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KR20110036075A - 안정한 주입 가능 수중유형 도세타셀 나노에멀젼 - Google Patents

안정한 주입 가능 수중유형 도세타셀 나노에멀젼 Download PDF

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KR20110036075A
KR20110036075A KR1020117001821A KR20117001821A KR20110036075A KR 20110036075 A KR20110036075 A KR 20110036075A KR 1020117001821 A KR1020117001821 A KR 1020117001821A KR 20117001821 A KR20117001821 A KR 20117001821A KR 20110036075 A KR20110036075 A KR 20110036075A
Authority
KR
South Korea
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composition
docetacell
oil
synthetic triglyceride
triglyceride oil
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020117001821A
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English (en)
Inventor
가우탐 비노드 다프타리
스리칸트 아나파 파이
만게쉬 마니크라오 쿨카르니
Original Assignee
바라트 쎄럼스 앤드 백신스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바라트 쎄럼스 앤드 백신스 리미티드 filed Critical 바라트 쎄럼스 앤드 백신스 리미티드
Publication of KR20110036075A publication Critical patent/KR20110036075A/ko
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Abstract

본 발명은 과민성 반응 및 체액 저류가 없는 20 mg/ml와 같이 높은 도세타셀 농도를 갖는 안정한 주입 가능 수중유형 도세타셀 나노에멀젼 조성물을 기술한다. 이 조성물은 합성 트리글리세리드, 및 DSPE PEG-2000, 천연 포스파티드, 다가 알코올 및 주입용수를 사용한다. 또 하나의 구현예에서, 재구성시 비경구 투여에 적절한 나노에멀젼을 제공하는 동결 방지제가 첨가된 동결 건조 생성물을 기술한다.

Description

안정한 주입 가능 수중유형 도세타셀 나노에멀젼{Stable Injectable Oil-in-water Docetaxel Nanoemulsion}
본 발명은 도세타셀(Docetaxel)을 함유하는 수중유형(oil-in-water) 나노에멀젼(nanoemulsion)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 비경구(parenteral) 투여용 도세타셀 함유 안정한 수중유형 나노에멀젼에 관한 것이다.
도세타셀은 탁소테르(Taxotere) 상표명으로 주입 농축물(injection concentrate) 형태로 시판되고, 유방암, 비소세포 폐암 및 전립선 암의 치료에 필요하다. 탁소테르는 가용화제로서 폴리소르베이트 80로 제형화된다. 탁소테르 주입은 주입 전에 두 단계의 희석을 요구하는 두개의 구획 제제를 포함한다. 첫번째 단계는 희석(diluent) 바이알의 내용물(주입용 13% 에탄올 수용액)로 희석하는 것을 포함하고, 두 번째 단계는 비경구 투여용의 덱스트로즈 주입물 또는 생리 식염수 등과 같은 희석액으로 추가로 희석하는 것을 포함한다.
폴리소르베이트 80은 심각한 과민성 반응 및 체액 저류(fluid retention)를 일으켜, 환자에게 예비-투약(pre-medications)이 필요하게 된다. 따라서, 시판되는 제제는 다루는 데에 심각한 제한 및 부작용을 가진다.
또한, 폴리소르베이트 80은 매우 독성인 디에틸 헥실 프탈레이트를 침출시키는 경향 때문에 PVC 전달 기구와 함께 사용될 수 없다.
주입 전에 두 용액을 혼합하는 이러한 어려움을 피하기 위해 다음과 같은 발명들이 보고되었다.
US 5478860은 오일, 소수성 화합물, 및 폴리에틸렌 글리콜-결합 지질의 혼합물을 포함하는 안정한 마이크로-에멀젼 조성물을 기술하고 있는데, 여기서 상기 혼합물은 단일층의 극성 지질로 둘러싸인다. 한 구현예에서, 혼합물은 추가로 인지질을 포함한다. 바람직한 구현예에서는 소수성 화합물이 치료제이다.
한 실시예에는, 탁솔(파클리타셀) 에멀젼의 제조가 기술되어 있다. 이 공정에서, 먼저 탁솔을 옥수수유에 첨가하고, 여기에 클로로포름 중의 MePEGS.2000-DSPE 및 EPC의 혼합물을 첨가하며, 이어서, 클로로포름을 제거하여 지질의 얇은 필름(film)을 얻는다. 이 필름을 HEPES 완충된 염수 용액(pH 7.4)으로 수화시킨 후, 직경이 70nm인 달걀-포스파티딜콜린 인지질 공여 베지클(vesicles)을 첨가한다. 혼합물을 마이크로-유화제(micro-emulsifier)를 통과시켜 마이크로-에멀젼을 얻는다. 이는 이러한 공정이 리포좀 형성을 거친다는 것을 나타낸다.
US 2006/0067952A1은 인지질 및 식물유를 포함하는, 탁소이드 약제, 특히, 파클리탁셀 및 도세타셀의 주입가능한 수중유형 에멀젼을 기술하고 있고, 이는 투여전 수성 유체로 희석되어야 한다.
도세타셀 에멀젼을 위한 전형적인 공정은 도세타셀(0.05%), 저 오일(low oil)(3.1%)(콩유 및 추가적으로 MCT 오일), 달걀 레시틴(3.1%) 및 투명한 용액을 형성하기에 충분한 양의 에탄올을 혼합하는 것을 포함한다. 용액을 잔류 에탄올이 2.0 중량% 미만일 때까지 진공 하에서 건조시킨다. 수성 상을 물에 글리세린(1.75) 및 글리신(0.5)을 용해시켜 제조한다. 그런 후에, 수성 상을 고전단 혼합기에서 오일 상에 첨가하여 조(crude) 에멀젼을 얻는다. pH를 약 4-4.5로 조정하고, 에멀젼을 극소 액체화기(microfluidiser)를 통과시키며, 얻어지는 에멀젼을 멸균 0.2μ 필터를 통해 여과한다.
본 발명자들은 US 2006/0067952A1에 기술된 에멀젼 조성물이 도세타셀을 기술한 것 외에는 파클리타셀에 관한 것이라는 것을 발견했다. 파클리타셀과 도세타셀은 상이한 pH에서 안전성을 가진다. 즉, 파클리타셀은 7 주위의 pH에서 보다 안정하고, 도세타셀은 4.5 주위의 pH에서 안정하다. 식물유를 함유하는 에멀젼은 산성 pH에서 매우 불안정하다. 자유 지방산의 형성 및 오일 방울(globule)의 응집이 이러한 에멀젼에서 보고되었다. 그러므로, 파클리타셀에 대해 기술된 조성물은 도세타셀의 안정성 또는 그 자체로의 에멀젼 안정성에 역으로 영향을 끼치지 않으면서 도세타셀에 적용될 수 없다.
또한, US 2006/0067952A1의 조성물은 약제를 0.5 mg/mL 까지 함유하는 안정한 조성물들을 기술하고 있다. 그러나, 보다 높은 약제 함량을 얻기 위하여, 오일 함량이 10% w/v가 넘게 증가되어야 한다. 이 문헌 자체에서 결론지어진 바와 같이 ".... 형성된 에멀젼은 더이상 안전한 비경구 약제 전달 비히클로서 허용될 수 없다." 그러므로, 요구되는 약제 함량이 0.5 mg/mL를 초과하면, US 2006/0067952A1의 조성물은 상업적으로 실용적이지 못하다.
WO2008 /042841A2는 수성 유체로 희석시 신생물(neoplasm) 증상을 치료하기 위한 비경구 투여에 적합한, 에탄올 및 프로필렌 글리콜과 같은 공용매, 인지질 및 페길화 인지질을 함유하는, 도세타셀을 포함하는 예비 농축물 조성물을 기술하고 있다. 이 예비 농축물은 비-수성 용액이고 희석시 에멀젼을 형성한다. 그러나, 보다 많은 투여량으로 사용될 때, 이는 에탄올과 같은 용매의 독성에 기인하여 해로울 수 있다.
WO2008 /042841A2는 보다 많은 투여량으로 투여했을 때 해로운 공용매를 함유한다.
목적
본 발명의 주요 목적은 과민성 반응 및 체액 저류를 피하고, 그에 의해 예비-투약을 피하는 도세타셀 제제를 만드는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 제제에 에탄올과 같은 공용매를 피하여, 공용매에 의해 야기되는 역효과를 제거하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 조성물 중에 ml당 보다 높은 수준의 도세타셀을 포함하는, 안정한 도세타셀 제제를 제조하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 도세타셀의 보다 높은 혈장(plasma) 농도를 제공하는, 안정한 도세타셀 제제를 만드는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 안정성과 저장 수명이 증가된 도세타셀 제제를 제조하는 것이다.
발명의 요약
따라서, 본 발명은 도세타셀, 합성 트리글리세리드 오일, N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (DSPE PEG-2000), 정제된 천연 포스파티드(phosphatides), 다가 알코올(polyhydric alcohol) 및 주입용수를 포함하고, 과민성 반응 및 체액 저류가 없는, pH 4.0 내지 5.5의 안정한 주입 가능 수중유형 도세타셀 나노에멀젼 조성물을 제공한다.
이 도세타셀 나노에멀젼 조성물을 제조하는 공정은 다음 단계를 포함한다:
i) 도세타셀을 합성 트리글리세리드 오일에 용해시키고, 초음파 처리하거나(sonication) 가열하여 투명한 용액을 얻어 오일 상을 형성하고;
ii) 다가 알코올을 주입용수에 용해시켜 수성 상을 형성하며;
iii) N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민을 단계 i)의 오일 상 또는 단계 ii)의 수성 상에 분산시키거나, 일부는 단계 i)의 오일 상에 및 일부는 단계 ii)의 수성 상에 분산시키고;
iv) 정제된 천연 포스파티드를 단계 ii)에서 제조된 수성 상에 분산시키며;
v) 오일 상을 수성 상에 교반 하에 첨가하여 조(coarse) 에멀젼을 얻고;
vi) 조 에멀젼을 균질화시켜 200 nm 미만, 바람직하게는 100 nm 미만의 평균 입자 크기를 수득하며;
vii) 상기 수득된 에멀젼의 pH를 단계 v) 또는 단계 vi)에서 4.0 내지 5.5로 조정하고;
viii) 단계 vii)의 종료시 수득되는 나노에멀젼을 0.2 μ 필터를 통해 무균적으로 여과하여 질소 하에 바이알(vials)에 채운다.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, 도세타셀, 합성 트리글리세리드 오일, N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 정제된 천연 포스파티드, 다가 알코올, 및 수크로스, 트레할로스, 만니톨, 락토스 또는 그의 혼합물로부터 선택된 동결 방지제를 포함하고, 과민성 반응 및 체액 저류가 없으며, 재구성시 pH 4.0 내지 5.5를 가지는, 안정한 주입 가능 수중유형 도세타셀 나노에멀젼 조성물을 형성하는 비경구 투여용 동결 건조된(lyophilised) 조성물이 제공된다.
이 동결 건조된 도세타셀 나노에멀젼 조성물을 제조하는 공정은 다음 단계를 포함한다:
i) 도세타셀을 합성 트리글리세리드 오일에 용해시키고 초음파 처리하거나(sonication) 가열하여 투명한 용액을 얻어 오일 상을 형성하고;
ii) 다가 알코올 및 동결 방지제를 주입용수에 용해시켜 수성 상을 형성하며;
iii) N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민을 단계 i)의 오일 상 또는 단계 ii)의 수성 상에 분산시키거나, 일부는 단계 i)의 오일 상에 및 일부는 단계 ii)의 수성 상에 분산시키고;
iv) 정제된 천연 포스파티드를 단계 ii)에서 제조된 수성 상에 분산시키며;
v) 오일 상을 수성 상에 교반 하에 첨가하여 조(coarse) 에멀젼을 얻고;
vi) 조 에멀젼을 균질화시켜 200 nm 미만, 바람직하게는 100 nm 미만의 평균 입자 크기를 수득하며;
vii) 수득된 에멀젼의 pH를 단계 v) 또는 단계 vi)에서 4.0 내지 5.5로 조정하고;
viii) 단계 vii)의 종료시 수득되는 나노에멀젼을 0.2 μ 필터를 통해 무균적으로 여과하여 바이알에 채우고 동결 건조시킨다.
나노에멀젼
International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)에 의한 에멀젼의 정의에는 "에멀젼에서, 액체 방울(droplet) 및/또는 액체 결정은 액체에 분산된다"라고 기술하고 있다. 명백하게, 단어 "분산된"이 비-평형으로 해석되고, 마이크로에멀젼 및 미셀계(micella system)에 적용될 수 있는 용어인 "용해화된"에 반대이면, 마이크로에멀젼은 상기 정의로부터 배제된다. 그러므로, 마이크로에멀젼과 나노-에멀젼 사이에는 근본적인 차이가 있다. 마이크로에멀젼은 평형 시스템(즉, 열역학적으로 안정한)이고, 나노-에멀젼은 구성 상들로 분리되는 자발적인 경향을 갖는 비평형 시스템이다. 그러나, 이들은 계면활성제 및 기타 부형제를 첨가하여 안정화된다.
본 발명에 따르면, 나노-에멀젼은 작은 방울(droplet) 사이즈(나노미터 범위, 예컨대, 20 내지 200 nm)를 가지는 에멀젼(비평형 시스템)이다.
나노에멀젼은 열역학적으로 안정하고 종종 "자가-유화 시스템"으로 언급되는 전통적인 "마이크로에멀젼"으로 잘못 해석되서는 안된다. 마이크로에멀젼은 표면 장력이 거의 제로로 감소했을 때 형성되고, 특별한 계면활성제들, 이들의 조합 또는 계면활성제와 공-계면활성제를 갖는 흡착된 층의 특별한 패킹에 의해서만 달성된다. 이들은 매우 낮은 점성을 갖고, 기본적으로 용해된 오일(또는 약제)을 갖는 팽창된 미셀(micelle)를 포함한다. 마이크로에멀젼 시스템은 투명하나(광학적으로 등방성), 희석시 통상적인 에멀젼 시스템을 형성할 수 있다.
본 발명의 나노에멀젼 조성물
본 발명은 두개의 형태 i) 액체(나노에멀젼) 및 ii) 고체 동결 건조된 분말(재구성시 나노에멀젼을 생성)로 나노에멀젼을 기술한다.
도세타셀
실시예들에서 사용되는 도세타셀은 일반적으로 삼수화물(trihydrate)이고, 나노에멀젼 중의 도세타셀의 농도는 액체 조성물 중의 무수 베이스로 표현하여 0.05% 내지 2.0% w/v이고, 바람직하게는 농도가 조성물 중에 0.1% 내지 2.0% w/v이다.
합성 트리글리세리드 오일
광범위한 실험 후, 본 발명자들은 일반적인(normal) 주입가능 오일을 사용한 도세타셀의 나노에멀젼이 양호한 저장 수명을 가지지 않는다는 것을 확인하였다. MCT 오일과 식물유의 혼합물로 만들어진 나노에멀젼의 저장 수명은 만족스럽지 못하다. 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 본 발명자들은 식물유를 포함하는 나노에멀젼의 안정성을 천천히 저하시키는 내부 에스테르화 반응 및 지방 분해 반응이 있다고 믿는다. 본 발명자들은 놀랍게도 이러한 저하(deterioration)가 합성 트리글리세리드를 사용할 때는 일어나지 않는다는 것을 발견하였다.
중간쇄 트리글리세리드(MCT 오일)는 글리세리드의 천연 공급원이나 부분적으로 또는 완전히 합성 물질을 사용하여 합성적으로 제조된다. MCT는 보통 약 8개 내지 12개의 탄소 길이를 갖는 자유 지방산으로부터 만들어진다. 대표적인 것은 "Miglyol 840, MYGLYOL 812, CRODAMOL GTCC-PN, NEOBEE M-5 오일로서 시판된다.
본 발명의 나노에멀젼 조성물에서 사용되는 합성 트리글리세리드 오일은 카프로산, 카프릴산, 카푸르산, 라우르산, 미리스트산, 올레산 및 이들의 혼합물로부터 선택된 지방산을 가지고, 바람직하게는, 카프릴산은 50 중량% 내지 100 중량%, 보다 바람직하게는 85 중량% 내지 100 중량%이다.
본 발명에서 사용된 합성 트리글리세리드 오일은 중간쇄 트리글리세리드(medium chain triglyceride), 트리카프릴린(Tricaprylin) 및 트리올레인(Triolein) 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
포스파티드
포스파티드는 나노에멀젼에서 유화제 및 또한 안정화제로 사용된다. 사용되는 포스파티드는 정제된 천연 또는 합성 인지질이다. 인지질은 두개의 지방산 및 한 개의 인산 이온을 갖는 글리세롤의 트리에스테르이다. 정제된 천연 포스파티드는 정제된 달걀 레시틴 및 정제된 콩(Soya) 레시틴 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
합성 인지질의 예에는 제한되는 것은 아니지만 포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC) 및 이들의 혼합물 등이 있다.
다가 알코올
다가 알코올은 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
다가 알코올은 안정한 나노에멀젼을 제조하는 데에 유용하다.
DSPE PEG -2000( 페길화 디스테아로일 포스파티딜에탄올아민 )
이는 화학적으로 N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민으로 알려져 있다. 이는 본 발명의 나노에멀젼에서 유화제 및 안정화제처럼 작용한다.
본 발명에서의 인지질-PEG 콘쥬게이트(conjugate)는 PEG-포스파티딜 에탄올아민 DSPE-PEG이다. 이러한 인지질에서 PEG 쇄는 바람직하게는 2000 내지 5000 범위의 분자량을 가진다. DSPE PEG-2000이 바람직하다.
에멀젼을 만드는 동안, 이 DSPE PEG-2000을 수성 상에 또는 오일 상에 첨가하거나, 부분적으로는 수성 상 및 부분적으로 오일 상에 첨가한다.
부형제
본 발명의 조성물은 임의로 산화제(acidifier), 알칼리화제(alkalinizer), 버퍼, 안정화제, 탄력성 변형제(tonicity modifying agent) 및 다른 생체적합성 물질과 같은 약제학적으로 허용되는 첨가제를 함유할 수 있다. 이러한 시약은 일반적으로 에멀젼의 안정화에 도움을 주는 에멀젼의 수성 상에 존재한다.
산화제(acidifier)의 예로는 염산, 시트르산, 아세트산 등이 있으나, 이들 산에 한정되는 것은 아니다.
알칼리화제의 예로는 수산화 나트륨, 시트르산 나트륨 등이 있다.
수크로스, 트레할로스, 락토스, 만니톨과 같은 동결 방지제는 동결 건조시 나노에멀젼의 성질을 보존하는 데에 사용된다. 재구성시 동결 건조된 생성물은 동결 건조 전에 존재하는 유사한 내역(specifications)을 갖는 나노에멀젼을 다시 생성한다.
기타의 생체적합성 물질에는 제한되는 것은 아니지만 알부민, 소르비톨, 글리신, 덱스트란 등이 있다.
나노에멀젼 조성물 내에서, 합성 트리글리세리드 오일 대 도세타셀의 중량 비는 1:1 내지 100:1, 바람직하게는 10:1 내지 50:1이다.
나노에멀젼 조성물에서, 합성 트리글리세리드 오일 대 N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민의 중량 비는 1:1 내지 100:1, 바람직하게는 5:1 내지 20:1이다.
나노에멀젼 조성물에서, 합성 트리글리세리드 오일 대 정제된 천연 포스파티드의 중량 비는 4:1 내지 40:1, 바람직하게는 7:1 내지 20:1이다.
나노에멀젼 조성물에서, 다가 알코올의 함량은 조성물의 0.5 내지 3% w/v이다.
동결 건조된 나노에멀젼 조성물
동결 건조된 나노에멀젼 조성물에서, 도세타셀은 동결 건조 전 0.05% 내지 2.0% w/v이고, 바람직하게는 농도가 동결 건조 전 0.1% 내지 2.0% w/v이다.
동결 건조된 나노에멀젼 조성물에서, 합성 트리글리세리드 오일은 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 올레산 및 이들의 혼합물로부터 선택된 지방산을 갖고, 바람직하게는, 카프릴 산은 50 중량% 내지 100 중량%, 보다 바람직하게는 85 중량% 내지 100 중량%이다.
동결 건조된 나노에멀젼 조성물에서, 합성 트리글리세리드 오일은 중간쇄 트리글리세리드, 트리카프릴린(Tricaprylin) 및 트리올레인(Triolein) 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
동결 건조된 나노에멀젼 조성물에서, 정제된 천연 포스파티드는 정제된 달걀 레시틴 및 정제된 콩 레시틴 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
동결 건조된 나노에멀젼 조성물에서, 다가 알코올은 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
동결 건조된 나노에멀젼 조성물에서, 합성 트리글리세리드 오일 대 도세타셀의 중량 비는 1:1 내지 100:1, 바람직하게는 10:1 내지 50:1이다.
동결 건조된 나노에멀젼 조성물에서, 합성 트리글리세리드 오일 대 N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민의 중량 비는 1:1 내지 100:1, 바람직하게는 5:1 내지 20:1이다.
동결 건조된 나노에멀젼 조성물에서, 합성 트리글리세리드 오일 대 정제된 천연 포스파티드의 중량 비는 4:1 내지 40:1, 바람직하게는 7:1 내지 20:1이다.
동결 건조된 나노에멀젼 조성물에서, 다가 알코올의 함량은 0.5 내지 3 중량%이다.
동결 건조된 나노에멀젼 조성물에서, 수크로스의 함량은 20 중량% 이하이다.
실시예
본 발명은 실시예들의 도움으로 예시될 것이다.
실시예는 단지 예시적 목적이며, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
모든 실시예 1 내지 20 및 실시예 28의 제제는 표 1에 주어진다.
제조된 나노에멀젼의 실시예 1 내지 14 및 실시예 28의 샘플에 대한 관찰은 표 2에 주어진다.
안전성 결과는 표 3에 주어진다.
실시예 1 내지 20 및 실시예 28의 제형화 후, 독성 및 기타 생물학적 연구의 실시예가 실시예 21 내지 실시예 26으로 번호가 매겨진다. 실시예 27은 저장 수명 데이터를 제공한다.
이들 실시예에서 사용된 물질은 주입 가능한 등급/약제학적 등급이고, 현지에서 조달했다.
도세타셀 삼수화물은 Dr. Reddy의 실험실에서 입수.
무수 도세타셀은 Dabur Pharma Ltd.에서 입수.
에탄올은 Hayman에서 입수.
MCT 오일, 콩유, DSPE PEG-2000 나트륨, 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 달걀 레시틴, 올레산 나트륨는 Lipoid로부터 입수.
트리카프릴린, 트리올레인, 수크로스, 트레할로스는 Sigma로부터 입수.
글리세롤은 Qualigen으로부터 입수.
글리신은 Merk로부터 입수.
Sanofi-Aventis에 의해 제조된 비교 샘플 탁소테르는 언급된 어떤 실시예에서도 사용됨.
사용된 장치
수조, Ultra Turrax IKA 교반기, 수조 음파 처리기, Niro Soavi 균질화기
실시예 1:
제형
Figure pct00001
실시예 1의 제제 조성은 또한 표 1에 제공된다.
합성 트리글리세리드 오일의 지방산 조성
Figure pct00002
실시예 1의 상기 도세타셀 나노에멀젼 조성물은 다음과 같이 제조하였다:
오일 상의 제조:
1. 도세타셀 삼수화물(214 mg)을 MCT 오일(10 g)에 첨가하고;
2. 상기 혼합물을 10분간 초음파 처리하고 약 70℃까지 가열하여 투명한 오일성 무색 액체를 수득하였다.
수성 상의 제조
3. 글리세롤(4.5 g)을 실온(20℃±5℃)에서 주입용수(200 ml 까지 적정량)와 혼합하였다.
4. DSPE PEG-2000(1 g)을 단계 3에서 얻은 용액에 용해시켰다.
5. 이어서, 달걀 레시틴(2.4 g)을 단계 4에서 얻은 수용액에 분산시켰다.
조 에멀젼의 제조
6. 고속 교반하에서(Ultra Turrax IKA 교반기상에서), 오일 상을 수성 상에 옮겨 조 에멀젼을 수득하였다.
균질화에 의한 나노에멀젼의 제조
7. 수득된 조 에멀젼을 즉각 고압 균질화기를 통과시키고 1200 바에서 5분간 균질화시켜 80 내지 120 nm 범위에서 입자(globule) 크기 분포를 얻었다. 얻어진 평균 입자 크기는 99 nm이었다.
8. 상기 에멀젼의 pH는 4.88까지 묽은 염산을 첨가하여 조정하였다.
9. 이어서 에멀젼을 0.2 μ필터를 통과시켜 여과하고, 바이알에 충진한 후 질소 퍼징(purging) 하에서 밀봉하였다.
조성물의 pH 및 입자 크기 분포를 공정 동안 모니터링하고 관찰 결과를 표 2에 나타내었다. 입자 크기는 Coulter Counter N4를 사용하여 광자 상관 측정법(photon correlation spectroscopy)에 의해 모니터링하였다.
형성된 나노에멀젼의 안정성은 이들을 상이한 온도에서 저장하여 조사하였다. 결과를 표 3에 나타내었다.
실시예 2 : 비교 실시예
제제 조성을 표 1에 나타내었다. 관찰 및 안정성 결과는 표 2 및 표 3에 각각 나타내었다.
조성 및 공정은 실시예 2에서 DSPE PEG-2000을 사용하지 않고 균질화를 보다 고압(1500 바)에서 20분간 수행한 것 이외에는 실시예 1에서와 같다.
조성물에 페길화 인지질의 부재 하에서 에멀젼을 위한 균질화 시간을 증가시켜 평균 입자 크기를 140 nm 미만으로 감소시키는 것이 불가능하다는 것이 관찰되었다.
또한, 나노에멀젼이 페길화 인지질의 부재 하에서 안정하지 않다는 것이 관찰되었다. 실시예 2의 나노에멀젼의 샘플은 24시간 후 약제의 침전을 나타내고, 반면에 실시예 1의 페길화 인지질을 혼입시켜 제조된 에멀젼 생성물은 연구된 모든 저장 조건에서 약제의 어떤 침전도 보이지 않았다.
독성 및 기타 생물학적 연구의 실시예는 20개의 제형화 실시예 후 번호가 매겨졌다. 이들은 실시예 21 내지 실시예 26으로 번호가 매겨진다.
실시예의 도세타셀 나노에멀젼의 샘플을 스위스 알비노 마우스 및 위스타(wistar) 래트를 사용하여 독성, 혈장 농도에 대한 약물동력학 시험에 대해 조사하였다. 비교를 위하여 탁소테르를 사용하였다. 또한, 마찬가지로 실시예 1 및 2의 샘플의 시험관 내 혈장 연구를 수행하였다.
실시예 21 : 실시예 1의 조성물 생성물에 대한 급성 독성 연구
A) 마우스에서 단일 투여량 급성 독성
동물 : 마우스
종 : 스위스 알비노
그룹당 동물 수 : 10
투여량 : 150 mg/kg
Figure pct00003
B) 래트에서 단일 투여량 급성 독성
Figure pct00004
실시예 22 : 실시예 1의 조성물 생성물에 대한 독성 연구
동물 : 마우스
종 : 스위스 알비노
투여량 : 10, 22, 33, 50 mg/kg
투여 스케쥴 : q4d X 3(0, 4, 8 일)
Figure pct00005
실시예 23 : 래트에서 비교 단일 투여량 약물동역학
동물 : 래트
종 : 위스타
투여량 : 10 mg/kg
Figure pct00006
hrs로서 시간에 대해(X 축) 플로팅한(plotted) ng/mL로의 혈장 농도로(Y 축) 얻은 그래프에 기초해서, 실시예 1의 조성물 경우의 Cmax 및 AUC가 비교 생성물 탁소테르 경우에 얻어진 것보다 높음을 발견하였다.
실시예 24 : 실시예 1 및 실시예 2의 생성물의 시험관 내 혈장 연구
과정
1. 0.2 ml 도세타셀 에멀젼을 에펜도르프 튜브안의 0.9 ml 인간 혈장에 혼합하였다.
2. 혼합물의 입자(particle) 크기를 분석하였다.
3. 혼합된 샘플을 37℃에서 24 시간 동안 배양했다.
4. 배양된 샘플의 입자 크기를 분석하였다.
관찰
Figure pct00007
페길화 인지질로 제조된 나노에멀젼은 혈장에서 안정하고, 반면에 페길화 인지질 없이 제조된 나노에멀젼은 물리적으로 안정하지 않다.
실시예 3 :
공정 및 성분의 양은 무수 도세타셀이 도세타셀 삼수화물 대신에 사용된 것 이외에는 실시예 1에서 사용된 것과 같다.
제제 조성이 표 1에 나타나 있고, 관찰 및 안정성 결과는 표 2 및 표 3에 각각 나타나 있다.
결론
본 실시예는 무수 도세타셀을 갖는 에멀젼이 도세타셀 삼수화물과 비슷한 안전성 프로파일을 나타낸다는 것을 보여준다.
실시예 4 : 식물유 및 MCT 오일의 혼합물을 사용하여 제조된 나노에멀젼(본 실시예는 본 발명이 아님)
제제 조성이 표 1에 나타나 있다.
과정
제제 중의 적절한 성분 및 그들의 중량으로 실시예 1과 같다.
관찰 및 안전성 결과가 각각 표 2 및 표 3에 나타나 있다. 에멀젼은 24시간 테스트에서 안정했지만, 물리적 안전성이 보다 장기간에서는 만족스럽지 않은 것으로 확인되었다: 즉, 오일 층의 분리가 관찰되었다. 자유 지방산 함량 역시 25℃에서 3개월간 저장시 상당히 증가하였고, 생성물은 아마도 콩 오일 및 낮은 pH에서 수성 접촉 때문에 불쾌한 냄새이었다.
실시예 5 : US 2006/0067952A1의 조성 및 과정대로 제조 - 비교 실시예
제제 조성이 표 1에 나타나 있다.
관찰 및 안정성 결과가 표 2 및 표 3에 각각 나타나 있다.
24 시간안에 약제의 침전이 관찰되고, 안정한 에멀젼을 형성하지 않는다. 이는 아마도 에탄올, 콩유 성분, 및 DSPE PEG-2000 비함유 때문인 것 같다.
실시예 6 : 본 실시예에서 제제는 달걀 레시틴 대신에 계면활성제로 합성 인지질, DPPC 를 사용하여 제조
제제 조성이 표 1에 나타나 있다.
과정
제제 중의 적절한 성분과 중량은 실시예1 과 같다.
달걀 레시틴 대신에 DPPC를 수성 상에 분산시켰다.
관찰 및 안전성 결과가 표 2 및 표 3에 각각 나타나 있다.
실시예 7 : 이 제제는 7%의 MCT 오일을 사용하여 제조
제제 조성은 표 1에 나타나 있다.
과정
제제 중의 적절한 성분과 중량은 실시에 1과 같다.
관찰 및 안전성 결과가 표 2 및 표 3에 각각 나타나 있다.
실시예 8 : 이 제제는 10%의 MCT 오일을 사용하여 제조
이 제제 조성은 표 1에 나타나 있다.
과정
제제 중의 적절한 성분과 중량은 실시에 1과 같다.
관찰 및 안전성 결과가 표 2 및 표 3에 각각 나타나 있다.
실시예 9,10 : 이 제제들은 DSPE PEG -2000의 상이한 농도외에는 서로 비슷하다.
실시예 9 및 10에 대한 약물동역학적 연구의 상세한 사항은 실시예 25에 제공된다. 실시예 9 및 10에 대한 항종양 효력 연구의 상세한 사항은 실시예 26에 제공된다.
제제 조성이 표 1에 나타나 있다.
실시예 9 및 10의 과정
제제 중의 적절한 성분과 중량은 실시에 1과 같다.
관찰이 표 2에 나타나 있다.
실시예 9 및 10의 생성물의 안정성이 양호하고, 양쪽이 유사한 것으로 확인되었으며, 실시예 10의 생성물을 실시예 27에서 기술된 바와 같이 저장 수명에 대해 분석했다. 저장 수명 결과가 표 4 및 표 5에 나타나 있고, 만족스러운 것으로 확인되었다.
실시예 25 : 실시예 9 및 실시예 10의 조성물 생성물에 대한 약물동역학적 연구
혈장 샘플을 HPLC 방법으로 분석하였다. HPLC 방법의 상세한 사항이 하기에 주어진다:
컬럼 C-18(100 x 4.6 mm x 3μ)
컬럼 온도 : 60℃
유동 속도 : 1 mL/min.
이동상 : 메탄올:THF:물:수산화 암모늄(60:2.5:37.5:0.1)
pH는 포름산으로 6.0으로 조정
파장 : 230λ
동물 : 래트
종 : 위스타
투여량 : 10 mg/kg
Figure pct00008
상기 데이터는 대략 8배 높은 농도의 도세타셀이 통상적인 도세타셀의 제제, 즉, 탁소테르(Taxotere)에 비교해서 혈장에서 이용가능하다는 것을 나타낸다.
실시예 26 : 실시예 10의 생성물 샘플의 항종양 효력
항종양 효과를 MX-1 종양을 유도한 SCID 마우스에서 평가하였다. 약제를 4일 간격으로(q4d) 3회 8.5 mg/kg 및 17 mg/kg으로 주입하였다.
MX -1 종양을 갖는 SCID 마우스에서 실시예 10 및 탁소테르에 대한 비교 종양 부피 감소 데이터
Figure pct00009
#-비처리된 그룹
##-비처리된 비히클 대조군(도세타셀 없음) 그룹
@-세개의 분리된 투여량으로 q4d(매 4일마다) 3회 정맥 내 경로로 투여된 총 투여량
상기 데이터는 새로이 발명된 제제의 항종양 효과를 결정적으로 보여준다.
실시예 11 : 올레산 나트륨으로 제조된 제제
제제 조성이 표 1에 나타나 있다. 올레산 나트륨은 수성 상에 혼입된다.
과정
제제 중의 적절한 성분과 중량은 실시에 1과 같다.
관찰 및 안전성 결과가 표 2 및 표 3에 각각 나타나 있다.
실시예 27 : 저장 수명 연구
실시예 10의 조성 생성물을 안전성에 대해 연구하였다. 안전성의 결과가 표 4 및 표 5에 나타나 있다. 표 4에 제공된 데이터는 조성물이 2 내지 8℃에서 연구된 6개월의 기간 동안 안정하다는 것을 나타낸다.
표 4: 2 내지 8℃에서 안정성 데이터
Figure pct00010
WOL- 백색 불투명한 액체(White opaque liquid)
표 5: 25℃에서 안전성 데이터
Figure pct00011
WOL- 백색 불투명한 액체(White opaque liquid)
실시예 12-14, 28 : MCT 오일, 트리카프릴린 , 트리올레인을 사용하여 제조된 상이한 조성의 합성 트리글리세리드 오일로 만들어진 나노에멀젼
실시예 12 내지 14 및 실시예 28에서 사용된 합성 트리글리세리드 오일의 지방산 조성
Figure pct00012
제제들은 표 1에 나타나 있다.
과정
제제 중의 적절한 성분과 중량은 실시에 1과 같다.
관찰 및 안전성 결과가 표 2 및 표 3에 각각 나타나 있다. 이들 실시예는 보다 높은 수준의 도세타셀을 갖는 안정한 나노에멀젼의 제조를 보여준다.
실시예 15 내지 20은 나노에멀젼이 동결 건조되고 나노에멀젼으로 재구성될 수 있는 본 발명의 제 2 구현예를 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범주를 제한하 지 않는다.
실시예 15 내지 20 : 동결 건조된 제제
과정은 명세서(text)에 기재되었으나, 수크로스, 트레할로스와 같은 동결 방지제가 수성 상에 첨가된 것 이외에는, 근본적으로는 제제 중의 적절한 성분과 중량은 실시에 1과 같다. pH를 조정한 후에는 생성물을 0.2μ 멸균 필터를 통해 여과하고, 5 mL를 각 바이알에 채웠다. 모든 바이알(vial)은 다음 조건을 사용하여 동결 건조시켰다.
동결 온도: -45℃에서 240분동안
1차 건조 온도: 5℃
1차 건조 시간: 52 내지 60시간
1차 건조 진공: 100mTorr
2차 건조 온도: 25℃
2차 건조 시간: 12시간
2차 건조 진공: 50mTorr
실시예 19로부터의 동결 건조된 케이크를 15 ml의 주입용수로 재구성시킨 것 외에는 모든 동결 건조된 케이크(cake)를 5 ml의 주입용수로 재구성시켰다. 2 내지 8℃에서 저장된 동결 건조된 생성물의 재구성시 나노에멀젼의 조사에 의한 관찰 및 저장 수명이 표 6 및 표 7에 각각 나타나 있다. 안전성이 만족스러운 것으로 확인된다.
표 6: 실시예 15 내지 20에 대한 관찰
Figure pct00013
표 7: 2 내지 8℃에서의 안전성 데이터
Figure pct00014
표 7 계속
Figure pct00015
본 발명의 잇점
1. 본 발명의 조성물은 에탄올 및 게면활성제 폴리소르베이트-80이 없다. 그러므로, 본 발명의 조성물은 이들 성분의 특징인 과민성 반응 및 체액 저류를 피한다.
2. 제조 공정은 어떠한 용매 및 에탄올 및 클로로포름과 같은 공용매가 없다.
3. 현재 시판되는 제제가 겪는 과민성 반응을 극복하기 위하여 요구되는 예비-투약이 없다.
4. 보다 높은 Cmax 및 AUC는 동등한 투여량에서 보다 좋은 효력에 이른다. 달리는, 보다 낮은 투여량에서 동등한 치료 효력이 얻어질 수 있고, 이는 다시 약물의 독성 효과를 감소시킨다.
5. 공정은 향상된 투과성 보유(EPR) 효과를 제공하는 안정한 나노에멀젼을 제공한다.
6. 본 발명의 나노에멀젼은 보다 장기간 안정하고 상업적으로 실용적이다.
7. 본 발명의 나노에멀젼은 도세타셀의 보다 높은 강도(strength) 및 보다 높은 혈장 농도를 가진다.
표 1: 실시예 1 내지 20 및 실시예 28에서 제조된 도세타셀 나노에멀젼 조성물
Figure pct00016
* 본 발명이 아님
표 1 계속
Figure pct00017
표 2: 제조된 나노에멀젼의 실시예 1 내지 실시예 14 및 실시예 28의 샘플의 관찰
Figure pct00018
표 2 계속
Figure pct00019
표 2 계속
Figure pct00020
표 3: 안전성 결과
Figure pct00021

Claims (35)

  1. 도세타셀, 합성 트리글리세리드 오일, N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 정제된 천연 포스파티드, 다가 알코올(polyhydric alcohol) 및 주입용수를 포함하는, 과민성 반응 및 체액 저류가 없는 pH 4.0 내지 5.5의 안정한 주입 가능 수중유형 도세타셀 나노에멀젼 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 도세타셀은 상기 조성물의 0.05% 내지 2.0% w/v인 것인 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 합성 트리글리세리드 오일은 카프로산, 카프릴산, 카푸르산, 라우르산, 미리스트산, 올레산 및 이들의 혼합물로부터 선택된 지방산을 가지는 것인 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 합성 트리글리세리드 오일은 카프릴산을 85 내지 100 중량% 가지는 것인 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 합성 트리글리세리드 오일은 중간쇄 트리글리세리드, 트리카프릴린(Tricaprylin) 및 트리올레인(Triolein) 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 정제된 천연 포스파티드는 정제된 달걀 레시틴, 정제된 콩 레시틴 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 다가 알코올은 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 합성 트리글리세리드 오일 대 도세타셀의 중량 비는 1:1 내지 100:1인 것인 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 합성 트리글리세리드 오일 대 도세타셀의 중량 비는 10:1 내지 50:1인 것인 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 합성 트리글리세리드 오일 대 N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민의 중량 비는 1:1 내지 100:1인 것인 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 합성 트리글리세리드 오일 대 N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민의 중량 비는 5:1 내지 20:1인 것인 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 합성 트리글리세리드 오일 대 정제된 천연 포스파티드의 중량 비는 4:1 내지 40:1인 것인 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 합성 트리글리세리드 오일 대 정제된 천연 포스파티드의 중량 비는 7:1 내지 20:1인 것인 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 다가 알코올의 함량은 상기 조성물의 0.5 내지 3% w/v인 것인 조성물.
  15. 다음 단계를 포함하는, 제 1 항의 도세타셀 나노에멀젼 조성물의 제조 방법:
    i) 도세타셀을 합성 트리글리세리드 오일에 용해시키고, 초음파 처리하거나(sonication) 가열하여 투명한 용액을 얻어 오일 상을 형성하고;
    ii) 다가 알코올을 주입용수(water for injection)에 용해시켜 수성 상을 형성하며;
    iii) N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민을 단계 i)의 오일 상 또는 단계 ii)의 수성 상에 분산시키거나, 일부는 단계 i)의 오일 상에 및 일부는 단계 ii)의 수성 상에 분산시키고;
    iv) 정제된 천연 포스파티드를 단계 ii)에서 제조된 수성 상에 분산시키며;
    v) 오일 상을 수성 상에 교반 하에 첨가하여 조(coarse) 에멀젼을 얻고;
    vi) 조 에멀젼을 균질화시켜 200 nm 미만, 바람직하게는 100 nm 미만의 평균 입자 크기를 수득하며;
    vii) 수득된 에멀젼의 pH를 단계 v) 또는 단계 vi)에서 4.0 내지 5.5로 조정하고;
    viii) 단계 vii)의 종료시 수득되는 나노에멀젼을 0.2 μ 필터를 통해 무균적으로 여과하여 질소 하에 바이알에 채운다.
  16. 도세타셀, 합성 트리글리세리드 오일, N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 정제된 천연 포스파티드, 다가 알코올(polyhydric alcohol), 및 수크로스, 트레할로스, 만니톨, 락토스 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 동결 방지제를 포함하고, 과민성 반응 및 체액 저류가 없으며, 재구성(reconstitution) 시, pH 4.0 내지 5.5인, 안정한 주입 가능 수중유형 도세타셀 나노에멀젼 조성물을 형성하는 비경구 투여용 동결 건조 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 도세타셀은 동결 건조 전 0.05% 내지 2.0% w/v인 것인 동결 건조 조성물.
  18. 제 16 항에 있어서, 상기 합성 트리글리세리드 오일은 카프로산, 카프릴산, 카푸르산, 라우르산, 미리스트산, 올레산 및 이들의 혼합물로부터 선택된 지방산을 가지는 것인 동결 건조 조성물.
  19. 제 16 항에 있어서, 상기 합성 트리글리세리드 오일은 카프릴산을 85 내지 100 중량% 가지는 것인 동결 건조 조성물.
  20. 제 18 항에 있어서, 상기 합성 트리글리세리드 오일은 중간쇄 트리글리세리드, 트리카프릴린(Tricaprylin) 및 트리올레인(Triolein) 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 동결 건조 조성물.
  21. 제 16 항에 있어서, 상기 정제된 천연 포스파티드는 정제된 달걀 레시틴, 정제된 콩 레시틴 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 동결 건조 조성물.
  22. 제 16 항에 있어서, 상기 다가 알코올은 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 동결 건조 조성물.
  23. 제 16 항에 있어서, 합성 트리글리세리드 오일 대 도세타셀의 중량 비는 1:1 내지 100:1인 것인 동결 건조 조성물.
  24. 제 16 항에 있어서, 합성 트리글리세리드 오일 대 도세타셀의 중량 비는 10:1 내지 50:1인 것인 동결 건조 조성물.
  25. 제 16 항에 있어서, 합성 트리글리세리드 오일 대 N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민의 중량 비는 1:1 내지 100:1인 것인 동결 건조 조성물.
  26. 제 16 항에 있어서, 합성 트리글리세리드 오일 대 N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민의 중량 비는 5:1 내지 20:1인 것인 동결 건조 조성물.
  27. 제 16 항에 있어서, 합성 트리글리세리드 오일 대 정제된 천연 포스파티드의 중량 비는 4:1 내지 40:1인 것인 동결 건조 조성물.
  28. 제 16 항에 있어서, 합성 트리글리세리드 오일 대 정제된 천연 포스파티드의 중량 비는 7:1 내지 20:1인 것인 동결 건조 조성물.
  29. 제 16 항에 있어서, 상기 다가 알코올 함량이 0.5 내지 3 중량%인 것인 동결 건조 조성물.
  30. 제 16 항에 있어서, 상기 수크로스의 함량은 20 중량% 이하인 것인 동결 건조 조성물.
  31. 다음 단계를 포함하는, 제 16 항의 동결 건조 조성물의 제조 방법:
    i) 도세타셀을 합성 트리글리세리드 오일에 용해시키고, 초음파 처리하거나(sonication) 가열하여 투명한 용액을 얻어 오일 상을 형성하고;
    ii) 다가 알코올 및 동결 방지제를 주입용수에 용해시켜 수성 상을 형성하며;
    iii) N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민을 단계 i)의 오일 상 또는 단계 ii)의 수성 상에 분산시키거나, 일부는 단계 i)의 오일 상에 및 일부는 단계 ii)의 수성 상에 분산시키고;
    iv) 정제된 천연 포스파티드를 단계 ii)에서 제조된 수성 상에 분산시키며;
    v) 오일 상을 수성 상에 교반 하에 첨가하여 조(coarse) 에멀젼을 얻고;
    vi) 조 에멀젼을 균질화시켜 200 nm 미만, 바람직하게는 100 nm 미만의 평균 입자 크기를 수득하며;
    vii) 수득된 에멀젼의 pH를 단계 v) 또는 단계 vi)에서 4.0 내지 5.5로 조정하고;
    viii) 단계 vii)의 종료시 수득되는 나노에멀젼을 0.2 μ 필터를 통해 무균적으로 여과하여 바이알에 채우고 동결 건조시킨다.
  32. 실질적으로 본 명세서(text) 및 실시예에 기술된 바와 같은, pH 4.0 내지 5.5의, 안정한 주입 가능 수중유형 도세타셀 나노에멀젼 조성물.
  33. 실질적으로 본 명세서 및 실시예에 기술된 바와 같은, 도세타셀 나노에멀젼 조성물의 제조 방법.
  34. 실질적으로 본 명세서 및 실시예에 기술된 바와 같은, 안정한 주입 가능 수중유형 도세타셀 나노에멀젼 조성물을 형성하는 비경구 투여용 동결 건조 조성물.
  35. 실질적으로 본 명세서 및 실시예에 기술된 바와 같은, 동결 건조 조성물의 제조 방법.
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