ICH Q1B,Option 2，在Caron 6540光稳定性室中，使用D65灯，将所有小瓶曝光于1.2百万勒时(lux hour)可见光及200瓦时(watt hour)/m2近UV辐射的总体光照。在曝光后，将试样维持为2℃至8℃直至分析为止。
光稳定性结果
一般而言，与对照试样的灰白色相比，曝光过的产物为鲜黄色。当与对照相比时，除外观以外，曝光过的产物具有更低的纯度及功效以及更多的杂质。
起始点及终点测试的结果列举于图7中。对照试样的结果类似于起始试样的那些，二者均满足所提出的规定。与对照试样的灰白色相比，曝光过的产物为鲜黄色(参见图7)。当与对照相比时，除外观以外，曝光过的产物具有更低的纯度及功效以及更多的杂质(图7)。
图8显示对照及曝光过的试样的色谱图重叠。与对照相比，在曝光过的试样中，相对滞留时间(RRT)0.22、0.26及1.28的三种杂质显著增加。RRT 1.28的杂质为1.0％，其超过NMT 0.6％的所提出规定。
总之，基于光稳定性实验的分析结果，根据当前的ICH Q1B指南所测试的API制剂溶液(亦即具有式(I)化合物)易受曝光的影响。因此，最终药物产物将避光储存。
稳定性结果
如上表4及表5中所显示，稳定性测试已实施12个月。因此，以直立及倒立取向的三种不同储存条件如下来施加：
·在2-8℃下的实时持续12个月
·25℃/60％RH的加速条件持续6个月
·-25℃至-10℃的零下条件持续12个月。
起始及1个月时间点直至12个月的测试结果概述于下文中。
在25℃/60％RH下在倒立条件下储存的试样的结果没有显著差异。
冻干物的外观
冻干的API(化合物(I))固体组合物是在表面上具有有光泽的面层及裂缝的灰白色的易碎饼。产物的色彩较均匀。在任何储存条件下在最长12个月内外观均没有变化(参见图9)。
水含量
通过基于直接添加的库仑卡尔费雪方法(coulometric Karl Fischer method)来测定冻干API(化合物(I))固体组合物的水含量。结果概述于图10中。对于任何储存条件在最长12个月内水含量均没有显著变化。
重构时间
通过向一个含有利用式(I)化合物作为API的本发明固体组合物的产物小瓶中添加15mL水来实施重构。重构时间取决于所有冷冻干燥产物皆溶解至澄清溶液中的时间。结果概述于图11中。对于任何储存条件在最长12个月内重构时间均不存在显著差异。
溶液的外观
所有试样的重构溶液的外观皆符合所提出澄清溶液的规定，不含可见微粒。结果概述于图12中。
pH
测试50mL重构溶液的pH。结果概述于图13中。在任何储存条件下在最长12个月内重构溶液的pH结果均没有变化。
通过UPLC测得的Id
使所有试样经受通过UPLC的Id测试。所有试样皆符合所提出的标准品的滞留时间(RT)±0.4min的规定。结果概述于图14中。
通过UPLC测得的纯度–API(亦即化合物(I))的峰面积％
结果概述于图15中。在实时及零下条件下1个月后的产物纯度(亦即含有式(I)化合物作为API的本发明药物组合物在重构后的纯度)类似于起始测试结果的产物纯度。与起始结果相比，加速的产物具有0.7％的纯度损失。在2个月及3个月时，在实时及零下条件下储存的试样具有与起始试样类似的纯度。加速的产物在时间间隔内具有进展性纯度损失。与来自先前时间点的结果相比，在9个月时，在2–8℃及零下条件下储存的试样显示纯度(峰面积％)无显著差异。与起始测试结果相比，在加速条件下储存的试样具有显著纯度损失。与来自先前时间点的结果相比，在12个月时，在2–8℃及零下条件下储存的试样显示纯度(峰面积％)无显著差异。与起始测试结果相比，在加速条件下储存的试样具有显著纯度损失，但当与9个月试样相比时没有差异。
通过UPLC测得的杂质–开环API(亦即式(I)化合物)
结果概述于图16中。在任何储存条件下1个月之后开环API杂质无显著变化。在2个月及3个月时，在所有三个储存条件之间开环API杂质结果是类似的。在6个月时，开环API杂质结果在所有三个储存条件之间是类似的且与先前时间点相比是增加的。在9个月时，在所有储存条件之间开环API杂质结果皆是类似的。在12个月时，在所有三个储存条件之间开环API杂质结果皆是类似的，与9个月时间点相比未观察到变化。
通过UPLC测得的杂质–单一最大非特定杂质
通过UPLC方法可测定10种以上非特定杂质。在实时及零下条件下1个月后的单一最大非特定杂质类似于起始测试结果。当与起始结果相比时，加速产物具有更多的单一最大非特定杂质。结果概述于图17中。在6个月时，与先前试样相比，在零下条件下储存的试样具有相同含量的单一最大非特定杂质；与3个月时相比，在实时条件下储存的试样具有略微更高的单一最大非特定杂质；加速产物的单一最大非特定杂质在时间间隔内具有进展性增加。在以倒立或直立取向储存的试样之间不存在差异。在12个月，在任何测试条件下单一最大杂质均没有变化。
通过UPLC测得的杂质–总杂质
结果概述于图18中。在实时及零下条件下1个月后的总杂质类似于起始测试结果。与起始结果相比，加速产物具有更多的总杂质。与3个月时相比，在6个月时，在所有三种条件下储存的试样皆具有更多的总杂质。以倒立或直立取向储存的试样具有类似的总杂质。在9个月时，在实时及零下条件下储存的试样与先前结果相比未显示显著变化。与6个月结果相比，在加速条件下储存的试样的总杂质略微增加。在12个月时，在实时、加速及零下条件下储存的试样与9个月结果相比未显示显著变化。
实例3–作为API的式(I)化合物在SBE-β-CD中的溶解性
作为API的式(I)化合物的溶解性具有高度pH依赖性，如图23中所显示。
在0至20％SBE-β-CD的浓度范围内，相应的相溶解度曲线似乎为线性的，亦即为AL型。偏差可能归因于pH波动(参见图24)。
如图24中所绘示的AL型相-溶解度曲线指示化合物(I)-SBE-β-CD 1:1复合物的形成，亦即一个化合物(I)分子与一个SBE-β-CD分子形成复合物。因此，可通过以下公式自固有溶解度(即，当不存在SBE-β-CD时的溶解度或S0)及线性曲线的斜率来估计复合物的稳定性常数(K1:1)：
在两个不同的pH值下测量式(I)化合物的API的溶解度特性(参见图25)：
在pH 4.0下：
在pH 7.4下：
化合物(I)(668.7Da)及20％(w/v)SBE-β-CD(2163Da)的MW为0.0936摩尔/公升。
目标
为测定化合物(I)在本发明的所选溶剂系统中的溶解性，使用UPLC，并监测物理化学性质(例如pH)及物理外观。
材料及设备
a)化合物(I)
b)羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)
c)柠檬酸
d)聚乙二醇400(PEG 400)
e)乙腈，HPLC级
f)二甲基亚砜
g)甲酸
h)纯化水
i)甲酸铵
j)UPLC系统细节：
具有PDA检测器的Waters Acquity UPLC
k)管柱：Phenomenex Kinetex XB-C18,100×2.1m；管柱填充粒径2.6μm。
l)pH计：
m)磁力搅拌器
流动相及溶液制备
a)流动相
流动相A：950mL水+50mL 200mM甲酸铵
流动相B：900mL乙腈+50mL水+50mL 200mM甲酸铵。
b)储备稀释剂
储备稀释剂是乙腈及DMSO(60％+40％)的混合物。通过混合准确测量的体积的乙腈(60mL)及DMSO(40mL)来制备100mL储备稀释剂。
c)分析稀释剂
分析稀释剂是0.01％甲酸水溶液。通过以下制备100mL分析稀释剂：将0.01mL甲酸添加至100mL容量量瓶中的50mL水中且然后用水将此溶液的体积补足至100mL。
d)标准溶液的制备
将20mg化合物(I)准确称重于20mL量瓶中且使用储备稀释剂完全溶解并用其填补体积。此是储备溶液。
用0.01％甲酸进一步稀释上文储备溶液以得到10μg/mL的浓度。
e)羟丙基-β-环糊精溶液(30w/v％)
在25mL容量量瓶中，添加准确称重的7.5mg HP-β-CD并将其溶解于充分量的水中，使用水将最终体积调节至25mL。
f)含有2％CA的羟丙基-β-环糊精(30w/v％)溶液
在25mL容量量瓶中，添加准确称重的7.5mg HP-β-CD并将其溶解于充分量的水中，使用水将最终体积调节至25mL。向此溶液中添加0.5mg CA且涡旋数秒以获得澄清溶液。
g)PEG400(40％)+2％CA(60％)的溶剂混合物
在50mL容量量瓶中，添加准确称重的1mg CA并将其溶解于充分量的水中。用水将最终体积调节至50mL。
通过在50mL容量玻璃瓶中混合15mL 2％CA与10mL PEG 400来制备溶剂混合物。
h)测试试样的制备
用储备稀释剂将0.5mL测试溶液稀释至5mL。然后用分析稀释剂稀释此溶液。
UPLC方法
在UPLC系统上使用以下方法来分析化合物(I)(10μg/mL)的标准溶液及空白0.01％甲酸溶液：
梯度：
时间(min) 流速(mL/min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.00 0.2 99 1
1 0.2 99 1
15 0.2 88 12
20 0.2 75 25
20.5 0.2 5 95
23 0.2 5 95
23.1 0.2 99 1
28 0.2 99 1
注射体积：10μL
检测波长：260nm
溶解性实验
在25℃在以下溶剂系统中在三个时间点(2小时、6小时及24小时)一式两份分开测定化合物(I)在溶液中的溶解性。
1)羟丙基-β-环糊精溶液(30w/v％)
2)含有2％CA的羟丙基-β-环糊精(30w/v％)溶液
3)PEG400(40％)+2％CA(60％)的溶剂混合物
遵循常用程序来测定化合物(I)在所有上文所列举溶剂中的溶解性。
程序：
对于每一时间点向小瓶中添加3mL单独溶剂，随后添加称重量的化合物(I)(100mg)。将此系统保持在磁力搅拌器上以700rpm搅拌。在每一时间点，借助0.22μm注射器过滤器过滤溶液，并在适当稀释后使用UPLC分析化合物(I)的含量。
在溶解性实验期间，用铝箔覆盖所有小瓶。
溶解性测试结果
溶解性测试的结果概述于图26至图27中。
图26至图27的溶解度数据展示，利用30％HP-β-CD作为唯一的赋形剂，化合物(I)的溶解度为2.7mg/ml。当向30％HP-β-CD中添加2％CA作为额外赋形剂时，化合物(I)的溶解度值显著增加至高达16.18mg/ml。此展示本发明的关键方面之一，亦即在存在特定范围内的改性环糊精与特定范围内的有机酸(例如柠檬酸)的组合时两性离子化合物(例如化合物(I))具有溶解性增强效应。
实例4–示例性非肠道溶液
本发明的非肠道溶液(亦即i.v.可注射溶液)含有5mg/ml(0.007477M)化合物(I)作为API及31mg/ml(0.01444M)SBE-β-CD，其中pH为4.0至4.2且渗透度为290-400mOsmol/公升。通过以下公式计算在水性可注射非肠道溶液中结合至SBE-β-CD的化合物(I)的分数：
平均地，小鼠具有79ml血液/kg体重(参见https://en.wikipedia.org/wiki/Blood_volume；2016年10月3日)。若血液血浆为总血液体积的55％，则小鼠具有约43ml血浆/kg体重。剂量为25mg/kg(0.037mmol/kg)的化合物(I)及156.5mg/kg(0.0.0724mmol/kg)的SBE-β-CD。在与血液血浆混合之后，起始血浆浓度应为8.6·10-4M的化合物(I)及1.7·10-3M的SBE-β-CD。忽略药物血浆蛋白结合及药物组织结合，在血液血浆(pH为7.4)中结合至SBE-β-CD的化合物(I)的分数符合以下公式：
然而，结合至小鼠血浆蛋白的化合物(I)的分数(fp)为0.221，且若血浆蛋白浓度为6·10-4M，则得出：
或
化合物(I)针对血浆蛋白的亲和力与针对SBE-β-CD的相同，且因此，在i.v.给药后在0时刻时仅约22％的化合物(I)结合至SBE-β-CD，约80％的化合物(I)是游离的或结合至血浆蛋白。然而，以下事实可能再次被忽略，即大多数血浆蛋白具有一个以上药物结合位点及来自SBE-β-CD的化合物(I)的竞争性置换且不考虑药物组织结合。
胆固醇及其它内源性化合物将与SBE-β-CD具有一定亲和力且结合至血浆中的SBE-β-CD，从而减少化合物(I)至SBE-β-CD的结合。此将使结合至SBE-β-CD的化合物(I)的分数降低至远低于20％。已综述了环糊精及改性环糊精对非肠道给药后的药物的药物动力学的效应，且通常接受当K 1:1值低于104M-1至105M-1时环糊精及改性环糊精不会影响药物的药物动力学。
上文陈述可源于以下文献引文：
1.Stella VJ,He Q.Cyclodextrins.Toxicologic Pathology.2008；36(1):30-42。
2.Kurkov SV,Loftsson T,Messner M,Madden D.Parenteral delivery of HPβCD:effects on drug-HSA binding.Aaps Pharmscitech.2010；11(3):1152-8。
3.Stella VJ,Rao VM,Zannou EA,Zia V.Mechanisms of drug release fromcyclodextrin complexes.Adv Drug Deliver Rev.1999；36(1):3-16。
4.Loftsson T,Moya-Ortega MD,Alvarez-Lorenzo C,ConcheiroA.Pharmacokinetics of cyclodextrins and drugs after oral and parenteraladministration of drug/cyclodextrin complexes.J Pharm Pharmacol.2015；67。
5.Kurkov SV,Madden DE,Carr D,Loftsson T.The effect of parenterallyadministered cyclodextrins on the pharmacokinetics of coadministered drugs.JPharm Sci-Us.2012；101(12):4402-8。
实例5–在i.v.注射后作为API的式(I)化合物的沉淀
pH 4.0的示例性非肠道纯净“盐水”溶液仅含有5mg/ml化合物(I)API。化合物(I)在pH 4.0下的溶解度为10mg/ml。因此，此示例性非肠道“盐水”溶液不含改性环糊精或其它增溶剂，且药物远未饱和。
然而，在i.v.给药后，注射位点处药物溶液的pH将自pH 4几乎瞬时增加至7.4。pH7.4下化合物(I)的溶解度为1mg/ml或比化合物(I)在本发明的水性SBE-β-CD游离非肠道溶液中的浓度低五倍。因此，在没有改性环糊精或其它增溶剂的情况下，在注射位点处可能发生一些化合物(I)沉淀。化合物(I)沉淀可解释在注射不含SBE-β-CD的非肠道溶液之后获得的较低CP值，及略大的t1/2值以及较大的ClT及Vd。
应当提及的是，在i.v.给药含有环糊精的非肠道溶液后的药物沉淀是非常罕见的，但在非肠道给药于有机溶剂(如DMSO)中的相同浓度的相同药物之后或在pH调节之后的药物沉淀并不罕见。
实例6–针对耐受性的体内测试
此实例的目的是测试本发明的含有化合物(I)的水性可注射溶液在雌性兔中在单一静脉内输注30或60分钟后的局部耐受性。每一动物接受15mL每mL含有5mg化合物(I)作为API的制剂至右耳边缘静脉中。采用各9只雌性动物的两个组，且每一剂量的输注持续时间为30或60分钟。
另外，在每一动物的左耳上以相同体积及持续时间给药作为媒剂对照的安慰剂溶液。给药后分别24小时、72小时及96小时，将每组3只动物处死，且宏观及微观检查注射位点。
测试化合物–化合物(I)
特征：冻干物
外观：灰白色至黄褐色
水含量：2.7％
储存条件：在≤-20℃下，避光
稳定性：重构后在室温下6小时；经重构化合物(I)在+2℃至+8℃下储存
纯度：2.0％开环API杂质
0.2％单一最大未知杂质
3.3％总杂质
安慰剂
特征：没有化合物(I)的冻干物
外观：白色
水含量：2.9％
储存条件：在≤-20℃下，避光
纯度：不适用
媒剂
媒剂由注射用水(WFI)及林格氏乳酸盐缓冲剂溶液构成。
体内施用溶液的制备
在给药当天新鲜制备施用制剂。将化合物(I)及安慰剂溶解于媒剂中至适当浓度：
1)重构
将15mL WFI添加至1个化合物(I)药物产物小瓶中并充分振荡。溶液体积扩大至约17mL。最终浓度为约29mg/mL。
任选地：借助0.2μm PVDF过滤重构溶液以供预期使用。
2)稀释
自100mL乳酸盐林格氏溶液抽取17mL。然后添加重构溶液(约17mL，来自步骤1)。充分混合。最终浓度为约5mg/mL。
重复步骤1及2用于重构及稀释安慰剂。
动物/动物维持
物种：兔；品种：纽西兰白兔(New Zealand White)
物种的选择：该兔是局部耐受性研究的常用物种。
动物的数量及性别：18只雌性动物
年龄(给药开始时)：约3个月
体重(给药开始时)：2.31kg至2.73kg
驯化时段：至少20个驯化日；4个测试日
给药
给药途径：单一静脉内输注至耳朵的边缘静脉中。
给药途径的选择：根据临床使用经由静脉内途径。
在给药前剪去施用区域的毛发并用70％乙醇消毒。用墨汁(India ink)标记输注位点。
将化合物(I)溶液给药右耳，且将安慰剂溶液给药每一动物的左耳。
局部反应
在注射后1h、2h、6h、24h、48h、72h及96h宏观检查局部反应。基于DRAIZE,Appraisal of the Safety of Chemicals in Food,Drugs and Cosmetics,Associationof Food and Drug Officials of the United States,Austin,Texas,1959对反应进行评分。
处死及组织病理学
通过将戊巴比妥(pentobarbitol)注射至耳静脉中(不用于输注)将被排定在各自解剖日的动物处死。使所有动物经受全面检查，包括颅、胸廓及腹腔的打开及主要器官的检查。应特别注意适当的注射位点(测试及对照项目)。记录所有异常。
可将组织异常保存在10％中性缓冲的福尔马林中。
在所有动物的经处理输注位点(化合物(I)及安慰剂，每只动物2个位点)加未处理的毗邻位点上实施组织病理学检查。在10％缓冲的福尔马林中固定组织试样。制备石蜡切片(3至5μm)，用苏木素-伊红(hematoxylin-eosin)染色，并进行组织学检查。
结果–体内耐受性测试
宏观变化：输注位点的宏观检查未反映任何变化。验尸亦未反映任何变化。
微观变化：与媒剂对照位点相比，在任一化合物(I)处理的输注位点中，输注位点的组织形态学检查未反映任何化合物(I)相关的变化。所观察到的所有变化皆被视为由输注程序造成的非特定反应。
临床体征：未观察到毒性的临床体征。
体重及食物消耗：未观察到对体重的影响。
总之，15mL含有5mg/mL化合物(I)的溶液的单一静脉内输注在30分钟输注持续时间后及在60分钟输注持续时间后均未在输注位点造成任何化合物(I)相关性组织病理学变化。
在静脉内输注后，化合物(I)显示极优良相容性。
实例7–塞子相容性
在产品制造期间，本发明的液体制剂可接触塞子的橡胶材料，此可能造成一些潜在风险，例如来自塞子的可沥滤杂质或API吸附至塞子。
在下文，评价来自West Pharmaceutical Services的两种商业上使用的冻干塞子的潜在风险。因此，测试含有化合物(I)的本发明水性可注射溶液的塞子相容性。
制剂及测试
制备32mg/mL化合物(I)于10％SBE-β-CD/2％CA中的50mL实验室批料制剂。过滤该批料并将5mL填充至每个25mL玻璃小瓶中并用塞子加盖。将小瓶以倒立取向放置并在室温下储存。作为对照，填充来自相同批料的相同量的制剂并直立放置而不接触塞子。每个小瓶5mL的填充体积是确保塞子在整个时程期间以倒立取向浸入液体制剂中的最小量。
另外，比15.6mL的满填充小的体积可放大塞子接触期间制剂的潜在变化。当将冻干产物重构回成液体时，在室温下储存以模仿临床条件。
先前发现10％SBE-β-CD/2％CA制剂所提供的API保护少于20％SBE-β-CD/1％CA制剂。
因此，在此实例中使用10％SBE-β-CD/2％CA制剂代替20％SBE-β-CD/2％CA制剂。
对于每一塞子及对照准备三个重复小瓶。在时间0测试制剂试样的功效及杂质，且然后每24小时进行测试直至72小时为止。由于基于先前制剂，制剂溶液的pH是稳定的，故仅在72小时测试时程结束时测试溶液的pH。
结果–塞子相容性
图28列举在测试时程结束时的所有9个试样的pH结果。在对照试样与塞子接触的试样之间不存在显著差异。
针对塞子相容性实例，使用HPLC-UV方法来测试制剂的化合物(I)功效及杂质。使用API峰面积％来表示API功效，假定在此方法中API及降解产物具有类似的反应因子。
图29列举所测试制剂试样的功效。在对照试样与塞子接触的试样之间亦不存在显著差异。相应图形显示于图30中。
在0时刻至72小时的过程期间的每一时间点，与对照相比，对于任一塞子而言API峰面积％均不存在显著差异。尽管在所有9个试样中API功效皆有降低，但在对照及塞子接触的试样的降解速率中不存在显著差异(图30)。在室温下每天3.4％-3.5％的降解速率类似于先前实验中的观察结果。
结论–塞子相容性
基于这些结果，得出的结论是，West Pharmaceutical Services的塞子4432/50及4405/50不会改变10％SBE-β-CD/2％CA制剂中的API(亦即测试化合物(I))的pH及功效。
实例8-制备本发明的冻干制剂的过程。
1)将68kg注射用水添加至混合器皿中：
注射用水温度必须维持在48℃至55℃之间，特别是50℃。
2)随后，经由漏斗将约0.5％至1.5％的柠檬酸(在此实例中，623.58g柠檬酸)添加至混合器皿中，并用少量注射用水冲洗该袋。在柠檬酸添加期间确保叶轮是开启的。搅拌酸直至其溶解为止，且将温度维持在48℃至55℃之间(特别是50℃)。
3)此后，经由漏斗将10％至30％(在本发明情形下为12470.6g Captisol)添加至混合器皿中，且用少量注射用水冲洗该袋。在Captisol添加期间确保叶轮时开启的，加以搅拌直至溶解为止。在添加Captisol之后将其混合最短30分钟且直至观察到目视溶解为止。将温度维持在48℃至55℃之间(特别是50℃)
4)最后，在预分配的Hicoflex袋中提供本发明的活性成分(2.650Kg)。将Hicoflex袋附接至混合器皿TAMX039上的hicoflex适配器且证实2”Saunders阀是关闭的：
-在API添加期间确保叶轮是开启的，加以搅拌直至溶解为止。
-确保在APT添加期间本体溶液温度在48℃至55℃之间(特别是50℃)。在达成API的目视溶解之后，确保本体溶液被调节至25℃-35℃(特别是34℃)
批料体积调节：
在叶轮停止使用WFI的情况下调节批料体积以获得最终批料重量。确保本体溶液温度在25℃至35℃之间(特别是34℃)
过滤并填充：
借助两个0.2μMCY 4440DFLPH4过滤器无菌过滤溶液并在50ml琥珀色小瓶中无菌填充经过滤溶液。
通常使用加载、冷冻、抽真空及干燥步骤实施冻干。在此实例中，使用以下循环使三个小瓶经受冷冻干燥：
附图说明
以下附图是本说明的一部分并被包括在内以进一步展示本发明的某些方面。通过与本文呈现的特定实施方式的详细说明组合参考这些附图中的一者或多者可更好地理解本发明。
图1：在实例1中测试的SBE-β-CD/CA制剂的视觉外观。
图2：在实例1中测试的SBE-β-CD/CA制剂的pH。
图3：在实例1中测试的SBE-β-CD/CA制剂的功效。
图4：在实例1中测试的SBE-β-CD/CA制剂的代表性色谱图。显示作为API的式(I)化合物及测试标称制剂的重叠。顶部：完整色谱图；底部：显示细节的经缩放色谱图。
图5：在实例1中测试的SBE-β-CD/CA制剂的功效图形。
图6：在实例1中测试的SBE-β-CD/CA制剂的降解速率。
图7：光稳定性测试结果。
图8：色谱图重叠–缩放至基线以显示杂质。图8显示对照及曝光过的试样的色谱图重叠。与对照相比，在曝光过的试样中相对滞留时间(RRT)0.22、0.26及1.28的三种杂质显著增加。RRT 1.28的杂质为1.0％，超过NMT 0.6％的所提出规定。
图9：测试利用式(I)化合物作为API的示例性固体组合物在不同储存条件下在最长12个月内的稳定性结果。冻干物的外观(记录结果)。
图10：通过施加至利用式(I)化合物作为API的经测试示例性固体组合物的库仑卡尔费雪方法在最长12个月内测得的水含量结果(记录结果)。
图11：利用式(I)化合物作为API的经测试示例性固体组合物在最长12个月内的重构时间结果(记录结果)。
图12：重构溶液(亦即包含式(I)化合物作为API的本发明药物组合物)的外观(澄清溶液，不含可见微粒)。
图13：重构溶液(亦即包含式(I)化合物作为API的本发明药物组合物)的pH(记录结果)。
图14：通过UPLC测得的Id(标准品的RT±0.4min)。
图15：通过UPLC测得的纯度-峰面积％(93.0％-107.0％释放时；92.0％-108.0％保存期)
图16：杂质–开环API(亦即式(I)化合物；峰面积％(NMT 3.0％释放时；NMT 5.0％保存期)。
图17：杂质–单一最大非特定杂质峰面积％(NMT 0.6％)。
图18：总杂质峰面积％(NMT 5.0％释放时；NMT 8.0％保存期)。
图19：含有式(I)化合物作为API的示例性可重构固体组合物的批料IC1500002A的分析证明书。
图20：获得本发明的可重构固体组合物的过程的示意流程。
图21：在冻干前、呈冻干物时及在重构后，本发明制剂的成分的示例性mg/mL量。
图22：在冻干前、呈冻干物时及在重构后，基于本发明制剂的成分的％的示例性量。
图23：在25℃下在纯水中的pH溶解度曲线。
图24：在pH 4下的相溶解度曲线。
图25：在pH 4.0及pH 7.4下在存在及不存在SBE-β-CD下的化合物(I)的溶解性。
图26：在不同溶剂系统中化合物(I)的溶解性。
图27：在溶解性测试期间的pH测量。
图28：在72小时在直立对照小瓶及倒立塞子小瓶中的10％SBE-β-CD/2％CA制剂的pH。
图29：10％SBE-β-CD/2％CA制剂试样的功效。
图30：化合物(I)峰面积％随时间的图形。
定义
适于本文使用的“改性环糊精”或类似术语是指当与以下相比时在结构中具有至少一种改性的α-、β-、γ-环糊精：当与具有以下一般结构的环糊精直接相比时：
及当与如下文所绘示的未经改性的α-、β-、γ-环糊精的一般结构相比时：
在此定义及本发明的背景下，SBE-β-CD及HPB-β-CD是优选的改性环糊精，其中SBE-β-CD甚至更优选。
因此，“改性环糊精”是本发明的环糊精衍生物化合物且下文定义适用：
a衍生物可在2位、3位及6位具有不同的取代度。
在本发明所述的制剂及组合物的背景下，通常适用的是在水溶液中各组分以“w/v”单位给出，且在固体状态(例如冻干状态)中各组分以“w/w”单位给出。
表述“使用中稳定性”或类似表述表示作为药物产物的本发明水性可注射制剂在打开含有该药物产物的容器或袋之后，可在非肠道给药中、优选通过i.v.注射使用同时保持质量在接受的规定内的时间段。此亦包括可在多剂量容器/袋中提供的作为药物产物的本发明水性可注射制剂，因为其物理形式及化学组成，由于重复的打开及闭合，在闭合系统已打破之后可对其内容物构成微生物污染、增殖及/或物理化学降解方面的风险。使用中稳定性的测试可根据欧洲药品评估局(Evaluation of Medicinal Products)公开的实际「Note for guidance on in-use stability testing of human medicinal products」进行。
术语“单位剂型”在本文中用于指含有一定量的活性药物成分(API)及稀释剂或载体的单剂形式或多剂形式，该量使得对于单一治疗性给药通常需要一个或多个预定单位。在多剂形式(例如液体-填充安瓿)的情形下，该预定单元将为一部分，例如多剂形式的一半或四分之一。将了解任一患者的特定剂量量将取决于各种因素，包括所治疗的适应症、所用治疗剂、治疗剂的活性、适应症的严重性、患者的健康状况、年龄、性别、重量、饮食及药理学反应、所用特定剂型及其它这些因素。
表述“药学上可接受”或类似表述在本文中用于指那些在合理医学判断范围内适于与人类及动物组织接触使用且无过量毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症且与合理益处/风险比率相称的化合物、材料、组合物及/或剂型。
如本文所用，术语“患者”意指恒温动物，例如哺乳动物，例如，猫、狗、小鼠、天竺鼠、马、牛、绵羊及人类。
本发明的液体制剂将包含有效量的上文所述的式(I)至(VII)的API，其中化合物(I)作为API是优选的。应了解术语“有效量”涵盖该API的治疗有效量。治疗有效量是在给药个体时足以引发需要或期望的抗微生物反应的API的量或数量，或换言之足以引发明显的生物反应的量。
表述“重构时间”取决于当所有冷冻干燥产物(亦即本发明的固体组合物)皆溶解至澄清溶液中时的时间。
在本文所公开的溶液的背景下的表述「澄清、澄清度」或类似表述是指通过目视检查测定澄清度；然而，可实施测定溶液澄清度的其它已知方法。示例性的其它方法包括在800nm波长下的透射分光光度法。使用任一方法，确定根据本发明制备的溶液至少目视澄清。澄清液体通常将不含API的沉淀物。
术语“抗微生物剂(antimicrobial)”或类似术语表示杀死微生物或抑制其生长的一种或多种药剂；亦即亦表示为“抗微生物剂(antimicrobials)”。抗微生物药物可根据其主要针对的微生物来分组。例如，“抗生素”用于抵抗细菌且“抗真菌剂”用于抵抗真菌。因此，根据本发明，术语“抗微生物剂”或类似术语可理解为包含“抗生素”及“抗真菌剂”，优选地在本发明的上下文中“抗微生物剂”可理解为“抗细菌剂”。
“抗微生物剂”亦可根据其功能来分类。杀死微生物的药剂称为杀微生物剂，而仅抑制其生长的那些称为生物抑制剂。在本发明的上下文中，抗微生物剂的主要类别之一是“抗生素”，其通常消灭体内的微生物，优选细菌。在本发明的上下文中术语“抗生素”不仅阐述源自活生物体的那些制剂，且其亦适于合成抗微生物剂，例如本发明的被脒取代的β-内酰胺化合物。该术语不应视为限于抗细菌剂，而应将其范围扩大至包括所有抗微生物剂。“抗细菌剂”可进一步细分成“杀细菌剂”，其可杀死细菌；及“抑菌剂”，其可减慢或停止细菌生长，且根据本发明这些作用机制亦包含在“抗微生物剂”或类似术语的含义内。
在本发明的上下文中表述对于化合物(I)至(VII)的API的“两性离子(zwitterionic)、两性离子性质及两性离子(zwitterion)”意味着化合物分子是在同一分子内的不同位置具有正电荷及负电荷的中性分子。因此，API具有电荷，当在电场中测量时其随pH变化。因此，化合物(I)至(VII)在电场中迁移且迁移方向取决于分子所带有的净电荷。净电荷受pH值的影响。
术语“溶解、溶解性质”表示固体、液体或气体在溶剂中形成溶液的过程或特征。对于固体的溶解，溶解的过程可解释为晶格分解成个别离子、原子或分子及这些运输至溶剂中。总体上，自由能必须为负才能发生净溶解。
相比之下，“溶解性”是被称为溶质的固体、液体或气态化学物质溶解于固体、液体或气态溶剂中以形成溶质于溶剂中的均质溶液的性质。物质的溶解性基本上取决于所用溶剂以及温度及压力。物质于特定溶剂中的溶解程度作为饱和浓度被测量，其中添加更多的溶质不会增加溶液的浓度。不应将溶解度与溶解或液化物质的能力混淆，因为溶液不仅能因溶解而发生且亦能因化学反应而发生。溶解度不取决于粒径或其它动力学因素；给出足够的时间，甚至大粒子最终将会溶解。
术语“生物利用度”通常表示吸收的亚类且是达到体循环的API的给药剂量的分数，其是药物的主要药物动力学性质之一。通过定义，当静脉内给药药剂时，其生物利用度为100％。然而，当经由其它途径(例如经口)给药药剂时，其生物利用度通常会降低(归因于不完全吸收及首过代谢)或可在个体之间变化。生物利用度是药物动力学中的必需工具之一，因为当计算非静脉内给药途径的剂量时必须考虑生物利用度。
缩写
API 活性药物成分；亦即在本发明的上下文中，式(I)至(VII)化合物及其
盐、其溶剂合物及其盐的溶剂合物
CA 柠檬酸
HP-β-CD 羟丙基-β-环糊精
i.v. 静脉内(intravenous)/静脉内(intravenously)
SBE-β-CD 磺丁基醚-β-环糊精
q.s. 适量(例如适量水溶液)
WFI 注射用水
RH 相对湿度
PVDF 聚偏氟乙烯

Claims (19)

1.一种制剂，其包含选自式(I)至(VII)的化合物：
或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物，
且其进一步包含
a)选自以下的有机酸：柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、甲磺酸、抗坏血酸、己二酸、天冬氨酸、苯磺酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、L-谷氨酸、乳酸、L-赖氨酸、糖精；及/或
b)选自以下的无机酸：盐酸、硫酸、磷酸及硝酸；及
c)呈水溶液形式的改性环糊精，
其中
i)该式(I)至(VII)的化合物具有在1w/v％至5w/v％范围内的浓度，前提是使用a)的至少一种有机酸，且其中该有机酸具有在0.25w/v％至4w/v％范围内的浓度，或
ii)其中该式(I)至(VII)的化合物具有在1w/v％至15w/v％范围内的浓度，前提是仅使用b)的无机酸，且
其中对于i)或ii)而言，该无机酸具有在0.25w/v％至6w/v％范围内的浓度，且
其中对于i)或ii)而言，该改性环糊精在该水溶液中具有在10w/v％至40w/v％范围内的浓度，且
其中对于i)或ii)而言，该制剂具有在1.25至2.8范围内的pH。
2.如权利要求1所述的制剂，其中该呈水溶液形式的改性环糊精选自：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，或其经改性衍生物。
3.如权利要求2所述的制剂，其中该β-环糊精或其经改性衍生物选自：羟丙基-β-环糊精及磺丁基醚-β-环糊精。
4.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中该有机酸选自：柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、甲磺酸、抗坏血酸、L-赖氨酸及糖精。
5.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中该无机酸选自：盐酸、硫酸及磷酸。
6.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中该改性环糊精是磺丁基醚-β-环糊精(captisol)且该有机酸是柠檬酸。
7.一种固体组合物，其中该固体组合物包含至少一种如前述权利要求中任一项所定义的式(I)至(VII)化合物；及至少一种如前述权利要求中任一项所定义的改性环糊精，其浓度为至多95w/w％；及至少一种如前述权利要求中任一项所定义的有机酸，其浓度为至多20w/w％；及/或至少一种如前述权利要求中任一项所定义的无机酸，其浓度为至多25w/w％。
8.如权利要求7所述的固体组合物，其中该改性环糊精是磺丁基醚-β-环糊精(captisol)且该有机酸是柠檬酸。
9.如权利要求7或8所述的固体组合物，其中该固体组合物的特征进一步在于该式(I)至(VII)化合物在25℃/60％相对湿度或2℃至8℃环境温度或-20℃环境温度储存条件下在12个月内的稳定性。
10.如权利要求7至9中任一项所述的固体组合物，其可从权利要求1至6中任一项所述的制剂获得，特别是通过冻干获得。
11.一种药物制剂，其可从权利要求7至10中任一项所述的固体组合物获得。
12.如权利要求11所述的药物制剂，其中该制剂包含6％至15％、优选13.2％的式(I)至(VII)中任一者的化合物；60％至95％、优选82％的Captisol；及2％至10％、优选4.1％的柠檬酸。
13.如权利要求11或12所述的药物制剂，其中该制剂包含13.2％的式(I)至(VII)中任一者的化合物；82％的Captisol；及4.1％的柠檬酸。
14.如权利要求13所述的药物制剂，其中该制剂可通过将冻干制剂形式的权利要求7至10中任一项的固体制剂混合在适当的水性介质中重构而从权利要求7至10中任一项的该固体组合物获得。
15.如权利要求14所述的药物制剂，其中该药物制剂的特征进一步在于在该重构的水溶液中的该式(I)至(VII)化合物在室温下在24小时内的使用中稳定性。
16.一种水性可注射制剂，其包含如权利要求1所定义的式(I)至(VII)化合物、如权利要求2、3及6所定义的改性环糊精、如权利要求4至6所定义的有机酸及/或无机酸、及水，其中该水性可注射制剂具有在4.0至4.5范围内的pH。
17.一种制备如权利要求1至6中任一项所述的制剂的方法，该方法包含下列步骤：
i)提供用于混合的构件，优选混合罐，
ii)通过加热构件、优选通过使用热混合夹套，维持本体溶液温度在约50℃，
iii)添加约60w/v％注射用水，优选添加约60℃的热的60w/v％注射用水，
iv)维持本体溶液温度在48℃至55℃的范围内，优选49℃至52℃，最优选50℃，其中50℃是目标温度，
v)添加根据本发明的有机酸及/或无机酸并混合该溶液，优选混合至少3分钟，更优选至少4分钟，最优选至少5分钟直至溶解为止，
vi)添加根据本发明的改性环糊精并混合该溶液，优选混合至少20分钟，更优选至少25分钟，最优选至少30分钟直至溶解为止，
vii)添加根据本发明的作为API的式(I)至(VII)化合物且确保该本体溶液温度在48℃至55℃的范围内，优选49℃至52℃，最优选50℃，其中50℃是目标温度，
viii)混合在步骤vii)中获得的该溶液直至观察到目视溶解为止，并在室温下使用注射用水填补至100％总体积，其中维持本体溶液为25℃至35℃，优选29℃至35℃，最优选34℃至35℃，其中34℃至35℃是目标温度，
ix)任选地取过程中试样来监测pH或用于使用其它分析，
x)在混合构件上、优选在混合罐上装配减微粒过滤器、优选0.45μm减微粒过滤器，
xi)确保转移管线温度为25℃至35℃，优选为29℃至35℃，最优选为34℃至35℃，其中34℃至35℃是目标温度，
xii)一旦本体溶液达到作为目标温度的34℃至35℃的温度，立即将步骤xi)的产物转移至填充室，
xiii)借助适当的过滤器、优选0.2μm过滤器、更优选借助两个0.2μm过滤器，过滤步骤xii)的本体溶液，其中甚至更优选地该过滤器是聚偏氟乙烯膜(PVDF)
xiv)任选地实施离线过滤器测试，
xv)填充本体溶液。
18.一种制备如权利要求7至10中任一项所述的固体组合物的方法，该方法包含下列步骤：
xvi)冻干在权利要求17的步骤xv)中获得的产物，及
xvii)任选地净化在步骤xvi)中获得的该冻干产品。
19.一种制备如权利要求16所述的水性可注射制剂的方法，其包含下列步骤：
xviii)用包含注射用水、NaCl溶液、右旋糖溶液及林格氏乳酸盐溶液的适当介质重构在权利要求17的步骤xvi)中及任选地在步骤xvii)中获得的该冻干物，随后
xix)添加磷酸盐缓冲液/盐水混合物溶液用于pH调节，以便获得具有4.0至4.5的pH值及290mOSM/kg至450mOSM/kg的重量克分子渗透压浓度的最终的用于非肠道给药的水性可注射溶液。
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