[go: up one dir, main page]

KR20150023450A - Bace1 억제제로서의 다이플루오로-헥사하이드로-사이클로펜타옥사진일 및 다이플루오로-헥사하이드로-벤조옥사진일 - Google Patents

Bace1 억제제로서의 다이플루오로-헥사하이드로-사이클로펜타옥사진일 및 다이플루오로-헥사하이드로-벤조옥사진일 Download PDF

Info

Publication number
KR20150023450A
KR20150023450A KR20147036016A KR20147036016A KR20150023450A KR 20150023450 A KR20150023450 A KR 20150023450A KR 20147036016 A KR20147036016 A KR 20147036016A KR 20147036016 A KR20147036016 A KR 20147036016A KR 20150023450 A KR20150023450 A KR 20150023450A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
alkyl
rti
fluoro
hexahydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR20147036016A
Other languages
English (en)
Inventor
한스 힐페르트
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20150023450A publication Critical patent/KR20150023450A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 BACE1 억제 활성을 갖는 하기 화학식 I의 다이플루오로-사이클로펜타옥사진일 및 다이플루오로-벤조옥사진일, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 치료 활성 물질로서 이의 용도를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00043

상기 식에서,
n, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 활성 화합물은 예를 들면, 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 치료에 유용하다.

Description

BACE1 억제제로서의 다이플루오로-헥사하이드로-사이클로펜타옥사진일 및 다이플루오로-헥사하이드로-벤조옥사진일{DIFLUORO-HEXAHYDRO-CYCLOPENTAOXAZINYLS AND DIFLUORO-HEXAHYDRO-BENZOOXAZINYLS AS BACE1 INHIBITORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
치환기 및 변수는 하기 및 특허청구범위에 기재된 바와 같다.
본 화합물은 Asp2(β-세크레타아제, BACE1 또는 메맙신-2(Memapsin-2)) 억제 활성을 갖고, 따라서, 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적물을 특징으로 하는 질병 및 질환, 특히 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용될 수 있다.
알츠하이머병(AD)은 중추 신경계(CNS)의 신경변성 질환이고, 노령 인구에서 진행성 치매의 주요 원인이다. 이의 임상 증상은 기억, 인지, 시간 및 공간 방향, 판단 및 추론의 장애뿐만 아니라, 심각한 정서 장애이다. 현재, 상기 질병 또는 이의 진행을 예방하거나 또는 이의 임상 증상을 안정하게 치료할 수 있는 치료법은 없다. AD는 높은 기대 수명을 가진 모든 사회에서의 주요 건강 문제가 되었고, 또한 이러한 사회의 보건 제도에 있어서 중요한 경제적 과제가 되었다.
AD는 CNS의 2가지 주요 병리 상태, 즉, 아밀로이드 플라크(amyloid plaque) 및 신경섬유매듭(neurofibrillar tangle)의 발생을 특징으로 한다(Hardy et al.1, Selkoe2). 상기 2가지 병리 상태는 모두 일반적으로 다운 증후군(21번 삼염색체성) 환자에서도 관찰되고, 이는 또한 어린 시절에 AD-유사 증상을 진행시킨다. 신경섬유매듭은 미세소관-결합 단백질 타우(microtubule-associated protein tau, MAPT)의 세포내 응집체이다. 아밀로이드 플라크는 세포외 공간에서 발생하고, 이의 주성분은 Aβ-펩티드이다. 후자는 일련의 단백질분해 절단 단계에 의해 β-아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 유래된 단백질분해 단편의 군이다. 여러 형태의 APP가 동정되었고, 그 중 가장 많은 것이 695, 751 및 770 아미노산 길이의 단백질이다. 이들은 모두 하나의 유전자로부터 차등적인 스플라이싱을 통해 발생한다. Aβ-펩티드는 APP의 동일한 도메인에서 유래되지만, 이들의 N- 및 C-말단은 상이하고, 주요 종은 40 및 42 아미노산 길이이다. 응집된 Aβ-펩티드가 AD의 병리 상태에서 필수적인 분자임을 강력하게 시사하는 여러 증거들이 존재한다: 1) Aβ-펩티드로 형성된 아밀로이드 플라크는 AD 병리 상태의 불변 부분이다; 2) Aβ-펩티드는 뉴런에 대하여 독성이다; 3) 가족성 알츠하이머병(FAD)에서, 질병 유전자 APP, PSN1, PSN2 내의 돌연변이는 Aβ-펩티드의 증가된 수준 및 조기 뇌 아밀로이드증(early brain amyloidosis)을 유발한다; 4) 이러한 FAD 유전자를 발현하는 유전자이식 마우스에서는 인간 질병과 많은 유사성을 갖는 병리 상태가 발달한다. Aβ-펩티드는 β- 및 γ-세크레타아제라 불리는 2개의 단백질분해 효소의 연속 작용을 통해 APP로부터 생성된다. β-세크레타아제는 막투과 도메인(TM) 바깥쪽의 약 28 아미노산인 APP의 세포외 도메인에서 처음 절단하여, TM- 및 세포질 도메인(cytoplasmatic domain, CTFβ)을 함유하는 APP의 C-말단 단편을 생성한다. CTFβ는 TM 내의 몇몇 인접한 위치에서 절단하여 Aβ-펩티드 및 세포질 단편을 생성하는 γ-세크레타아제에 대한 기질이다. γ-세크레타아제는 4개 이상의 상이한 단백질의 착체이고, 이의 촉매적 하위단위는 프리세닐린(presenilin) 단백질(PSEN1, PSEN2)과 매우 유사하다. β-세크레타아제(BACE1, Asp2; BACE는 β-부위 APP-절단 효소를 의미한다)는 막투과 도메인에 의해 막에 고정되는 아스파틸 단백질분해효소이다(Vassar et al.3). 이는 인체의 많은 조직에서 발현되지만, 이의 수준은 CNS에서 특히 높다. 마우스에서 BACE1 유전자의 유전자 제거(genetic ablation)는, 이의 활성이 Aβ-펩티드의 생성을 유도하는 APP의 과정에 필수적이고, BACE1이 없는 경우 Aβ-펩티드가 생성되지 않음을 명백히 보여준다(Luo et al.4, Roberds et al.5). 인간 APP 유전자를 발현하도록 유전자 조작되고 나이가 듦에 따라 광범위한 아밀로이드 플라크 및 알츠하이머병 유사 병리 상태를 형성하는 마우스는, BACE1 대립유전자 중 하나의 유전자 제거에 의해 β-세크레타아제 활성이 저하되는 경우, 이와 같이 할 수 없다(McConlogue et al.6). 따라서, BACE1 활성의 억제제는 알츠하이머병(AD)의 치료적 개입에 유용한 제제가 될 수 있을 것으로 추정된다. 국제특허출원공개 제 2011/071135 호7는 BACE1 억제제로서 적합한 옥사진 유도체를 개시한다.
또한, 신경 조직(예컨대, 뇌) 내에서, 상에서 또는 주위에서 β-아밀로이드 펩티드의 형성, 또는 형성 및 침적은 본 발명의 화합물에 의해 억제되는 바, APP 또는 APP 단편으로부터 Aβ-생성이 억제된다.
본 발명의 목적은 신규한 화학식 I의 화합물, 이의 제조방법, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제 및 이의 생성뿐만 아니라, 알츠하이머병과 같은 질병의 제어 또는 예방에서 사용되는 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 신규한 화학식 I의 화합물은 낮은 ER 값과 같은 개선된 약리학적 특성을 갖는다.
본 발명은 BACE1 억제 특성을 갖는 다이플루오로-사이클로펜타옥사진일 및 다이플루오로-벤조옥사진일인 신규한 화학식 I의 화합물, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 치료 활성 물질로서 이의 용도를 제공한다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 상기 언급된 화합물의 제조, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조 방법뿐만 아니라 BACE1 활성의 억제와 관련된 질병 및 질환, 예컨대 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 상기 언급된 화합물의 용도를 제공하는 것이다. 또한, 신경 조직(예컨대, 뇌) 내에서, 상에서 또는 주위에서 β-아밀로이드 플라크의 형성, 또는 형성 및 침적은 APP 또는 APP 단편으로부터 Aβ 생성을 억제함으로써 본 화합물에 의해 억제된다.
본원에서 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 다른 기와 조합하여 사용되는지와 무관하게 적용된다.
용어 "C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 선형, 또는 1개 또는 복수 개의 분지를 갖는 분지형일 수 있는 탄화수소 라디칼을 나타내고, 여기서 알킬 기는 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 예를 들면 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 이소프로필(i-프로필), n-부틸, i-부틸(이소부틸), 2-부틸(2급-부틸), t-부틸(3급-부틸), 이소펜틸, 2-에틸-프로필, 1,2-다이메틸-프로필 등이다. 특정한 "C1 -6-알킬"은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 특정한 기는 메틸, 에틸 및 3급-부틸이다. 가장 특정한 기는 메틸이다.
용어 "시아노-C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 1개 또는 복수 개의 시아노, 특히 1 내지 5개의 시아노, 더욱 특히 1개의 시아노로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 C1 -6-알킬을 지칭한다. 예는 시아노-메틸 등이다.
용어 "할로겐-C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 1개 또는 복수 개의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 더욱 특히 1 내지 3개의 할로겐, 가장 특히 1개의 할로겐 또는 3개의 할로겐으로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 C1 -6-알킬을 지칭한다. 특정한 할로겐은 플루오로이다. 예는 다이플루오로메틸, 클로로메틸, 플루오로메틸 등이다. 특정한 기는 -CH2F이다.
용어 "C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 1개 또는 복수 개의 본원에 정의된 바와 같은 C1 -6-알콕시로 치환된, C1 -6-알킬을 지칭한다. 예는 MeO-Me, 1MeO-Et, 2MeO-Et, 1MeO-2EtO-프로필 등이다.
용어 "시아노"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, N=C-(NC-)를 지칭한다.
용어 "할로겐"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 클로로(Cl), 요오도(I), 플루오로(F) 및 브로모(Br)를 나타낸다. 특정한 "할로겐"은 Cl 및 F이다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 6 내지 14개, 특히 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 하나 이상의 방향족 고리 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 다중 축합된 고리를 갖는 방향족 카보사이클릭 기를 지칭한다. "아릴"의 예는 벤질, 바이페닐, 인단일, 나프틸, 페닐(Ph) 등을 포함한다. 특정한 "아릴" 기는 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 단일 4 내지 8원 고리 또는 6 내지 14개, 특히 6 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 다중 축합 고리를 갖고, N, O 및 S, 특히 N 및 O로부터 개별적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 하나 이상의 헤테로사이클릭 고리가 방향족인 방향족 카보사이클릭 기를 지칭한다. 특정한 헤테로아릴 기는 단일 5원 고리 또는 단일 6원 고리를 갖는다. "헤테로아릴"의 예는 벤조푸릴, 벤조이미다졸릴, 1H-벤조이미다졸릴, 벤조옥사진일, 벤조옥사졸릴, 벤조티아진일, 벤조티아졸릴, 벤조티엔일, 벤조트라이아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀린일, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 피라진일, 피라졸릴(피라질), 1H-피라졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리딘일, 피리다진일, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤일, 퀴놀린일, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 트라이아졸릴, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘일 등을 포함한다. 특정한 "헤테로아릴" 기는 피리딘일, 피라진일 및 티오페닐이다. 특정한 기는 피리딘-2-일, 피라진-2-일 및 티오펜-2-일이다.
용어 "C1-6-알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 선형, 또는 1개 또는 복수 개의 분지를 갖는 분지형일 수 있는 -O-C1-6-알킬 라디칼을 의미하고, 여기서 알킬 기는 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면 메톡시(OMe, MeO), 에톡시(OEt), 프로폭시, 이소프로폭시(i-프로폭시), n-부톡시, i-부톡시(이소-부톡시), 2-부톡시(2급-부톡시), t-부톡시(3급-부톡시), 이소펜틸옥시(i-펜틸옥시) 등이다. 특정한 "C1 -6-알콕시" 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 특정한 기는 메톡시 및 에톡시이다.
용어 "할로겐-C1-6-알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 1개 또는 복수 개의 할로겐, 특히 플루오로로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 C1-6-알콕시를 지칭한다. 특정한 "할로겐-C1 -6-알콕시" 기는 플루오로-C1 -6-알콕시이다.
용어 "C2-6-알킨일-C1-6-알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 1개 또는 복수 개의 본원에 정의된 바와 같은 C2 -6-알킨일로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 C1 -6-알콕시를 지칭한다. 특정한 "C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시" 기는 5-부트-2-인일옥시이다.
용어 "C2-6-알킨일"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 2 내지 6개의 탄소 원자, 특히 2 내지 4개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 나타내고, 1, 2 또는 3개의 삼중 결합을 포함한다. "C2 -6-알킨일"의 예는 에틴일 및 프로핀일을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 지칭한다. 무기 및 유기 산과의 적합한 염의 예는 비제한적으로 아세트산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 메탄-설폰산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, 석신산, 아황산, 황산, 타르타르산, 트라이플루오로아세트산 등이다. 특정한 산은 포름산, 트라이플루오로아세트산 및 염산이다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체" 및 "약학적으로 허용되는 보조 물질"은, 제형의 다른 성분과 혼화성인 담체 및 보조 물질, 예컨대 희석제 또는 부형제를 지칭한다.
용어 "약학 조성물"은, 소정의 양 또는 비율로 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 명시된 성분들을 명시된 양으로 배합하여 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄한다. 특히, 이는 1종 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 임의적인 담체를 포함하는 생성물뿐만 아니라, 임의의 2종 이상의 성분들의 조합, 착화 또는 응집에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 생성되거나, 1종 이상의 성분들의 해리에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 생성되거나, 1종 이상의 성분들의 상호작용 또는 다른 유형의 반응에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄한다.
용어 "억제제"는, 특정 수용체에 특정 리간드의 결합과 경쟁하거나, 결합을 감소시키거나 방지하는 화합물, 또는 특정 단백질의 기능의 억제를 감소시키거나 방지하는 화합물을 나타낸다.
용어 "최대 억제 반감 농도(IC50)"는, 시험관 내에서 생물학적 진행의 50%가 억제되는 데 요구되는 특정 화합물의 농도를 나타낸다. IC50 값은 pIC50 값(-log IC50)으로 지수적으로 전환될 수 있고, 높은 값은 기하급수적으로 높은 효능을 나타낸다. IC50 값은 절대값이 아니고, 실험적 조건, 예컨대 사용된 농도에 의존한다. IC50 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 절대 억제 상수(Ki)로 전환될 수 있다8. 용어 "억제 상수(Ki)"는, 수용체에 대한 특정 억제제의 절대 결합 친화성을 나타낸다. 이는 경쟁 결합 분석법을 사용하여 측정되고, 경쟁 리간드(예컨대, 방사성리간드)가 존재하지 않는 경우, 특정 억제제가 수용체의 50%를 차지하는 농도와 동일하다. Ki 값은 pKi 값(-log Ki)으로 지수적으로 전환될 수 있고, 높은 값은 기하급수적으로 높은 효능을 나타낸다.
"치료 효과량"은 질병 상태를 치료하기 위해 대상체에게 투여할 경우, 이러한 치료가 질병 상태에 영향을 주기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료할 질병 상태, 중증도 또는 치료된 질병, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 참여한 의사 또는 수의사의 판단 및 다른 인자에 따라 다양할 것이다.
용어 "본원에 정의된 바와 같은" 및 "본원에 기재된 바와 같은"은, 변수를 지칭하는 경우, 그 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라, 존재하는 경우, 특히, 더욱 특정한 및 가장 특정한 정의를 참조로서 포함한다.
용어 "치료하는", "접촉하는" 및 "반응하는"은, 화학 반응을 지칭하는 경우, 적합한 조건하에 2종 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하여 지시되고/되거나 목적한 생성물을 제조하는 것을 의미한다. 이는 지시되고/되거나 목적한 생성물을 제조하는 반응이 초기에 첨가된 2종의 시약의 조합으로부터 직접 제조될 필요는 없다는 것, 즉, 궁극적으로 지시되고/되거나 목적한 생성물의 형성을 유도하는 혼합물에서 생성된 하나 이상의 중간제가 존재할 수 있음을 인식하여야 한다.
혈뇌 장벽은 뇌로 치료 물질의 진입 방해물이다. P-당단백질(P-gp)은 장, 뇌 및 신장을 포함하는 많은 조직에서 유출 전달기이다. P-당단백질은 세포 밖으로 치료 물질을 능동적으로 전달할 수 있기 때문에, 이는 뇌에 특정한 치료 물질의 침투에 책임이 있는 것으로 간주된다. 유출비(ER)는 P-gp 억제 정도를 위해 사용될 수 있는 매우 민감한 파라미터이다.
용어 "방향족"은, 문헌, 특히 IUPAC9에 정의된 바와 같은 방향성의 통상적인 사상을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 부형제"는, 치료적 활성이 없고 비독성인 임의의 성분, 예컨대 약학적 생성물을 제형화하는 데 사용되는 붕해제, 결합제, 충전제, 용매, 완충제, 등장화제, 안정화제, 산화방지제, 계면활성제 또는 윤활제를 나타낸다.
키랄 탄소가 화학 구조 내에 존재하는 경우, 그 키랄 탄소와 연관된 모든 입체이성질체가 구조에 포함되는 것이 의도된다.
또한, 본 발명은 약학 조성물, 상기 언급된 화합물의 사용 방법 및 제조 방법을 제공한다.
모든 개별적인 실시양태는 조합될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은,
i) 아릴,
ii) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시, C2 -6-알킨일 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴,
iii) 헤테로아릴, 및
iv) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시, C2 -6-알킨일 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는,
i) 수소,
ii) C1 -6-알킬, 및
iii) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은,
i) C1 -6-알킬, 및
ii) 할로겐-C1 -6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는,
i) 수소, 및
ii) C1 -6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는,
i) 수소, 및
ii) C1 -6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 Ia의 화합물인, 화학식 I의 화합물을 제공한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00003
상기 식에서,
n 및 R1은 본원에 기재된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 시아노, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알킬 및 C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 하기로부터 선택된, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다:
i) 시아노 및 할로겐으로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딘일;
ii) 시아노, 할로겐-C1 -6-알킬 및 C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피라진일; 및
iii) 1 또는 2개의 할로겐으로 치환된 티오페닐.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 시아노 및 할로겐으로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딘일인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 시아노, 할로겐-C1 -6-알킬 및 C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피라진일인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 1 또는 2개의 할로겐으로 치환된 티오페닐인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-부트-2-인일옥시-피라진-2-일, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-플루오로메틸-피라진-2-일, 5-시아노-피라진-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-클로로-티오펜-2-일 또는 5-(1,1-다이플루오로-에틸)-피라진-2-일인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-부트-2-인일옥시-피라진-2-일인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-시아노-피리딘-2-일인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-클로로-피리딘-2-일인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-플루오로메틸-피라진-2-일인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-시아노-피라진-2-일인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-클로로-피리딘-2-일인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-시아노-피리딘-2-일인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-클로로-티오펜-2-일인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 5-(1,1-다이플루오로-에틸)-피라진-2-일인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R2가 할로겐인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R2가 F인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R3이 C1 -6-알킬인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R3이 메틸인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R4가 수소인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R5가 수소인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 n이 1인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 n이 2인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
5-부트-2-인일옥시-피라진-2-카복실산 [3-((4S,4aR,7aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-플루오로메틸-피라진-2-카복실산 [3-((4S,4aR,7aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((4S,4aR,7aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((4S,4aR,7aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-피라진-2-카복실산 [3-((4S,4aR,7aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((4S,4aR,8aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((4S,4aR,8aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카복실산 [3-((4S,4aR,8aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드; 및
5-(1,1-다이플루오로-에틸)-피라진-2-카복실산 [3-((4S,4aR,7aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드.
본 발명의 특정 실시양태는 5-부트-2-인일옥시-피라진-2-카복실산 [3-((4S,4aR,7aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 5-플루오로메틸-피라진-2-카복실산 [3-((4S,4aR,7aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((4S,4aR,7aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((4S,4aR,7aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 5-시아노-피라진-2-카복실산 [3-((4S,4aR,7aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐-아미드인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((4S,4aR,8aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((4S,4aR,8aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 5-클로로-티오펜-2-카복실산 [3-((4S,4aR,8aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 5-(1,1-다이플루오로-에틸)-피라진-2-카복실산 [3-((4S,4aR,7aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 I'의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 합성 방법을 제공한다:
[화학식 I']
Figure pct00004
[화학식 XIV]
Figure pct00005
상기 식에서,
n, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 기재된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는 상기 정의된 바와 같은 방법에 의해 제조되는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 활성의 억제제로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적물을 특징으로 하는 질병 및 질환, 특히 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 치료를 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 치료를 위해 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 약학적으로 허용되는 보조 물질을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 활성의 억제에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적물을 특징으로 하는 질병 및 질환, 특히 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 치료용 약제의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 치료용 약제의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 활성의 억제에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적물을 특징으로 하는 질병 및 질환, 또는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, BACE1 활성의 억제, 특히 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적물을 특징으로 하는 질병 및 질환, 또는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 모든 광학이성질체, 즉, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미 혼합물, 이들의 모든 상응하는 거울상이성질체 및/또는 호변이성질체뿐만 아니라 이들의 용매화물을 포함한다.
당업자는 화학식 I의 화합물이 하기 호변이성질체 형태로 존재할 수 있음을 인지할 것이다:
[화학식 Id]
Figure pct00006
모든 호변이성질체 형태는 본 발명에 포괄된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별적인 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 추가의 비대칭 중심은 분자 상의 다양한 치환기의 성질에 따라 존재할 수 있다. 이러한 비대칭 중심은 각각 독립적으로 2개의 광학이성질체를 생성할 것이고, 혼합물 중의 모든 가능한 광학이성질체 및 부분입체이성질체 및 이들의 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물이 본 발명 내에 포함된다고 의도된다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 포괄하는 것을 의미한다. 이들 부분입체이성질체의 독립적인 합성 또는 이의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법을 적절하게 변형시킴으로써 당해 분야에 공지된 바와 같이 수행될 수 있다. 이들의 절대 입체화학은, 필요한 경우 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도되는 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학으로 측정될 수 있다. 필요에 따라, 화합물의 라세미 혼합물이 분리되어 개별적인 거울상이성질체가 단리될 수 있다. 분리는 당해 분야에 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물과 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후 표준 방법, 예컨대 분획 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 개별적인 부분입체이성질체를 분리하도록 수행될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 이성질체의 특정 예는 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 화학식 Ic의 화합물이되, 여기서 잔기는 임의의 실시양태, 특히 화학식 Ic의 화합물에 기재된 바와 같은 의미를 갖는다:
[화학식 Ib]
Figure pct00007
[화학식 Ic]
Figure pct00008
실시양태에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체가 제공되는 경우, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 90 중량% 초과, 특히 95 중량% 초과, 매우 특히 99 중량% 초과의 목적하는 이성질체를 함유하는 화합물을 의미하고, 상기 중량%는 화합물의 이성질체의 총 중량을 기준으로 한다. 키랄적으로 순수하거나 또는 키랄적으로 풍부한 화합물은 거울상이성질체의 키랄 선택적 합성 또는 분리에 의해 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분리는 최종 생성물에서 또는 다르게는 적합한 중간체에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 달리 기재되지 않는 한, 이전에 정의된 임의의 잔기 및 변수는 이전에 정의된 의미를 계속 가질 것이다.
화학식 II의 니트로 화합물을 활성화제, 예컨대, 이소시아네이트, 특히 페닐이소시아네이트, 및 촉매량의 염기, 특히 알킬 아민, 더욱 특히 트라이에틸아민의 존재하에, 용매, 예컨대, 벤젠 또는 톨루엔, 특히 벤젠, 또는 알킬 에터, 특히 다이에틸 에터 중에서 화학식 III의 α,β-불포화 케톤과 반응시켜 화학식 IV의 다이하이드로이속사졸을 수득함으로써 화학식 IV의 화합물을 제조한다.
화학식 IV의 다이하이드로이속사졸을 플루오르화하여 화학식 VI의 다이플루오로-다이하이드로이속사졸을 수득하는 것은, 플루오르화제, 특히 모폴리노설퍼 트라이플루오라이드(V)의 존재하에, 불활성 용매, 특히 다이클로로메탄 중에서 수행된다.
아릴할로게나이드, 특히 아릴브로마이드, 예컨대, 아릴브로마이드(VII)를 알킬 리튬 시약, 특히 n-부틸리튬과 반응시켜 아릴리튬 종을 수득함으로써 화학식 VIII의 이속사졸리딘을 제조하고, 이를 루이스산, 특히 보론 트라이플루오라이드 에터레이트의 존재하에, 에터, 특히 테트라하이드로푸란 및 톨루엔으로 이루어진 용매 혼합물 중에서, -100℃ 내지 -20℃, 특히 -78℃에서 화학식 VI의 다이하이드로이속사졸과 반응시킬 수 있다.
화학식 VIII의 라세미 이속사졸리딘을 용해시켜 화학식 IXa 및 화학식 IXb의 키랄 이속사졸리딘을 수득하는 것은, 용리액으로서 n-헵탄 및 에탄올의 혼합물을 사용하여 키랄 상, 예컨대, 키랄팩 AD 컬럼 상에서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 수행될 수 있다.
화학식 IX의 키랄 이속사졸리딘을 화학식 X의 아미노알코올로 가수소분해하는 것은, 촉매로서 팔라듐, 특히 탄소 상 팔라듐, 및 수소 공급원, 예를 들면, 포름산의 염, 특히 암모늄 포름에이트를 사용하여, 양성자성 용매, 예컨대, 알코올, 특히 에탄올 중에서 가수소분해를 전달함으로써 가장 잘 수행될 수 있다.
화학식 X의 아미노알코올을 용매, 예컨대, 알코올, 특히 에탄올 중에서, 고온에서 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 화학식 XI의 옥사진을 제조할 수 있다. 다르게는, 용매, 예컨대, 아세토니트릴의 존재하에 시아노겐 브로마이드 및 완충액, 예컨대, 나트륨 아세테이트를 사용한 후, 무기산, 특히 염산의 존재하에, 용매, 예컨대, 에터, 특히 1,4-다이옥산 중에서 중간체를 환화하는 2 단계 순서로 반응을 수행할 수 있다.
화학식 XI의 옥사진을 질화하여 화학식 XII의 니트로-옥사진을 수득하는 것은 용매를 사용하지 않고 순수 황산 및 발열 질산을 수반하는 표준 과정에 따른다.
양성자성 용매, 예컨대, 알코올, 특히 에탄올 또는 메탄올 중에서 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐을 사용하여 수소화하여 화학식 XIII의 아닐린을 수득함으로써 화학식 XII의 중간체 중 니트로 기의 환원을 수행할 수 있다.
화학식 XIII의 아닐린을 화학식 XIV의 카복실산과 선택적인 아미드 커플링하여 화학식 Ia'의 아미드를 수득하는 것은, 용매, 예컨대, 알코올, 특히 메탄올 중에서 4-(4,6-다이메톡시[1.3.5]트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드(DMTMM) 수화물로 수행될 수 있다.
[반응식 1]
화학식 Ia'의 화합물의 합성
Figure pct00009
산과 상응하는 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 공지된 표준 방법, 예컨대 화학식 I의 화합물을 적합한 용매, 예컨대, 다이옥산 또는 THF 중에 용해하고 적당량의 상응하는 산을 첨가함으로써 수득될 수 있다. 생성물은 일반적으로 여과에 의해 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 염기를 갖는 약학적으로 허용되는 염으로 전환하는 것은, 상기 화합물을 상기 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다. 이러한 염을 형성하는 하나의 가능한 방법은, 예를 들면, 적합한 용매(예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물 및 테트라하이드로푸란-물 혼합물) 중 화합물의 용액에 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대, M(OH)n(여기서, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 수산화 음이온의 수임)을 첨가하고 증발 또는 동결건조에 의해 용매를 제거하는 것이다.
화학식 I의 화합물뿐만 아니라 모든 중간체 생성물은, 그의 제조가 실시예에 기재되지 않은 경우 본원에 명시된 방법에 따라 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 당해 분야에 공지되어 있거나, 당해 분야에 공지된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모화합물로 다시 전환할 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
약리학적 시험
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물이 BACE1 활성의 억제에 관련됨이 밝혀졌다. 화합물을 이하에서 주어진 시험에 따라 조사하였다.
세포 Aβ-저하 분석
인간 APP 야생형 유전자(APP695)의 cDNA를 발현하는 벡터로 안정하게 형질감염된 인간 HEK293 세포를 사용하여 세포 분석에서 화합물의 효능을 추정하였다. 세포를 세포 배양 배지(이스코브(Iscove), + 10%(v/v) 소 태아 혈청, 글루타민, 페니실린/스트렙토마이신) 중 96-웰 플레이트에 약 80% 포화상태까지 시딩하고, 화합물을 8% DMSO를 함유하는 FCS가 없는 배지의 1/10 부피의 10x 농도에서 첨가하였다(DMSO의 최종 농도를 0.8% v/v에서 유지하였다). 가습 항온처리기에서 37℃ 및 5% CO2로 18 내지 20 시간 항온처리 후, Aβ40 농도를 측정하기 위해 배양 상청액을 모았다. 96-웰 ELISA 플레이트(예를 들면, 눈크 맥시소르브(Nunc MaxiSorb))를 Aβ40의 C-말단 단부를 특이적으로 인식하는 단클론 항체로 코팅하였다10. 예를 들면, 1% BSA로 비특이적 결합 부위를 차단하고 세척한 후, 배양 상청액을 서양고추냉이 과산화효소-커플링된 Aβ 검출 항체(예를 들면, 항체 4G8, 세네테크(Senetek), 미국 미주리주 메릴랜드 헤이츠 소재)와 함께 적합한 희석액에 첨가하고 5 내지 7 시간 동안 항온처리하였다. 이후, 마이크로역가 플레이트의 웰을 0.05% 트윈(Tween) 20을 함유하는 트리스-완충된 염수로 광범위하게 세척하고 분석을 시트르산 완충액 중 테트라메틸벤지딘/H2O2로 현상하였다. 1 부피의 1 N H2SO4로 반응을 중단한 후, 450 nm 파장에서 ELISA 판독기로 반응 생성물을 측정하였다. 순수한 Aβ 펩티드의 공지된 양으로 수득된 표준 곡선으로부터 배양 상청액 중 Aβ의 농도를 계산하였다.
Figure pct00010
Figure pct00011
P- gp (P-당단백질) 분석
전달 실험에 사용된 세포주
LLC-PK1 세포주(ATCC #CL-101)는 돼지 신장 상피 세포주이다. MDR1(인간 다중약물 내성 단백질 1) 형질감염된 세포주를 네덜란드 암 연구소(The Netherlands Cancer Institute, 네덜란드 암스테르담 소재)의 슈인켈(Schinkel A.) 박사로부터 수득하였다. 모든 세포주를 0.73x106 세포/ml에서 투과성 삽입물(96-삽입 플레이트, 밀리포어(MiIllipore), 0.11 cm2 면적, 공극 크기 0.4 μm) 상에서 배양하였다. 시딩후 4일째에 전달 측정을 수행하였다. 세포 단층의 조밀성을 세포외 마커 루시퍼 옐로우의 투과성(10 μM)을 통해 조절하였다. 25 nm/s 보다 뛰어난 루시퍼 옐로우 투과를 나타내는 실험을 거부하였다.
시험관내 전달 실험
LLC-PK1 및 L-MDR1을 사용하여 양방향성 관세포 전달(LLC-PK1 세포는 인간 MDR1을 외인성으로 발현한다)
테칸(TECAN) 자동화 액체 처리 시스템 상에서 실험을 수행하였다. 요약하면, 배지를 모든 구획으로부터 제거하고, 수신자 측면의 배지를 배양 배지로 대체하였다. 기질을 세포외 마커 루시퍼 옐로우와 함께 기증자 측면에 첨가하여 관세포 전달 측정을 개시하였다. 억제제를 양쪽 측면(1 μM 엘라크리다르)에 첨가하였다. 기저 외측부-대-꼭대기부 및 꼭대기부-대-기저 외측부 방향 둘다로 3개의 웰 각각에 전달 실험을 수행하였다. 플레이트를 리코닉(Liconic) 항온처리기에서 37℃ 및 5% CO2에서 항온처리하였다. 2 시간 항온처리 후 샘플을 기증자 및 반대측(수용자)로부터 취하였다. 두 구획의 기질의 농도를 섬광 계수(다이곡신)에 의해 또는 LC-MS/MS에 의해 측정하였다. 세포외 마커(루시퍼 옐로우)를 430/535 nm(Ex/Em)에서 스펙트럼플루오르 + 판독기를 사용하여 정량화하였다. 각각의 실험에서 3개의 상이한 삽입물을 각각의 조건에 사용하고 평균을 측정하였다.
데이타 분석
LLC-PK1 및 L-MDR1 세포를 사용하는 양방향성 관세포 전달
관세포 전달을 위해, 하기 수학식 1을 데이타 평가를 위해 사용하였다:
Figure pct00012
상기 식에서,
Papp, A, C0 및 dQ/dt는 각각 겉보기 투과성, 필터 표면적, 초기 농도, 및 시간 당 전달된 양을 나타낸다. Papp 값을 단일 시점(2 시간)에 기초하여 계산하였다.
전달 유출비(ER)를 하기와 같이 계산하였다:
Figure pct00013
상기 식에서,
PappBA는 기저 외측부-대-꼭대기부 방향의 투과성 값이고, PappAB는 꼭대기부-대-기저 외측부 방향의 투과성 값이다. Papp는 세포외 마커 루시퍼 옐로우의 유동을 위해 보정되지 않았고, 이는 세포 단층의 질을 추산하기 위해 사용되었다.
CYP 억제 분석
인간 간 마이크로솜 및 CYP-선택적 기질 대사 반응을 이용하여 사이토크롬 P450(CYP) 2C9, 2D6 및 3A4의 억제를 추정하였다. (최종적으로) 0.2 mg/ml 풀링된 인간 간 마이크로솜, 5 μM 기질(CYP2C9 [4'하이드록실라아제]에 대하여 다이클로페낙, CYP2D6 [O-데메틸라아제]에 대하여 덱스트로메토르판 또는 CYP3A4 [1'하이드록실라아제]에 대하여 미다졸람), 시험 억제제를 함유하는 DMSO(0.25 ㎕) 및 NADPH 재생 시스템을 함유하는 항온처리액(50 ㎕)을 제조하였다. 50, 16.7, 5.6, 1.9, 0.6 및 0.2 μM의 시험 억제제 농도를 단독으로 추정하였다. 항온처리액을 37℃로 10 분 동안 미리가온한 후 NADPH 재생 시스템을 첨가하여 개시하였다. 20 ng/mL 4-OH-다이클로페낙-13C6, 20 ng/mL 덱스트로르판-D3 및 20 ng/mL 1-OH-미다졸람-D4를 함유하는 냉 아세토니트릴(50 ㎕)를 첨가하고 5 분 후(덱스트로메토르판에 대하여 20 분) 항온처리액을 급랭하였다. 급랭된 항온처리물을 -20℃에서 1 시간 이상 동안 저장한 후 원심분리하였다(20,000x g, 20 분). 상청액을 제거하고 1:1 물로 희석한 후 라피드파이어(RapidFire) 샘플 주입기 시스템 및 API4000 질량 분석계를 사용하여 분석하였다. MS/MS를 사용하여 기질에 대한 피크 면적, 대사물 및 안정한-표지된 대사물 표준을 측정하였다. 효소 반응에 의해 생성된 대사물과 내부 표준 사이의 피크 면적비를 이후 계산에 사용하였다. (DMSO) 대조군 활성의 %를 각각의 항온처리물에 대하여 계산하였고, IC50 값을 비선형 회귀에 의해 추산하였다. 설파페나졸, 퀴니딘 또는 케토코나졸을 각각 CYP2C9, CYP2D6 또는 CYP3A4 억제 실험으로 시험하여 민감성 및 재생력의 분석을 보장하였다(인간 사이토크롬 P450 활성에 대하여 입증된 분석11).
패치엑스프레스 ( PatchXpress ) hERG 억제 분석
자동화 패치 클램프 시스템인 패치엑스프레스(등록상표) 7000A(몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices), 미국 캘리포니아주 서니베일 소재)에 의해 hERG 채널 억제를 정량화하기 위한 상세한 방법은 문헌[Guo et al . 12]에 기재되어 있다. 요약하면, 인간 에터-고-고-관련 유전자(hERG)로 형질감염된 중국 햄스터 난소(CHO) 세포를 10% 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민 및 0.25 mg/ml 제네티신으로 보충된 세포외 302 매질에서 배양하고 37℃로 CO2 항온처리기에서 유지하였다. 패치 클램프 전기생리학을 위해, 외부 완충액은 150 NaCl, 10 Hepes, 4 KCl, 1.2 CaCl2, 1 MgCl2를 함유하고(단위: mM, HCl로 조정된 pH 7.4), 내부 기록 용액은 140 KCl, 6 EGTA, 5 Hepes, MgCl2, 5 ATP-Na2를 함유한다(단위: mM, KOH로 조정된 pH 7.2). 세포를 기록 챔버에 로딩하고 평면 유리 전극(실칩(Sealchip: 상표))으로 기가 옴 밀봉을 형성할 시, 전체 세포 배열은 세포 막을 차단하여 수행된다. 이어서, 막 전위를 -80 mV에서 클램핑하고 hERG 채널을 0.1 Hz에서 1초 비편광 펄스에 의해 활성화하고, -40 mV로 500 ms-재편광 펄스 동안 hERG 전류를 측정하였다. 허용되는 hERG 전류 기록을 수득한 후, 세포를 먼저 비히클 대조군으로서 0.3% DMSO에 노출한 후, 3개의 상승하는 완전-로그 간격 농도 중 시험 물품 및 최종적으로 1 μM(양성 대조군으로서)에서 E-4031을 노출하여 hERG 전류를 완전히 차단하였다. 각각의 시험 물품을 3개 이상의 세포에서 및 30 μM 이하의 농도에서 시험하거나, 용해도 제한을 BD 젠테스트(Gentest: 상표) 용해도 스캐너로 측정하였다. 각각의 농도에서 hERG 전류의 억제는 비히클 대조군에 기록된 것을 표준화하고, 힐(Hill) 수학식에 맞춰 IC20 및/또는 IC50을 계산하였다.
카텝신 D 및 카텝신 E 형광 기질 운동 분석
일반적인 분석 원리
하기 기재된 MR121 형광 분석은 MR121이 트립토판을 갖는 비형광 기저 상태 착체를 형성한다는 사실에 기초된다. 용액에서 상기 형성은 트립토판의 밀리몰 농도에서 발생한다. 상기 기작은 프로테아제에 대한 포괄적인 생화학 분석을 고안하기 위해 사용될 수 있다. 기질 펩티드는 N-말단에 트립토판으로 표지되고 C-말단에 플루오로포어 MR121로 표지된다(카텝신 D에 대하여, 10개 아미노산 펩티드 WTSVLMAAPC-MR121이 사용되고; 카텝신 E에 대하여, MR121-CKLVFFAEDW가 사용된다). 프로테아제 활성의 부재하에, 기질은 고스란히 남아있고 MR121 형광은 높은 국소 Trp-농도에 의해 감소된다. 기질이 효소에 의해 절단되는 경우, MR121 형광은 회복된다.
분석 과정
형광 기질 카텝신 D 및 카텝신 E 운동 분석을 실온에서 384-웰 마이크로역가 플레이트(코닝(Corning)의 흑색 및 투명한 평면 바닥 비결합 표면 플레이트) 중 51 ㎕의 최종 부피로 수행하였다. 시험 화합물을 DMSO(15개 농도, 1/3 희석 단계) 중에 연속 희석하고 희석된 화합물(1 ㎕)을 10 분 동안 분석 완충액(100 mM 나트륨 아세테이트, 0.05% BSA, pH 5.5; 최종 농도: 200 nM) 중에 희석된 카텝신 D(40 ㎕, 인간 간으로부터, 칼바이오켐(Calbiochem)) 또는 분석 완충액(100 mM 나트륨 아세테이트, 0.05% BSA, pH 4.5; 최종 농도: 0.01 nM) 중에 희석된 재조합 인간 카텝신 E(40 ㎕, 알앤디 시스템스(R&D Systems)))와 혼합하였다. 카텝신 D 분석 완충액(최종 농도: 300 nM) 중에 희석된 카텝신 D 기질 WTSVLMAAPC-MR121(10 ㎕) 또는 카텝신 E 분석 완충액(최종 농도: 300 nM) 중에 희석된 1/10 카텝신 E 기질 MR121-CKLVFFAEDW를 첨가한 후, 플레이트를 2 분 동안 강하게 진탕하였다. 효소 반응을 플레이트에서 수행하였다: 30 분 이상 동안 운동에너지 측정 중 비전 판독기(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))(여기 파장: 630 nm; 방출: 695 nm)로 반응 시간 동안 MR121 형광의 증가를 검출하였다. 운동에너지의 선형 범위의 경사각을 계산하고 곡선 맞춤에 대한 4개 파라미터 식을 사용하여 시험 화합물의 IC50을 측정하였다.
글루타티온 공액 결합물 의 검출
글루타티온 공액 결합물의 검출을 위한 분석 조건은 문헌[C.M. Dieckhaus et al.13]에 기재된 방법을 따른다.
결과
Figure pct00014
약학 조성물
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 치료 활성 물질로서, 예컨대 약학적 제제 형태로 사용될 수 있다. 약학적 제제는 경구적으로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 직장으로, 예컨대 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예컨대 주사 용액의 형태로 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학적 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽을 제조하기에 적합한 담체는, 예를 들면 물, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는, 예를 들면 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학적 제제는 약학적으로 허용되는 보조 물질, 예컨대 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 여전히 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명에 의해, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제 뿐만 아니라, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 약학적 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 제형화하는 단계를 포함하는, 약제의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
투여량은 광범위한 제한 내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 따라 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인 투여량은 약 0.01 내지 약 1000 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 상응하는 양으로 변할 수 있다. 1일 투여량을 1회 투여 또는 분할 투여로 투여할 수 있고, 또한 처방되는 것이 확인되는 경우 이러한 상한치를 초과할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 본 발명을 제한하는 것은 아니고, 단지 대표적인 예로서 제공된다. 약학적 제제는 통상적으로 약 1 내지 500 mg, 특히 1 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 본 발명에 따른 조성물의 실시예는 다음과 같다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
Figure pct00015
제조 절차
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화하였다.
2. 과립을 50℃에서 건조시켰다.
3. 적합한 제분 장치에 과립을 통과시켰다.
4. 성분 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하고; 적합한 프레스로 압착하였다.
실시예 B-1
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
Figure pct00016
제조 절차
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합하였다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하였다.
3. 적합한 캡슐에 충전하였다.
화학식 I의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합한 후 분쇄기에서 혼합하였다. 이 혼합물을 상기 혼합기로 돌려보내고; 여기에 활석을 첨가하고 완전히 혼합하였다. 이 혼합물을 기계를 사용하여 적합한 캡슐(예컨대, 경질 젤라틴 캡슐)에 충전하였다.
실시예 B-2
하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
Figure pct00017
Figure pct00018
제조 절차
화학식 I의 화합물을 나머지 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 이 혼합물을 적합한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리하였다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조하였다:
Figure pct00019
제조 절차
좌제 덩어리를 유리 또는 강철 용기 내에서 용융시키고 완전히 혼합하고 45 ℃로 냉각하였다. 바로, 여기에 화학식 I의 미세 분말 화합물을 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 이 혼합물을 적합한 크기의 좌제 금형에 붓고 냉각한 후 좌제를 상기 금형으로부터 제거하고, 개별적으로 왁스지 또는 금속 호일 내에 포장하였다.
실시예 D
하기 조성의 주사액을 제조하였다:
Figure pct00020
제조 절차
화학식 I의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사액용 물(일부)의 혼합물에 용해하였다. 아세트산으로 pH를 5.0으로 조절하였다. 나머지의 물을 첨가하여, 부피를 1.0 ㎖로 조절하였다. 이 용액을 여과시키고, 적절한 과다량을 사용하여 바이알에 충전하고, 살균하였다.
실시예 E
하기 조성의 샤쉐를 제조하였다:
Figure pct00021
제조 절차
화학식 I의 화합물을 락토스, 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화하였다. 이 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 샤쉐에 충전하였다.
실험부
하기 실시예는 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되고, 단지 이를 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
중간체 다이하이드로이속사졸 IV 의 합성
중간체 IV-1: rac-(3aR,6aR)-3-메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로-사이클로펜타[d]이속사졸-4-온
Figure pct00022
불활성 대기하에 에터(15 ml) 중 니트로에탄(4.66 g, 4.44 ml, 62.1 mmol)의 용액을 실온에서 에터(90 ml) 중 사이클로펜트-2-엔온(5 g, 5.1 ml, 60.9 mmol)의 용액으로 처리한 후 트라이에틸아민(70.8 mg, 97.6 ㎕, 700 μmol)을 첨가하고 페닐 이소시아네이트(14.8 g, 13.6 ml, 124 mmol)를 적가하였다. 연황색 용액을 25℃에서 주말동안 교반하였다. 후처리를 위해, 회백색 현탁액을 여과하고 에터로 3회 세척하였다. 여액을 증발시킨 후, 조질 생성물을 다이클로로메탄(15 ml)으로 마쇄하고, 고체를 여과 제거하고 다이클로로메탄으로 세척하였다. 주황색 여액을 증발시킨 후, 조질 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트의 구배(2:1 내지 1:2)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 액체로서 rac-(3aR,6aR)-3-메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로-사이클로펜타[d]이속사졸-4-온(5.95 g, 70% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 139 [M]+. 또한, 황색 오일로서로서 rac-(3aR,6aS)-3-메틸-3a,4,5,6a-테트라하이드로-사이클로펜타[d]이속사졸-6-온(0.37 g, 4.3% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 139 [M]+.
중간체 IV-2: rac-(3aR,7aR)-3-메틸-5,6,7,7a-테트라하이드로-3aH-벤조[d]이속사졸-4-온
Figure pct00023
불활성 대기하에 에터(20 ml) 중 니트로에탄(5.36 g, 5.1 ml, 71.4 mmol)의 용액을 실온에서 에터(120 ml) 중 사이클로헥스-2-엔온(6.73 g, 6.78 ml, 70 mmol)의 용액으로 처리한 후 트라이에틸아민(70.8 mg, 97.6 ㎕, 700 μmol)을 첨가하고 페닐 이소시아네이트(17.0 g, 15.6 ml, 143 mmol)를 적가하였다(약 1 분). 투명한 용액을 25℃에서 48 시간 동안 교반하면서 고체가 2 시간 후 침전되기 시작하였다. 후처리를 위해, 고체 물질을 여과하고 에터로 3회 세척하였다. 황색 여액을 증발시킨 후, 황색 조질 생성물을 다이클로로메탄(30 ml)에 현탁하고, 고체를 여과 제거하고 다이클로로메탄으로 3회 세척하였다. 여액을 증발시킨 후, 조질 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트의 구배(5:1 내지 4:2 내지 1:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 주황색 액체로서 rac-(3aR,7aR)-3-메틸-5,6,7,7a-테트라하이드로벤조[d]이속사졸-4(3aH)-온(7.27 g, 68% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 154.1 [M+H]+. 또한, 연갈색 고체로서 rac-(3aR,7aS)-3-메틸-3a,5,6,7a-테트라하이드로-4H-벤조[d]이속사졸-7-온(0.52 g, 4.9% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 154.1 [M+H]+.
일반적인 과정 B: 중간체 다이하이드로이속사졸 VI 의 합성
불활성 대기하에 다이클로로메탄(17 ml) 중 화학식 IV(12.2 mmol)의 다이하이드로이속사졸의 용액을 0℃에서 모폴리노설퍼 트라이플루오라이드 V(26.9 mmol)로 적가 처리하였다. 용액을 실온으로 가온시키고 15 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 0℃로 냉각하고 나트륨 바이카보네이트의 포화 용액으로 급랭하면서 온도를 20℃ 미만으로 유지하였다. 30 분 동안 교반한 후, 수층을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발시켰다. 조질 생성물을 전구-대-전구 증류 및 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 순수한 다이하이드로이속사졸 VI을 수득하였다.
Figure pct00024
중간체 VI-1: rac-(3aR,6aR)-3-메틸-3a,5,6,6a-테트라하이드로-사이클로펜타[d]이속사졸-4-온(중간체 IV-1)으로부터 출발하여, 연황색 액체로서 생성물 rac-(3aR,6aR)-4,4-다이플루오로-3-메틸-4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d]이속사졸(73% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 162.2 [M+H]+.
Figure pct00025
중간체 VI-2: rac-(3aR,7aR)-3-메틸-5,6,7,7a-테트라하이드로-3aH-벤조[d]이속사졸-4-온(중간체 IV-2)으로부터 출발하여, 생성물 rac-(3aR,7aR)-4,4-다이플루오로-3-메틸-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-벤조[d]이속사졸을 rac-(3aR,7aR)-4-플루오로-3-메틸-3a,6,7,7a-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸과 1:1 혼합물로서 무색 액체로서 수득하고, 이는 추가 정제 없이 단계에서 결합되었다. MS: m/z = 176.2 [M+H]+ 및 MS: m/z = 156.2 [M+H]+.
일반적인 과정 C: 중간체 이속사졸리딘 VIII 및 IX 의 합성
불활성 대기하에 테트라하이드로푸란(10 ml) 및 톨루엔(30 ml)의 혼합물 중 화학식 VII(13 mmol)의 아릴브로마이드의 용액을 -78℃에서 n-부틸리튬(헥산 중 1.6 M, 7.8 ml)으로 10 분간에 걸쳐서 처리하면서 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 교반을 -78℃에서 1 시간 동안 계속하였다.
톨루엔(70 ml) 중 화학식 VI(6.21 mmol)의 다이하이드로이속사졸의 용액을 -78℃에서 보론 트라이플루오라이드 에터레이트(12.4 mmol)로 처리한 후 -70℃ 미만의 온도를 유지하면서 절연된 캐뉼라를 사용하여 10 분간에 걸쳐서 상기 아릴리튬 시약을 첨가하였다. 이후 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 총 2 시간 후, 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액으로 급랭하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압에서 증발시켰다. 조질 생성물을 용리액으로서 헵탄 또는 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화학식 VIII의 순수한 이속사졸리딘을 수득하였다.
Figure pct00026
중간체 VIII-1: rac-(3aR,6aR)-4,4-다이플루오로-3-메틸-4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d]이속사졸로부터 출발하여, 연황색 오일로서 생성물 rac-(3S,3aR,6aR)-4,4-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타[d]이속사졸(73% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 258.1 [M+H]+.
Figure pct00027
중간체 VIII-2: rac-(3aR,7aR)-4,4-다이플루오로-3-메틸-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-벤조[d]이속사졸 및 rac-(3aR,7aR)-4-플루오로-3-메틸-3a,6,7,7a-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸의 1:1 혼합물로부터 출발하여, 연황색 오일로서 생성물 rac-(3S,3aR,6aR)-4,4-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타[d]이속사졸(29% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 272.1 [M+H]+.
Figure pct00028
중간체 IX-1: rac-(3S,3aR,6aR)-4,4-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타[d]이속사졸을 용리액으로서 n-헵탄 및 에탄의 혼합물(90:10)을 사용하여 키랄 상(키랄팩(Chiralpak) AD)에서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 용해하여 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 (3R,3aS,6aS)-4,4-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타[d]이속사졸(중간체 IXb-1)(30% 수율) 및 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 목적한 (3S,3aR,6aR)-4,4-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타[d]이속사졸(중간체 IXa-1)(27% 수율)을 모두 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00029
중간체 IX-2: rac-(3S,3aR,6aR)-4,4-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타[d]이속사졸을 용리액으로서 n-헵탄 및 에탄올의 혼합물(95:5)을 사용하여 키랄 상(키랄팩 AD)에서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 용해하여 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서 (3R,3aS,6aS)-4,4-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타[d]이속사졸(중간체 IXb-2)(11% 수율) 및 느리게 용리하는 거울상이성질체로서 목적한 (3S,3aR,6aR)-4,4-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타[d]이속사졸(중간체 IXa-2)(22% 수율)을 수득하였다.
일반적인 과정 D: 중간체 아미노알코올 X의 합성
에탄올(8 ml) 중 화학식 IX(1.52 mmol)의 이속사졸리딘의 용액에 팔라듐(탄소 상 10%, 81 mg) 및 암모늄 포름에이트(767 mg)를 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 2.5 시간 동안 계속 교반하였다. 이후 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트와 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압에서 증발시켜 화학식 X의 순수한 아미노알코올을 수득하였다.
Figure pct00030
중간체 Xa-1: (3S,3aR,6aR)-4,4-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타[d]이속사졸(중간체 IXa-1)로부터 출발하여, 백색 결정질 고체로서 생성물 (1R,2R)-2-[(S)-1-아미노-1-(2-플루오로-페닐)-에틸]-3,3-다이플루오로-사이클로펜탄올(98% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 260.1 [M+H]+.
Figure pct00031
중간체 Xa-2: (3S,3aR,6aR)-4,4-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타[d]이속사졸(중간체 IXa-2)로부터 출발하여, 백색 고체로서 생성물 (1R,2R)-2-[(S)-1-미노-1-(2-플루오로-페닐)-에틸]-3,3-다이플루오로-사이클로헥산올(98% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 274.1 [M+H]+.
일반적인 과정 E: 중간체 옥사진 XI 의 합성
에탄올(7.5 ml) 중 화학식 X(1.4 mmol)의 아미노알코올의 용액을 실온에서 시아노겐 브로마이드(아세토니트릴 중 5 M; 2.85 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 85℃로 밀봉된 튜브에서 3 내지 6 시간 동안 가열하였다. 반응을 완료하기 위해 시아노겐 브로마이드(1.4 ml)를 첨가하였다. 전반적으로 22 시간 후, 용매를 감압에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트와 나트륨 카보네이트의 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압에서 증발시켰다. 조질 생성물을 용리액으로서 헵탄 또는 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카-NH2 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화학식 XI의 순수한 이속사졸리딘을 수득하였다.
Figure pct00032
중간체 XIa-1: (1R,2R)-2-[(S)-1-아미노-1-(2-플루오로-페닐)-에틸]-3,3-다이플루오로-사이클로펜탄올로부터 출발하여, 백색 포말로서 생성물 (4S,4aR,7aR)-5,5-다이플루오로-4-(2-플루오로-페닐)-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-2-일아민(80% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 285.1 [M+H]+.
Figure pct00033
중간체 XIa-2: (1R,2R)-2-[(S)-1-미노-1-(2-플루오로-페닐)-에틸]-3,3-다이플루오로-사이클로헥산올로부터, 무정형 백색 물질로서 생성물 (4S,4aR,8aR)-5,5-다이플루오로-4-(2-플루오로-페닐)-4-메틸-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-2-일아민(67% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 299.1 [M+H]+.
일반적인 과정 F: 중간체 니트로-옥사진 XII 의 합성
화학식 XI(0.1 mmol)의 옥사진을 농축 황산(2 ml)에 22℃에서 나눠서 첨가하였다. 수득된 용액을 0℃로 냉각하고 적색 발열 질산(0.058 ml)으로 처리하고 0℃에서 2 시간 동안 계속 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 쇄빙에 천천히 첨가하고 나트륨 카보네이트의 포화 용액을 사용하여 pH를 10으로 조정하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 화학식 XII의 순수한 니트로-옥사진을 수득하였다. 다르게는, 조질 생성물을 용리액으로서 헵탄 또는 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카-NH2 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화학식 XII의 순수한 니트로-옥사진을 수득하였다.
Figure pct00034
중간체 XIIa-1: (4S,4aR,7aR)-5,5-다이플루오로-4-(2-플루오로-페닐)-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-2-일아민으로부터 출발하여, 백색 포말로서 생성물 (4S,4aR,7aR)-5,5-다이플루오로-4-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-2-일아민(87% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 330.1 [M+H]+.
Figure pct00035
중간체 XIIa-2: (4S,4aR,8aR)-5,5-다이플루오로-4-(2-플루오로-페닐)-4-메틸-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-2-일아민으로부터 출발하여, 백색 고체로서 생성물 (4S,4aR,8aR)-5,5-다이플루오로-4-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-4-메틸-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-2-일아민(88% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 344.1 [M+H]+.
일반적인 과정 G: 중간체 아닐린 XIII 의 합성
에탄올(4 ml) 및 트라이에틸아민(0.095 ml) 중 화학식 XII(0.68 mmol)의 니트로-옥사진의 현탁액을 대기압에서 22℃로 1.5 시간 동안 촉매로서 탄소 상 팔라듐(10%; 72 mg)을 사용하여 수소화하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 화학식 XIII의 순수한 아닐린을 수득하였다.
Figure pct00036
중간체 XIIIa-1: (4S,4aR,7aR)-5,5-다이플루오로-4-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-2-일아민으로부터 출발하여, 백색 포말로서 생성물 (4S,4aR,7aR)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-2-일아민(97% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 300.1 [M+H]+.
Figure pct00037
중간체 XIIIa-2: (4S,4aR,8aR)-5,5-다이플루오로-4-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-4-메틸-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-2-일아민으로부터 출발하여, 백색 고체로서 생성물 (4S,4aR,8aR)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-2-일아민(75% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 314.0 [M+H]+.
최종 아미드 I의 합성을 위한 일반적인 과정 Q
메탄올(720 ㎕) 중 산 XIV(95.8 μmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드(125 μmol)를 첨가하였다. 5 분 후, 메탄올(240 ㎕) 중 화학식 XIII(95.8 μmol)의 아닐린의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 용매를 감압에서 제거한 후, 잔사를 나트륨 바이카보네이트의 포화 용액으로 처리하였다. 잔여 고체를 여과하고, 물로 세척하고 감압에서 건조하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카-NH2 겔 상에서 정제하여 화학식 I의 순수한 최종 아미드를 수득하였다. 다르게는, 조질 생성물을 용리액으로서 물 및 아세토니트릴(+ 0.1%의 트라이에틸아민)의 구배를 사용하여 HPLC 상에서 정제하였다.
하기 실시예를 일반적인 과정 Q에 따라 제조하였다.
실시예 1
5- 부트 -2- 인일옥시 -피라진-2- 카복실산 [3-((4S,4 aR ,7 aR )-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로 - 사이클로펜타[e][1,3]옥사진 -4-일)-4-플 루오 로- 페닐 ]-아미드
(4S,4aR,7aR)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XIIIa-1) 및 5-부트-2-인일옥시-피라진-2-카복실산(CAS 1221447-98-8)을 과정 Q에 따라 커플링하여 무정형 무색 물질로서 표제 화합물(34% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 474.2 [M+H]+.
실시예 2
5- 시아노 -피리딘-2- 카복실산 [3-((4S,4 aR ,7 aR )-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4-메틸-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로 - 사이클로펜타[e][1,3]옥사진 -4-일)-4- 플루오로 -페닐]-아미드
(4S,4aR,7aR)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XIIIa-1) 및 5-시아노-피리딘-2-카복실산을 과정 Q에 따라 커플링하여 백색 분말로서 표제 화합물(82% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 430.4 [M+H]+.
실시예 3
5- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 [(S)-3-((1R,2R)-2-아미노-6,6- 다이플루오로 -4-플루오로메틸-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로 - 사이클로펜타[e][1,3]옥사진 -4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드
(4S,4aR,7aR)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XIIIa-1) 및 5-클로로-피리딘-2-카복실산을 과정 Q에 따라 커플링하여 무정형 무색 물질로서 표제 화합물(69% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 439.2 [M+H]+.
실시예 4
5-(1,1-다이플루오로-에틸)-피라진-2-카복실산 [3-((4S,4aR,7aR)-2-아미노-5,5-다 이플루 오로-4- 메틸 -4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로 - 사이클로펜타[e][1,3]옥사진 -4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-아미드
(4S,4aR,7aR)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XIIIa-1) 및 5-(1,1-다이플루오로-에틸)-피라진-2-카복실산(CAS 1262803-63-3)을 과정 Q에 따라 커플링하여 백색 고체로서 표제 화합물(52% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 470.3 [M+H]+.
실시예 5
5-플루오로 메틸 -피라진-2-카복실산 [3-((4S,4aR,7aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4- 메틸 -4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로 - 사이클로펜타[e][1,3]옥사진 -4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-아미드
(4S,4aR,7aR)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XIIIa-1) 및 5-플루오로메틸-피라진-2-카복실산(CAS 1262803-66-6)을 과정 Q에 따라 커플링하여 백색 고체로서 표제 화합물(75% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 438.2 [M+H]+.
실시예 6
5-시아노-피라진-2-카복실산 [3-((4S,4aR,7aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로 - 사이클로펜타[e][1,3]옥사진 -4-일)-4- 플루오로 -페닐]-아미드
(4S,4aR,7aR)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XIIIa-1) 및 5-시아노-피라진-2-카복실산(CAS 1211533-09-3)을 과정 Q에 따라 커플링하여 연황색 고체로서 표제 화합물(28% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 431.3 [M+H]+.
실시예 7
5- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((4S,4 aR ,8 aR )-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4-메틸-4a,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H- 벤조[e][1,3]옥사진 -4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-아미드
(4S,4aR,8aR)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XIIIa-2) 및 5-클로로-피리딘-2-카복실산을 과정 Q에 따라 커플링하여 백색 고체로서 표제 화합물(85% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 453.1 [M+H]+.
실시예 8
5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((4S,4aR,8aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4a,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H- 벤조[e][1,3]옥사진 -4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-아미드
(4S,4aR,8aR)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XIIIa-2) 및 5-시아노-피리딘-2-카복실산을 과정 Q에 따라 커플링하여 백색 고체로서 표제 화합물(72% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 444.3 [M+H]+.
실시예 9
5- 클로로 -티오펜-2- 카복실산 [3-((4S,4 aR ,8 aR )-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4-메틸-4a,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H- 벤조[e][1,3]옥사진 -4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-아미드
(4S,4aR,8aR)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XIIIa-2) 및 5-클로로-티오펜-2-카복실산(CAS 24065-33-6)을 과정 Q에 따라 커플링하여 백색 고체로서 표제 화합물(72% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 458.3 [M+H]+.
참고 문헌
Figure pct00038
Figure pct00039

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00040

    상기 식에서,
    R1은,
    i) 아릴,
    ii) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시, C2 -6-알킨일 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴,
    iii) 헤테로아릴, 및
    iv) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시, C2 -6-알킨일 및 C1 -6-알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는,
    i) 수소,
    ii) C1 -6-알킬, 및
    iii) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은,
    i) C1 -6-알킬, 및
    ii) 할로겐-C1 -6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는,
    i) 수소, 및
    ii) C1 -6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는,
    i) 수소, 및
    ii) C1 -6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 시아노, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알킬 및 C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이,
    i) 시아노 및 할로겐으로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딘일;
    ii) 시아노, 할로겐-C1 -6-알킬 및 C2 -6-알킨일-C1 -6-알콕시로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피라진일; 및
    iii) 1 또는 2개의 할로겐으로 치환된 티오페닐
    로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 5-부트-2-인일옥시-피라진-2-일, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-플루오로메틸-피라진-2-일, 5-시아노-피라진-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-클로로-티오펜-2-일 또는 5-(1,1-다이플루오로-에틸)-피라진-2-일인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 할로겐인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 F인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 C1 -6-알킬인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 메틸인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 2인 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-부트-2-인일옥시-피라진-2-카복실산 [3-((4S,4aR,7aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    5-플루오로메틸-피라진-2-카복실산 [3-((4S,4aR,7aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((4S,4aR,7aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((4S,4aR,7aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    5-시아노-피라진-2-카복실산 [3-((4S,4aR,7aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐-아미드;
    5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((4S,4aR,8aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((4S,4aR,8aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 [3-((4S,4aR,8aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드; 및
    5-(1,1-다이플루오로-에틸)-피라진-2-카복실산 [3-((4S,4aR,7aR)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 하기 화학식 I'의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I']
    Figure pct00041

    [화학식 XIV]
    Figure pct00042

    상기 식에서,
    n, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 14 항에 따른 방법으로 제조되는 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적물을 특징으로 하는 질병 및 질환, 특히 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 치료를 위한 활성 물질로서 사용하는 화학식 I의 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 약학적으로 허용되는 보조 물질을 포함하는 약학 조성물.
  19. 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적물을 특징으로 하는 질병 및 질환, 특히 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  20. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, BACE1 활성의 억제, 특히 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적물을 특징으로 하는 질병 및 질환, 또는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용되는 방법.
  21. 상기 기재된 바와 같은 발명.
KR20147036016A 2012-06-26 2013-06-24 Bace1 억제제로서의 다이플루오로-헥사하이드로-사이클로펜타옥사진일 및 다이플루오로-헥사하이드로-벤조옥사진일 Withdrawn KR20150023450A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12173690 2012-06-26
EP12173690.4 2012-06-26
PCT/EP2013/063086 WO2014001228A1 (en) 2012-06-26 2013-06-24 Difluoro-hexahydro-cyclopentaoxazinyls and difluoro-hexahydro-benzooxazinyls as bace1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150023450A true KR20150023450A (ko) 2015-03-05

Family

ID=48672630

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR20147036016A Withdrawn KR20150023450A (ko) 2012-06-26 2013-06-24 Bace1 억제제로서의 다이플루오로-헥사하이드로-사이클로펜타옥사진일 및 다이플루오로-헥사하이드로-벤조옥사진일

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9181232B2 (ko)
EP (1) EP2864324B1 (ko)
JP (1) JP6251257B2 (ko)
KR (1) KR20150023450A (ko)
CN (1) CN104470915B (ko)
AU (1) AU2013283524B2 (ko)
BR (1) BR112014029742A2 (ko)
CA (1) CA2872181A1 (ko)
CL (1) CL2014003325A1 (ko)
CO (1) CO7151509A2 (ko)
CR (1) CR20140528A (ko)
EA (1) EA025273B1 (ko)
IL (1) IL236138A (ko)
MA (1) MA37763B1 (ko)
MX (1) MX2014014937A (ko)
NZ (1) NZ702253A (ko)
PE (1) PE20142450A1 (ko)
PH (1) PH12014502623A1 (ko)
SG (1) SG11201407576YA (ko)
UA (1) UA113309C2 (ko)
WO (1) WO2014001228A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130018370A (ko) 2008-06-13 2013-02-20 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체
RU2012129168A (ru) 2009-12-11 2014-01-20 Сионоги Энд Ко. Лтд. Производные оксазина
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
JP6389830B2 (ja) 2013-03-01 2018-09-12 アムジエン・インコーポレーテツド ベータ−セクレターゼ阻害剤としてのパーフルオロ化５，６−ジヒドロ−４ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン化合物および使用方法
CN105164121A (zh) 2013-03-08 2015-12-16 美国安进公司 作为β分泌酶抑制剂的全氟化环丙基稠合的1,3-噁嗪-2-胺化合物以及其使用方法
TW201623295A (zh) 2014-04-11 2016-07-01 塩野義製藥股份有限公司 具有ｂａｃｅ１抑制活性之二氫噻及二氫衍生物
AU2015301028B2 (en) 2014-08-08 2019-09-26 Amgen Inc. Cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
MX2017012188A (es) 2015-03-20 2017-12-15 Hoffmann La Roche Inhibidores de beta-secretasa 1 (bace1).
MX2020011382A (es) 2018-04-27 2020-11-24 Shionogi & Co Derivados de tetrahidropiranoxazina que tienen actividad inhibidora de beta-secretasa 1 (bace1) selectiva.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8703785B2 (en) 2008-10-22 2014-04-22 Shionogi & Co., Ltd. 2-aminopyrimidin-4-one and 2-aminopyridine derivatives both having BACE1-inhibiting activity
GB0912778D0 (en) * 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydro-oxazine derivatives
UA103272C2 (uk) * 2009-12-11 2013-09-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4h-оксазини як інгібітори bace1 і/або bace2
RU2012129168A (ru) * 2009-12-11 2014-01-20 Сионоги Энд Ко. Лтд. Производные оксазина

Also Published As

Publication number Publication date
PH12014502623B1 (en) 2015-01-21
CO7151509A2 (es) 2014-12-29
AU2013283524A1 (en) 2014-11-13
PH12014502623A1 (en) 2015-01-21
CN104470915B (zh) 2019-07-26
US20150133440A1 (en) 2015-05-14
SG11201407576YA (en) 2015-03-30
CA2872181A1 (en) 2014-01-03
CR20140528A (es) 2015-01-12
BR112014029742A2 (pt) 2017-06-27
JP6251257B2 (ja) 2017-12-20
EA025273B1 (ru) 2016-12-30
WO2014001228A1 (en) 2014-01-03
IL236138A (en) 2016-10-31
MX2014014937A (es) 2015-03-09
JP2015521640A (ja) 2015-07-30
IL236138A0 (en) 2015-02-01
MA37763B1 (fr) 2017-05-31
MA37763A1 (fr) 2016-08-31
PE20142450A1 (es) 2015-01-28
US9181232B2 (en) 2015-11-10
UA113309C2 (xx) 2017-01-10
NZ702253A (en) 2016-06-24
EA201590066A1 (ru) 2015-04-30
AU2013283524B2 (en) 2017-03-30
CL2014003325A1 (es) 2015-04-24
EP2864324A1 (en) 2015-04-29
EP2864324B1 (en) 2018-03-28
CN104470915A (zh) 2015-03-25
HK1206344A1 (en) 2016-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20150023450A (ko) Bace1 억제제로서의 다이플루오로-헥사하이드로-사이클로펜타옥사진일 및 다이플루오로-헥사하이드로-벤조옥사진일
KR101669349B1 (ko) 플루오로메틸-5,6-다이하이드로-4h-[1,3]옥사진
CN103827110A (zh) 作为BACE1抑制剂的N-(3-(2-氨基-6,6-二氟-4,4a,5,6,7,7a-六氢-环戊二烯并[e][1,3]噁嗪-4-基)-苯基)-酰胺
JP2014515382A (ja) Ｂａｃｅ１及び／又はｂａｃｅ２阻害剤としてのスピロ−［１，３］−オキサジン及びスピロ−［１，４］−オキサゼピン誘導体
RU2712272C2 (ru) Ингибиторы бета-секретазы
EP3334742B1 (en) Bace1 inhibitors
RU2692102C2 (ru) 2,2,2-трифторэтил-тиадиазины
HK1206344B (zh) 作為bace1抑制劑的二氟-六氫-環戊二烯並噁嗪基類和二氟-六氫-苯並噁嗪基類
HK1195055A (en) N-(3-(2-amino-6,6-difluoro-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-cyclopenta[e][1,3]oxazin-4-yl)-phenyl)-amides as bace1 inhibitors
TW201317233A (zh) 作為ＢＡＣＥ１抑制劑之Ｎ－（３－（２－胺基－６，６－二氟基－４，４ａ，５，６，７，７ａ－六氫環戊［ｅ］［１，３］□－４－基）苯基）醯胺
HK1197242B (zh) 氟甲基-5，6-二氫-4h-[1，3]噁嗪類

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20141222

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PC1203 Withdrawal of no request for examination
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid