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KR20150127246A - 류코트라이엔 a4 가수분해효소의 저해제 - Google Patents

류코트라이엔 a4 가수분해효소의 저해제 Download PDF

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KR20150127246A
KR20150127246A KR1020157028772A KR20157028772A KR20150127246A KR 20150127246 A KR20150127246 A KR 20150127246A KR 1020157028772 A KR1020157028772 A KR 1020157028772A KR 20157028772 A KR20157028772 A KR 20157028772A KR 20150127246 A KR20150127246 A KR 20150127246A
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alkyl
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Application number
KR1020157028772A
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English (en)
Inventor
윌리엄 길퍼드
Original Assignee
켈탁시스, 인코퍼레이티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 화학식 I에 의해 포함되는 화합물, 이의 약제학적 조성물, LTA-4 가수분해효소의 저해방법 및 LTA4h 활성의 저해에 의해 개선되는 질환 및 장애의 치료를 위한 방법에 관한 것이다. 이러한 질환 및 병태의 비-제한적 예는 염증성 및 자가면역질환 및 장애를 포함한다.

Description

류코트라이엔 A4 가수분해효소의 저해제{INHIBITORS OF LEUKOTRIENE A4 HYDROLASE}
관련출원
본 출원은 2013년 3월 14일자로 출원된 미국 가출원 특허 제61/781,193호의 우선권을 주장한다. 상기 출원의 전체 교시내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
류코트라이엔 B4(LTB4)은 호중구(J. Palmblad, J. Rheumatol . 1984, 13(2):163-172), 호산구(A.M. Tager, et al., J. Exp . Med . 2000, 192(3):439-446), 단핵구(N. Dugas et al., Immunol . 1996, 88(3):384-388), 대식세포(L. Gagnon et al., Agents Actions 1989, 34(1-2):172-174), T 세포(H. Morita et al., Biochem . Biophys . Res. Commun . 1999, 264(2):321-326) 및 B 세포(B. Dugas et al., J. Immunol .1990, 145(10):3405-3411)를 포함하는 염증성 세포의 강력한 전염증성 활성인자이다. LTB4에 의한 면역세포 프라이밍 및 활성화는 주화성, 접착, 유리 라디칼 방출, 탈과립 및 사이토카인 방출을 촉진할 수 있다. LTB4는 IL-2, 콘카나발린-A 및 CD3 결찰에 대한 반응으로 T-세포 증식 및 사이토카인 방출을 자극한다(H. Morita et al., Biochem . Biophys . Res. Commun . 1999, 264(2):321-326). LTB4는 염증에 대해 초기 선천성 면역 반응과 후기 적응성 면역 반응 사이의 기능적 연결을 생성하는 T-세포에 대한 화학유인물질이다(K. Goodarzi, et al., Nat. Immunol . 2003, 4:965-973; V.L. Ott, et al., Nat. Immunol . 2003, 4:974-981; A.M. Tager, et al., Nat. Immunol . 2003, 4:982-990). LTB4가 천식(D.A. Munafo et al., J. Clin. Invest. 1994, 93(3):1042-1050), 염증성 장 질환(IBD)(P. Sharon and W.F. Stenson, Gastroenterology 1984, 86(3):453-460), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)(P.J. Barnes, Respiration 2001, 68(5):441-448), 관절염(R.J. Griffiths et al., Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 1995, 92(2):517-521; F. Tsuji et al., Life Sci . 1998 64(3):L51-L56), 건선(K. Ikai, J. Dermatol. Sci. 1999, 21(3):135-146; Y.I. Zhu and M.J. Stiller, Skin Pharmacol. Appl . Skin Physiol . 2000, 13(5):235-245), 및 죽상 동맥 경화증(E.B. Friedrich, et al., Arterioscler. Thromb . Vasc . Biol . 2003, 23:1761-1767; K. Subbarao, et al., Arterioscler. Thromb . Vasc . Biol . 2004, 24:369-375; A. Helgadottir, et al., Nat. Genet. 2004, 36:233-239; V.R. Jala, et al., Trends in Immun . 2004, 25:315-322)을 포함하는, 다수의 염증성 질환 상태의 증폭에서 상당한 역할을 한다는 실질적인 증거가 있다(R.A. Lewis et al., N. Engl . J. Med . 1990, 323:645; W.R. Henderson, Ann. Intern. Med . 1994, 121:684). LTB4는 또한 다양한 사이토카인의 생성을 자극하고, 면역조절에서 어떤 역할을 할 수 있다(A.W. Ford-Hutchinson, Immunology 1990, 10:1). 더 나아가, LTB4 수준은 피부경화증 폐 질환을 지니는 환자로부터의 기관지 폐포 세척액 중에서 상승되는 것으로 나타났다(문헌[Kowal-Bielecka, O. et al., Arthritis Rheum. (November 30, 2005), Vol. 52, No. 12, pp. 3783-3791] 참조). 따라서, LTB4의 생합성 또는 LTB4에 대한 세포 반응을 저해하는 치료제는 이들 염증성 병태의 치료에 유용할 수 있다.
아라키돈산(AA)으로부터의 LTB4의 생합성은 3종 효소의 작용을 수반한다: 막 지질로부터 AA를 방출시키기 위한 포스포리파제 A2(PLA2); 불안정한 에폭사이드 류코트라이엔 A4(LTA4)를 형성하기 위한 5-리폭시게나제(5-LO); 및 LTB4를 형성하기 위한 류코트라이엔 A4 가수분해효소(LTA4-h)(A.W. Ford-Hutchinson, et al., Annu . Rev. Biochem. 1994, 63:383-347). 시스테이닐 류코트라이엔은 전염증성 시스테이닐 류코트라이엔 LTC4, LTD4 및 LTE4 내로 LTC4 신타제(Aharony, D., Am. J. Respir . Crit. Care Med. 1998, 157 (6, Pt 2), S214-S218)의 작용에 의해 LTA4에 대한 글루타티온의 첨가에 의해 형성된다. LTA4에 대한 대안의 경로는 세포횡단 생합성 및 리폭신 A4(LXA4) 및 리폭신 B4(LXB4) 내로 리폭시게나제의 작용을 통한 전환이다(C.N. Serhan, Prostaglandins 1997, 53:107-137).
LTA 4 -h는 단량체, 가용성 69kD 아연 금속효소이다. 결합된 저해제를 지니는 재조합 LTA4-h의 고해상도 결정구조가 얻어졌다(M.M. Thunissen et al., Nat Struct. Biol . 2001, 8(2): 131-135). LTA4-h는 M1 부류의 금속가수분해효소의 2기능성 아연-의존적 금속효소이다. 이는 두 반응을 촉매한다: LTA4를 LTB4로 전환하는 입체특이적 에폭사이드 가수분해효소 반응 및 색원체 기질의 펩티다제 절단. Zn 중심은 활성 둘 다에 대해 중요하다. LTA4-h는 LTA4-가수분해효소 활성을 갖지 않는 아미노펩티다제 M 및 B와 관련된다. LTA4-h는 지방산의 C-1에서 유리 카복실산을 지니는 5,6-트랜스-에폭사이드만을 수용하는 고기질 특이성을 가진다. 기질의 이중겨합 기하학은 촉매작용에 필수적이다. 대조적으로, LTA4-h 펩티다제 활성은 난잡한 것으로 나타났는데, 다양한 아미노산, 예를 들어, 특히 알라닌 및 알기닌의 나이트로아닐라이드 및 2-나프틸아마이드 유도체를 절단한다. Arg-Gly-Asp, Arg-Gly-Gly 및 Arg-His-Phe 트라이펩타이드는 에폭사이드 가수분해효소 반응과 유사한 특이성 상수(kcat/Km)로 가수분해된다. LTA4-h에 대해 알려진 생리학적 펩타이드 기질은 없다.
LTA4-h는 장, 비장, 폐 및 신장에서 가용성인 세포내 효소로서 널리 발현된다. 호중구, 단핵구, 림프구 및 적혈구에서 고활성 수준이 발견된다. 조직 대식세포는 높은 LTA4-h 수준을 가질 수 있다. 관심 대상의 특징은, 효율적인 세포횡단 LTB4 합성을 위해 호중구 및 상피세포와 같은 세포의 밀접한 부가(apposition)를 필요로 하는 LTA4-h 및 5-LO의 세포 분포가 분명하다는 점이다. 다수의 연구가 LTA4-h-/- 및 5-LO-/- 마우스로부터 유래된 골수 키메라로부터의 데이터를 포함하는 이 개념을 뒷받침한다(J.E. Fabre et al., J. Clin . Invest. 2002, 109(10):1373-1380).
연구는 정상 조직 내로 외인성 LTB4의 도입이 염증성 증상을 유도할 수 있다는 것을 나타내었다(R.D.R. Camp et al., Br. J. Pharmacol. 1983, 80(3):497-502; R. Camp et al., J. Invest. Dermatol . 1984, 82(2):202-204). 상승된 수준의 LTB4가 염증성 장 질환(IBD), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 건선, 류마티스 관절염(RA), 낭성 섬유증, 다발성 경화증(MS) 및 천식을 포함하는, 다수의 염증성 질환에서 관찰되었다(S.W. Crooks and R.S. Stockley, Int . J. Biochem . Cell Biol . 1998, 30(2):173-178). 따라서, LTA4-h 활성의 저해제로서 LTB4 생성의 감소는 넓은 범위의 질환에서 치료적 가능성을 갖는 것으로 예측되었다. 이 생각은 LTA4-h-결여 마우스의 연구에 의해 뒷받침되는 한편, 그 외의 건강체는 아라키돈산-유도 귀 염증 및 자이모산-유도 복막염 모델에서 현저하게 감소된 호중구 유입을 나타내었다 (R.S. Byrum et al., J. Immunol . 1999, 163(12):6810-68129). LTA4-h 저해제는 전임상 연구에서 효과적인 항-염증제가 되는 것으로 나타났다. 예를 들어, LTA4-h 저해제 SC57461의 경구 투여는 생체밖 마우스 혈액에서 및 생체내 래트 복막에서 이온통로구(ionophore)-유도 LTB4 생성의 저해를 야기하였다 (J.K. Kachur et al., J. Pharm ,. Exp . Thr . 2002, 300(2): 583-587). 동일한 저해제를 이용한 8주 처리는 목화머리타마린(cotton top tamarin)에서 대장염 증상을 상당히 개선시켰다(T.D. Penning, Curr. Pharm . Des. 2001, 7(3):163-179). 이들 동물에서 생긴 자발적 대장염은 인간 IBD와 매우 유사하다. 따라서 결과는 LTA4-h 저해제가 이 질환 및 다른 인간 염증성 질환에서 치료적 효용을 가진다는 것을 나타낸다.
염증성 반응을 유발하는 사건은 LTA4-h 저해제를 이용하여 차단될 수 있는 전염증성 매개체 LTB4의 형성을 포함하며, 따라서 염증과 같은 류코트라이엔-매개 질환을 예방 및/또는 치료하는 능력을 제공한다. LTA4-h 저해제는, 예를 들어, 미국 특허 제7,737,145호 및 미국 특허 출원 공개 제 20100210630A1호에 기재되어 있으며, 이들 각각의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
추가적인 LTA4-h 저해제를 개발하는 것이 유리하다.
본 발명은 화학식 I에 의해 포함되는 화합물, 이의 약제학적 조성물, LTA4 가수분해효소를 저해하기 위한 방법, 및 LTA4-h 활성의 저해에 의해 개선되는 질환 및 장애의 치료를 위한 방법에 관한 것이다. 이러한 질환 및 병태의 비-제한적 예는 염증성 질환 및 장애, 자가면역질환 및 장애 및 암을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 단일 입체이성질체로서 또는 입체이성질체의 혼합물로서 하기 화학식 I을 갖는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 클라스레이트(clathrate), 암모늄 이온, N-옥사이드 또는 프로드러그에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중,
R은 i)
Figure pct00002
기; 또는
ii)
Figure pct00003
기; 또는
iii) 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
n1, n2 및 n3은 각각 독립적으로 0 내지 2이며;
r은 0 내지 4이고;
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는 각각 독립적으로 수소, OR10, C(O)OR10, C(O)R10, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알케닐, 할로, 사이아노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이며;
R1v, R1w, R1x, R1y 및 R1z는 각각 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
R3은 직접 결합, -O-, -R12-O-, -O-R12-, -O-R12-O-, 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C1 내지 C12 알킬렌 쇄, 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C2 내지 C12 알케닐렌 쇄 또는 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C3 내지 C12 알키닐렌 쇄이며;
R4는 직접 결합, -O-R12a, 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C1 내지 C12 알킬렌 쇄, 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C2 내지 C12 알케닐렌 쇄, 또는 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C3 내지 C12 알키닐렌 쇄이고;
R7은 수소, OR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)-R13-N(R10)R11, N(R10)C(O)N(R10)R11, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
각각의 R9는 독립적으로 -OR10, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12 알키닐, 할로, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
또는 R10 및 R11은 그들이 부착된 질소와 함께, 선택적으로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하며;
R12는 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C1 내지 C12 알킬렌 쇄, 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C2 내지 C12 알케닐렌 쇄 또는 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C3 내지 C12 알키닐렌 쇄이고;
R12a는 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C1 내지 C12 알킬렌 쇄, 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C2 내지 C12 알케닐렌 쇄 또는 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C3 내지 C12 알키닐렌 쇄이며;
각각의 R13은 독립적으로 직접 결합, 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C1 내지 C12 알킬렌 쇄, 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C2 내지 C12 알케닐렌 쇄 또는 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C3 내지 C12 알키닐렌 쇄이고; 그리고
R16은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알케닐, 할로, 사이아노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, OR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)-R13-N(R10)R11, N(R10)C(O)N(R10)R11, NR10R11 및 N(R10)C(O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R17은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알케닐, 할로, 사이아노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, OR10, NO2, S(O)jR10, S(O)jNR10R11, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)-R13-N(R10)R11, N(R10)C(O)N(R10)R11, NR10R11 및 N(R10)C(O)R10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
w는 1 내지 3의 정수이며;
j는 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 단일 압체이성질체로서 또는 입체이성질체의 혼합물로서 화학식 I의 화합물; 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 클라스레이트, 암모늄 이온, N-옥사이드 또는 프로드러그 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한 포유류에서 류코트라이엔 A4(LTA4) 가수분해효소 활성의 저해에 의해 개선되는 질환 또는 장애의 치료방법이 포함되되, 치료가 필요한 포유류에게 단일 입체이성질체로서 또는 입체이성질체의 혼합물로서 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 클라스레이트, 암모늄 이온, N-옥사이드 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 질환 또는 장애는 염증성 장애 또는 자가면역 장애이다.
본 발명의 바람직한 실시형태의 설명은 다음과 같다.
본 명세서에서 사용되는 단수의 단어는 달리 구체화되지 않는 한, 하나 이상을 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들어, 용어 "세포"는 단일 세포와 2 이상의 세포의 조합물을 포함한다.
상기 논의한 바와 같이, 본 발명은 단일 입체이성질체로서 또는 입체이성질체의 혼합물로서 화학식 I의 화합물; 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 클라스레이트, 암모늄 이온, N-옥사이드 또는 프로드러그, 이들 중 임의의 약제학적 조성물, 및 대상체에게 LTA4-h의 저해에 의해 개선될 수 있는 장애 및 질환의 치료를 위해 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 단일 입체이성질체로서 또는 입체이성질체의 혼합물로서 화학식 I의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 클라스레이트, 암모늄 이온, N-옥사이드 또는 프로드러그에 관한 것이되, R16은 사이아노, OR10, C(O)R10, C(O)OR10 및 C(O)-R13-N(R10)R11로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R16은 사이아노이다.
추가 실시형태에서, 본 발명은 단일 입체이성질체로서 또는 입체이성질체의 혼합물로서 화학식 I의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 클라스테이트, 암모늄 이온, N-옥사이드 또는 프로드러그이되, w는 1이고, R17은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 C(O)R20으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R20은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
또한 추가 양태에서, 화합물은 단일 입체이성질체로서 또는 입체이성질체의 혼합물로서 하기 화학식 Ia를 갖거나; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 클라스테이트, 암모늄 이온, N-옥사이드 또는 프로드러그이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00004
식 중, 각각의 R19는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알케닐, 할로, 사이아노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, OR10, NO2, S(O)jR10, S(O)jNR10R11; C(O)R10, C(O)OR10, C(O)-R13-N(R10)R11, N(R10)C(O)N(R10)R11, NR10R11 및 N(R10)C(O)R10로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; z는 1 내지 5의 정수이다. 일부 실시형태에서, R19는 수소, 하이드록실, 할로, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C(O)R10, C(O)OR10, NO2, S(O)jR10 및 S(O)jNR10R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 양태에서, R16은 사이아노이다.
또한 본 발명의 추가 양태에서, 화합물은 단일 입체이성질체로서 또는 입체이성질체의 혼합물로서 하기 화학식 Ib를 갖거나; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 클라스테이트, 암모늄 이온, N-옥사이드 또는 프로드러그이다:
[화학식 Ib]
Figure pct00005
식 중, 각각의 R21은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알케닐, 할로, 사이아노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, OR10, NO2, , S(O)jR10, S(O)jNR10R11; C(O)R10, C(O)OR10, C(O)-R13-N(R10)R11, N(R10)C(O)N(R10)R11, NR10R11 및 N(R10)C(O)R10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; z는 1 내지 5의 정수이다. 일부 양태에서, 각각의 R21은 수소, 하이드록실, 할로, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C(O)R10, C(O)OR10, NO2, S(O)jR10 및 S(O)jNR10R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또한 본 발명의 추가 양태에서, 각각의 R21은 수소, 하이드록실 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 화합물은 단일 입체이성질체로서 또는 입체이성질체의 혼합물로서 화학식 I을 갖거나; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 클라스테이트, 암모늄 이온, N-옥사이드 또는 프로드러그이되, 식 중, R17은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 본 발명의 일부 양태에서, R17은 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 또한 추가적인 실시형태에서, R17은 선택적으로 치환된 피리딜이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 단일 입체이성질체로서 또는 입체이성질체로서 본 명세서에 기재된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 클라스레이트, 암모늄 이온, N-옥사이드 또는 프로드러그이되, R은 하기 기이다:
Figure pct00006
.
특정 실시형태에서, R1a는 수소, C(O)OR10, C(O)R10, C(O)NR10R11, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알케닐, 할로, 사이아노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 추가 양태에서, R1a는 수소, C(O)OR10, C(O)R10, C(O)NR10R11, 선택적으로 치환된 알킬, 할로, 선택적으로 치환된 페닐, 퓨란일, 티에닐, 티아졸릴 또는 선택적으로 치환된 옥사졸릴이고; R1b, R1c, R1d 및 R1e는 각각 수소이다. 또한 추가적인 실시형태에서, R1a는 할로이다. 추가 양태에서, R1a는 옥사졸릴 또는 티아졸릴이다.
추가 실시형태에서, 본 발명은 단일 입체이성질체로서 또는 입체이성질체의 혼합물로서 본 명세서에 기재된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 클라스레이트, 암모늄 이온, N-옥사이드 또는 프로드러그이되, R은 하기 기이다:
Figure pct00007
.
또 다른 양태에서, 본 발명은 단일 입체이성질체로서 또는 입체이성질체의 혼합물로서 본 명세서에 기재된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 클라스레이트, 암모늄 이온, N-옥사이드 또는 프로드러그이되, R은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 양태에서, R은 퓨란일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 트라이아졸릴, 티아졸릴 또는 벤조티아졸릴이며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 또한 추가적인 실시형태에서, R은 푸라닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 트라이아졸릴, 티아졸릴 또는 벤조티아졸릴이며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, 본 발명은 단일 입체이성질체로서 또는 입체이성질체의 혼합물로서 본 명세서에 기재된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 클라스레이트, 암모늄 이온, N-옥사이드 또는 프로드러그이되, R3은 O이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 단일 입체이성질체로서 또는 입체이성질체의 혼합물로서 본 명세서에 기재된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 클라스레이트, 암모늄 이온, N-옥사이드 또는 프로드러그이되, R4는 직접 결합, 선택적으로 치환된 메틸렌 또는 선택적으로 치환된 에틸렌이다. 특정 실시형태에서, R4는 메틸렌이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 단일 입체이성질체로서 또는 입체이성질체의 혼합물로서 본 명세서에 기재된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 클라스레이트, 암모늄 이온, N-옥사이드 또는 프로드러그이되, R7은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 추가 양태에서, R7은 수소 또는 OR10으로 선택적으로 치환된 알킬, 또는 NR10R11로 선택적으로 치환된 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, R7은 수소 또는 메틸이다.
본 발명에 의해 포함되는 화합물의 비-제한적 예를 이하의 표 1에 나타낸다.
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
상기 표 1에서, "Ph"는 페닐에 대한 약어인 것이 이해될 것이다.
본 명세서에 기재되는 구체적 실시형태는 본 명세서에서 상술되는 다른 구체적 실시형태와 조합하여 취해질 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 본 명세서에서 본 발명의 설명은 화학적 결합의 법칙 및 원칙과 일치되게 해석되어야 한다는 것이 인식될 것이다.
"알킬"은 불포화를 함유하지 않고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 탄소 및 수소 원자만으로만 이루어진 직선형 또는 분지형 탄화수소쇄 라디칼을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진다. 알킬기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(아이소-프로필), n-뷰틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸에틸(t-뷰틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 포함한다. 선택적으로 치환된 알킬기는 알킬기에 의해 이하의 상세한 설명에 기재된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 선택적으로 치환된 알킬의 비-제한적 예는 할로알킬, 사이아노로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 아미노기로 치환된 알킬, 하이드록실 또는 알콕시로 치환된 알킬 등을 포함한다.
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고 적어도 하나의 이중결합을 함유하는 직선형 또는 분지형 탄화수소쇄 라디칼기를 지칭한다. 일부 경우에, 알케닐은 2 내지 12개의 탄소 원자, 또는 2 내지 8개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 알케닐, 예를 들어, 에테닐, 프로프-1-엔일, 뷰트-1-엔일, 펜트-1-엔일, 펜타-1,4-다이엔일 등은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 선택적으로 치환된 알케닐기는 알킬기에 의해 이하에 상세하게 기재되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
"알키닐"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고 적어도 하나의 삼중결합을 함유하며, 선택적으로 적어도 하나의 이중결합을 함유하는, 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알키닐은 2 내지 12개의 탄소 원자 또는 2 내지 8개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 알키닐, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 뷰티닐, 펜티닐, 헥시닐 등은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 선택적으로 치환된 알키닐기는 알킬기에 의해 이하의 설명에 기재되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"은 라디칼기에 대해 분자의 나머지를 연결하며, 탄소 및 수소로만 이루어지고, 불포화를 함유하지 않으며 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 2가 탄화수소쇄, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-뷰틸렌 등을 지칭한다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 그리고 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지에 그리고 라디칼 기에 대한 알킬렌 쇄의 부착지점은 알킬렌 쇄 내의 하나의 탄소를 통하거나 또는 쇄 내에서 임의의 2개 탄소를 통할 수 있다. 알킬렌 쇄는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 쇄"는 라디칼기에 대해 분자의 나머지를 연결하고, 탄소 및 수소로만 이루어지며, 적어도 하나의 이중결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 2가 탄화수소쇄, 예를 들어, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-뷰테닐렌 등을 지칭한다. 알케닐렌 쇄는 이중결합 또는 단일 결합을 통해 분자에 그리고 이중결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지에 그리고 라디칼기에 대한 알케닐렌 쇄의 부착지점은 쇄 내에서 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다.
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌 쇄"는 라디칼기에 분자의 나머지를 연결하고, 탄소 및 수소로만 이루어지며, 적어도 하나의 삼중결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 2가 탄화수소쇄, 예를 들어, 프로피닐렌, n-뷰티닐렌 등을 지칭한다. 알키닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 그리고 이중결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지에 대한 그리고 라디칼기에 대한 부착지점은 쇄 내에서 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하되, 여기서 Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의한 바와 같이 선택적으로 치환된 알킬 라디칼이다.
"알콕시알킬"은 화학식 -Ra-O-Ra의 라디칼을 지칭하되, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 상기 정의한 바와 같이 선택적으로 치환된 알킬 라디칼이다. 산소 원자는 알킬 라디칼 중 하나에서 임의의 탄소에 결합될 수 있다.
"아릴"은 수소 및 탄소만으로 이루어지고 6 내지 19 탄소 원자를 함유하는 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리를 지칭하되, 여기서 고리계는 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 아릴기는 플루오레닐, 페닐 및 나프틸과 같은 기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"아르알킬"은 화학식 -Ra-Rb의 라디칼을 지칭하되, Ra는 선택적으로 치환된 알킬 라디칼이고, Rb는 하나 이상의 선택적으로 치환된 아릴 라디칼, 예를 들어, 벤질, 다이페닐메틸 등이다. "아르알케닐"은 화학식 -Rc-Rb의 라디칼을 지칭하되, Rc는 선택적으로 치환된 알케닐 라디칼이고, Rb는 하나 이상의 선택적으로 치환된 아릴 라디칼이다. "아르알키닐"은 화학식 -Rd-Rb의 라디칼을 지칭하되, 여기서 Rd는 선택적으로 치환된 알키닐 라디칼이고, Rb는 하나 이상의 선택적으로 치환된 아릴 라디칼이다.
"아릴옥시"는 화학식 -ORb의 라디칼을 지칭하되, 여기서 Rb는 선택적으로 치환된 아릴기이다. "아르알킬옥시" 화학식 -ORb의 라디칼을 지칭하되, 여기서 Rb는 아르알킬기이다. 아르알킬옥시 라디칼의 아르알킬 부분은 선택적으로 치환될 수 있다.
"암모늄 이온"은 질소의 상기 정의한 바와 같은 선택적으로 치환된 알킬기로의 추가적인 치환에 기인하여 양전하를 함유하는 본 발명의 화합물 내의 질소를 지칭한다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"사이아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"하이드록시"는 -OH 라디칼을 지칭한다.
"나이트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 C(O) 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "클라스레이트"는 기체, 액체 또는 포접복합체(inclusion complex)로서의 화합물을 고정시키는 물질을 지칭하며, 따라서 복합체는 고체 형태로 조절될 수 있고, 포접되는 구성요소(또는 "게스트(guest)" 분자)는 후속적으로 용매의 작용에 의해 또는 용융에 의해 방출된다. 용어 "클라스레이트"는 본 명세서에서 어구 "포접 분자"와 또는 어구 "포접 복합체"와 상호호환적으로 사용된다. 본 발명에서 사용되는 클라스레이트는 사이클로덱스트린으로부터 제조된다. 사이클로덱스트린은 다양한 분자와 함께 클라스레이트(즉, 포접 화합물)를 형성하는 능력을 갖는 것으로 널리 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Inclusion Compounds, edited by J. L. Atwood, J. E. D. Davies, and D. D. MacNicol, London, Orlando, Academic Press, 1984; Goldberg, I., "The Significance of Molecular Type, Shape and Complementarity in Clathrate Inclusion", Topics in Current Chemistry (1988), Vol. 149, pp. 2-44; Weber, E. et al., "Functional Group Assisted Clathrate Formation--Scissor-Like and Roof-Shaped Host Molecules", Topics in Current Chemistry (1988), Vol. 149, pp. 45-135; 및 MacNicol, D. D. et al., "Clathrates and Molecular Inclusion Phenomena", Chemical Society Reviews (1978), Vol. 7, No. 1, pp. 65-87] 참조. 사이클로덱스트린 클라스레이트로의 전환은 특정 화합물의 안정성 및 용해도를 증가시킴으로써 약제학적 작용제로서 그들의 용도를 용이하게 하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Saenger, W., "Cyclodextrin Inclusion Compounds in Research and Industry", Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1980), Vol. 19, pp. 344-362]; 미국 특허 제4,886,788호(셰링 아게(Schering AG)); 미국 특허 제6,355,627호(타카사고(Takasago)); 미국 특허 제6,288,119호(오노 파마슈티칼스(Ono Pharmaceuticals)); 미국 특허 제6,110,969호(오노 파마슈티칼스); 미국 특허 제6,235,780호(오노 파마슈티칼스); 미국 특허 제6,262,293호(오노 파마슈티칼스); 미국 특허 제6,225,347호(오노 파마슈티칼스); 및 미국 특허 제4,935,446호(오노 파마슈티칼스) 참조.
"사이클로덱스트린"은 알파 (1-4) 결합에 의해 함께 결합되는 적어도 6개의 글루코피라노스 단위로 이루어진 환식 올리고당을 지칭한다. 올리고당 고리는 원환체의 좁은 말단 상에 놓인 글루코스 잔기의 주요 하이드록실기를 지니는 원환체를 형성한다. 2차 글루코피라노스 하이드록실기는 더 넓은 말단 상에 위치된다. 사이클로덱스트린은 분자를 그들의 공동 내로 결합시킴으로써 수용액 중에 소수성 분자를 지니는 포접 복합체를 형성하는 것으로 나타났다. 이러한 복합체의 형성은 증발의 손실로부터, 산소, 가시광선 및 자외선에 의한 공격으로부터 그리고 분자내 및 분자간 반응으로부터 "게스트" 분자를 보호한다. 이러한 복합체는 또한 복합체가 용해되고 게스트 분자 및 사이클로덱스트린으로 분리될 시점에 따뜻한 수분 환경과 만날 때까지 휘발성 물질을 "고정"시키는 역할을 한다. 본 발명의 목적을 위해, 6-글루코스 단위 함유 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린으로서 구체화되는 반면, 7 및 8개의 글루코스 잔기를 지니는 사이클로덱스트린은 각각 β-사이클로덱스트린 및 γ-사이클로덱스트린으로서 표기된다. 사이클로덱스트린 명명법에 대한 가장 흔한 대안은 이들 화합물을 사이클로아밀로스로서 명명하는 것이다.
"사이클로알킬"은 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 축합 또는 브릿지된 고리계를 포함할 수 있고, 포화 또는 불포화되며 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는, 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 안정한 비-방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일부 양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 10개의 탄소 원자를 가질 것이다. 단환식 라디칼은, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 다환식 라디칼은, 예를 들어, 아다만틴, 노보난, 7,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵탄일 등을 포함한다.
"사이클로알케닐"은 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 단환식 또는 다환식 탄화수소 알케닐 모이어티를 지칭한다.
용어 "사이클로알키닐"은 5 내지 15개의 탄소 원자를 더 갖는 단환식 또는 다환식 알키닐 모이어티를 지칭한다.
"사이클로알킬알킬"은, Ra가 상기 정의한 바와 같이 선택적으로 치환된 알킬 라디칼이며, Re는 상기 정의한 바와 같은 선택적으로 치환된 사이클로알킬 라디칼인, 화학식 -Ra-Re의 라디칼을 지칭한다. "사이클로알킬알케닐"은, Rc가 상기 정의한 바와 같은 선택적으로 치환된 알케닐 라디칼이고, Re는 상기 정의한 바와 같은 선택적으로 치환된 사이클로알킬 라디칼인, 화학식 -Rc-Re의 라디칼을 지칭한다. "사이클로알킬알키닐"은, Rd가 상기 정의한 바와 같은 선택적으로 치환된 알키닐 라디칼이고, Re는 상기 정의한 바와 같은 선택적으로 치환된 사이클로알킬 라디칼인, 화학식 -Rd-Re의 라디칼을 지칭한다.
"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환되는 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1-브로모메틸-2-브로모에틸 등을 지칭한다. 할로알킬 라디칼의 알킬 부분은 선택적으로 치환될 수 있다.
상기 정의한 바와 같은 "할로알케닐"은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알케닐 라디칼을 지칭한다. 할로알킬 라디칼의 알케닐 부분은 선택적으로 치환될 수 있다. "할로알키닐"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알키닐 라디칼을 지칭한다. 할로알킬 라디칼의 알키닐 부분은 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴" 및 "복소환식"은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3- 내지 18-원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 축합 또는 브릿지된 고리계를 포함할 수 있는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리계일 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예는, 아제피닐, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 헥사하이드로-1H-1,4-다이아제피닐, 다이옥솔란일, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로아이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 아이소옥사졸리딘일, 몰폴린일, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로아이소인돌릴, 2-옥소피페라진일, 2-옥소피페리딘일, 2-옥소피롤리딘일, 옥시란일, 옥사졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 4-피페리돈일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 퀴뉴클리딘일, 티아졸리딘일, 테트라하이드로퓨릴, 트라이티안일, 테트라하이드로피라닐, 티오몰폴린일, 티아몰폴린일, 1-옥소-티오몰폴린일 및 1,1-다이옥소-티오몰폴린일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"N-헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭하며, 분자의 나머지에 대한 헤테로사이클릴 라디칼의 부착 지점은 헤테로사이클릴 라디칼 내 질소 원자를 통한다. N-헤테로사이클릴 라디칼은 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은, Ra가 상기 정의한 바와 같은 선택적으로 치환된 알킬 라디칼이고, Rf는 상기 정의한 바와 같은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 라디칼인, 화학식 -Ra-Rf의 라디칼을 지칭하며, 헤테로사이클릴이 질소-함유 헤테로사이클릴이라면, 헤테로사이클릴은 질소 원자 또는 탄소 원자에서 알킬 라디칼에 부착될 수 있다. "헤테로사이클릴알케닐"은 Rc가 상기 정의한 바와 같은 선택적으로 치환된 알케닐 라디칼이고, Rf가 상기 정의한 바와 같은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 라디칼인, 화학식 -Rc-Rf의 라디칼을 지칭하며, 헤테로사이클릴이 질소-함유 헤테로사이클릴이라면, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 또는 탄소 원자에서 알케닐 라디칼에 부착될 수 있다. "헤테로사이클릴알키닐"은, Rd가 상기 정의한 바와 같은 선택적으로 치환된 알키닐 라디칼이고, Rf가 상기 정의한 바와 같은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 라디칼인, 화학식 --Rd-Rf의 라디칼을 지칭하며, 헤테로사이클릴이 질소-함유 헤테로사이클릴이라면, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 또는 탄소 원자에서 알키닐 라디칼에 부착될 수 있다.
"헤테로아릴"은 1 내지 13개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어진 3- 내지 18-원의 완전한 또는 부분적 방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 라디칼은 축합 또는 브릿지된 고리계를 포함할 수 있는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리계일 수 있으며; 헤테로아릴 라디칼 내 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 예는 아크리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조퓨란일, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조[b][1,4]다이옥세피닐, 1,4-벤조다이옥사닐, 벤조나프토푸란일, 벤즈옥사졸릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조다이옥신일, 벤조피라닐, 벤조피라논일, 벤조퓨란일, 벤조퓨라논일, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트라이아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리딘일, 카바졸릴, 신놀리닐, 다이벤조퓨란일, 다이벤조티오페닐, 퓨란일, 퓨라논일, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인돌리닐, 아이소인돌리닐, 인돌리진일, 아이소옥사졸릴, 나프티리딘일, 옥사다이아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 페나진일, 페노티아진일, 페녹사진일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨리닐, 피라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 피롤릴, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 트라이아진일 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기 정의한 바와 같은 선택적으로 치환된 헤테로아릴 라디칼을 지칭하며 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착지점은 헤테로아릴 라디칼 내 질소 원자를 통한다.
"헤테로아릴알킬"은, Ra가 상기 정의한 바와 같은 선택적으로 치환된 알킬 라디칼이고, Rg가 상기 정의한 바와 같은 선택적으로 치환된 헤테로아릴 라디칼인, 화학식 -Ra-Rg의 라디칼을 지칭한다. "헤테로아릴알케닐"은 Rc가 상기 정의한 바와 같은 선택적으로 치환된 알케닐 라디칼이고, Rg는 상기 정의한 바와 같은 선택적으로 치환된 헤테로아릴 라디칼인, 화학식 -Rc-Rg의 라디칼을 지칭한다. "헤테로아릴알키닐"은 Rd가 상기 정의한 바와 같은 선택적으로 치환된 알키닐 라디칼이고, Rg가 상기 정의한 바와 같은 선택적으로 치환된 헤테로아릴 라디칼인, 화학식 -Rd-Rg의 라디칼을 지칭한다.
용어 "치환된"은 1, 2 또는 3개 이상의 수소 원자의, -C1-C12 알킬, -C2-C12 알케닐, -C2-C12 알키닐, -C3-C15 사이클로알킬, -C3-C15 사이클로알케닐, C3-C15 사이클로알키닐, -복소환식, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -N3, -CN, -NH2, 옥소, 티옥소, -NHRx, -NRxRx, 다이알킬아미노, -다이아릴아미노, -다이헤테로아릴아미노, -ORx, -C(O)ORy, -C(O)Ry, -C(O)C(O)Ry, -OCO2Ry, -OC(O)Ry, OC(O)C(O)Ry, -NHC(O)Ry, -NHCO2Ry, -NHC(O)C(O)Ry, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NHRx, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NHRx, -NHC(NH)Rx, -C(NH)NHRx, -NRxC(O)Rx, -NRxCO2Ry, -NRxC(O)C(O)Ry, -NRxC(S)NH2, -NRxC(O)NRxRx, -NRxS(O)2NRxRx, -NRxC(S)NHRx, -NRxC(NH)NH2, -NRxC(NH)NHRx, -NRxC(NH)Rx, -C(NRx)NHRx -S(O)nRy, -NHSO2Rx, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -(C=NRx)Rx; -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로사이클로알킬, -C3-C15-사이클로알킬, -폴리알콕시알킬, -폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-Rx 또는 -메틸티오메틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 치환체로의 독립적 대체에 의한 치환을 지칭하되, Rx는 수소, -C1-C12 알킬, -C2-C12 알케닐, -C2-C12 알키닐, -C3-C15 사이클로알킬, -아릴, -헤테로아릴 및 -복소환식으로 이루어진 군으로부터 선택되고; -Ry는 수소, -C1-C12 알킬, -C2-C12 알케닐, -C2-C12 알키닐, -C3-C15 사이클로알킬, -아릴, -헤테로아릴, -복소환식, -NH2, -NH-C1-C12 알킬, -NH-C2-C12 알케닐, -NH-C2-C12-알키닐, -NH-C3-C15 사이클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴 및 -NH-복소환식으로 이루어진 군으로부터 선택되며, n은 0, 1 또는 2이다. 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 복소환식 등은 추가로 치환될 수 있다는 것이 이해된다.
"다형체"는 본 발명의 화합물의 다형성 형태를 지칭한다. 고체는 비정질 또는 결정질 형태로 존재한다. 결정질 형태의 경우에, 분자는 3-차원 격자 부위에 위치된다. 화합물이 용액 또는 슬러리로부터 재결정화될 때, "다형성"으로 지칭되는 특성인 상이한 부분적 격자 배열을 지니도록 결정화될 수 있으며, 상이한 결정 형태는 개별적으로 "다형체"로서 지칭된다. 주어진 물질의 상이한 다형성 형태는 용해도 및 해리, 실제 밀도, 결정 형상, 치밀화 거동(compaction behavior), 유동 특성 및/또는 고체 상태 안정성과 같은 하나 이상의 물리적 특성에 대해 서로 다를 수 있다. 2(이상의) 다형성 형태로 존재하는 화학적 물질의 경우에, 불안정한 형태는 일반적으로 충분한 기간의 시간 후에 주어진 온도에서 더 열역학적으로 안정한 형태로 전환된다. 이 전환이 빠르지 않을 때, 열역학적으로 불안정한 형태는 "준안정성" 형태로서 지칭된다. 일반적으로, 안정한 형태는 가장 높은 융점, 가장 낮은 용해도 및 최대 화학적 안정성을 나타낸다. 그러나, 준안정성 형태는 그의 용도를 상업적 형태로 허용하기 위해 정상 저장 조건 하에서 충분한 화학적 및 물리적 안정성을 나타낼 수 있다. 이 경우에, 준안정성 형태는 덜 안정함에도 불구하고, 안정한 형태의 특성 이상의 바람직한 특성, 예컨대 향상된 용해도 또는 더 양호한 경구 생체이용가능성을 나타낼 수 있다.
"프로드러그"는 생리학적 조건 하에 또는 본 발명의 생물학적으로 활성인 화합물에 대한 가용매분해에 의해 전환될 수 있는 화합물을 나타내는 것으로 의미된다. 따라서, 용어 "프로드러그"는 약제학적으로 허용가능한 본 발명의 화합물의 대사 전구체를 지칭한다. 프로드러그는 치료가 필요한 대상체에게 투여될 때 불활성이지만 생체내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환될 수 있다. 프로드러그는 전형적으로 본 발명의 모 화합물을 수득하기 위해 생체내에서, 예를 들어 혈액 내 가수분해에 의해 빠르게 전환된다. 프로드러그 화합물은 종종 포유류 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지속 방출의 이점을 제공한다(문헌[Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조). 프로드러그의 논의는 문헌[Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공되며, 이들 둘 다 본 명세서에 전문이 참고로 포함된다. 용어 "프로드러그"는 또한 이러한 프로드러그가 포유류 대상체에 투여될 때 생체내에서 본 발명의 활성 화합물을 방출시키는 임의의 공유적으로 결합된 담체를 포함하는 것으로 의미된다. 본 발명의 화합물의 프로드러그는 변형이 일상적인 조작 또는 생체내에서 본 발명의 모 화합물로 절단되는 방법으로 본 발명의 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 프로드러그는 본 발명의 화합물을 포함하되, 하이드록시, 아미노 또는 머캅토기는 임의의 기에 결합되고, 본 발명의 화합물의 프로드러그가 포유류 대상체에 투여될 때, 유리 하이드록시기, 유리 아미노기 또는 유리 머캅토기를 각각 형성하도록 절단된다. 프로드러그의 예는 본 발명의 화합물 등에서 알코올 또는 아민 작용기의 아세트산염, 폼산염 및 벤조산염 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 단리를 견뎌내기에 충분히 강한 화합물 및 효능있는 치료제로의 제형화를 표시하는 것을 의미한다.
"포유류"는 인간 및 가축 동물, 예컨대 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 포유류는 인간이다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 상황의 실질적으로 기재된 사건이 일어날 수도 있고 일어나지 않을 수도있으며, 설명이 상기 사건 또는 상황이 일어난 경우 및 일어나지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수도 있거나 치환되지 않을 수도 있고, 해당 설명이 치환된 아릴 라디칼과 치환이 없는 아릴 라디칼을 둘 다 포함하는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제"는 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정제, 등장제, 용매 또는 유화제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 이들은 예를 들어 인간 또는 가축 동물에 대한 용도로 허용가능한 것으로 미국식품의약관리국에 의해 승인되었다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 산 부가염과 염기 부가염을 둘 다 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않으며, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같지만, 이들로 제한되지 않는 무기산 및 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코브산, 아스파트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캠퍼산, 캠퍼-10-설폰산, 카프르산, 카프론산, 카프릴산, 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 폼산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵토산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글라이세로인산, 글라이콜산, 히푸르산, 아이소부티르산, 락트산, 락토바이오닉산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 프로피온산, 파이로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트라이플루오로아세트산, 운데실렌산 등과 같지만, 이들로 제한되지 않는 유기산에 의해 형성되는 염을 지칭한다.
"약제학적으로 허용가능한 염기 부가염"은 유리산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달라 바람직하지 않은, 해당 염을 지칭한다. 이들 염은 유리산에 무기 염기 또는 유기 염기의 부가로부터 제조된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄염 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 바람직한 무기염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘염이다. 유기염기로부터 유래된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 자연적으로 생기는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환식 아민 및 염기성 이온 교환 수지의 염, 예컨대 암모니아, 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 다이에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-다이메틸아미노에탄올, 2-다이에틸아미노에탄올, 다이사이클로헥실아민, 라이신, 알기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드랍아민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특히 바람직한 유기염기는 아이소프로필아민, 다이에틸아민, 에탄올아민, 트라이메틸아민, 다이사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
"약제학적 조성물"은 본 발명의 화합물 및 포유류, 예를 들어, 인간에 생물학적 활성 화합물의 전달을 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질의 제형을 지칭한다. 이러한 매질은 모든 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
"용매화물"은 용매의 하나 이상의 분자와 함께 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자를 포함하는 응집물을 지칭한다. 용매는 물일 수 있으며, 이 경우에, 용매화물은 수화물일 수 있다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 1수화물, 2수화물, 반수화물, 1.5수화물, 3수화물, 4수화물 등뿐만 아니라 대응하는 용매화된 형태를 포함하는 수화물로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 실제 용매화물일 수 있지만, 다른 경우에, 본 발명의 화합물은 외래의 물을 거의 보유하지 않거나 또는 물과 일부 외래 용매의 혼합물일 수 있다.
"치료적 유효량"은 포유류, 바람직하게는 인간에 투여될 때, 포유류, 바람직하게는 인간에서 관심 대상의 질환 또는 병태의 이하에 정의된 바와 같은 치료를 달성하는데 충분한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은, 예를 들어 사용되는 구체적 화합물의 활성; 화합물의 대사 안정성 및 작용길이; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별 및 식이요법; 투여방식 및 투여시간; 배설속도; 약물 조합; 특정 장애 또는 질환의 중증도; 및 요법을 받고 있는 대상체에 따라서 다를 것이지만, 당업자의 지식에 관해 그리고 본 개시내용에 관해 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "치료하는" 또는 "치료"는 관심 대상의 질환 또는 병태를 갖는 포유류, 바람직하게는 인간에서 관심 대상의 질환 또는 병태의 치료를 아우르며, 예를 들어: (i) 특히 포유류가 질환의 성향을 갖지만 그것을 갖는 것으로 아직 진단되지 않았을 때, 포유류에서 질환 또는 병태를 예방하는 것; (ii) 질환 또는 병태를 저해하는 것, 즉, 그의 발생을 저지하는 것; (iii) 질환 또는 병태를 완화시키는 것, 즉, 질환 또는 병태의 퇴행을 야기하는 것; 및/또는 (iv) 질환 또는 병태를 안정화시키는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "질환" 및 "병태"는 상호호환적으로 사용될 수 있거나, 또는 특정 병폐 또는 질환이 알려진 원인이 되는 작용제를 갖지 않을 수도 있고(따라서 병인이 아직 이해되지 않음), 따라서 아직 질환으로서는 인식되지 않지만, 단지 바람직하지 않은 병태 또는 증후군으로서 인식된다는 점에서 상이할 수 있되, 증상의 거의 특이적인 상황은 임상의에 의해 동정되었다.
본 발명의 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-로서 또는, (D)- 또는 (L)-로서 절대 입체화학에 관해 정의될 수 있는 거울상체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 생기게 할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 이성질체뿐만 아니라 그들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의미된다. 광학적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)- 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 카이랄 신톤 또는 카이랄 시약을 이용하여 제조될 수 있거나 또는, 예를 들어 카이랄 칼럼을 이용하는 HPLC과 같지만, 이것으로 제한되지 않는 통상적인 기법을 이용하여 분해될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유할 때, 달리 구체화되지 않는 한, 화합물은 E와 Z 기하학적 이성질체를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합되는 동일한 원자들로 구성되지만 상호호환되지 않는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 상정하며, 분자가 서로 비대칭거울상(nonsuperimposeable mirror image)인 2개의 입체이성질체를 지칭하는, "거울상체"를 포함한다.
"호변체"는 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본 발명은 임의의 상기 화합물의 호변체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 문헌, 예를 들어, 미국 특허 제7,737,145호 및 미국 특허 출원 공개 제20100210630A1호에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이들 각각의 내용은 본 명세서에 명확하게 참고로 포함된다. 적절한 방법은 또한 예를 들어, 문헌[Baraldi et al. (2003), J Med Chem 46:1229-1241]에 기재되어 있으며, 이의 내용은 본 명세서에 내용이 명확하게 포함된다. 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 부분입체이성질체는 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조방법은 또한 이하의 실시예 부문에 예시된다.
본 명세서에 기재된 방법에서 중간체 화합물의 작용기는 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다. 이러한 작용기는 하이드록시, 아미노, 머캅토 및 카복실산을 포함한다. 하이드록시에 대한 적합한 보호기는 트라이알킬실릴 또는 다이아릴알킬실릴(예를 들어, t-뷰틸다이메틸실릴, t-뷰틸다이페닐실릴 또는 트라이메틸실릴), 테트라하이드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 대한 적합한 보호기는 t-뷰톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 포함한다. 머캅토에 대한 적합한 보호기는 -C(O)R"(R"은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬임), p-메톡시벤질, 트라이틸 등을 포함한다. 카복실산에 대한 적합한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스터를 포함한다.
보호기는 당업자에게 공지되거나 본 명세서에 기재된 바와 같은 표준 기법에 따라 첨가 또는 제거될 수 있다. 보호기의 사용은 문헌[Greene, T. W. and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley]에 상세하게 기재되어 있다. 당업자가 인식할 바와 같이, 보호기는 또한 중합체 수지, 예컨대 왕(Wang) 수지, 링크(Rink) 수지 또는 2-클로로트라이틸-염화물 수지일 수 있다.
또한 본 발명의 화합물의 이러한 보호된 유도체가 이와 같은 약학적 활성을 갖지 않을 수도 있지만, 그들은 포유류에게 투여될 수 있고, 이후에 약학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성하기 위해 신체 내에서 대사된다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다. 따라서 이러한 유도체는 "프로드러그"로서 기재될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 프로드러그는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
당업자는 본 명세서에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 또는 당업자에 공지된 방법에 의해 본 발명의 화합물을 제조될 수 있다는 것이 이해된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 합성에서 초기 출발물질로서 사용되는 화합물은 잘 공지되어 있고 상업적으로 입수가능하다. 초기 출발 물질로서 사용되는 화합물이 상업적으로 입수가능하지 않은 정도로, 화합물은 제공되는 구체적 참고문헌을 이용하여 또는 당업자에 의해 보통 사용되는 표준 절차에 의해 용이하게 합성될 수 있고/있거나 일반적 참고문헌 교재에서 찾을 수 있다(예를 들어, 문헌[Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989; Compendium of Organic Synthetic Methods, Volumes 1-10, 1974-2002, Wiley Interscience; Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, Wiley Interscience, 2001; Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Part B, Reactions and Synthesis, Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2000 등] 및 이들에 인용된 참고문헌 참조).
다음의 통상적인 약어가 사용된다:
N,N-다이메틸폼아마이드에 대해 DMF
테트라하이드로퓨란에 대해 THF
트라이플루오로아세트산에 대해 TFA
에틸 아세테이트에 대해 EtOAc
트라이메틸실릴에 대해 TMS
박층 크로마토그래피에 대해 TLC
메탄올에 대해 MeOH
수산화나트륨에 대해 NaOH
t-뷰톡시카보닐에 대해 Boc.
본 발명의 화합물은 다양한 공지된 분석에 의해 그리고 본 명세서에 기재된 분석에 의해 LTA4-h를 저해하는 그들의 능력에 대해 시험될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 가수분해효소-균일성 시간 분해 형광 분석에서 화합물을 분석함으로써 LTA4-h 활성을 저해하는 그들의 능력에 대해 시험할 수 있다. 2 단계 분석인 이 분석은 생성된 LTB4의 양을 분석함으로써 LTA4-h의 LTB4로의 가수분해를 측정한다. 제1 단계는 LTA4-h를 LTB4로의 효소적 전환을 수반하며, 제2 단계는 균일성 시간 분해 형광 분석에 의해 형성된 LTA4-h의 정량화를 수반한다.
LTA4-h 가수분해효소는 아연 메탈로프로테아제의 M1 패밀리와 그룹화되기 때문에(문헌[Rudberg, P. C. et al., J. Biol. Chem. 2002, Vol. 277, 페이지 1398-1404]), 본 발명의 화합물은 표준 가수분해효소 및 펩티다제 분석에서 시험되어 LTA4-h 가수분해효소에 대한 결합을 위한 그리고 LTB4 합성을 저해하기 위한 화합물의 동역학 상수를 결정한다(문헌[Askonas, L. J., et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2002, 300(2): 577-582; Penning, T. D., J. Med. Chem. 2000, 43(4): 721-735; Kull, F. et al., The Journal of Biological Chemistry 1999, 274 (49): 34683-34690]을 참조하며, 이의 내용은 본 명세서에 명확하게 참고로 포함된다).
본 발명의 화합물은 또한 인간, 마우스, 래트 또는 개 전혈을 이용하는 전혈 분석에서 LTA4-h 가수분해효소의 저해제로서 그들의 능력에 대해 시험될 수 있다(인간 전혈 분석 및 마우스 전혈 분석의 설명에 대해 문헌[Penning, T. D. et al., J. Med. Chem. (2000), 43(4): 721-735]을 참조하며, 이들의 전문은 본 명세서에 명확하게 포함된다).
염증의 특징은 호중구, 호산구 및 다른 염증성 세포의 내피를 가로지른 이동 및 접착이다. 폐, 위장관 및 다른 기관에서 생기는 극성 상피세포를 가로지른 세포의 이동에 대해 유사한 과정이 관찰된다. 이들 과정의 세포 배양 모델은 입수가능하며, 인간 내피 세포 및 인간 장 상피 세포주 T84를 포함하는 상피 세포를 가로지르는 인간 호중구의 이동을 저해하는 본 발명의 화합물의 능력을 나타내기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 당업자는 문헌[Colgan, S. P., et al., J. Clin. Invest 1993, Vol. 92, No. 1, pp. 75-82, 및 Serhan, C. N., et al., Biochemistry 1995, Vol. 34, No. 44, pp. 14609-14615]에 기재된 것과 유사한 분석을 수행함으로써 인간 내피 세포 및 상피 세포를 가로지르는 인간 호중구 및 호산구의 이동을 저해하는 본 발명의 화합물의 능력을 시험할 수 있다.
공기 파우치 모델 및/또는 마우스 자이모산-유도 복막염 모델은 염증성 반응을 치료함에 있어 본 발명의 화합물의 생체내 효능을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 이들은 국소화된 영역 내로의 염증성 세포의 침윤을 특징으로 하는 염증의 급성 실험 모델이다. 예를 들어, 문헌[Ajuebor, M. N., et al., Immunology 1998, Vol. 95, pp. 625-630; Gronert, K., et al., Am. J. Pathol. 2001, Vol. 158, pp. 3-9; Pouliot, M., et al., Biochemistry 2000, Vol. 39. pp. 4761-4768; Clish, C. B., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, Vol. 96, pp. 8247-8252; Hachicha, M., et al., J. Exp. Med. 1999, Vol. 189, pp. 1923-30]에 기재된 생체내 분석을 참조한다.
동물 모델(즉, 생체내 분석)은 또한 천식을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 폐 및 호흡기의 관련된 장애 및 천식을 치료함에 있어서 본 발명의 화합물의 효능을 결정하기 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, 문헌[De Sanctis, G. T. et al., Journal of Clinical Investigation 1999, Vol. 103, pp. 507-515, 및 Campbell, E. M., et al., J. Immunol. 1998, Vol. 161, No. 12, pp. 7047-7053]에 기재된 분석을 참조한다.
순수한 형태로 또는 적절한 약제학적 조성물로 본 발명의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여는 유사한 유용성을 제공하기 위한 작용제의 임의의 허용되는 투여방식을 통해 수행될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 적절한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 본 발명의 화합물을 조합함으로써 제조될 수 있고, 고체, 반고체, 액체 또는 가스 형태의 제제, 예컨대, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 주사, 흡입제, 겔, 미소구체 및 에어로겔로 제형화될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물의 전형적인 투여 경로는 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 직장, 질 및 비강내를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 환자에게 조성물의 투여시 생체이용가능하게 되기 위해 그 안에 활성 성분이 함유되도록 제형화된다. 대상체 또는 환자에게 투여될 조성물은, 예를 들어, 정제가 단일 투약량 단위일 수 있는 하나 이상의 투약 단위의 형태를 취하며, 에어로졸 형태로 본 발명의 화합물의 용기는 복수의 투약 단위를 보유할 수 있다. 이러한 제형의 실제 제조방법은 공지되어 있거나 또는 당업자에게 명확할 것이다; 예를 들어, 문헌[The Science and Practice of Pharmacy, 20.sup.third Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)] 참조. 투여될 조성물은 좌우간 본 발명의 교시에 따른 관심대상의 질환 또는 병태의 치료를 위해 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유할 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 고체 또는 액체의 형태일 수 있다. 일 양태에서, 담체(들)는 미립자이며, 따라서, 조성물은, 예를 들어, 정제 또는 분말 형태이다. 담체(들)는 액체일 수 있으며, 조성물은, 예를 들어, 경구 시럽, 주사용 액체 또는, 예를 들어 흡입 투여에 유용한 에어로졸이다. 경구 투여용으로 의도될 때, 약제학적 조성물은 반고체, 반액체, 현탁액 및 겔 형태가 고체 또는 액체로서 본 명세서에 고려되는 형태 내에 포함되는 고체 또는 액체 형태일 수 있다.
경구 투여용 고체 조성물로서, 약제학적 조성물은 분말, 과립, 압축 정제, 알약, 캡슐, 츄잉검, 웨이퍼 등의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 전형적으로 하나 이상의 비활성 희석제 또는 식용 담체를 함유할 것이다. 추가로, 다음 중 하나 이상이 존재할 수 있다: 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 트래거캔스검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분, 락토스 또는 덱스트린, 붕해제, 예컨대 알긴산, 알긴산나트륨, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로텍스(Sterotex); 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸살리실산 또는 오렌지향; 및 착색제.
약제학적 조성물이 캡슐 형태, 예를 들어 젤라틴 캡슐일 때, 이는 상기 유형의 재료에 추가적으로, 액체 담체, 예컨대 폴리에틸렌 글라이콜 또는 오일을 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 액체, 예를 들어 엘릭시르, 시럽, 용액, 에멀전 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 액체는 두 가지 예로서 경구 투여용 또는 주사에 의한 전달용일 수 있다. 경구 투여용으로 의도될 때, 조성물은 본 화합물에 추가적으로, 하나 이상의 감미제, 보존제, 염료/착색제 및 향미 증강제를 함유할 수 있다. 주사에 의해 투여되는 것으로 의도되는 조성물에서, 계면활성제, 보존제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 완충제, 안정제 및 등장제 중 하나 이상이 포함될 수 있다.
용액이든, 현탁액이든 또는 기타 유사한 형태이든, 본 발명의 액체 약제학적 조성물은 다음의 보조제 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수 용액, 바람직하게는 생리학적 식염수, 링거용액, 등장성 염화나트륨, 고정유, 예컨대 용매 또는 현탁 매질로서 작용할 수 있는 합성 모노 또는 다이글라세라이드, 폴리에틸렌 글라이콜, 글라이세린, 프로필렌 글라이콜 또는 다른 용매; 항균제, 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코브산 또는 아황산수소나트륨; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌다이아민테트라아세트산; 완충제, 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염 및 등장성을 조절하기 위한 작용제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제가 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰플, 일회용 주사기 또는 다회 용량 바이알에 동봉될 수 있다. 생리학적 식염수가 바람직한 보조제이다. 주사용 약제학적 조성물은 바람직하게는 멸균이다.
비경구 또는 경구 투여를 위해 의도되는 본 발명의 액체 약제학적 조성물은 적합한 투약량이 얻어지도록 본 발명의 화합물의 양을 함유하여야 한다. 전형적으로, 이 양은 조성물 중의 적어도 0.01%의 본 발명의 화합물이다. 경구 투여용으로 의도될 때, 이 양은 0.1 내지 약 70중량%의 조성물이 되도록 변화될 수 있다. 바람직한 경구 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 약 4% 내지 약 50%를 함유한다. 본 발명에 따른 바람직한 약제학적 조성물 및 제제는 비경구 투약량 단위가 본 발명의 희석 전에 0.01 내지 10중량%의 화합물을 함유하도록 제조된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 국소 투여용으로 의도될 수 있으며, 이 경우에 담체는 용액, 에멀전, 연고 또는 겔 베이스를 적합하게 포함할 수 있다. 베이스는, 예를 들어, 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 페르톨라툼, 라놀린, 폴리에틸렌 글라이콜, 밀랍, 광유, 희석제, 예컨대 물 및 알코올 및 유화제 및 안정제. 증점제는 국소 투여용 약제학적 조성물 중에 존재할 수 있다. 경피 투여용으로 의도된다면, 조성물은 경피 패치 또는 이온도입 장치를 포함할 수 있다. 국소 제형은 약 0.1 내지 약 10% w/v(단위 용적 당 중량)의 본 발명의 화합물의 농도를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 직장에서 용융되고 약물을 방출하는 좌약의 형태로 직장 투여용으로 의도될 수 있다. 직장 투여용의 조성물은 적합한 비자극 부형제로서 유지성 베이스를 함유할 수 있다. 이러한 베이스는 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글라이콜을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 투약량 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분 주위로 코팅 껍질을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 껍질을 형성하는 물질은 전형적으로 비활성이고, 예를 들어, 당, 셸락 및 다른 장 코팅제로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 젤라틴 캡슐에 넣어질 수 있다.
고체 또는 액체 형태의 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물에 결합됨으로써 화합물의 전달을 보조하는 작용제를 포함할 수 있다. 이 능력으로 작용할 수 있는 적합한 작용제는 단클론성 또는 다클론성 항체, 단백질 또는 리포솜을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 투약 단위로 이루어질 수 있다. 용어 에어로졸은 콜로이드 특성의 시스템으로부터 가압 패키지로 이루어진 시스템까지의 범위에 있는 다양한 시스템을 나타내기 위해 사용된다. 전달은 액체에 의해 또는 압축가스에 의해 또는 활성 성분을 제공하는 적합한 펌프 시스템에 의할 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분(들)을 전달하기 위해 단일상, 이상 또는 삼중상 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달은 함께 키트를 형성할 수 있는 필요한 용기, 활성제, 밸브, 하위 용기를 포함한다. 과도한 실험 없이 당업자는 바람직한 에어로졸을 결정할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제 분야에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사에 의해 투여될 것으로 의도되는 약제학적 조성물은 용액을 형성하기 위해 멸균 증류수와 본 발명의 화합물을 합함으로써 제조될 수 있다. 균일한 용액 또는 계면활성제의 형태를 용이하게 하기 위해 계면활성제가 첨가될 수 있다. 계면활성제는 수성 전달 시스템에서 화합물의 용해 또는 균일한 현탁액을 용이하게 하기 위해 본 발명의 화합물과 비공유적으로 상호작용하는 화합물이다.
본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 다양한 인자에 따라 다르고 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있는 치료적 유효량으로 투여된다. 일반적으로, 치료적으로 유효한 1일 용량은 (70㎏ 포유류에 대해) 약 0.001㎎/㎏(즉, 0.7㎎) 내지 약 100㎎/㎏(즉, 7.0그램)이며; 바람직하게는 치료적으로 유효한 용량은 (70㎏ 포유류에 대해) 약 0.01㎎/㎏(즉, 7㎎) 내지 약 50㎎/㎏(즉, 3.5그램)이고; 더 바람직하게는 치료적으로 유효한 용량은 (70㎏ 포유류에 대해) 약 1㎎/㎏(즉, 70㎎) 내지 약 25㎎/㎏(즉, 1.75그램)이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체는 하나 이상의 다른 치료제의 투여와 동시에, 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 활성제를 함유하는 단일 약제학적 제형의 투여뿐만 아니라 그 자체의 별개의 약제학적 투약 제형으로 본 발명의 화합물 및 각각의 활성제의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 활성제는 정제 또는 캡슐과 같은 단일 경구 투약 조성물로 함께 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 각각의 작용제는 별개의 경구 투약 제형으로 투여될 수 있다. 별개의 투약 제형이 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 활성제는 본질적으로 동일한 시간에, 즉, 동시에 또는 별개의 시차를 둔 시간에, 즉 순차적으로 투여될 수 있으며; 병용 요법은 모든 이들 요법을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 LTA4 가수분해효소 활성의 저해제이며, 따라서 LTA4 가수분해효소 활성의 저해에 의해 개선되는 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환 및 병태는 염증성 및 자가면역 장애 및 폐 및 호흡기 염증을 포함한다.
따라서, 본 화합물은 포유류, 특히 인간에서 다음의 질환 또는 장애의 치료에서 유용하다: 급성 또는 만성 염증, 과민증반응, 알레르기 반응, 알레르기성 접촉피부염, 알레르기성 비염, 화학적 및 비-특이적 자극성 접촉 피부염, 두드러기, 아토피 피부염, 건선, 크론병과 관련된 누공, 맹낭염, 패혈성 또는 내독소 쇼크, 출혈성 쇼크, 쇼크 유사 증후군, 암의 면역요법에 의해 유도된 모세혈관 누출 증후군, 급성 호흡곤란 증후군, 낭성 섬유증, 외상성 쇼크, 면역- 및 병원균-유발 폐렴, 면역 복합체-매개 폐 손상 및 만성 폐쇄성 폐질환, 염증성 장 질환(궤양성 대장염, 크론병 및 수술 후 외상을 포함), 위장 궤양, 허혈재관류 손상과 관련된 질환(급성 심근허혈 및 경색, 급성 신부전, 허혈성 장 질환 및 급성 출혈성 또는 허혈성 뇌졸중을 포함), 면역-복합체-매개 사구체신염, 자가면역질환(인슐린-의존성 진성 당뇨병, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 골관절염 및 전신 홍반성 낭창을 포함), 급성 및 만성 기관 이식 거부반응, 이식 동맥경화증 및 섬유증, 심혈관 장애(고혈압, 죽상 동맥 경화증, 동맥류, 중증하지허혈증, 말초동맥 폐쇄성 질환 및 레이노이드 증후군을 포함), 당뇨병 합병증(당뇨병성 신장질환, 신경병 및 망막증을 포함), 안장애(황반변성 및 녹내장을 포함), 신경퇴행성 장애(뇌졸중에서 지연된 신경퇴화, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌염 및 HIV 치매를 포함), 관절염 통증을 포함하는 염증성 및 신경병증 통증, 치은염을 포함하는 치주질환, 이염(ear infection), 편두통, 전립선비대증 및 암(백혈병 및 림프종, 전립선 암, 유방암, 폐암, 악성 흑색종, 신장 암종, 두경부 종양 및 결장암을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음).
화합물은 또한 고형 종양의 치료에 사용된 표피성장인자(epidermal growth factor: EGF) 또는 표피성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor: EGFR) 키나제의 저해제에 의해 유발된 모낭염을 치료하는데 유용하다. 임상 시험은 이러한 치료의 주된 용량 제한적 부작용으로서 모낭염(얼굴, 가슴 및 상부 등에 대한 중증의 여드름 유사 피부 발진에 의해 나타나는 모낭의 염증)을 나타내었다. 이러한 모낭염은 호중구의 침윤과 관련되는데, 이는 활성화된 호중구에 의해 분비된 생성물이 염증의 원인이 된다는 것을 시사한다. 본 발명의 화합물은 호중구 또는 호산구-매개 염증을 저해하고, 따라서 이러한 모낭염을 치료하는데 유용하며, 이에 의해 치료된 암 환자의 삶의 질을 개선시킬 뿐만 아니라 EGF 저해제 또는 EGFR 키나제 저해제의 투약을 증가시키거나 또는 치료 지속기간 연장시켜, 목적으로 하는 저해제의 개선된 효능을 초래한다.
본 화합물은 또한 포유류, 특히 인간에서, 천식, 만성 기관지염, 모세기관지염, 폐색성 모세기관지염(기질화 폐렴을 지니는 경우를 포함), 호흡기의 알레르기성 염증(비염 및 부비강염을 포함), 호산구 육아종증, 폐렴, 폐섬유증, 결합조직 질환의 폐 징후, 급성 또는 만성 폐 손상, 만성 폐색성 폐질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 및 호산구 침윤을 특징으로 하는 폐의 다른 비감염성 염증성 장애를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 폐 및 호흡 염증 장애의 치료에서 유용하다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 폐 또는 조직의 호산구-매개 염증; 폐의 호중구-매개 염증; 폐의 림프구-매개 염증; 기도 과민반응성; 및 기도 및 혈관 염증의 저해에 유용하다.
화합물은 또한 포유류, 특히 인간에서 심근 경색 또는 심근 경색에 대한 감수성, 일시적 허혈성 발작, 일시적 단안실명, 뇌졸중 또는 뇌졸중의 감수성, 파행, 말초동맥 폐쇄성 질환 또는 말초동맥 폐쇄성 질환에 대한 감수성, 및 급성 관상동맥 증후군(예컨대, 불안정 협심증, 비-ST-상승 심근 경색 또는 ST-상승 심근 경색)의 치료에서 유용하다. 화합물은 또한 포유류에서 심근 경색, 뇌졸중 또는 말초동맥 폐쇄성 질환의 위험을 감소시키기 위한 방법 및 2차 심근 경색 또는 뇌졸중의 위험을 감소시키기 위한 방법에서 유용하다.
화합물은 또한 동맥(예컨대, 관상동맥) 내로 혈류를 저장하기 위해 치료(예컨대, 혈관성형술, 스텐트, 관상동맥 우회술)를 필요로 하는 포유류, 특히 인간의 치료에서 유용하다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 신경퇴행성 질환의 치료에서 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 신경퇴행성 질환의 비제한적 예는 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis: ALS), 파킨슨병 및 헌팅턴병이다.
본 발명의 화합물은 암의 치료에서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 암은 백혈병이다. 본 발명의 화합물을 투여함으로써 치료될 수 있는 구체적인 예시적인 백혈병은 만성 과립구성 백혈병, 만성 B-세포 백혈병 및 만성 골수성 백혈병이다. 본 발명은 또한 치료가 필요한 대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법을 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법에 따라 치료될 수 있는 고형 종양의 비-제한적 예는 난소 종양, 식도 종양 및 간세포성 종양이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상체에서 상기 대상체에게 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 호흡기 염증을 치료하는 방법이다. 일 실시형태에서, 호흡기 염증은 낭성 섬유증이다.
또한 추가 양태에서, 본 발명은 염증성 피부 병태를 치료하는 방법을 포함한다. 염증성 피부 병태의 비제한적 예는 아토피 피부염, 여드름, 건선 및 습진이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 낭성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 전신 경화증과 관련된 간질성 폐 질환, 죽상 동맥 경화증, 골관절염, 알츠하이머병, 골다공증, 및 II형 당뇨병, 알레르기성 비염, 여드름 및 치은염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한 호산구 장애를 치료하는 방법이 포함된다. 예시적인 호산구 장애는 호산구 식도염, 호산구 위장염, 호산구 대장염, 호산구 근막염, 호산구 폐렴, 호산구 방광염, 호산구증가 증후군 및 척 스트라우스(Churg Strauss) 증후군이다. 일부 실시형태에서, 호산구 장애는 호산구 식도염이다.
화합물은 또한 시험관내와 생체내 분석 둘 다에서 류코트라이엔 B4의 합성을 저해하는데 유용하다.
본 발명은 다음의 비제한적 예에 의해 예시된다.
실시예
실시예 1: 치환된 아닐린의 제조
Figure pct00011
A. 칼륨 tert-뷰톡사이드(1.5g, 13.4m㏖) 및 4-플루오로-나이트로벤젠(1.3㎖, 12.3m㏖)을 순차적으로 참가하면서 DMSO(9㎖) 중의 4-(2-옥사졸릴)페놀(10.8g, 11.2m㏖)의 용액을 교반시켰다. 반응물을 17시간 동안 주위온도에서 교반시켰다. 반응물을 차가운 수성 수산화나트륨 용액(1N)에 부었다. 고체를 여과에 의해 단리시켜 2.6g의 2-[4-(4-나이트로페녹시)페닐]옥사졸을 제공하였다.
B. 에틸 아세테이트(20㎖)와 메탄올(100㎖)의 혼합물 중의 2-[4-(4-나이트로페녹시)페닐]옥사졸(2.6g, 9.2m㏖) 슬러리를 질소 분위기 하에 둔 후에 촉매 팔라듐(C 상에서 10%, 0.65g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 대기압에서 수소 분위기 하에 두었다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 2.4g의 4-[4-(2-옥사졸릴)페녹시]벤젠아민을 제공하였다.
이하에 기재한 치환된 아닐린을 시그마-알드리치사(Sigma-Aldrich)로부터 구입하거나 상기 기재한 바와 같이 준비하였다.
실시예 2: 4 -(2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로폭시 ) 페닐아민의 제조
Figure pct00012
2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판올(2㎖, 20m㏖)을 50분에 걸쳐 첨가하면서 DMF(75㎖) 중의 수소화나트륨(1g, 24m㏖)의 슬러리를 교반시켰다. 반응 혼합물을 4-플루오로-1-나이트로벤젠(2.1㎖, 20m㏖)으로 처리하고 나서, 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고 나서, 에터로 추출하였다. 헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배를 이용하는 플래시 크로마토그래피를 이용하는 정제로 3.7g의 1-나이트로-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)벤젠을 제공하였다: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.21 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.43 (t, 2H).
메탄올(50㎖) 중의 1-나이트로-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)벤젠(3.7g, 13.7m㏖)의 용액을 용액을 통한 질소의 버블링에 의해 산소를 제거한 후 10% Pd/C(0.37g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반시키고 나서, 수소 분위기 하에 16시간 동안 두었다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 3.4g을 제공하였다. 헥산 중의 염화메틸렌의 구배를 이용하는 플래시 크로마토그래피를 이용하는 정제로 2.5g의 4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)페닐아민을 제공하였다: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 6.71 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.48 (s, 2H).
실시예 3: 화합물 9의 제조
Figure pct00013
무수 에탄올 중의 2-[비스-(메틸설파닐)메틸렌]말로노나이트릴의 용액을 4-페녹시아닐린으로 처리하고 나서, 모든 출발물질이 소모될 때까지 혼합물을 환류로 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 목적으로 하는 2-[(4-페녹시페닐아미노)-2-메틸설파닐메틸렌]말로노나이트릴을 수득하였다.
무수 에탄올 중의 목적으로 하는 2-[(4-페녹시페닐아미노)-2-메틸설파닐메틸렌]말로노나이트릴의 용액을 하이드라진으로 처리하고 나서, 출발물질이 소모될 때까지 반응물을 환류로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 나서, 용매를 감압 하에 제거하여, 목적으로 하는 1H-3-아미노-4-사이아노-5-(4-페녹시페닐아미노)피라졸을 제공하였다.
1H-3-아미노-4-사이아노-5-(4-페녹시페닐아미노)피라졸과 2-(2-나이트로-3-하이드록시카복시페닐)-말론다이알데하이드의 혼합물을 알코올 용매 중에서 합하고 나서, 출발물질이 소모될 때까지 가열하였다. 용매를 제거하고 나서, 목적으로 하는 2-(4-페녹시페닐아미노)-3-사이아노-6-(2-나이트로-3-하이드록시카복시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 단리시켰다.
실시예 4: 생물학적 활성
표 2는 본 발명에 의해 포함되는 예시적인 화합물에 대한 펩티다제, 가수분해효소 및 전혈 분석(WBA) 활성에 대한 IC50 값을 나타낸다. 전혈 및 아미노펩티다제 분석을 문헌[Penning et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 721-735, 및 Rudberg et al., J. Biol. Chem. Vol. 279, No. 26, Issue of June 25, pp. 27376-27382, 2004]에 기재된 바와 같이 수행하였고, 각각의 이의 내용을 본 명세서에 명확하게 참고로 포함한다. 가수분해효소 분석은 미국 특허 제7,737,145호에 기재된 바와 같이 수행하였고, 이의 전문은 본 명세서에 명확하게 포함된다.
Figure pct00014
Figure pct00015
본 발명은 특히 이의 바람직한 실시형태를 참조로 하여 나타내고 설명하였지만, 당업자는 첨부된 청구범위에 의해 포함되는 본 발명의 범주로부터 벗어나는 일 없이 형태 및 상세한 설명의 다양한 변화가 본 명세서로부터 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다.

Claims (46)

  1. 단일 입체이성질체로서 또는 입체이성질체의 혼합물로서 하기 화학식 I을 갖는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 클라스레이트(clathrate), 암모늄 이온, N-옥사이드 또는 프로드러그:
    [화학식 I]
    Figure pct00016

    식 중,
    R은 i)
    Figure pct00017
    기; 또는
    ii)
    Figure pct00018
    기; 또는
    iii) 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    n1, n2 및 n3은 각각 독립적으로 0 내지 2이며;
    r은 0 내지 4이고;
    R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는 각각 독립적으로 수소, OR10, C(O)OR10, C(O)R10, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알케닐, 할로, 사이아노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이며;
    R1v, R1w, R1x, R1y 및 R1z는 각각 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
    R3은 직접 결합, -O-, -R12-O-, -O-R12-, -O-R12-O-, 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C1 내지 C12 알킬렌 쇄, 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C2 내지 C12 알케닐렌 쇄 또는 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C3 내지 C12 알키닐렌 쇄이며;
    R4는 직접 결합, -O-R12a, 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C1 내지 C12 알킬렌 쇄, 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C2 내지 C12 알케닐렌 쇄, 또는 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C3 내지 C12 알키닐렌 쇄이고;
    R7은 수소, OR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)-R13-N(R10)R11, N(R10)C(O)N(R10)R11, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    각각의 R9는 독립적으로 -OR10, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12 알키닐, 할로, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    각각의 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    또는 R10 및 R11은 그들이 부착된 질소와 함께, 선택적으로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하며;
    R12는 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C1 내지 C12 알킬렌 쇄, 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C2 내지 C12 알케닐렌 쇄 또는 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C3 내지 C12 알키닐렌 쇄이고;
    R12a는 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C1 내지 C12 알킬렌 쇄, 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C2 내지 C12 알케닐렌 쇄 또는 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C3 내지 C12 알키닐렌 쇄이며;
    각각의 R13은 독립적으로 직접 결합, 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C1 내지 C12 알킬렌 쇄, 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C2 내지 C12 알케닐렌 쇄 또는 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C3 내지 C12 알키닐렌 쇄이고; 그리고
    R16은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알케닐, 할로, 사이아노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, OR10, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)-R13-N(R10)R11, N(R10)C(O)N(R10)R11, NR10R11 및 N(R10)C(O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    각각의 R17은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알케닐, 할로, 사이아노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, OR10, NO2, S(O)jR10, S(O)jNR10R11, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)-R13-N(R10)R11, N(R10)C(O)N(R10)R11, NR10R11 및 N(R10)C(O)R10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    w는 1 내지 3의 정수이며;
    j는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R16은 사이아노인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, w는 1이고, R17은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 C(O)R20으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R20은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ia를 갖는, 화합물:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00019

    식 중, 각각의 R19는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알케닐, 할로, 사이아노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, OR10, NO2, S(O)jR10, S(O)jNR10R11; C(O)R10, C(O)OR10, C(O)-R13-N(R10)R11, N(R10)C(O)N(R10)R11, NR10R11, 및 N(R10)C(O)R10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    z는 1 내지 5의 정수이다.
  5. 제4항에 있어서, 각각의 R19는 수소, 하이드록실, 할로, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C(O)R10, C(O)OR10, NO2, S(O)jR10 및 S(O)jNR10R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, R16은 사이아노인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물:
    [화학식 Ib]
    Figure pct00020

    식 중, 각각의 R21은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알케닐, 할로, 사이아노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, OR10, NO2, S(O)jR10, S(O)jNR10R11; C(O)R10, C(O)OR10, C(O)-R13-N(R10)R11, N(R10)C(O)N(R10)R11, NR10R11, 및 N(R10)C(O)R10로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    z는 1 내지 5의 정수이다.
  8. 제6항에 있어서, 각각의 R21은 수소, 하이드록실, 할로, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, C(O)R10, C(O)OR10, NO2, S(O)jR10 및 S(O)jNR10R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  9. 제7항에 있어서, 각각의 R21은 수소, 하이드록실 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  10. 제3항에 있어서, R17은 선택적으로 치환된 헤테로아릴인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R17은 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인, 화합물.
  12. 제12항에 있어서, R17은 선택적으로 치환된 피리딜인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R16은 사이아노인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R은 하기 기인, 화합물:
    Figure pct00021
    .
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 수소, C(O)OR10, C(O)R10, C(O)NR10R11, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C12 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C15 사이클로알케닐, 할로, 사이아노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴인, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R1a는 수소, C(O)OR10, C(O)R10, C(O)NR10R11, 선택적으로 치환된 알킬, 할로, 선택적으로 치환된 페닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴 또는 선택적으로 치환된 옥사졸릴이고; R1b, R1c, R1d 및 R1e는 각각 수소인, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R1a는 할로인, 화합물.
  18. 제16항에 있어서, R1a는 옥사졸릴 또는 티아졸릴인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R은 하기 기인, 화합물:
    Figure pct00022
    .
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R은 선택적으로 치환된 헤테로아릴인, 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R은 퓨란일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 트라이아졸릴, 티아졸릴 또는 벤조티아졸릴이며, 이들 각각은 선택적으로 치환되는, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 O인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 직접 결합, 선택적으로 치환된 메틸렌 또는 선택적으로 치환된 에틸렌인, 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R4는 메틸렌인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R7은 수소 또는 OR10으로 선택적으로 치환된 알킬, 또는 NR10R11로 선택적으로 치환된 알킬인, 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R7은 수소 또는 메틸인, 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는, 화합물.
    Figure pct00023

    Figure pct00024

    Figure pct00025
  29. 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  30. 포유류에서 류코트라이엔 A4 가수분해효소 활성의 저해에 의해 개선되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 포유류에게 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 포유류는 인간인, 치료방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 염증성 또는 자가면역 장애인, 치료방법.
  33. 제31항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 폐 또는 호흡기 염증인, 치료방법.
  34. 제31항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 급성 또는 만성 염증, 과민증반응, 알레르기 반응, 알레르기성 접촉피부염, 알레르기성 비염, 화학적 및 비-특이적 자극성 접촉 피부염, 두드러기, 아토피 피부염, 건선, 낭성 섬유증, 크론병과 관련된 누공, 맹낭염, 패혈성 또는 내독소 쇼크, 출혈성 쇼크, 쇼크 유사 증후군, 암의 면역요법에 의해 유도된 모세혈관 누출 증후군, 급성 호흡곤란 증후군, 외상성 쇼크, 면역- 및 병원균-유발 폐렴, 면역 복합체-매개 폐 손상 및 만성 폐쇄성 폐질환, 염증성 장 질환, 위장 궤양, 허혈재관류 손상과 관련된 질환, 면역-복합체-매개 사구체신염, 자가면역질환 급성 및 만성 기관 이식 거부반응, 이식 동맥경화증 및 섬유증, 심혈관 장애, 당뇨병 합병증, 안장애, 신경퇴행성 장애, 관절염 통증을 포함하는 염증성 및 신경병증 통증, 치은염을 포함하는 치주질환, 이염(ear infection), 편두통, 전립선비대증 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 염증성 장 질환은 궤양성 대장염, 크론병 및 수술 후 외상으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료방법.
  36. 제32항에 있어서, 상기 자가면역 질환 또는 장애는 인슐린-의존성 진성 당뇨병, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 골관절염 및 전신 홍반성 낭창으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료방법.
  37. 제33항에 있어서, 상기 폐 및 호흡기 염증 장애는 천식, 만성 기관지염, 모세기관지염, 폐색성 모세기관지염, 호흡기의 알레르기성 염증, 호산구 육아종증, 폐렴, 폐섬유증, 결합조직 질환의 폐 징후, 급성 또는 만성 폐 손상, 만성 폐색성 폐질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 및 호산구 침윤을 특징으로 하는 폐의 기타 비-감염성 염증성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료방법.
  38. 제34항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 낭성 섬유증인, 치료방법.
  39. 제34항에 있어서, 상기 질환은 신경퇴행성 질환인, 치료방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis: ALS), 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료방법.
  41. 제34항에 있어서, 상기 질환은 암인, 치료방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 암은 백혈병인, 치료방법.
  43. 제41항에 있어서, 상기 백혈병은 만성 과립구성 백혈병, 만성 B-세포 백혈병 및 만성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료방법.
  44. 제41항에 있어서, 상기 암은 난소암, 식도암 또는 간세포성 암인, 치료방법.
  45. 제32항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 염증성 피부 병태인, 치료방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 염증성 피부 병태는 아토피 피부염, 여드름, 건선 및 습진으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료방법.
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