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KR20150112975A - 경구 및 비경구적 전달을 위한 클로피도그렐 유리 염기의 안정한 약학 조성물 - Google Patents

경구 및 비경구적 전달을 위한 클로피도그렐 유리 염기의 안정한 약학 조성물 Download PDF

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KR20150112975A
KR20150112975A KR1020157020587A KR20157020587A KR20150112975A KR 20150112975 A KR20150112975 A KR 20150112975A KR 1020157020587 A KR1020157020587 A KR 1020157020587A KR 20157020587 A KR20157020587 A KR 20157020587A KR 20150112975 A KR20150112975 A KR 20150112975A
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Abstract

본 발명은 평균 액적 크기 (강도-평균, nm)가 100-500 nm인 즉시 사용 가능한, 오일/물 에멀전 조성물을 제공하고, 상기 오일상은 약학적으로 허용되는 오일(들)에 분산되는 클로피도그렐 유리 염기를 포함한다. 에멀전은 출발물질로서 클로피도그렐 유리 염기 또는 오일(들) 중의 클로피도그렐 유리 염기의 프리믹스를 사용하고 또한 하나 이상의 부형제들 예컨대 계면활성제 및 또는 보조 계면활성제, 삼투압제, pH 조정제, 항산화제, 보존제, 감미제, 및/또는 현탁제, 기타 등을 함유한다. 에멀전 제제 및 이의 제조 방법은 다른 수계 제제 (예컨대 시클로텍스트린-계 제제 및 출발물질로서 클로피도그렐 염을 이용하는 에멀전) 보다 키랄 분해, 가수분해, 및 열적 분해에 있어서 클로피도그렐의 안정성을 상당히 개선한다. 300 mg까지의 클로피도그렐을 가지는 단일 고용량으로서 경구적 또는 비경구적으로 투여되는 즉시 사용 가능한 에멀전 조성물은 제조되고 실온에서 적어도 19 주 또는 냉동 온도에서 적어도 1 년 동안 보관된다. 조성물은 응급 및 집중 관리 환자 또는 정제 투여 형태를 삼킬 수 없는 환자에 대한 항-혈소판 제조로서 신속한 치료 작용을 제공한다.

Description

경구 및 비경구적 전달을 위한 클로피도그렐 유리 염기의 안정한 약학 조성물{STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF CLOPIDOGREL FREE BASE FOR ORAL AND PARENTERAL DELIVERY}
본원은 2013.2.6자 출원된 미국임시특허출원번호 61/761,234 및 2014.2.6자 출원된 미국특허출원번호 14/174,351의 우선권을 주장하며, 이들 내용은 본원에 참고문헌들로 통합된다. 본 발명은 키랄, 가수분해, 및 열적 분해에 대하여 클로피도그렐 안정성이 상당히 개선된 오일 중에 분산되는 클로피도그렐 유리 염기를 함유한 오일 /물 에멀전 조성물, 및 이의 제조방법 및 포유동물, 특히 클로피도그렐을 필요로 하는 인간 개체들 치료 용도에 관한 것이다.
클로피도그렐, 메틸 (+)-(S)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트는, 혈소판 표면에서 아데닐산 고리화효소-결합 ADP 수용체에 대한 선택적 결합에 의해 혈소판 응집을 억제하는 항혈액응고 약물이다. 죽상혈전성 현상들 예컨대 심근경색증, 뇌졸중, 말초 동맥질환, 급성 관상동맥 증후군, 및 심장혈관사 예방에 널리 사용된다. 클로피도그렐의 S-거울이성질체 구조는 하기 화학식 (I)을 가진다:
Figure pct00001
(I)
클로피도그렐 (예컨대 Plavix® 및 기타 제네릭)은 현재 클로피도그렐 염기로75 mg 함유하는 정제 형태로만 입수되고; 약물은 황산수소염 형태로 존재한다. 현재 액체 주사용 또는 액체 경구 투여 형태는 시장에서 입수되지 않는다. PLAVIX®는 미국식품의약국에서 승인된 급성 관상동맥 증후군 환자에게 혈전 현상들을 감소시키는 항혈소판 약품이다. 평균 부과 용량 (PLA VIX® 정제에서300 mg 클로피도그렐)의 경우, 원하는 치료 효과에 이르는 전형적인 시간 (예를들면 혈소판 응집 억제)은 아마도 흡수 지연, 전신 이용률 지연, 또는 차선적 생체 이용률로 인하여 2 내지 5 시간으로 가변적이다. 즉시 시술 (예컨대 2 내지 3시간 이내의 경피적 관상 중재술 (PCI))이 요구되는 경우, 더욱 신속한 개시를 달성하기 위하여 통상 평균 용량보다 더욱 많은 클로피도그렐이 환자에게 투여되지만, 이는 치명적인 부작용 예컨대 출혈, 및 장시간 출혈을 유발할 수 있다.
따라서, 용량을 증가시키지 않고 신속한 치료적 효과를 달성할 수 있는 주사용 또는 경구 용액으로 투여될 수 있는 액체 클로피도그렐 투여 형태에 대한 시급한 요구가 존재한다. 최소 부작용 및 적합한 약동학적 프로파일을 가지는 생체 적합한 비히클로 클로피도그렐을 제제할 수 있는 성능은 클로피도그렐을 정맥내 또는 경구 액체 제제로서 이용함에 중요하다. 이는 특히 클로피도그렐의 경우에 친유성, 생리적 pH에서 매우 낮은 용해도 및 염기성 pH에서 극히 화학적 불안정성을 가지는 pH-의존적 용해도로 인하여 어려운 도전이다.
클로피도그렐은 pKa가 4.5인 약 염기이다. 실질적으로 중성 pH의 물에서 불용성이지만 pH 1에서 매우 가용성이다. 이것은 또한 메탄올에서 잘 용해되고, 메틸렌 클로라이드에서 약간 용해되며, 에틸 에테르에서 실질적으로 불용성이다. 이것은 비선광도가 약 +56°이다. 클로피도그렐 유리 염기는 높은 점도를 가지는 반-고형의 오일 형태로서, 보관 또는 취급 과정에서 문제들을 일으킨다. 또한, 클로피도그렐 유리 염기는 습도 및 온도 증가에 따라 불안정하여 약학적 투여 형태로 이용하기에 부적합하다고 알려져 있다. 키랄 중심 및 메틸 에스테르기에서의불안정한 양성자로 인하여, 메틸 에스테르기의 라세미화, 산화, 및 가수분해에 매우 취약하다. 항산화제로도 이러한 분해를 방지하지 못하고, 더욱 높은 pH는 불안정성을 가속화한다고 알려져 있다. 그 결과, 클로피도그렐은 투여 형태로 통합되기 전에 염-형성 산들로 안정화되어야 한다고 알려져 있다.
상업적 경구 정제 Plavix® (Sanofi Aventis)에서 현재 사용되는 클로피도그렐 황산수소염은, 경구 투여 형태로 사용되는 염의 예시들 중 하나이다. 클로피도그렐 염기로75 mg 함유된 정제 형태로 공급된다. 유리 염기와 유사하게, 클로피도그렐 황산수소염 역시 높은 습도 및 온도 및 라세미화, 산화, 및 메틸 에스테르기의 가수분해에 대한 취약성으로 염기성 pH에서 상대적으로 불안정하다. 클로피도그렐은 키랄 분자이고 따라서 R 또는 S 거울이성질체로 존재한다. S-거울이성질체는 생물학적 활성이지만, R-거울이성질체 (불순물 C)는 임의의 항-응집 활성을 보이지 않고 저항성이 불량하다. 고 용량에서 경련을 유발할 수 있다. 투여 후 순환하는 주요 화합물은 불활성 카르복실산 유도체이고, 이는 카르복실에스테라제의 에스테르기 가수분해에 의해 형성된다. 습도, pH, 및 온도 증가로 촉매화되는 시험관내, 또는 카르복실에스테라제 효소 작용 결과 생체 내에서 에스테르기 가수분해로 얻어지는 카르복실산 유도체 (S)-(+)-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일 아세트산 (클로피도그렐 산, 불순물 A)은 약리 활성이 없는 주요 분해산물이다. 이는 클로피도그렐 벌크 물질 및 약물 생성물에서 R-거울이성질체 뿐 아니라 불활성 카르복실산 유도체를 주의 깊게 조절하여야 한다는 것을 의미한다. USP 32 및 EP에서 나열된 이러한 불순물 구조를 하기한다:
중성 pH에서 수중 클로피도그렐의 낮은 용해도로 인하여 특히 정맥내 또는 경구 용액이 요구될 때 생체 이용 가능하고 물질적으로 안정한 약학적 생성물을 개발하기에 매우 어렵다. 매우 높은 pH-의존성 용해도로 인하여 체액과 접촉할 때 침전되지 않고 투여 시 주사 통증, 정맥염, 및 심지어 색전증을 유발하지 않는 적합한 수계 주사 제형을 만들기 매우 어렵다. 또한, 습기, 열, 및 염기성 pH에서의 클로피도그렐의 화학적 불안정성은, 제제화에서 수성 용매 사용을 배제하고, 유기계 액체 또는 동결 건조 고체로의 제제화로 한정하고, 보관 조건을 낮은 보관 온도 예컨대 냉장 또는 냉동으로 국한시킨다.
약간 또는 거의 물에 녹지 않는 염기성 약물들에 대한 다양한 정맥내 및 경구 액체 조성물 제조방법이 가능하다. 이들 방법은 계면활성제에 의한 미셀 가용화 또는 약물 나노입자 현탁화; 시클로텍스트린 및 이의 유도체 (히드록시프로필 베타-시클로텍스트린 (HPBCD) 및 술포부틸에테르-β-시클로텍스트린 (SBECD))와의 착체 형성; 다양한 조용매 이용; 및 강산으로 낮은 pH 용액의 염 형성을 포함한다. 그러나, 미셀 계에서 있어서, 계면활성제로 용혈 및 히스타민 반응 및 심각한 아나필락시스 반응과 같은 부작용이 초래되고 , 고분자 및 계면활성제에 의해 안정화되는 나노크기의 순수 약물 입자들의 나노 현탁 계에서, 수성 매체 및 주변 계면활성제에 대한 높은 노출 면적으로 인한 약물 물질의 잠재적 촉매화 분해가 보고되었고; 수성 매체에서 가용되는 유리 약물의 높은 농도로 인하여 맛 차폐성 및 주사 통증은 미셀/나노 현탁 계의 또 다른 문제이고; 조용매 시스템은 침전, 주사 통증 및 정맥염 초래가 알려져 있고; 시클로텍스트린 및 이의 유도체 의한 잠재적 신장독성 및 서맥 및 혈압 감소 및 시클로텍스트린와 공동 투여 친유성 약물과의 잠재적 결합의 우려가 보고되고; 클로피도그렐 황산수소염과 같이 강산으로 형성되는 약 염기 염의 낮은 pH 용액으로 약물-부형제 및 생성물 안정화 문제를 초래하고 맛의 문제를 유발하고 (클로피도그렐은 쓴 맛을 가진다), 중성 pH 혈액과 접촉될 때 유리 염기로서 약물 침전 결과 주사 부위 자극 및 통증을 유발할 수 있다. 요약하면, 이들 상기 각각의 방법은 본질적인 한계를 가지고 정맥내 제제 또는 경구 용액제로서 충분한 안정성, 최소 부작용, 및 적합한 약동학적 프로파일을 가지는 생체 적합한 비히클에 클로피도그렐을 제제화하는 것에 충분하지 않다.
WO 2008/060934는 계면활성제에 의해 안정화되는 순수한 테트라히드로피리딘 항 혈소판 제제의 미세화 오일 액적들 함유 에멀전 조성물을 개시한다. 문헌에서 제제는 클로피도그렐일 수 있다고 언급되지만, 공개문헌은 단지 클로피도그렐 아황산수소 염을 출발물질로 사용한 에멀전 조성물을 개시할 뿐이다. 출발물질로서 클로피도그렐 유리 염기를 이용한 에멀전 조성물은 공개 문헌에서 개시되지 않았고, 생성물 안정성 특히 클로피도그렐의 약물-관련 불순물 프로파일에 대한 약물 형태 (유리 염기 또는 염 형태)의 효과 역시 개시되지 않았다.
CN102697724는 클로피도그렐 황산수소염 또는 아미노산 염을 출발물질로 제조된 수중유 에멀전을 개시한다. 그러나, 상기 문헌은 클로피도그렐 유리 염기를 출발물질로 사용하는 에멀전 조성물을 개시하고 않고 에멀전 조성물에서 달성되는 클로피도그렐 유리 염기 농도는 낮고 (≤0.15% w/v), 이는 필요한 용량 300 mg을 달성하기 위하여 대량의 에멀전이 요구된다. 또한 생성물 안정성 특히 클로피도그렐의 약물-관련 불순물 프로파일에 대한 약물 형태 (유리 염기 또는 염 형태)의 효과 역시 개시되지 않았다.
상기 단점들 및 문제점들을 해결하기 위하여, 안정하고 즉시 사용 가능하며, 신속한 치료 작용을 위하여 300 mg의 클로피도그렐 용량을 함유한 단일 IV 점적주사를 제공하고, 실온 또는 냉장 온도에서 제조되고 보관될 수 있는 클로피도그렐 액체 투여 형태, 특히 주사 형태에 대한 필요성이 존재한다. 본 개시는 이러한 조성물을 제공한다. 조성물은 응급 및 집중 치료 환자 또는 경구 정제를 투여할 수 없는 환자를 위하여 적용 가능한 공정서, 식품의약국 및 약학적 제제 제조용 GMP 요건들을 충족하는 안정성 및 순도를 가지는 항-혈소판 제제로 제공된다.
상기 문제점들을 고려할 때, 본 개시는, 평균 액적 크기 (강도-평균, nm)가 100-500 nm이고 즉시 사용 가능한 수계 오일/물의 비경구 또는 경구용으로 클로피도그렐 유리 염기를 함유하고 오일상은 허용 한계의 계면활성제 및/또는 보조-계면활성제 내에서 오일 중에 분산되는 클로피도그렐 유리 염기를 포함하는 에멀전 조성물은, 고 pH ~9-10, 또는 물 또는 스팀에 의한 고압 멸균화에 노출될 때, 또는 장기간 보관 후에 예기치 못하게 극단적으로 양호한 생성물 안정성 및 양호한 불순물 프로파일을 제시하고, 따라서 우수한 품질 및 효능을 제공한다는 놀라운 결과를 제공한다.
본 발명은 클로피도그렐 정제에 대한 USP 32 불순물 사양을 충족하는 활성 성분으로서 클로피도그렐을 가지는 약학 조성물에서 이러한 불순물들의 함량을 조절하는 방법을 기술한다. 에멀전 제제는 다른 수계 제제 (예컨대 시클로텍스트린-계 제제) 또는 클로피도그렐 염 (예컨대 황산수소염)으로 제조되는 에멀전에 비하여 키랄, 가수분해, 및 열적 분해에 대한 클로피도그렐 안정성을 상당히 개선시켰다.
1. 본 발명의 일 양태는 본 발명의 수계 에멀전은 메틸 에스테르기의 가수분해를 크게 감소시킨다는 것이다 (불순물 A); 클로피도그렐 자체는 염기성 pH에서 매우 불안정하지만, 고 pH ~9-10로 조절된 pH로 제조되는 에멀전 제제는 놀랍게도 보관 수명에 걸쳐 가수분해가 최소화되지만 (<1.2%), 동일 조건에서 미제제화 클로피도그렐은 NaOH 희석 용액 중에 5분 내에 완전히 분해되었다.
2. 본 발명의 다른 양태는 본 발명의 에멀전 제제는 놀랍게도 클로피도그렐의 열적 분해를 억제한다는 것이다. 문헌을 통해 클로피도그렐은 키랄 중심에 있는 불안정한 양성자로 인하여 불안정하고 산화에 취약하고 항산화제로도 이러한 분해를 방지하지 못한다는 것은 알려져 있다. 문헌과는 달리, 본 발명의 에멀전 제제는 항산화제를 사용하지 않고 클로피도그렐의 열적 분해를 억제한다.
3. 본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 에멀전은 놀랍게도 클로피도그렐의 S-거울이성질체 (생물학적 활성)에서 R-거울이성질체 (임의의 항-응집 활성을 보이지 않고 저항성이 불량)로의 키랄 전환을 억제한다는 것이다 (불순물 C<1.5%). 이는, 상당량의 R-거울이성질체가 공정 및 보관 과정에서 형성되는 시클로텍스트린-계 용액 제제 또는 출발물질로서 클로피도그렐 염 (예컨대 황산수소염)을 사용하는 에멀전 제제와는 대비된다.
4. 본 발명의 또 다른 양태는 소정의 약물-관련 불순물들 수준이 최소화 또는 감소되는 제조 방법으로 제조되거나 보관되는 약학 조성물을 기술하는 것이다.
a) 특히, 본 발명은 활성 성분으로 클로피도그렐을 가지고, 불순물들 감소 수준이 클로피도그렐 정제에 대한 USP 32 불순물 사양들 요건을 충족하는 약학 조성물을 기술한다.
b) 더욱 상세하게는, 본 발명은 활성 성분으로 클로피도그렐을 가지는 약학 조성물을 기술하고, 상기 조성물은 1.2% 이하의 클로피도그렐 관련 화합물 A, 1.5% 이하의 클로피도그렐 관련 화합물 C, 0.2% 이하의 임의의 다른 단일 약물-관련 불순물 (클로피도그렐 관련 화합물 B 제외), 및 2.5% 이하의 총 불순물들 (클로피도그렐 관련 화합물 B 제외)을 가진다.
5. 본 발명의 또 다른 양태는 필요한 개체의 질환 또는 병태의 치료 또는 완화 방법이고, 활성 성분으로서 클로피도그렐 유리 염기를 가지는 유효량의 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계로 구성되고, 불순물 수준은 클로피도그렐 약물 관련 총 불순물의 2.5% 이하로 감소 또는 최소화된다 (클로피도그렐 관련 화합물 B 제외). 본원에서 사용되는 질환 또는 병태는 죽상혈전성 현상들 예컨대 심근경색증, 뇌졸중, 말초 동맥질환, 급성 관상동맥 증후군, 및 심장혈관사 예방을 위하여 클로피도그렐 함유 약품을 사용하여 치료될 수 있는 임의의 질환 또는 병태를 언급하는 것이다.
본 발명의 목적은 나노크기의 오일 액적들을 가지는 비경구 또는 경구 투여용의 안정한 약학적 오일/물 에멀전 조성물을 제공하는 것이고: 조성물은 오일상에 분산되는 클로피도그렐 유리 염기; 계면활성제 및 선택적인 보조 계면활성제; 실질적으로 클로피도그렐이 부재인 수상; 및 pH 조정제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은 나노크기의 오일 액적들을 가지는 비경구 또는 경구 투여용의 안정한 약학적 오일/물 에멀전 조성물 제조방법을 제공하는 것이고, 상기 방법은: a) 클로피도그렐 유리 염기를 오일 담체에 분산하여 클로피도그렐을 포함한 오일상을 제조하는 단계; b) 물 및 pH 조정제를 포함하는 수상을 제조하는 단계 ; c) 계면활성제 또는 선택적으로 보조 계면활성제를 오일상 또는 수상에 통합하는 단계; d) 오일상을 수상에 분산하여 조질 에멀전을 형성하고 pH를 약 9로 조정하는 단계; e) 단계 d)의 에멀전에 대한 초음파 처리 또는 고압 균질화로 최종 에멀전을 형성하고, pH를 5.5 내지 10로 조정하는 단계; f) 최종 에멀전 여과 단계; 및 g) 무균공정 또는 종말 살균으로 생성물 미생물 오염도 (bioburden) 또는 멸균도를 조절하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은 단일 고용량의 클로피도그렐이 필요한 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것이고, 상기 방법은: a) 클로피도그렐 유리 염기를 오일 담체에 분산하여 제조되는 액체 형태의 약학적 오일/물 에멀전 조성물을 제공하는 단계; 물 및 pH 조정제를 포함하는 수상을 제조하는 단계; 초음파 처리 또는 균질화로 오일상을 수상에 분산하여 나노크기의 오일 액적들을 형성하는 단계; 및 b) 경구적 또는 비경구적으로 300mg의 클로피도그렐 유리 염기를 함유한 단일 용량의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 클로피도그렐 유리 염기 (실시예 10) 및 클로피도그렐 황산수소염 (실시예 8)으로 제조되고 오토클레이브 및 동결-융해 조건들 및 1년 냉동 보관 (~5℃) 후의 에멀전의 평균 액적 크기 (강도-평균, nm)를 보인다.
도 2는 1년간 냉동 ( ~5℃) 보관 후 클로피도그렐 유리 염기의 에멀전에 대한 HPLC 크로마토그래피이다 (실시예 10).
도 3은 대략 pH 8에서40 ℃에서 보관 중 본 발명의 클로피도그렐 에멀전 (실시예 10) 대 클로피도그렐-HPBCD 및 SBECD 착체 간의 S에서 R로의 클로피도그렐 키랄 전환 비율을 비교한 것이다.
도 4는 대략 pH 8에서 25℃에서 보관 중 본 발명의 클로피도그렐 에멀전 (실시예 10) 대 클로피도그렐-HPBCD 및 SBECD 착체 간의 S에서 R로의 클로피도그렐 키랄 전환 비율을 비교한 것이다.
도 5는 40℃에서 보관될 때 클로피도그렐 유리 염기로 제조된 에멀전 (실시예 10) 대 클로피도그렐 황산수소염으로 제조된 에멀전 (실시예 8) 간의 S에서 R로의 클로피도그렐 키랄 전환 비율을 비교한 것이다.
도 6. 새롭게 제조되고 실온에서19 주 보관 후 및 40℃에서19 주 보관 후 에멀전 샘플에 대한 에멀전 (실시예 6) 액적 크기 분포의 중첩 도면이다.
용어 “클로피도그렐 약물 물질” 또는 “클로피도그렐 유리 염기”는: [메틸 (+)-(S)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트]로 정의된다.
용어 “클로피도그렐 관련 화합물 A” 또는 “불순물 A”는: [(+)-(S)-(o-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세트산]으로 정의된다.
용어 “클로피도그렐 관련 화합물 B” 또는 “불순물 B”는: [메틸 (±)-(o-클로로페닐)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-아세테이트]로 정의된다.
용어 “클로피도그렐 관련 화합물 C” 또는 “불순물 C”는: [메틸 ()-(R)-(o-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트]로 정의된다.
본 발명은 평균 액적 크기 (강도-평균, nm)가 100-500 nm이고, 오일(들)에 분산된 클로피도그렐 유리 염기 및 계면활성제 및/또는 보조 계면활성제, 및 수성 액체 담체를 포함하는 수계 수중유 에멀전 제제 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 제제는:
a) 클로피도그렐 유리 염기,
b) 오일상,
c) 계면활성제, 및/또는 보조 계면활성제, 및
d) 물 및 pH 조정제를 포함한다.
선택적으로, 에멀전 제제는 또한 킬레이트제, 항산화제, 삼투압제, 보존제, 및 버퍼제를 함유한다.
일부 실시태양들에서, 제제는 가용화제, 풍미제, 감미제, 점도유도제, 전해질, 또 다른 치료제, 또는 이의 조합을 더욱 포함한다.
본 개시에 제시되는 클로피도그렐 및 다른 조성에 대한 다양한 상한 및 하한의 조합으로, 본 발명의 상이한 실시태양들을 제공한다. 또한 클로피도그렐 투여 방법이 제공되고 오일 상에 용해되는 클로피도그렐 유리 염기 및 이의 수상을 포함하는 즉시 사용 가능한 액체 투여 제제를 투여하는 단계로 구성된다.
본 발명의 에멀전은 다른 유기계 또는 수계 투여 형태들 예컨대 시클로텍스트린-계 제제보다 더욱 양호한 안정성 및/또는더욱 낮은 부작용을 제공한다. 수중유 에멀전은 또한 친유성 클로피도그렐이 투여되는 동안 플라스틱 점적주사 세트 등에 부착되는 것을 방지한다. 본 발명은 또한 실온 또는 냉장 온도에서 약학적으로 안정하고 투여 전에 희석을 필요로 하지 않는 클로피도그렐 에멀전을 제공한다. 또한, 에멀전은 종래 경구 정제 투여 형태보다 더욱 빠른 치료 효과로 신속한 방출을 제공한다.
일부 실시태양들에서, 제제는 개체에 투여하기 전 희석을 필요로 하지 않는다. 다른 실시태양들에서; 액체 제제는 클로피도그렐 침전 없이 희석될 수 있다. 본 발명의 제제는 단일-용량 또는 다-용량 제제일 수 있다.
본 발명 방법의 일부 실시태양들은 액체 제제가 정맥내, 경구, 또는 장 경로를 통하여 투여되는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 혈소판 응집 관련 질환 또는 클로피도그렐 요법이 요구되는 질환을 치료, 예방 또는 감소시키는 방법을 제공하고, 본 방법은 본 발명의 제제가 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 클로피도그렐에 의해 제공되는 치료 개시 시간 또는 목표 치료 효과 달성 시간을 감소시키는 방법을 제공하고, 본 발명에 의한 제제를 비경구, 장, 또는 경구 경로를 통해 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 제제는 경구 고형 정제 투여 형태와 비교하여 치료 개시 및/또는 목표 치료 효과까지의 시간을 감소시킬 수 있다. 또한 동일한 목표 치료 효과를 달성하기 위한 기준 고형 정제 경구 투여 형태 투여와 비교하여 본 발명의 제제는 더 낮은 용량의 클로피도그렐을 투여하여 목표 치료 효과, 예를들면 목표 출혈 시간 또는 혈소판 응집 목표 억제를 달성할 수 있다.
본 발명의 일 실시태양에 의하면 에멀전은:
a) 0.01-10% w/w의 클로피도그렐 유리 염기;
b) 1-30% w/w의 오일상;
c) 0.5-5.4% w/w의 계면활성제;
d) 0-0.5% (선택적인)의 보조 계면활성제; 및
e) 60-99% w/w의 물 및 pH 조정제, 예컨대 pH 5 이상으로 조정하기 위한 수산화나트륨을 포함한다.
제제에 사용되는 클로피도그렐 유리 염기는 키랄 분자이고 따라서 S- 거울이성질체로서 존재한다. S-거울이성질체는 생물학적 활성이지만, R-거울이성질체 (불순물 C)는 임의의 항-응집 활성을 보이지 않고 저항성이 불량하다.
USP 32에 의하면, 상업적 정제 제품, 즉 클로피도그렐 황산수소염에 사용되는 활성 약학적 성분은 주로 S-거울이성질체이고, 즉 0.2% 이하의 클로피도그렐 관련 화합물 A 0.3% 이하의 제1 거울이성질체인 클로피도그렐 관련 화합물 B; 1.0% 이하의 클로피도그렐 관련 화합물 C; 0.1% 이하의 임의의 다른 약물-관련 불순물이 검출되고; 1.5% 이하의 약물-관련 총 불순물들을 함유한다.
USP32에 의하면 제조 후 및 보관 중 최종 제품에서는, 상업적 정제 제품은 1.2% 이하의 클로피도그렐 관련 화합물 A, 1.5% 이하의 클로피도그렐 관련 화합물 C, 0.2% 이하의 임의의 다른 단일 약물-관련 불순물 (클로피도그렐 관련 화합물 B 제외), 및 2.5% 이하의 약물-관련 총 불순물들 (클로피도그렐 관련 화합물 B 제외)을 함유한다.
일반적으로 클로피도그렐 유리 염기는 습도 및 온도 증가에 따른 불안정성 및 메틸 에스테르기의 라세미화, 산화, 및 가수분해에 대한 취약성으로 인하여 약학적 투여 형태로 이용하기에 부적합하고, 클로피도그렐은 투여 형태로 통합되기 전에 염-형성 산들로 안정화되어야 한다고 알려져 있다.
본 발명에서, 클로피도그렐 염의 경우보다 클로피도그렐 유리 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 약학적으로 허용되는 오일(들)에서 클로피도그렐 염의 낮은 용해도로 인하여, 오일 및 수상 간의 분리는 낮다. 그 결과, 클로피도그렐 염의 경우 오일상에 용해되는 클로피도그렐의 약물 캡슐화 효율 (오일상에서의 약물 담지)은 낮다. 따라서, 단일 용량로서 적합한 투여 용량 (예컨대 100 ml 또는 이하에서300 mg)의 클로피도그렐 투여 형태가 바람직한 경우, 높은 수준의 계면활성제 또는 용매가 사용되지 않는 한 약물 물질로서 클로피도그렐 염을 사용하는 제제는 높은 약물 담지 (>0.15% 클로피도그렐 유리 염기 약물 담지) 함유 에멀전 제조에는 적합하지 않다. 달리, 클로피도그렐은 오일상에서 추출되고, 수상에 용해 또는 침전되고, 이는 생성물 균질 문제 (두 형태의 존재, 하나는 오일에 용해되는 클로피도그렐, 다른 하나는 수성 매체에 현탁되는 유리 클로피도그렐), 분해 반응을 촉매하는 물 및 이온들에 직접 클로피도그렐이 노출되는 안정성 문제, 및 주사 부위 자극 /주사 통증 및 경구 투여의 경우 맛 차폐 문제, 및 IV 투여 시 물리적 불안정성 (침전)의 문제를 일으킨다. 본 발명 일 실시태양에서, 클로피도그렐 유리 염기는 공급원들로부터 입수된 대로 사용되고; 또 다른 실시태양에서, 약학적으로 허용되는 오일(들)에서 용해되는 유리 염기를 함유하는 복합물이 제제의 출발물질로 사용된다. 또 다른 실시태양에서, 클로피도그렐 유리 염기는 클로피도그렐 염을 유리 염기로 전환하고 제조 전에 유리 염기에서 반대 이온을 분리하여 획득된다.
제제 중 바람직한 클로피도그렐 유리 염기 범위는 0.15 -10%이다. 제제 중 클로피도그렐 유리 염기의 가장 바람직한 범위는 0.2-3%이다.
에멀전에서 오일상은 임의의 제약-등급 오일, 바람직하게는 트리글리세리드 예컨대, 제한되지 않지만 대두유, 홍화씨 오일, 올리브 오일, 면실유, 해바라기유, 어유 (오메가-3 지방산 에이코사펜타에노산 (EPA), 및 도코사헥사에노산 (DHA) 함유), 피마자유, 참기름, 피넛 오일, 옥수수유, 및 중간 사슬 트리글리세리드 (예컨대 Miglyol 812 또는 810)이다. 오일상은 또한 계면활성제 및/또는 보조 계면활성제 예컨대 난황 레시틴, 대두 레시틴, 및 다른 인지질, 프로필렌 글리콜 디에스테르, 올레산, 또는 모노글리세리드 (예컨대 아세틸아레알 모노글리세리드)를 함유한다. 오일상은 또한 상기 성분들의 혼합물일 수 있다.
바람직한 지질상은 대두유, 중간 사슬 트리글리세리드 (MCT), 올리브 오일, 및 어유, 단독 또는 다른 것들과의 혼합물이다.
가장 바람직한 오일상은 대두유이다. 바람직한 오일 담체 범위는 5-30%이다. 가장 바람직한 오일 담체 범위는 10-20%이다.
계면활성제는 임의의 약학적으로 허용되는 계면활성제, 바람직하게는 난황 또는 대두에서 추출되는 인지질, 합성 포스파티딜 콜린 또는식물성 정제 포스파티딜 콜린이다. 수소화 유도체, 예컨대 포스파티딜 콜린 수소화 (난황) 및 포스파티딜 콜린 수소화 (대두) 또한 사용 가능하다. 계면활성제는 또한 비이온성 계면활성제 예컨대 폴록사머 (예를들면 Poloxamer 188 및 407), 폴록사민, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 또는 소르비탄 지방산 에스테르이다. 이온성 계면활성제 예컨대 콜산 및 데옥시콜산 또는 계면 활성 유도체 또는 이의 염이 또한 사용된다.
가장 바람직한 계면활성제는 난황 레시틴이다. 바람직한 계면활성제 범위는 0.6-2.4%이다. 가장 바람직한 계면활성제 범위는 1.2-1.8%이다.
보조 계면활성제는 올레산, 올레산나트륨, 콜산, 콜산나트륨, 데옥시콜산, 데옥시콜산나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 보조 계면활성제는 상기 발명에서 조성물의 0-0.5 w/v %로 존재한다.
버퍼 중 바람직한 물의 범위는 70-90%이다.
에멀전은 또한 조용매 또는 다른 용해도 개선제, 킬레이트제, 보존제, 항산화제, 안정화제, pH-조정제 또는 장력 (tonicity) 개질제, 예컨대 글리세롤, 현탁제로서 고분자, 및 감미제 등을 함유한다.
바람직한 에멀전은 강도-평균 액적 크기가 100-1000 나노미터인 백색 내지 회백색의 안정한 계이다. 바람직한 강도-평균 액적 크기는 100-500 나노미터; 가장 바람직한 강도-평균 액적 크기는 100-300 나노미터이다.
제조 후 및 보관 중 바람직한 에멀전 pH 범위는 5.5 이상이다. 일 실시태양에서, 에멀전 pH는 5.5-7로 조절되고; 또 다른 실시태양에서, 에멀전 pH는 7-10으로 조절된다. 바람직한 에멀전 pH 범위는 6.5-9이다. pH 조정제는 버퍼 또는 수산화나트륨 또는 기타 pH 조정제 또는 이들의 조합물일 수 있다.
본 발명의 에멀전은 다음과 같은 방법으로 제조된다: 수상에 있어서, 제약-등급 물을 용기에 담고 약 40-80℃로 가열한다. 난황 레시틴 및 글리세린을 첨가하고 pH를 9-10으로 조정한다. 오일상에 있어서, 대두유를 다른 용기에 담고 약 40-80℃로 가열한다. 이후 클로피도그렐 및 선택적으로 보조 계면활성제를 대두유에 첨가하고 약 40℃ 내지 약 80℃로 가열한다. 선택적으로, 난황 레시틴을 오일상에 첨가한다.수상 및 오일상을 고전단 혼합기로 혼합하여 조질 에멀전을 형성한다. 이후 에멀전을 초음파 처리 또는 고압 균질화기 또는 미세-유동화기로 약 5000-15000 psi 및 약 5℃ 내지 약 60℃에서 균질화하여 원하는 액적 크기의 에멀전을 얻는다. pH를 pH 조정제 예컨대 1 N 수산화나트륨 용액으로 pH 약 5.5 내지 10으로 조정한다. 일 실시태양에서, pH는 9-10으로 조정한다. 또 다른 실시태양에서, pH는 7-10으로 조정한다. 또 다른 실시태양에서, pH는 8-10으로 조정한다. 샘플들을 여과하고 정화 병에 넣고, 때로는 질소 가스로 어버레이 하고, 실리콘 고무 마개로 덮고, 알루미늄 실로 밀봉한다. 제품을 무균공정 또는 종말 살균으로 제조한다. 바람직하게는 투여 단위들을 오토클레이브 처리하여 멸균 및 안정한 에멀전을 얻는다. 일 실시태양에서, 에멀전을 121℃에서 15-20분 동안 오토클레이브 처리한다. 또 다른 실시태양에서, 에멀전을 오토클레이브 없이 멸균 환경에서 무균 처리한다.
이하 본 발명을 비제한적 실시예들로 설명한다. 본 발명은 본원에 기술된 실시태양들의 조합 및 본 발명의 양태들로 구성된다. 따라서, 본 발명은 또한 개별 실시태양들의 요소들 또는 본원에 기술된 본 발명의 양태들의 조합 밀 부-조합을 포함한다. 본 발명의 다른 특징부들, 이점들 및 실시태양들은 실시예들을 동반한 하기 설명에 의해 당업자에게 더욱 명백하게 될 것이다. 본원의 개시는 당업자에게 알려진 이러한 요소들 및 방법들에 대한 이러한 모든 변형 및 변경에 관한 것이다. 더욱이, 본원에서 식별되고 실증되는 실시태양들은 단지 예시적 목적이고, 본 발명의 설명에 국한되거나 한정되는 것이 아니다. 당업자들은 다양한 변경 및 변형들이 본 발명의 사상에서 일탈되지 않고도 가능하다는 것을 이해할 것이다.
실시예 1. 클로피도그렐 황산수소염 및 유리 염기에 대한 오일 및 수상 간의 약물 분리 비교.
오일상 및 수상에서의 클로피도그렐 분리 비율을 결정하기 위하여, 클로피도그렐 황산수소염 및 클로피도그렐 유리 염기를 이용한 분리 연구를 진행하였다. 600 mg의 약물을 계량하여 동일 중량의 대두유 및 DI 물 (각각 20g)이 담긴 비이커에 투입하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 교반하였다. 연구 종료 시에, 두 상들에서 샘플들을 취하여 실시예 14에 기재된 바와 같이 HPLC를 수행하였다. 수상의 pH를 측정하였다. 표 1은 클로피도그렐 황산수소염이 사용되는 경우 수상에서 약 50%의 클로피도그렐이 존재한다는 것을 보인다. 이와는 달리, 분리 연구에서 유리 염기가 사용되는 경우 수상에서의 클로피도그렐 함량은 무시할 정도이다. 본 연구는 수상에서 유리 클로피도그렐 함량을 최소화하기 위하여, 황산수소염보다 유리 염기가 바람직하다는 것을 보인다. 그렇지 않다면, 제제 불균질성 및 안정성 문제가 초래될 수 있다.
표 1. 오일/물 분리 연구
상 농도 (mg/mL) mg/mL
황산수소염 유리 염기
오일상 17 29
수상 15 0.006
O/W 분리 비율 1.1 4833
수상 pH 2 7
실시예 2. 공급원에서 입수된 클로피도그렐 유리 염기를 이용한 에멀전 제조
조성 함량
g
클로피도그렐 유리 염기 0.20
대두유 10.0
난황 레시틴 1.2
글리세롤 2.25
수산화나트륨 q.s. 내지 pH 9-10
주사용 증류수 100 g 까지
모든 구성 단계들은 질소 하에서 수행되었다.
비경구 투여용 멸균 수성 수중유 에멀전을 다음과 같이 제조하였다:
1. 글리세롤 및 주사용 증류수로 수상을 제조한다. 1 N 수산화나트륨 용액으로 수상의 pH를 ~9-10로 조정한다. 상기 혼합물을 교반하고 대략 60℃로 가열한다.
2. 0.22 미크론 필터에 수상을 통과시키고 혼합용기에 충전한다.
3. 별도로, 용기에서 0.22 미크론 필터에 통과시킨 대두유, 클로피도그렐 유리 염기 및 난황 레시틴으로 오일상을 제조한다. 모든 성분들이 용해될 때까지 혼합물을 대략 60℃에서 교반한다.
4. 혼합물을 수상에 첨가한다.
5. 이후 혼합물을 고전단 혼합기 (Polytron PT3100)에서 10,000 rpm으로 5 분 동안 혼합하여 조질 에멀전을 얻는다. 에멀전 pH를 9-10으로 조정한다.
6. 이후 혼합물을 초음파 처리기 (Fisher Scientific Sonic Dismembrator, Model 500)로 30 분 동안 초음파 처리한다. 생성물 온도를 ~45 ℃로 조절한다.
7. 얻어진 수중유 에멀전을 냉각하고, 필요하다면 pH를 9-10으로 조절한 후, 충전용기로 옮긴다.
8. 이후 에멀전을 0.45 미크론 필터로 여과하고 질소 중에서 용기들로 옮기고 121 C에서 20 분 간 오토클레이브 처리한다.
9. 최종 pH는 ~8이다.
실시예 3. 공급원에서 입수된 클로피도그렐 유리 염기를 이용한 에멀전 제조
조성 함량
g
클로피도그렐 유리 염기 0.6
대두유 10.0
난황 레시틴 1.8
글리세롤 2.25
수산화나트륨 q.s. 내지 pH 9-10
주사용 증류수 100 g까지
모든 구성 단계들은 질소 하에서 수행되었다.
비경구 투여용 멸균 수성 수중유 에멀전을 다음과 같이 제조하였다:
1. 글리세롤, 레시틴 및 주사용 증류수로 수상을 제조한다. 1 N 수산화나트륨 용액으로 수상의 pH를 ~9-10로 조정한다. 상기 혼합물을 교반하고 대략 60℃로 가열한다.
2. 0.22 미크론 필터에 수상을 통과시키고 혼합용기에 충전한다.
3. 별도로, 용기에서 0.22 미크론 필터에 통과시킨 대두유, 및 클로피도그렐 유리 염기로 오일상을 제조한다. 모든 성분들이 용해될 때까지 혼합물을 대략 60℃에서 교반한다.
4. 혼합물을 수상에 첨가한다.
5. 이후 혼합물을 고전단 혼합기 (Polytron PT3100)에서 10,000 rpm으로 5 분 동안 혼합하여 조질 에멀전을 얻는다. 에멀전 pH를 9-10으로 조정한다.
6. 이후 혼합물을 고압 균질화기 (APV 2000)로 ~10,000 psi에서 10 사이클로 균질화한다. 생성물 온도를 ~45 ℃로 조절한다.
7. 얻어진 수중유 에멀전을 냉각하고, 필요하다면 pH를 9-10으로 조절한 후, 충전용기로 옮긴다.
8. 이후 에멀전을 0.45 미크론 필터로 여과하고 질소 중에서 용기들로 옮기고 121 C에서 20 분 간 오토클레이브 처리한다.
9. 최종 pH는 ~8이다.
실시예 4. 공급원에서 입수된 클로피도그렐 유리 염기를 이용한 에멀전 제조
조성 함량
g
클로피도그렐 유리 염기 3.0
대두유 10.0
난황 레시틴 1.2
글리세롤 2.25
수산화나트륨 q.s. 내지 pH 9-10
주사용 증류수 100 g까지
모든 구성 단계들은 질소 하에서 수행되었다.
비경구 투여용 멸균 수성 수중유 에멀전을 다음과 같이 제조하였다:
1. 글리세롤 및 주사용 증류수로 수상을 제조한다. 1 N 수산화나트륨 용액으로 수상의 pH를 ~9-10로 조정한다. 상기 혼합물을 교반하고 대략 60℃로 가열한다.
2. 0.22 미크론 필터에 수상을 통과시키고 혼합용기에 충전한다.
3. 별도로, 용기에서 0.22 미크론 필터에 통과시킨 대두유, 레시틴 및 클로피도그렐 유리 염기로 오일상을 제조한다. 모든 성분들이 용해될 때까지 혼합물을 대략 60℃에서 교반한다.
4. 오일 혼합물을 고 전단 혼합 하에서 점차 수상에 첨가한다.
5. 이후 혼합물을 고전단 혼합기 (Polytron PT3100)에서 10,000 rpm으로 5 분 동안 혼합하여 조질 에멀전을 얻는다. 에멀전 pH를 9-10으로 조정한다.
6. 이후 혼합물을 고압 균질화기 (APV 2000)로 10,000 psi에서 10 사이클 동안 균질화하였다. 생성물 온도를 ~45 ℃로 조절한다.
7. 얻어진 수중유 에멀전을 냉각하고, 필요하다면 pH를 9-10으로 조절한 후, 충전용기로 옮긴다.
8. 이후 에멀전을 0.45 미크론 필터로 여과하고 질소 중에서 용기들로 옮기고 121 C에서 20 분 간 오토클레이브 처리한다.
9. 최종 pH는 ~8이다.
실시예 5. 무균공정으로 공급원에서 입수된 클로피도그렐 유리 염기를 이용한 에멀전 제조
공급원에서 입수된 클로피도그렐 유리 염기를 이용한 에멀전 제조
조성 함량
g
클로피도그렐 유리 염기 3.0
대두유 10.0
난황 레시틴 1.8
글리세롤 2.25
비타민 E 0.06
수산화나트륨 q.s. 내지 pH 8-10
주사용 증류수 100 g까지
모든 구성 단계들은 질소 하에서 수행되었다.
비경구 투여용 멸균 수성 수중유 에멀전을 다음과 같이 제조하였다:
1. 글리세롤 및 주사용 증류수로 수상을 제조한다. 1 N 수산화나트륨 용액으로 수상의 pH를 ~9-10로 조정한다. 상기 혼합물을 교반하고 대략 60℃로 가열한다.
2. 0.22 미크론 필터에 수상을 통과시키고 혼합용기에 충전한다.
3. 별도로, 용기에서 0.22 미크론 필터에 통과시킨 대두유, 레시틴 및 클로피도그렐 유리 염기로 오일상을 제조한다. 모든 성분들이 용해될 때까지 혼합물을 대략 60℃에서 교반한다.
4. 이후 오일상을 수상에 첨가한다.
5. 이후 혼합물을 고전단 혼합기 (Polytron PT3100)에서 10,000 rpm으로 5 분 동안 혼합하여 조질 에멀전을 얻는다. 에멀전 pH를 9-10으로 조정한다.
6. 이후 혼합물을 고압 균질화기 (APV 2000)로 10,000 psi에서 10 사이클 동안 균질화하였다. 생성물 온도를 ~45 ℃로 조절한다.
7. 얻어진 수중유 에멀전을 냉각하고, 필요하다면 pH를 8-10으로 조절한 후, 충전용기로 옮긴다.
8. 이후 에멀전을 0.45 미크론 필터로 여과하고 질소 중에서 용기들에 충전한다.
9. 최종 pH는 ~8이다.
실시예 6. 무균공정으로 공급원에서 입수된 클로피도그렐 유리 염기를 이용한 에멀전 제조
공급원에서 입수된 클로피도그렐 유리 염기를 이용한 에멀전 제조
조성 함량
g
클로피도그렐 유리 염기 3.0
대두유 10.0
난황 레시틴 1.2
글리세롤 2.25
수산화나트륨 q.s. 내지 pH 8-10
주사용 증류수 100 g까지
모든 구성 단계들은 질소 하에서 수행되었다.
비경구 투여용 멸균 수성 수중유 에멀전을 다음과 같이 제조하였다:
1. 글리세롤 및 주사용 증류수로 수상을 제조한다. 1 N 수산화나트륨 용액으로 수상의 pH를 ~9-10로 조정한다. 상기 혼합물을 교반하고 대략 60℃로 가열한다.
2. 0.22 미크론 필터에 수상을 통과시키고 혼합용기에 충전한다.
3. 별도로, 용기에서 0.22 미크론 필터에 통과시킨 대두유, 레시틴, 및 클로피도그렐 유리 염기로 오일상을 제조한다. 모든 성분들이 용해될 때까지 혼합물을 대략 60℃에서 교반한다.
4. 이후 오일상을 고 전단 혼합으로 수상에 첨가한다.
5. 이후 혼합물을 고전단 혼합기 (Polytron PT3100)에서 6,000 rpm으로 5 분 동안 혼합하여 조질 에멀전을 얻는다. 에멀전 pH를 9-10으로 조정한다.
6. 이후 혼합물을 고압 균질화기 (APV 2000)로 10,000 psi에서 10 사이클 동안 균질화하였다. 생성물 온도를 ~45 ℃로 조절한다.
7. 얻어진 수중유 에멀전을 냉각하고, 필요하다면 pH를 8-10으로 조절한 후, 충전용기로 옮긴다.
8. 이후 에멀전을 0.45 미크론 필터로 여과하고 질소 중에서 용기들에 충전한다.
9. 최종 pH는 ~8이다.
실시예 7. 클로피도그렐 유리 염기 및 계면활성제로서 레시틴 및 보조 계면활성제로서 올레산을 이용한 에멀전 제조
조성 함량
g
클로피도그렐 유리 염기 0.2
대두유 10.0
난황 레시틴 1.2
올레산 0.03
글리세롤 2.25
수산화나트륨 q.s. 내지 pH 9-10
주사용 증류수 to 100
모든 구성 단계들은 질소 하에서 수행되었다.
비경구 투여용 멸균 수성 수중유 에멀전을 다음과 같이 제조하였다:
1. 글리세롤, 난황 레시틴, 및 주사용 증류수로 수상을 제조한다. 1 N 수산화나트륨 용액으로 수상의 pH를 ~9-10로 조정한다. 상기 혼합물을 교반하고 대략 60℃로 가열한다.
2. 0.22 미크론 필터에 수상을 통과시키고 혼합용기에 충전한다.
3. 별도로, 용기에서 0.22 미크론 필터에 통과시킨 대두유, 올레산, 및 클로피도그렐 유리 염기로 오일상을 제조한다. 모든 성분들이 용해될 때까지 혼합물을 대략 60℃에서 교반한다.
4. 오일 혼합물을 고 단전 혼합으로 수상에 첨가한다.
5. 이후 혼합물을 고속 혼합기 (Polytron 3100)에서 ~10,000 rpm으로 5 분 동안 혼합하여 조질 에멀전을 얻는다.
6. 이후 혼합물을 초음파 처리기 (Fisher Scientific Sonic Dismembrator, Model 500)로 30 분 동안 초음파 처리한다. 생성물 온도를 ~45 ℃로 조절한다.
7. 얻어진 수중유 에멀전을 냉각하고, pH를 9-10으로 조절한 후, 충전용기로 옮긴다.
8. 이후 에멀전을 여과하고 질소 중에서 용기들로 옮기고 121 C에서 20 분 간 오토클레이브 처리한다.
9. 최종 pH는 ~8이다.
실시예 8. 클로피도그렐 황산수소염으로 에멀전 제조 (비교예)
조성 함량
g
클로피도그렐 황산수소염 0.26 (0.2 g 유리 염기와 동등)
대두유 10.0
난황 레시틴 1.2
글리세롤 2.25
수산화나트륨 q.s. 내지 pH 9-10
주사용 증류수 100 g까지
오토클레이브 없이 실시예 2에 기재된 절차에 의한다. 최종 pH는 ~7.4이다.
실시예 9. 클로피도그렐 유리 염기를 이용한 에멀전 제조
조성 함량
g
클로피도그렐 유리 염기 2.0
대두유 10.0
난황 레시틴 1.2
글리세롤 2.25
수산화나트륨 q.s. 내지 pH 9-10
주사용 증류수 to 100
실시예 2에 기재된 절차에 의한다. 최종 pH는 ~8이다.
실시예 10. 클로피도그렐 황산수소염을 유리 염기로 전환하고 제조 전에 유리 염기에서 황산이온을 제거하여 얻은 대두유 중 클로피도그렐 유리 염기의 프리믹스를 이용한 에멀전 제조
조성 함량
g
대두유 중 클로피도그렐 유리 염기의 프리믹스 0.20 g 유리 염기와 동등
대두유 QS 내지 10.0
난황 레시틴 1.2
글리세롤 2.25
수산화나트륨 q.s. 내지 pH 9-10
주사용 증류수 100 g까지
모든 구성 단계들은 질소 하에서 수행되었다.
대두유 중 클로피도그렐 유리 염기의 프리믹스 제조
클로피도그렐 황산수소염을 충분한 물에 녹인다. 계속 교반하면서, 필요량의 대두유를 수용액에 분산시키고 수상 pH가 6.5 이상이 될 때까지 1 N 수산화나트륨을 혼합물에 적하한다. 황산이온 및 나트륨 이온을 함유한 수상에서 유리 염기를 함유한 오일상을 분리하고, 필요하다면 물로 오일상을 세척한다.
비경구 투여용 멸균 수성 수중유 에멀전을 다음과 같이 제조하였다:
1. 약물-오일 예비-혼합물을 교반하면서 대략 60℃로 가열한다. 이후, 오일상을 0.22 미크론 필터에 통과시키고 혼합용기에 충전한다.
2. 글리세롤, 난황 레시틴, 및 및 주사용 증류수로 수상을 제조한다. 1 N 수산화나트륨 용액으로 수상의 pH를 ~9-10로 조정한다. 상기 혼합물을 교반하고 대략 60℃로 가열한다.
3. 0.22 미크론 필터에 수상을 통과시키고 혼합용기에 충전한다.
4. 오일 혼합물을 고 전단 혼합으로 수상에 첨가한다.
5. 이후 혼합물을 고전단 혼합기 (Polytron PT3100)에서 ~10,000 rpm으로 5 분 동안 혼합하여 조질 에멀전을 얻는다.
6. 이후 혼합물을 고압 균질기에서 10,000 psi에서 5 사이클 동안 균질화한다. 생성물 온도를 ~45 ℃로 조절한다.
7. 얻어진 수중유 에멀전을 냉각하고, pH를 ~9-10으로 조절한 후, 충전용기로 옮긴다.
8. 이후 에멀전을 0.45 미크론 필터로 여과하고 질소 중에서 용기들로 옮기고 121 C에서 20 분 간 오토클레이브 처리한다.
9. 최종 pH는 ~8이다.
실시예 11. 클로피도그렐 유리 염기를 이용한 에멀전 제조

조성 2		 함량
g
클로피도그렐 유리 염기 0.20 g
대두유 10.0 g
난황 레시틴 1.8
글리세롤 2.25
비타민 E 0.06
수산화나트륨 q.s. 내지 pH 9-10
주사용 증류수 100 g까지
실시예 3에 기재된 절차에 의한다. 최종 pH는 ~8이다.
실시예 12. 클로피도그렐 유리 염기를 이용한 에멀전 제조
조성 2 함량
g
클로피도그렐 유리 염기 2.8 g
대두유 0.17 g
난황 레시틴 0.54
글리세롤 2.25
수산화나트륨 q.s. 내지 pH 9-10
주사용 증류수 100 g까지
실시예 3에 기재된 절차에 의한다. 최종 pH는 ~8이다.
실시예 13. NanoZeta 사이저
로 에멀전 액적 크기 분포 특정: 클로피도그렐 유리 염기 및 황산수소염으로 제조된 에멀전들 비교
실시예 8 및 10에서 획득된 에멀전의 입자 크기 분포를 시험하였다. Malvern Zetasizer Nano-ZS ZEN3600을 사용하여 에멀전 액적 크기 분포를 측정하였다. 도 1은 클로피도그렐 유리 염기 (실시예 10) 및 클로피도그렐 황산수소염 (실시예 8)로 제조된 에멀전들의 평균 액적 크기 (강도-평균, nm)를 보인다. 유리 염기를 이용한 에멀전은 오토클레이브, 냉동 융해 및 1년 동안 냉동 보관에 안정하지만, 클로피도그렐 황산수소염을 이용한 에멀전은 오토클레이브 및 냉동 융해 후에 상당한 입자 크기 변화를 보여다.
실시예 14. 본 발명의 에멀전 및 SB-E-CD 및 HP-B-CD 착체 간 화학적 안정성 비교
HPLC 방법
불순물 시험 및 거울상특이적 분석에 키랄 LC 방법을 적용하였다. 정지상으로, ULTRON ES-OVM 컬럼, 5 um (4.6mm × 150mm i.d.)을 사용하였다. 이동상은 다음의 이동상들로 이루어진다: A, 1.0 L 정제수 중1.36 g 인산수소나트륨 1수염 (NaH2PO4.H2O); B, 아세토니트릴. 일정 유속 1.0 mL/min 및 18 분 총 운전 시간의 2-용매 기울기 용리. 주입량 5-10 μl 및 UV 검출은 220 nm에서 수행되었다.
본 발명 클로피도그렐 에멀전에 대한 주요 분해 불순물은 불순물 C (키랄 R)이다. 에멀전 생성물에 대하여가수분해 분해 불순물 A는 소량의 분해물 (<1.2%)이고, 불순물 A에서 상당한 변화는 관찰되지 않았다. 따라서, 본 발명 에멀전 생성물의 화학적 안정성은 불순물 C로 감시되었다 (도 2). 유리 염기를 이용한 에멀전의 안정성 데이터 (도 3 및 4)는 시클로텍스트린-계 클로피도그렐 용액보다 더욱 양호한 안정성을 보였다.
도 3은 40 ℃에서 보관된 pH가 대략 8인 본 발명의 클로피도그렐 에멀전 (실시예 10) 대 클로피도그렐-HPBCD 및 SBECD 착체 (US20100292268의 문헌 값) 간의S에서 R로의 클로피도그렐 키랄 전환 비율을 비교한 것이다.
도 4는 25 ℃에서 보관된 pH가 대략 8인 본 발명의 클로피도그렐 에멀전 (실시예 10) 대 클로피도그렐-HPBCD 및 SBECD 착체 (US20100292268의 문헌 값) 간의S에서 R로의 클로피도그렐 키랄 전환 비율을 비교한 것이다.
실시예 15. 클로피도그렐 유리 염기 (실시예 10) 및 황산수소염 (실시예 8)으로 제조된 에멀전들의 화학적 안정성 비교
실시예 14에 기재된 HPLC 방법이 수행되었다.
클로피도그렐 유리 염기를 이용한 에멀전의 안정성 데이터 (도 5)는 클로피도그렐 황산염으로 제조된 것보다 더욱 양호한 안정성을 보였다.
도 5는 40 ℃에서 보관된 유리 염기로 제조된 에멀전 (실시예 10) 대 클로피도그렐 황산염으로 제조된 에멀전 (실시예 8)간의S에서 R로의 클로피도그렐 키랄 전환 비율을 비교한 것이다.
실시예 16. 실시예 10의 에멀전 안정성 요약
하기 표 13의 안정성 데이터는 실시예 10의 에멀전이 냉동에서 보관될 때 적어도 52 주 동안 안정하다는 것을 보인다.
표 13. 실시예 10 에멀전의 안정성 요약
안정성 조건들 (~5℃)
주 0 12 14 20 52
불순물 C 0 0.56% 0.50% 1.04% 0.24%
액적 크기 (d50), nm 198.4 NT NT NT 198.1
pH 8.10 NT NT NT 6.18
실시예 17. 실시예 6의 에멀전 안정성 요약
하기 표 14 및 15의 안정성 데이터는 실시예 6의 에멀전이 냉동 (~5℃) 또는 실온 (~25℃)에서 보관될 때 적어도 19 주 동안 안정하다는 것을 보인다.
표 14. 실시예 6의 안정성 요약
~25℃에서 안정성 조건들
주 0 19
불순물 C 0.10% 0.90%
액적 크기 (d50), nm 191.7 207.6
pH 7.8 6.6
표 15. 실시예 6의 안정성 요약
~5℃에서 안정성 조건들
주 0 19
불순물 C 0.10% 0.14%
액적 크기 (d50), nm 192.0 193.0
pH 7.8 6.7

Claims (24)

  1. 나노 크기의 오일 액적들을 가지는 비경구 또는 경구 투여용 안정한 약학적 오일/물 에멀전 조성물로서:
    오일상에 분산되는 클로피도그렐 유리 염기;
    계면활성제 및 선택적인 보조 계면활성제;
    실질적으로 클로피도그렐이 부재인 수상; 및
    pH 조정제를 포함하는, 안정한 약학적 오일/물 에멀전 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 조성물은 킬레이트제, 항산화제, 삼투압제, 보존제, 현탁제, 및 버퍼제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 조제를 더욱 포함하는, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 평균 액적 크기 (강도-평균, nm)는 100-500 nm인, 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 평균 액적 크기 (강도-평균, nm)는 100-300nm인, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 조성물은 1.2% 이하의 불순물 A, 1.5 % 이하의 불순물 C를 가지고, 조성물의 pH는 5.5 이상인, 조성물.
  6. 제5항에 있어서, pH는 5.5 내지 10인, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 오일상은 조성물의 약 5 내지 30% (w/v)인, 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 오일상은 트리글리세리드 예컨대 대두유, 홍화씨 오일, 올리브 오일, 면실유, 해바라기유, 어유, 피마자유, 참기름, 피넛 오일, 옥수수유, 및 중간 사슬 트리글리세리드, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 제약-등급 오일의 군에서 선택되는, 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 오일은 대두유, 어유, 중간 사슬 트리글리세리드, 올리브 오일, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는, 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 오일은 대두유인, 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 조성물은 0.1- 10중량% (w/v)의 클로피도그렐 유리 염기를 포함하는, 조성물.
  12. 제1항에 있어서1, 조성물은 0.15- 3중량% (w/v)의 클로피도그렐 유리 염기를 포함하는, 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 계면활성제 및 선택적인 보조 계면활성제의 총 중량은 조성물의 0.5-6% (w/v)인, 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 0.5-5.5% (w/v)의 계면활성제 및 0- 0.5% (w/v)의 선택적인 보조 계면활성제를 포함하고;
    상기 계면활성제는 난황 또는 대두에서 추출되는 인지질, 합성 포스파티딜 콜린 또는 식물성 정제 포스파티딜 콜린, 수소화 인지질 유도체, 비이온성 계면활성제 예컨대 폴록사머 (예를들면 폴록사머 188 및 407), 폴록사민, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 또는 소르비탄 지방산 에스테르, 이온성 계면활성제 예컨대 콜산 및 데옥시콜산 및 계면활성 유도체 또는 염으로 이루어진 약학적으로 허용되는 계면활성제들의 군에서 선택되고;
    선택적인 보조 계면활성제는 올레산, 올레산나트륨, 콜산, 콜산나트륨, 데옥시콜산, 데옥시콜산나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는, 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 0.6-2.4%(w/v)의 계면활성제 및 0.0- 0.5% (w/v)의 선택적인 보조 계면활성제를 포함하고;
    상기 계면활성제는 난황 레시틴이고 상기 보조 계면활성제는 올레산 또는 올레산나트륨인, 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 조성물은 0.15-3% (w/v)의 클로피도그렐 유리 염기; 10-20% (w/v)의 대두유; 1.2-1.8% (w/v)의 난황 레시틴; 2.25% (w/v)의 글리세롤, 수산화나트륨 및 물을 포함하는, 조성물.
  17. 나노크기의 오일 액적들을 가지는 비경구 또는 경구 투여용 안정한 약학적 오일/물 에멀전 조성물 제조방법으로, 상기 방법은: a) 클로피도그렐 유리 염기를 오일 담체에 분산하여 클로피도그렐을 포함한 오일상을 제조하는 단계; b) 물 및 pH 조정제를 포함하는 수상을 제조하는 단계; c) 계면활성제 또는 선택적으로 보조 계면활성제를 오일상 또는 수상에 통합하는 단계; d) 오일상을 수상에 분산하여 조질 에멀전을 형성하고 pH를 약 9로 조정하는 단계; e) 단계 d)의 에멀전에 대한 초음파 처리 또는 고압 균질화로 최종 에멀전을 형성하고, pH를 5.5 내지 10로 조정하는 단계; f) 최종 에멀전 여과 단계; 및 g) 무균공정 또는 종말 살균으로 생성물 미생물 오염도 (bioburden) 또는 멸균도를 조절하는 단계를 포함하는, 나노크기의 오일 액적들을 가지는 비경구 또는 경구 투여용 안정한 약학적 오일/물 에멀전 조성물 제조방법.
  18. 제17항에 있어서, 클로피도그렐 유리 염기는 클로피도그렐 염을 유리 염기로 전환하고 유리 염기에서 반대 이온을 분리하여 획득되는, 방법.
  19. 제17항에 있어서, 클로피도그렐 유리 염기는 유리 염기-오일 담체 프리믹스 (premix)로 제공되는, 방법.
  20. 제17항에 있어서, 오일 담체는 대두유, 어유, 중간 사슬 트리글리세리드, 올리브 오일, 또는 이들의 혼합물이고, 계면활성제는 난황 레시틴인, 방법.
  21. 제17항에 있어서, 단계 e)에서 pH는 7 내지 10으로 조정되는, 방법.
  22. 단일 고용량의 클로피도그렐이 필요한 환자를 치료하는 방법으로, 상기 방법은: a) 클로피도그렐 유리 염기를 오일 담체에 분산하여 제조되는 액체 형태의 약학적 오일/물 에멀전 조성물을 제공하는 단계; 물 및 pH 조정제를 포함하는 수상을 제조하는 단계; 초음파 처리 또는 균질화로 오일상을 수상에 분산하여 나노크기의 오일 액적들을 형성하는 단계; 및 b) 경구적 또는 비경구적으로 300mg의 클로피도그렐 유리 염기를 함유한 단일 용량의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 단일 고용량의 클로피도그렐이 필요한 환자를 치료하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 단일 용량의 조성물은 1.2% 이하의 불순물 A, 1.5 % 이하의 불순물 C를 포함하는, 방법.
  24. 제22항에 있어서, 단계 a)에서 조성물의 pH를 7 내지 10으로 조정하는, 방법.
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