[go: up one dir, main page]

KR20150023217A - 페닐 카바메이트 화합물의 통증의 완화 또는 치료 용도 - Google Patents

페닐 카바메이트 화합물의 통증의 완화 또는 치료 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20150023217A
KR20150023217A KR1020147020773A KR20147020773A KR20150023217A KR 20150023217 A KR20150023217 A KR 20150023217A KR 1020147020773 A KR1020147020773 A KR 1020147020773A KR 20147020773 A KR20147020773 A KR 20147020773A KR 20150023217 A KR20150023217 A KR 20150023217A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carbamate
chlorophenyl
dichlorophenyl
hydroxypropyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
KR1020147020773A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101795563B1 (ko
Inventor
최용문
Original Assignee
(주)바이오팜솔루션즈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)바이오팜솔루션즈 filed Critical (주)바이오팜솔루션즈
Publication of KR20150023217A publication Critical patent/KR20150023217A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101795563B1 publication Critical patent/KR101795563B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/02—Carbamic acids; Salts of carbamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/26—Polyhydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/36—Polyhydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

본 발명은 페닐 카바메이트 화합물, 페닐 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 통증의 치료 및/또는 완화용 약학적 조성물, 페닐 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 통증의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 통증의 치료 및/또는 완화 방법, 및 페닐 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 통증의 치료 및/또는 완화 용도를 제공한다.

Description

페닐 카바메이트 화합물의 통증의 완화 또는 치료 용도 {PHENYL CARBAMATE COMPOUNDS FOR USE IN ALLEVIATING OR TREATING PAIN AND NEUROPATHIC PAIN}
본 발명은 페닐 카바메이트 화합물, 페닐 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 통증의 치료 및/또는 완화용 약학적 조성물, 페닐 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 통증의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 통증의 치료 및/또는 완화 방법, 및 페닐 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 통증의 치료 및/또는 완화 용도를 제공한다.
통증은 환자들이 의학적 치료를 찾는 가장 흔한 이유 중 하나이고 그리고 그 결과, 통증은 해마다 엄청난 수의 업무일손실을 가져온다.
통증은 발가락을 찧거나, 손가락을 데거나, 베인 곳에 알코올을 바르거나 팔꿈치 척골의 위쪽을 부딪치는 것과 같이 강한 자극 또는 손상 자극에 의해 종종 유발되는 불쾌한 느낌이다. 국제통증연구학회(International Association for the Study of Pain)에서 널리 사용하는 통증의 정의이다. "통증은 실제 또는 잠재적인 조직 손상 또는 그러한 손상과 관련된 불쾌한 감각 및 감정의 경험이다." 통증은 손상 받은 상황으로부터 손상이 치유되는 동안 손상된 신체 일부를 보호하고, 앞으로 유사한 경험을 피하려고 하는 동기를 부여한다. 대부분 통증은 즉시 완화되고 통증자극은 제거되고 신체는 치유되나, 때때로 자극이 사라지고 신체의 분명한 치유에도 불구하고 통증이 지속되거나, 때때로 어떠한 자극, 손상 또는 질병이 없는 상태에서 발생하기도 한다.
통증은 의사 상담의 가장 흔한 이유이다. 통증은 많은 의료 상황에서 주요한 증상이고, 사람의 삶의 질과 일상 생활에 중요한 영향을 미칠 수 있다. 사회적 지지(social support), 최면 암시(hypnotic suggestion), 흥분, 또는 기분전환과 같은 심리적 요인은 통증의 강도 또는 불쾌함을 상당히 조절할 수 있다.
1994년, 만성적 통증에 대하여 보다 유용한 시스템의 요구에 대응하여, 국제통증연구학회는 통증을 독특한 특성에 따라 분류하였다: (1) 연관된 신체 부위(예를 들어, 복부(abdomen), 하지(lower limb)), (2) 통증을 유발할지 모르는 기능 장애 시스템(예를 들어, 신경, 위장) (3) 발생의 기간 및 패턴, (4) 발병 이후 강도 및 시간 (5) 병인(etiology).
Clifford J. Woolf와 다른 사람들은 상기 시스템이 연구와 치료에 도움이 되지 않는다고 비판하고 있다. Woolf는 통증을 3가지 클래스로 나눈다: 통각 통증(nociceptive pain)(하기 참조), 조직 손상 및 면역 세포의 침윤(infiltration of immune cell)과 관련된 염증 통증(inflammatory pain), 및 신경 시스템의 손상 또는 그것의 비정상적 기능에 의해 유발되는 질병 상태인 병적 통증(pathological pain)(섬유 근육통(fibromyalgia), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 긴장성 두통(tension type headache)과 같은 기능 장애 통증.)
통각 통증에 있어서, 외상수용기(nociceptors)라고 불리는 감각 신경 말단의 자극이 통증 자극을 유발한다. 그러한 통증은 종종 부상 또는 수술 이후에 나타난다. 통증 신호는 외상수용기를 통하여 뇌까지 전달된다. 종종 통증은 국지적이고, 지속적이고, 쑤시거나(aching) 욱신욱식(throbbing )하는 특징이 있다. 손상된 조직은 통증을 치유하고 대개 해소한다. 오피오이드(opioid)를 통한 치료는 통각 통증을 해소할지도 모른다. 심인성 통증(Psychogenic pain)은 심리적 요인과 관련된 통증 장애이다. 정신적 또는 감정적 문제의 몇 몇 유형은 통증을 유발할 수 있고, 통증을 증가시키거나 연장시킬 수 있다. 등 위쪽 통증, 등 아래쪽 통증 및 복부 통증은 심인성 통증의 가장 일반적인 유형이다. 이러한 심인성 통증 장애를 갖는 사람들은 실질적으로 실제 통증을 경험한다. 심인성 통증 장애의 진단은 모든 물리적 통증 원인이 배제되었을 때 이루어진다.
신경병 통증(Neuropathic pain)은 신경, 척수(spinal cord), 뇌의 비정상에 의해 유발되고 인구의 1% 이상 만연되어 있는 것으로 추정되는 비악성(non-malignant) 통증의 만성적 유형이다. 신경병 통증을 앓고 있는 환자에게 통증 완화를 최적회하는 것은 환자가 자신의 삶을 다시 되찾는 것을 도와주는 결정적인 것이다. 신경병 통증의 가장 흔한 원인은 부상 또는 신경의 기능 장애이다. 부상 또는 말초 신경(peripheral nerves) 또는 척수부터 내려오는 신경의 기능 장애는 통증을 일으키는 척수에서 신경 충격(nerve impulse)의 탈억제(disinhibition)를 일으킨다. 신경병 통증은 척수 손상 및 다발성 경화증(multiple sclerosis)과 같은 조건에서 말초보다는 중추 매개일 수 있다.
그러므로, 신경병 통증은 2가지 클래스로 더 구분될 수 있다: 말초 또는 중추 신경 시스템에 영향을 받는지에 따라 말초 신경병 통증 및 중추 신경병 통증으로 구분될 수 있다.
통증의 부적절한 치료는 외과 병동, 집중 치료실(intensive care unit), 응급실(accident and emergency departments), 일반 진료(general practice), 모든 형태의 만성 통증 관리, 임종 관리(end of life care)에서 만연해 있다. 이러한 통증의 부적절한 치료에 대한 방치는 신생아(neonates)에서부터 노쇠노인(frail elderly)에 이르는 모든 연령으로 퍼져있다. 아프리카계 미국인 및 히스패닉계 미국인들은 다른 사람들보다 의사의 관리하에 불필요하게 고통을 받고있다. 또한 여성의 통증은 남성의 통증보다 불충분하게 치료되기 쉽다.
그러므로, 통증의 치료 또는 완화를 위한 치료 방법의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 일례는 유기 화합물, 예를 들어, 페닐 카바메이트 화합물을 제공한다. 보다 상세하게, 일례는 다음의 화학식 1의 페닐 카바메이트 화합물, 상기 화합물의 라세믹체, 에난티오머 또는 디아스테레오머, 또는 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 유기산의 염 또는 무기산의 염에 관한 것이다: 상기 화합물은 독성이 매우 낮을 뿐만 아니라 통증의 치료 및/또는 완화에 현저한 효과가 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 통증의 치료 및/또는 완화를 위한 약물로서 유용하다.
[화학식 1]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 할로겐, 예컨대, 염소, 불소, 요오드 또는 브롬기이고,
n은 치환체 X의 수를 의미하는 것으로, 1 내지 5의 정수, 예컨대, 1 또는 2이며,
R1은 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 또는 부틸기이고,
A는 수소 또는
Figure pct00002
로 표시되는 카바모일 유도체이며,
B는 수소,
Figure pct00003
로 표시되는 카바모일 유도체, 트리알킬실릴기(예를 들어, 트리메틸실릴(trimethyl silyl(TMS), 트리에틸실릴기(TES), 트리아이소프로필실릴기(TIPS), t-부틸 다이메틸실릴기(TBDMS), 트리알킬아릴 실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3: 예를 들어, t-부틸 다이페닐실릴기(TBDPS 등), 또는 트리알킬실릴에테르기이며, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 및 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8 아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있는데, 바람직하게 페닐기일 수 있다.
A 및 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니며,
R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4, 예컨대 C1 내지 C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3 내지 C8, 예컨대, C3 내지 C7의 시클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 더욱 자세하게는 R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물; 상기 화합물의 라세믹체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 통증의 완화 및/또는 치료용 약학 조성물 제공한다:
또 다른 구현예는, 화학식 1로 표시되는 페닐 카바메이트 화합물; 라세믹체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 유효량을 통증의 완화 및/또는 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 통증의 완화 및/또는 치료 방법을 제공한다.
또 다른 구현예는, 화학식 1로 표시되는 페닐 카바메이트 화합물; 라세믹체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 통증의 완화 및/또는 치료의 용도 또는 통증의 완화 및/또는 치료를 위한 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명자들은 통증 분야에서 연구를 계속하여, 항-통증 약물의 개발에 대한 연구 결과로, 다음의 화학식 1의 치환된 페닐 카바메이트 화합물이 다양한 에뮬레이션 모델에서 현저히 우수한 항-통증 활성을 나타냄과 동시에 매우 낮은 독성을 갖고 있음을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
그러므로, 일 구현예는 유기 화합물, 예를 들어, 페닐 카바메이트, 보다 상세하게 다음의 화학식 1로 표시되는 페닐 카바메이트 화합물; 라세믹체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00004
상기 식에서,
X는 할로겐, 예컨대, 염소, 불소, 요오드 또는 브롬기이고,
N은 치환체 X의 수를 의미하는 것으로, 1 내지 5의 정수, 예컨대, 1 또는 2이며,
R1은 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 또는 부틸기이고,
A는 수소 또는
Figure pct00005
로 표시되는 카바모일 유도체이며,
B는 수소,
Figure pct00006
로 표시되는 카바모일 유도체, 트리알킬실릴기(예를 들어, 트리메틸실릴(trimethyl silyl(TMS, 트리에틸실릴기(TES), 트리아이소프로필실릴(TIPS), t-부틸 다이메틸실릴(TBDMS), 및 그와 유사한 치환기), 트리알킬아릴 실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3: 예를 들어, t-부틸 다이페닐실릴기(TBDPS) 및 그와 유사한기), 또는 트리알킬 실릴에테르기이며, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄형, 분지쇄형, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 및 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8 아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있는데, 바람직하게 페닐기일 수 있다.
A 및 B는 동시에 카바모일 유도체기가 아니며,
R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4, 예컨대 C1 내지 C3의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬, C3 내지 C8, 예컨대, C3 내지 C7의 시클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 더욱 자세하게는 R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
구체적인 일예로, 페닐 카바메이트 화합물은
1-(2-클로로페닐l)-1-하이드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시부틸-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
1-(2- 클로로페닐)-1-하이드록시헥실-2- 카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로필-2-N-메틸카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로필-2-N-프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로필-2-N-아이소프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로필-2-N-시클로프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로필-2-N-시클로헥실카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로필-2-N-벤질카바메이트
1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로필-2-N-바이사이클로[2,2,1]헵탄카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-1-하이드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2,4- 디클로로페닐)-1-하이드록시부틸-2-카바메이트,
1-(2,6- 디클로로페닐)-1-하이드록시부틸-2-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-1-하이드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-1-하이드록시헥실-2-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-1- 하이드록시헥실-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시프로필-1-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시프로필-1-N-메틸카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시프로필-1-N-프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시프로필-1-N-아이소프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시프로필-1-N-시클로프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시프로필-1-N-시클로헥실카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시프로필-1-N-벤질카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-하이드록시프로필-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-하이드록시프로필-1-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-하이드록시부틸-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-하이드록시부틸-1-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-하이드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-하이드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-하이드록시헥실-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-하이드록시헥실-1-카바메이트,
1-(2-플루오로페닐)-1-하이드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2-요오드페닐)-1- 하이드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2-요오드페닐)-1- 하이드록시부틸-2-카바메이트,
1-(2,3- 디클로로페닐)-1-하이드록시프로필-2-카바메이트, 및
1-(2,3-디클로로페닐)-2-하이드록시프로필-1-카바메이트로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물에 있어서, X가 치환된 페닐기로부터 1번 및 2번 위치에 비대칭 탄소(Chiral carbon)가 2개 존재하여 라세믹체 뿐만 아니라, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
또한 상기 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 산 또는 염기의 부가염 및 그의 입체화학적 이성체 형태를 모두 포함하며, 예컨대, 유기산 또는 무기산의 부가염일 수 있다. 상기 염에는 투여 대상에서 모화합물(parent compound)의 활성을 유지하며 바람직하지 못한 효과를 유발하지 않는 염이라면 어느 것이든 포함되는 것으로, 특별히 제한되는 것이 아니다. 이러한 염에는 무기염과 유기염이 포함되며, 예를 들어, 아세트산, 질산, 아스파트산, 술폰산, 설퓨릭산, 말레산, 글루탐산, 포름산, 숙신산, 인산, 프탈산, 탄닌산, 타르타르산, 히드로브롬산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 스테아르산, 락트산(lactic acid), 비카르본산, 비설퓨릭산, 비타르타르산, 옥살산, 부틸산, 칼슘 이데트, 카르보닉산, 클로로벤조산, 시트르산, 이데트산, 톨루엔술폰산, 푸마르산, 글루셉트산, 에실린산, 파모익산, 글루코닉산, 메틸니트릭산, 말론산, 히드로클로린산, 히드로요도익산, 히드록시나프톨산, 이세티온산, 락토비오닉산, 만델산, 점액산, 나프실릭산, 뮤코닉산, p-니트로메탄설포닉산, 헥사믹산, 판토테닉산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 살리실산, 술파민산, 술파닐린산, 메탄술폰산일 수 있다. 또한, 상기 염기성 염의 형태로는 예를 들어, 암모늄염, 리튬염, 소듐염, 포타슘염, 마그네슘염 및 칼슘염과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속의 염, 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염과 같은 유기 염기를 갖는 염 및 예를 들어, 아르기닌, 리신과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 또한, 상기 염 형태는 적당한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수도 있다.
후술하는 시험예에서 확인되는 바와 같이, 상기 화학식 1의 화합물, 상기 화합물의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 통증의 완화 및/또는 치료에 현저한 효과가 있다. 그러므로, 또 다른 일례는 화학식 1의 화합물; 상기 화합물의 라세믹체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 통증의 완화 및/또는 치료용 약학 조성물 제공한다.
또 다른 구현예는, 화학식 1로 표시되는 페닐 알킬 카바메이트 화합물; 라세믹체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 통증의 완화 및/또는 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 통증의 완화 및/또는 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 투여하는 단계 전에 상기 환자를 통증의 완화 및/또는 치료가 필요한 환자로 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 용어 "치료적 유효량"은 원하는 효과, 통증의 완화 및/또는 치료 효과를 얻을 수 있는 활성 농도(active gradient) 양에 따를 수 있다.
또 다른 구현예는 화학식 1로 표시되는 페닐 카바메이트 화합물; 라세믹체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 통증 완화 및/또는 치료의 용도를 제공한다. 또 다른 구현예는 화학식 1로 표시되는 페닐 카바메이트 화합물; 라세믹체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 통증의 완화 및/또는 치료를 위한 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
통각 통증, 심인성 통증, 조직 손상 및 면역 세포의 침윤과 관련된 염증 통증, 신경 시스템의 손상 또는 그것의 비정상적 기능에 의해 유발되는 질병 상태인 병적 통증(섬유 근육통, 과민성 대장 증후군, 긴장성 두통과 같은 기능 장애 통증) 등을 포함하는 통증은 본 발명에 따라 완화 및/또는 치료될 수 있다. 또한, 통증은 해부학상 구분되는 등 통증을 포함할 수 있다: 목 통증, 등 가운데 통증(middle back pain), 등 아래쪽 통증 또는 꼬리뼈 통증(tailbone pain). 또한, 통증은 신경병 통증, 편두통(migraine) 등과 같은 통증을 포함할 수 있다. 신경병 통증은 체성감각(somatosensory) 시스템에 영향을 주는 손상 또는 질병에서부터 유발될 수 있다. 신경병 통증은 지각이상(dysesthesia)이라고 불리는 비정상적 감각, 및 일반적으로 통증 없는 자극에 의해 생기는 통증(allodynia)과 관련이 있을 수도 있다. 신경병 통증은 연속적 및/또는 간헐적(발작) 요소일 수 있다. 후자는 전기 충격에 비유된다. 일반적은 특성은 뜨거움 또는 추위, 다리가 저리는 감각(pins and needles), 무감각(numbness) 및 가려움(itching)을 포함한다. 대조적으로, 통각 통증은 흔히 아픔(aching)으로 표현된다. 또한, 편두통은 종종 다수의 자율신경계 증상과 관련된 보통에서 심각한 두통의 재발로 특징지어지는 만성적인 장애(chronic disorder)이다. 편두통의 정확한 메커니즘은 밝혀진 바 없다. 기본적인 이론은 대뇌피질(cerebral cortex)의 증가된 흥분도 및 뇌 줄기(brainstem)의 삼차 신경 핵(trigeminal nucleus)에서 통증 신경세포의 비정상적인 조절과 관련되어 있다.
구체적인 일예로, 통증은 신경병 통증(neuropathic pain), 암성 통증(cancer pain), 수술 후 통증(postoperative pain), 삼차 신경병 통증(trigeminal neuralgia pain), 특발성 통증(idiopathic pain), 당뇨병 신경병 통증(diabetic neuropathic pain), 편두통 등으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다. 또 다른 구체적인 일예로, 통증은 요통(lumbago)과 관련된 근육 경련과 같은 근육 경련(muscle spasm)은 아닐 수 있다.
상기 약학 조성물은 다양한 경구 투여 형태 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 경ㆍ연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭서제(elixirs) 등의 임의의 경구 투여용 제형으로 될 수 있다. 이러한 경구 투여용 제형은 각 제형의 통상적인 구성에 따라 상기 유효 성분 외에, 예를 들어, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등의 희석제나, 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 활택제 등의 제약상 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
또한, 상기 경구 투여용 제형이 정제인 경우, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등의 결합제를 포함할 수 있고, 경우에 따라, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제나, 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 또는 감미제 등을 포함할 수도 있다.
그리고, 상기 약학 조성물은 비경구 투여 형태로 제형화될 수도 있는데, 이러한 경우 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 등의 비경구 투여 방법에 의해 투여된다. 이 때, 상기 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여, 상기 약학 조성물은 유효 성분이 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합되어 용액 또는 현탁액으로 제조되고, 이러한 용액 또는 현탁액이 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 멸균되거나, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제를 더 포함할 수도 있고, 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 포함할 수도 있으며, 혼합, 과립화 또는 코팅의 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
그리고, 상기 유효 성분은, 사람을 포함하는 포유류에 대하여, 하루에 0.01 내지 750 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.1 내지 500 ㎎/㎏(체중)의 치료적 유효량으로 투여될 포함될 수 있다. 상기 치료적 유효량은 1 일 1 회 또는 2 회 이상 분할되어 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 치료적 유효량 및 투여 경로는 당업계에서 통상의 지식을 가진 자가 환자의 상태, 원하는 효과 등을 고려하여 적절히 조절될 수 있다.
상기 환자는 사람을 포함하는 포유류 또는 사람을 포함하는 포유류로부터 분리된 세포 및/또는 조직일 수 있다.
본 발명의 카바메이트 화합물은 하기의 반응식을 통하여 제조될 수 있다.
반응식 I: 디올의 합성-1
Figure pct00007
카바메이트 화합물의 합성에 사용된 디올(Diol)화합물은 트랜스 이중결합(trans-Olefin) 화합물로부터 이중수산화 반응(dihydroxylation)으로 합성할 수 있다. 광학활성이 있는 디올화합물은 샤플리스(Sharpless)의 비대칭 이중수산화 반응(asymmetric dihydroxylation) 촉매를 사용할 수 있다.
반응식 II : 디올의 합성-2
Figure pct00008
반응식 II에 나타나 있는 바와 같이, 디올의 광학 활성 물질은 할로만델릭 액시드(Haloro-Mandelic acid)를 이용하여 하이드록시-케톤(Htdroxy-Ketone) 화합물을 합성 후 안티환원시약(Anti reduction reagent)를 이용하여 합성할 수 있다. 반응식 II에 있어서, 보호기, protecting group, PG)는 트리알킬실릴기(예를 들어, 트리메틸실릴(trimethyl silyl(TMS), 트리에틸실릴기(TES), 트리아이소프로필실릴(TIPS), t-부틸 다이메틸실릴(TBDMS), 및 그와 유사한 치환기), 트리알킬아릴 실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3: 예를 들어, t-부틸 다이페닐 실릴(TBDPS) 및 그와 유사한 치환기), 에스테르기[Ac(아세테이트), Bz(벤조에이트), Pv(피바로에이트), Cbz(벤질카보네이트), BOC(t-부틸카보네이트), Fmoc(9-플루오로엔일메틸) 카보네이트, Alloc(알릴 카보네이트), Troc(트리클로로에틸 카보네이트), p-메톡시벤조에이트, 메틸 카보네이트, 등] 및 그와 유사한기, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄형, 분지쇄, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 및 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8 아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있는데, 바람직하게 페닐기일 수 있다.
반응식 III : 카바메이션 반응-1( Carbamation reaction -1)
Figure pct00009
페닐 고리에 할로젠 치환기가 있는 디올의 단일 카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)의 높은 선택성을 갖는다.
(실시예 1~14 및 36~67은 반응식 III에 의해 합성되었다.)
반응식 IV : 카바메이션 반응-2
Figure pct00010
페닐고리에 할로겐 치환기가 있는 디올의 단일 카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer) 형태의 두 물질을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography)로 분리하여 두 가지 단일 카바메이트 화합물을 얻을 수 있다. (실시예 15~35 및 68~115는 반응식 IV에 의해 합성되었다.)
반응식 V: 보호화 반응( Protection reaction )
Figure pct00011
상기 반응식 V에서, 보호기 (protecting group, PG)는 트리알킬 실릴기(예를 들어, 트리메틸 실릴(trimethyl silyl(TMS), 트리에틸 실릴기(TES), 트리아이소프로필 실릴(TIPS), t-부틸 다이메틸 실릴(TBDMS), 및 그와 유사한기), 트리알킬아릴 실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3: 예를 들어, t-부틸 다이페닐 실릴(TBDPS) 및 그와 유사한기), 에스테르기[Ac(아세테이트), Bz(벤조에이트), Pv(피바로에이트), Cbz(벤질카보네이트), BOC(t-부틸 카보네이트), Fmoc(9-플루오로에닐메틸) 카보네이트, Alloc(알릴 카보네이트), Troc(트리클로로에틸 카보네이트), p-메톡시벤조에이트, 메틸 카보네이트, 등] 등을 포함하며, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄형, 분지쇄, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 및 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8 아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있는데, 바람직하게 페닐기일 수 있다.
반응식 IV 및 V에서, R4 및 R5는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4, 예컨대 C1 내지 C3의 직쇄 또는 분지쇄알킬, C3 내지 C8, 예컨대 C3 내지 C7의 시클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 예컨대, R4 및 R5는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
페닐고리에 할로겐 치환기가 있는 디올의 단일 카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer) 형태의 두 물질을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography)로 분리하여 두 가지 단일 카바메이트 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 독성이 매우 낮을 뿐만 아니라 현저히 우수한 항-통증 활성이 있다.
도 1은, 다양한 페닐 카바메이트 화합물에 대하여 전열기 테스트(hot-plate test)로 측정한 회피 시간(withdrawal latency)을 나타낸 그래프이다. 상기 값(% control)은, 평균±표준편차(n=7~10)로 나타내고, 통계 분석은 일원분산분석(One-way ANOVA)으로 0.5 시간에 수행하였다: F(8,78)=2.196, p<0.05 (Turkey's test).
도 2는 다양한 페닐 카바메이트 화합물에 대하여 비틀림 테스트(writhing test)로 측정한 회피 시간을 나타낸 그래프이다. 상기 값(% control)은, 평균±표준편차(n=3~5)로 나타내고, 통계 분석은 일원분산분석으로 1시간에 수행하였다: F(7,24)=1.512, p<0.05 (Turkey's test).
도 3은 화합물 1에 대하여 von Frey monofilament를 이용하여 측정한 발 회피 임계치(paw withdrawal threshold)를 측정한 그래프를 나타낸다. 상기 값(% control)은, 평균±표준편차(n=5~13)로 나타내고, 통계 분석은 일원분산분석으로 1시간에 수행하였다: F(4.34)=199.4, p<0.0001(Tukey's test) ***; vs Sham, p<0.001, **; vs Sham, p<0.01, +++; vs Vehicle, p<0.001, ^^^; vs 5 mg, p<0.001, ^^; vs 5 mg, p<0.01, &&&; vs 10 mg, p<0.001.
도 4는 화합물 63(on SNL model)에 대하여 von Frey monofilament를 이용하여 측정한 발 회피 임계치를 나타낸 그래프이다. 상기 값(% control)은, 평균±표준편차(n=4)로 나타내고, 통계 분석은 일원분산분석으로 1시간에 수행하였다: F(2.9)=31.76, p<0.001(Tukey's test) ***; vs Sham, p<0.001, **; vs Sham, p<0.01, ++; vs Vehicle, p<0.01.
도 5는 화합물 65에 대하여 von Frey monofilament를 이용하여 측정한 발 회피 임계치를 나타낸 그래프이다. 상기 값(% control)은, 평균±표준편차(n=4)로 나타내고, 통계 분석은 일원분산분석으로 1시간에 수행하였다: F(2.9)=25.84, p<0.001(Tukey's test) ***; vs Sham, p<0.001, ++; vs Vehicle, p<0.01.
도 6은 화합물 1(vincristine-유도 통증 모델)에 대하여 von Frey monofilament를 이용하여 측정한 발 회피 임계치를 나타낸 그래프이다. 상기 값(% control)은, 평균±표준편차(n=6~18)로 나타내고, 통계 분석은 일원분산분석으로 0.5시간에 수행하였다: F(4,43)=62.81, p<0.0001(Tukey's test) ***; vs Sham, p<0.001, **; vs Sham, p<0.01, +++; vs Vehicle, p<0.001, ^^^; vs 1 mg, p<0.001.
도 7은 화합물 1(CFA-유도 통증 모델)에 대하여 von Frey monofilament를 이용하여 측정한 발 회피 임계치를 나타낸 그래프이다. 상기 값(% control)은, 평균±표준편차(n=4~17)로 나타내고, 통계 분석은 일원분산분석으로 0.5시간에 수행하였다: F(4,40)=123.6, p<0.0001(Tukey's test) ***; vs Sham, p<0.001, **; vs Sham, p<0.01, +++; vs Vehicle, p<0.001, ^^^; vs 10 mg, p<0.001, ^^; vs 10 mg, p<0.01, ###; vs 30 mg, p<0.001.
도 8은 화합물 1(STZ-유도 통증 모델)에 대하여 von Frey monofilament를 이용하여 측정한 발 회피 임계치를 나타낸 그래프이다. 상기 값(% control)은, 평균±표준편차(n=6~18)로 나타내고, 통계 분석은 일원분산분석으로 0.5시간에 수행하였다: F(4,43)=48.33, p<0.0001(Tukey's test) ***; vs Sham, p<0.001, +++; vs Vehicle, p<0.001, ^^; vs 10 mg, p<0.01.
본 발명을 하기 실시예를 예로 들어 더욱 자세히 설명하고자 하였으나. 이들 실시예로 본 발명의 보호범위가 제한되는 것으로 해석되어서는 아니된다.
제조예 1: 1-(2- 클로로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure pct00012
플라스크에 2-클로로벤젠알데히드(2-Chlorobenzenaldehyde, 48ml, 0.42mol)과 3-펜타논(3-Pentanone, 49.7ml, 0.47mol)을 헥산(Hexane, 600)mL에 녹인 후 교반하며 승온시켰다. 상기 반응물에 환류조건에서 보론트리플로라이드이서레이트(BF3OEt2, 53.6ml, 0.42mol)를 주입하였다. 반응이 완료되면 물를 주입하였다. 층분리 후, 유기층을 1M 수산화나트륨 용액 (1M NaOH)으로 2회 세척한 후, 분리한 유기층을 물로 세척하였다. 분리된 유기층에 MgSO4를 처리하여 수분을 제거하고 농축하였다. 농축잔여물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(38g, 수율 58%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=4.8Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.78(d, J=14Hz, 1H), 7.11~7.51(m, 4H)
제조예 2: 1-(2- 클로로페닐 )-트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00013
3-펜타논(3-Pantanone) 대신에 3-헵타논(3-heptanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.9g, 수율 83%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=7.6Hz, 3H), 2.29~2.33(m, 2H), 6.28(dt, J=16Hz, 6.4Hz, 1H), 6.78(d, J=15.6Hz, 1H), 7.13~7.54(m, 4H)
제조예 3: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00014
3-펜타논(3-Pantanone) 대신에 2,6-다이메틸-4-헵타논(2,6-dimethyl-heptan-4-one)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(8.0g, 수율 50~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6.8Hz, 6H), 2.25~2.57(m, 1H), 6.20(dd, J=16Hz, 7.2Hz, 1H), 7.64(d, J=16Hz, 1H), 7.12~7.54(m, 4H)
제조예 4: 1-(2- 클로로페닐 )-트랜스-1- 헥센의 합성
Figure pct00015
3-펜타논(3-Pantanone) 대신에 6-운데카논(6-undecanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(10g, 수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.33~1.56(m, 4H), 2.26~2.32(m, 4H), 6.24(dt, J=15.6Hz, 7Hz, 1H), 6.78(d, J=16Hz, 1H), 7.13~7.54(m, 4H)
제조예 5: 1-(2,4- di클로로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure pct00016
2-클로로벤젠알데히드(2-Chlorobenzenaldehyde) 대신에 2,4-디클로로벤젠알데히드(2,4-dichlorobenzenaldehyde)를 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율57%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.95(dd, J=6.8Hz, 1.6Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.72(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18~7.44(m, 3H)
제조예 6: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00017
3-펜타논(3-Pantanone) 대신에 3-헵타논(3-heptanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 5와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.1g, 수율90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=7.6Hz, 3H), 2.20~2.33(m, 2H), 6.26(dt, J=16Hz, 6.8Hz, 1H), 6.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18~7.46(m, 3H)
제조예 7: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00018
3-펜타논(3-Pantanone) 대신에 2,6-다이메틸-4-헵타논(2,6-dimethyl-heptan-4-one)을 제외하고, 제조예 5과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.23g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.8Hz, 6H), 2.53~2.58(m, 1H), 6.19(dd, J=16.4Hz, 6.8Hz, 1H), 6.31(d, J=16.4Hz, 1H), 7.18~7.46(m, 3H)
제조예 8: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 헥센의 합성
Figure pct00019
3-펜타논(3-Pantanone) 대신에 6-운데카논(6-undecanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 5와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.2g, 수율40~80%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.38~1.52(m, 4H), 2.25~2.31(m, 2H), 6.22(dt, J=15.6Hz, 6.8Hz, 1H), 6.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18~7.46(m, 3H)
제조예 9: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure pct00020
2-클로로벤젠알데히드(2-Chlorobenzenaldehyde) 대신에 2,6-디클로로벤젠알데히드(2,6-dichlorobenzenaldehyde)를 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.4g, 수율10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.98(d, J=8Hz, 3H), 6.23~6.31(m, 1H), 6.40(d, J=16Hz, 1H), 7.05~7.32(m, 3H)
제조예 10: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00021
3-펜타논(3-Pantanone) 대신에 3-헵타논(3-heptanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 9과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.2g, 수율10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.17(t, J=7.6Hz, 3H), 2.30~2.37(m, 2H), 6.29(dt, J=16.4Hz, 6Hz, 1H), 6.37(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05~7.32(m, 3H)
제조예 11: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00022
3-펜타논(3-Pantanone) 대신에 2,6-다이메틸-4-헵타논(2,6-dimethyl-heptan-4-one)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 9과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.23g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.8Hz, 6H), 2.53~2.58(m, 1H), 6.19(dd, J=16.4Hz, 6.8Hz, 1H), 6.31(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05~7.32(m, 3H)
제조예 12: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 헥센의 제조
Figure pct00023
3-펜타논(3-Pantanone)대신에 6-운데카논(6-undecanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 9와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.2g, 수율10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.99(t, J=7.2Hz, 3H),1.14~1.59(m, 4H), 2.30~2.36(m, 2H), 6.24(dt, J=16Hz, 6.6Hz, 1H), 6.38(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05~7.33(m, 3H)
제조예 13: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure pct00024
2-클로로벤젠알데히드(2-Chlorobenzenaldehyde)대신에 2,3-디클로로벤젠알데히드(2,3-Dichlorobenzenaldehyde)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.2g, 수율10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=4.8Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.78(d, J=14Hz, 1H), 7.11~7.51(m, 3H)
제조예 14: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00025
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(1.5g, 제조예 1)을 t-BuOH/H2O의 1:1(V/V) 혼합물 30mL에 녹인 후, 0℃에서 AD-mix-α(Aldrich, 미국)(13.7g)을 투입하고 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면 아황산나트륨(Na2SO3) 수용액과 에틸아세테이트(EA)를 주입하여 세척한 후, 유기층을 무수황산나트륨(MgSO4)으로 건조하고 여과하여 감압농축하였다. 농축잔여물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(1.65g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93~3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22~7.51(m, 4H)
13CNMR(100MHz,CDCl3) δ18.8, 71.5, 74.4, 127.1, 128.1, 128.9, 129.5, 132.6, 138.9
제조예 15: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00026
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(2.5g, 제조예 1)을 t-BuOH/H2O의 1:1(V/V) 혼합물 50mL 에 녹인 후 0℃에서 AD-mix-α(Aldrich, 미국)(23.5g)을 투입하고 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면 아황산나트륨(Na2SO3) 수용액과 에틸아세테이트(EA)를 주입하여 세척한 후, 유기층을 무수황산나트륨(MgSO4)로 건조하고 여과하여 감압농축하였다. 농축잔여물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(2.96g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz, 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93~3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22~7.51(m, 4H)
제조예 16: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-프로판디올의 혼합물 합성
Figure pct00027
및
Figure pct00028
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(6.53g, 제조예 1)을 아세톤/t-BuOH/H2O(5:1:1 V/V)의 혼합물 45mL에 녹인 후, 상온에서 N-메틸모폴린-N-옥사이드(N-methylmorpholine-N-oxide) (7.51g)과 OsO4(0.54g)을 투입하고 2~3시간동안 교반하였다. 반응이 완료되면 물과 메틸렌클로라이드(MC)를 주입하여 세척한 후 유기층을 무수황산나트륨(MgSO4)로 건조하고 여과하여 감압농축하였다. 농축잔여물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(6.42g, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz, 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93~3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22~7.51(m, 4H)
제조예 17: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00029
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 2)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.36g, 수율95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 18: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00030
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 2)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.84g, 수율60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 19: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-부탄디올의 혼합물 합성
Figure pct00031
및
Figure pct00032
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 2)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(5.1g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 20: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00033
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 3)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.96g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 1.92(d, J=5.6Hz, 1H), 2.69(d, J=6.4Hz, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
제조예 21: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00034
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 3)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(4.2g, 수율 60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.82~1.90(m, 1H), 1.93(d, J=5.6Hz, 1H), 2.79(d, J=6Hz, 1H), 3.53~3.57(m, 1H), 5.23~5.25(m, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 22: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올의 혼합물 합성
Figure pct00035
및
Figure pct00036
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 3)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.8g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.90(m, 1H), 1.92(d, J=5.6Hz, 1H), 2.69(d, J=6.4Hz, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
제조예 23: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure pct00037
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 4)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.37g, 수율90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 2.08(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=5.2Hz, 1H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m, 4H)
제조예 24: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure pct00038
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 4)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(4.2g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=6.6Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 2.08(d, J=4.8Hz, 1H), 2.70(d, J=5.2Hz, 1H), 3.80~3.83(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.24~7.56(m, 4H)
제조예 25: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-헥산디올의 혼합물 합성
Figure pct00039
및
Figure pct00040
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 4)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(7.9g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.26~1.55(m, 6H), 2.08(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=5.6Hz, 1H), 3.78~3.84(m, 1H), 5.04(t, J=3.2Hz, 1H), 7.24~7.55(m, 4H)
제조예 26: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00041
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 5)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.33g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H)
제조예 27: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00042
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 5)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.45g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 28: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 혼합물 합성
Figure pct00043
및
Figure pct00044
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 5)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.5g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 29: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00045
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 6)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.32g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 30: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00046
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 6)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.43g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 31: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 부탄디올 혼합물의 합성
Figure pct00047
및
Figure pct00048
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 6)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.33g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 77.31~7.49(m, 3H)
제조예 32: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00049
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 7)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.25g, 수율60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 33: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00050
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 7)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.36g, 수율 60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 34: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올 혼합물의 합성
Figure pct00051
및
Figure pct00052
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1)대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 7)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.26g, 수율 60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 35: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure pct00053
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 8)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.1g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 36: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure pct00054
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 8)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.2g, 수율60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 37: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 헥산디올 혼합물의 합성
Figure pct00055
및
Figure pct00056
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 8)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.67g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 38: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00057
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 9)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.9g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 39: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00058
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 9)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.84g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 40: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올 혼합물의 합성
Figure pct00059
및
Figure pct00060
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 9)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.91g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 41: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00061
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 10)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.23g, 수율60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 42: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00062
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 10)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.96g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 43: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 부탄디올
Figure pct00063
및
Figure pct00064
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 10)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.86g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 44: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00065
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 11)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.25g, 수율60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 45: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00066
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 11)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.37g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 46: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올 혼합물의 합성
Figure pct00067
및
Figure pct00068
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1)대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 11)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.47g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 47: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure pct00069
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 12)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.36g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 2.61~2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 48: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure pct00070
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 12)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.58g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 2.61~2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 49: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 헥산디올 혼합물의 합성
Figure pct00071
및
Figure pct00072
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 12)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.62g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 2.61~2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 50: 메틸 2-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시아세테이트의 합성
Figure pct00073
(R)-2-클로로만델릭액시드((R)-2-chloromandelic acid, 15g)을 플라스크에 넣고 메탄올(CH3OH, 150ml)과 포스포러스 클로라이드 옥사이드(POCl3, 0.76ml)을 넣고 혼합물을 자기 교반장치로 상온에서 6시간동안 교반하였다. 반응이 완료되면 황산나트륨(Na2SO3) 수용액과 에틸아세테이트(EA)를 주입하여 세척한 후, 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 여과하여 감압농축하였다. 농축잔여물을 실리카젤 컬럼크로마토 그래피를 이용하여 정제하여 표제화합물(15.64g, 수율 95%)을 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.59(d, J=5.2, 1H), 3.79(t, J=6.0, 3H), 5.59(d, J=5.2, 1H), 7.28~7.43(m, 4H)
제조예 51: 2-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시-N- 메톡시 -N- 메틸아세타미드의 합성
Figure pct00074
N,O-디메틸하이드록실아민염산염(N,O-dimethylhydroxylamine.HCl, 15.2g)을 다이클로로메탄(DCM, 150ml)에 녹인 후, 아이스배스를 이용하여 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸알루미늄(Trimethylaluminium 2.0M in Hexane, 77.7ml)을 30분 동안 천천히 적가하였다. 적가 후, 아이스배스를 제거해주고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(DCM, 150ml)에 녹인 (R)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시아세테이트(메틸-2-(2-클로로페닐)-(R)-2-히드록시아세테이트, 15.64g)을 상온에서 30분간 적가한 후, 12시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료되면 0℃로 냉각시킨 후, 0.5M 염산(HCl, 200ml)을 천천히 적가하여 세척한 후 유기층을 증류수와 brine으로 씻어준 뒤, 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 여과하여 감압농축 한다. 농축잔여물은 실리카젤 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제화합물(14.68g, 수율 82%)를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.23(s, 3H), 3.28(s, 3H), 4.33(d, J=6.0Hz, 1H), 5.81(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.42(m, 4H)
제조예 52: 2-(2- 클로로페닐 )-N- 메톡시 -(R)-2-(t- butyl dimethlysiloxy )-N-메틸아세타미드의 합성
Figure pct00075
제조예 51에서 수득한 2-(2-클로로페닐)-(R)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸아세타미드 (0.81g, 3.52mmol)을 다이클로로메탄(DCM)에 녹인후, 0℃로 냉각시킨다. 이미다졸(Imedazole) (0.36g, 5.28mmol)) 을 천천히 적가한 후, 교반하였다. TBDMS-Cl (t-butyldimethylsily chloride, 0.79g, 5.28mmol)을 천천히 적가하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 물로 냉각시켰다. 유기층을 분리하여 모았다. CH2Cl2로 수용액층을 추출하고, 진공 하에서 MgSO4로 건조하여 표제 화합물.(0.97g, 80~95%)을 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.03(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.97(s, 3H), 3.02(s, 3H), 5.83(s, 1H), 7.25~7.60(m, 4H)
제조예 53: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-(t- 부틸디메틸 - 실록시 )프로판-2-온의 합성
Figure pct00076
제조예 52에서 수득한 2-(2-클로로페닐)-N-메톡시-(R)-2-(t-부틸디메틸실록시)-N-메틸아세타이미드(0.9g)을 테트라하이드로퓨란(THF, 150ml)에 녹인 뒤, 0℃로 냉각시켰다. 3.0M 메틸마그네슘브로마이드 용액(methylmagnesium bromide(MeMgBr) 2.18ml)을 30분동안 적가한 후, 0℃에서 교반하였다. 반응이 완료되면 다이에틸에테르(ether)를 주입 후, 10%황산수소칼륨(KHSO4, 100ml)세척 후, brine으로 다시 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 여과하여 감압농축 하였다. 농축잔여물은 실리카젤 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제화합물(0.69g, 수율 85~90%)를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.3(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.18(s, 3H), 5.50(s, 1H), 7.27~7.56(m, 4H)
제조예 54: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-(t- 부틸디메틸 - 실록시 )-(S)-2- 프로판올 의 합성
Figure pct00077
제조예 53에서 수득한 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-(t-부틸디메틸-실록시)프로판-2-온(0.14g)을 에테르(ether)에 녹인 뒤, -78℃로 냉각시켰다. 징크 보로하이드라이드(Zn(BH4)2)를 천천히 적가한 뒤 교반하였다. 반응이 완료되면 물로 세척한다. 유기층을 물로 세척하고, 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 여과하여 감압농축 한다. 농축잔여물은 실리카젤 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제화합물(0.04g, 수율 25~33%, cis:트랜스 = 2:1)를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.11(s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.93(S, 9H), 1.07(d, J=6.4 3H), 2.05(d, J=6.4 1H), 4.01~4.05(m, 1H), 5.18(d, J=4.0, 1H), 7.20~7.56(m, 4H))
제조예 55: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00078
제조예 54에서 수득한 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-(t-부틸디메틸-실록시)-(S)-2-프로판올(10.38g)을 메탄올(CH3OH, 100ml)에 녹인 뒤, 0℃로 냉각시킨다. 8M 염산(HCl, 56.2ml)을 천천히 적가한 뒤, 천천히 상온으로 온도를 올려주고 상온에서 15시간동안 교반하였다. 반응이 완료되면 0℃로 냉각시킨후, 5N 수산화나트륨(NaOH, 30ml)을 천천히 넣어주고 유기용매를 감압농축시킨다. 반응물을 에틸아세테이트에 묽힌뒤, 유기층을 증류수로 씻어주고 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 여과하여 감압농축 한다. 농축잔여물은 실리카젤 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제화합물(7.05g, 수율 60~90%)를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(d, J=6.8, 3H), 2.01(d, J=5.6, 1H), 2.61(s, 1H), 4.21~4.27(m, 1H), 5.24(d, J=3.6, 1H), 7.22~7.64(m, 4H)
제조예 56: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00079
(R)-2-클로로만델릭액시드((R)-2-chloromandelic acid)대신에 (S)-2-클로로만델릭액시드((S)-2-chloromandelic acid)를 사용하여 제조예 50부터 55와 동일한 방법으로 표제화합물(5.04g, 수율 60~90%)를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(d, J=6.8, 3H), 2.00(d, J=5.6, 1H), 2.54(d, J=3.6,
Figure pct00080
1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.25(t, J=3.2, 1H), 7.22~7.65(m, 4H)
제조예 57: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00081
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 13)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.9g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~ (m, 3H)
제조예 58: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00082
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 13)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.84g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~ (m, 3H)
제조예 59: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올 및 1-(2,3- 디클로로 페닐)-(R,R)-1,2- 프로판디올 혼합물의 합성
Figure pct00083
및
Figure pct00084
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 13)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.91g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~(m, 3H)
제조예 60: 1-(2- fluorophenyl )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure pct00085
2-클로로벤젠알데히드 대신에 2-플루오르벤젠알데히드를 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(6.67g, 수율 61%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=6.8Hz, 3H), 6.30~6.38(m, 1H), 6.57(d, J=16Hz, 1H), 7.00~7.41(m, 4H)
제조예 61: 1-(2- 플루오로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00086
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-플루오르페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 60)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(6.64g, 수율78%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 2.43(d, J=3.6Hz, 1H), 2.69(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 62: 1-(2- 플루오로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00087
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-플루오르페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 60)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.29g, 수율79%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 2.43(d, J=3.6Hz, 1H), 2.69(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 63: 2- 요오드벤젠알데히드의 합성
Figure pct00088
플라스크에서 2-요오드벤질 알코올(4g, 17.09mmol)을 디클로로메탄(MC, 85ml)에 녹인 뒤, 산화망가니즈(MnO2, 14.86g, 170.92mmol)를 첨가하였고, 환류조건에서 교반하였다. 반응이 완료되면 실온에서 식혀주었고, 셀라이트를 이용하여 여과하여 농축하였고, 표제 화합물(3.6g, 수율91%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.30~7.99(m, 4H), 10.10(s, 1H)
제조예 64: 1-(2- 요오드페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure pct00089
2-클로로벤젠알데히드 대신에 2-요오드벤젠알데히드(제조예 63)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4g, 수율65%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.95(dd, J=6.8Hz, 1.6Hz, 3H), 6.09~6.18(m, 1H), 6.60(dd, J=15.66Hz, 1.8Hz, 1H), 6.89~7.84(m, 4H)
제조예 65: 1-(2- 요오드페닐 )-트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00090
3-펜탄논 대신에 3-헵탄논을 사용한 것을 제외하고, 제조예 64와 동일한 방법으로 표제 화합물(8.5g, 수율75%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.46(t, J=7.6Hz, 3H), 2.26~2.34(m, 2H), 6.17(dt, J=15.6Hz, 6.6Hz 1H), 6.57(d, J=15.6Hz, 1H), 6.89~7.85(m, 4H)
제조예 66: 1-(2- 요오드페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00091
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-요오드페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 64)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4g, 수율88%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 2.26(br s, 1H), 2.74(br s, 1H), 3.99(t, J=6.0Hz, 1H), 4.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
제조예 67: 1-(2- 요오드페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00092
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-요오드페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 64)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(7.4g, 수율84%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 2.35(br s, 1H), 2.85(br d, J=4.0Hz, 1H), 3.98(t, J=6.2Hz, 1H), 4.80(dd, J=5.0, 4.4Hz, 1H), 7.00~7.87(m, 4H)
제조예 68: 1-(2- 요오드페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00093
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-요오드페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 65)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(9.5g, 수율84%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.04(t, J=7.6Hz, 3H), 1.60~1.71(m, 2H), 2.07(br s, 1H), 2.74(br s, 1H), 3.71~3.76(m, 1H), 4.87(d, J=4.8Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
제조예 69: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 ) 프로판의 합성
Figure pct00094
CH2Cl2 (670ml)에서 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14, 67g, 0.35mol)의 교반한 용액에 Et3N (200mL, 1.43mol)와 TMSCl (113.9mL, 0.89mol)을 0℃에서 N2 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후 0℃에서 물로 냉각시켰다. 유기층을 분리하여 모았다. CH2Cl2로 수용액층을 CH2Cl2 (300mL)로 추출하고, 진공 하에서 MgSO4로 건조하여 표제 화합물(104.18g, 117.44%)을 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.207~7.165(m,1H), 7.321~7.245(m, 2H), 7.566~7.543(m, 1H)
제조예 70: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 ) 프로판의 합성
Figure pct00095
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예15)를 사용한 것을 제외하고, 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(8.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m,4H)
제조예 71: 1-(2- 클로로페닐 )--1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 ) 프로판의 합성
Figure pct00096
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-diol(제조예 16)를 사용한 것을 제외하고, 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(5.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m,4H)
제조예 72: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 ) 프로판의 합성
Figure pct00097
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,R)-1,2-프로판디올(제조예 56)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m,4H)
제조예 73: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 ) 프로판의 합성
Figure pct00098
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,S)-1,2-프로판디올(제조예 55)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m,4H)
제조예 74: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 ) 부탄의 합성
Figure pct00099
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 17)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m,4H)
제조예 75: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 ) 부탄의 합성
Figure pct00100
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 18)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m,4H)
제조예 76: 1-(2- 클로로페닐 )-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 ) 부탄의 합성
Figure pct00101
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 19)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.0g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m,4H)
제조예 77: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00102
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 20)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m,4H)
제조예 78: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00103
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 21)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m,4H)
제조예 79: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00104
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1,2-부탄디올(제조예 22)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m,4H)
제조예 80: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00105
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 23)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m,4H)
제조예 81: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00106
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 24)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m,4H)
제조예 82: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00107
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 25)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m,4H)
제조예 83: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00108
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 26)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H)
제조예 84: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00109
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 38)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.13~7.36(m, 3H)
제조예 85: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00110
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 57)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H,), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
제조예 86: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00111
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 29)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 87: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00112
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 41)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 88: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00113
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 32)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30~7.53(m, 3H)
제조예 89: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00114
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 44)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 90: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00115
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 90)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.6(m, 2H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 91: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산
Figure pct00116
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 47)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 92: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00117
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 27)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 93: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00118
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 39)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 94: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00119
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 58)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.9g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
제조예 95: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00120
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 30)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 96: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00121
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 42)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 97: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00122
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 33)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30~7.53(m, 3H)
제조예 98: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00123
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 45)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 99: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00124
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 36)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 100: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산
Figure pct00125
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 48)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 101: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00126
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 28)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 102: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00127
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 40)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 103: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00128
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 59)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
제조예 104: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00129
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 31)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.9g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 105: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00130
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 43)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 106: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00131
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-부탄디올(제조예 34)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30~7.53(m, 3H)
제조예 107: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00132
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-부탄디올(제조예 46)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 108: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00133
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 37)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 109: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00134
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 49)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 110: 1-(2- 플루오로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00135
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 61)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 111: 1-(2- 플루오로페닐 )-(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00136
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예62)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 112: 1-(2- 요오드페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판
Figure pct00137
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예66)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.99(t, J=6.0Hz, 1H), 4.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
제조예 113: 1-(2- 요오드페닐 )-(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00138
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-요오드페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예67)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 3.98(t, J=6.2Hz, 1H), 4.88(d, J=4.4Hz, 1H), 7.00~7.87(m, 4H)
제조예 114: 1-(2- 요오드페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00139
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예68)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.04(t, J=7.6Hz, 3H), 1.60~1.71(m, 2H), 3.71~3.76(m, 1H), 4.87(d, J=4.8Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
실시예 1: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성 (1)
Figure pct00140
톨루엔(670mL)에서 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판(제조예69, 104g, 0.31mol)의 교반된 용액에 클로로설포닐 아이소시아네이트(62.5mL, 0.71mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반하고, 얼음물로 냉각시킨 후 여분의 차가운 물(500mL)로 2시간동안 교반하였다. 유기층을 분리한 후, 수용액은 sat. NaHCO3(400mL)로 pH 2~3으로 조정하고 EtOAc로 추출하였다(300mL x3). EtOAc 층을 sat. NaHCO3(500mL)와 물(500mL)로 세척하였다. 유기상을 차콜(Charcol)에서 1.5시간동안 처리하고, 셀라이트(Cellite)로 여과한 후, MgSO4로 건조시켰다. 여과하고 진공하에서 농축하여 백색 고체의 표제 화합물을 수득하였다(수율 85%(71.1g), ee = 99.9% MP = 83~84℃, [α]D=+57.8(c=0.25, MeOH)).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ16.4, 73.1, 75.0, 127.0, 128.4, 129.1, 129.5, 132.7, 138.0, 156.6
실시예 2: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (2)
Figure pct00141
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예70)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(5.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 3: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트의 합성 (3)
Figure pct00142
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예71)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(3.8g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 4: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (4)
Figure pct00143
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예72)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 5: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성(5)
Figure pct00144
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 73)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 6: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (6)
Figure pct00145
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예74)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.57~1.73(m, 2H), 3.01(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 4.95(dt, J = 7.2, 8.8Hz, 1H), 5.23(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.22~7.54(m, 4H)
실시예 7: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시부틸 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (7)
Figure pct00146
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 75)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.94(t, J=7.4Hz, 3H), 1.53~1.73(m, 2H), 2.92(s, 1H), 4.78(br s, 2H), 4.91~4.96(m, 1H), 5.22(d, J=5.5Hz, 1H), 7.20~7.54(m, 4H)
실시예 8: 1-(2- 클로로페닐 )-1- 히드록시부틸 -2- 카바메이트의 합성 (8)
Figure pct00147
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 76)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.9g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.94(d, J=6Hz, 1H), 4.69(br s, 2H), 4.94~4.99(m, 1H), 5.24(t, J=6Hz, 1H), 7.23~7.56(m, 4H)
실시예 9: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-2- 카바메이트의 합성 (9)
Figure pct00148
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 77)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.75(d, J = 6.8Hz, 1H), 4.58(br s, 2H), 4.85~4.88(m, 1H), 5.34~5.37(m, 1H), 7.22~7.33(m, 2H), 7.35~7.37(m, 1H), 7.51~7.53(m, 1H)
실시예 10: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-2- 카바메이트의 합성 (10)
Figure pct00149
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 that 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 78)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.73(d, J = 6.8Hz, 1H), 4.57(br s, 2H), 4.85~4.88(m, 1H), 5.34~5.37(m, 1H), 7.24~7.30(m, 2H), 7.35~7.37(m, 1H), 7.51~7.53(m, 1H)
실시예 11: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-2- 카바메이트의 합성 (11)
Figure pct00150
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 79)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.4Hz, 3H), 1.09(d, J=6.4Hz, 3H), 2.08(m, 1H), 2.76(d, J=6.0Hz, 1H), 4.59(br s, 2H), 4.87(dd, J=7.2Hz, 4.4Hz, 1H), 5.36(t, J=4.6, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
실시예 12: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시헥실 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (12)
Figure pct00151
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 80)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7Hz, 3H), 1.33~1.42(m, 4H), 1.53~1.71(m, 2H), 2.89(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.64(br s, 2H), 5.04(dt, J = 5.0, 9.0Hz, 1H), 5.20(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
실시예 13: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시헥실 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (13)
Figure pct00152
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 81)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(dd, J=5Hz, 3H), 1.28~1.43(m, 4H), 1.52~1.58(m, 1H), 1.65~1.72(m, 1H), 2.90(d, J=6Hz, 1H), 4.64(br s, 2H), 5.01~5.06(m, 1H), 5.22(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.56(m, 4H)
실시예 14: 1-(2- 클로로페닐 )-1- 히드록시헥실 -2- 카바메이트의 합성 (14)
Figure pct00153
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 82)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.1g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(dd, J=5Hz, 3H), 1.31~1.43(m, 4H), 1.63~1.70(m, 1H), 1.52~1.60(m, 1H), 3.06(d, J=6Hz, 1H), 4.75(br s, 2H), 5.00~5.05(m, 1H), 5.21(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 15: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 메틸카바메이트의 합성 (15)
Figure pct00154
제조예 14에서 얻은 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(2.4g), 테트라하이드로퓨란(THF, 12ml) 및 카보닐디이미다졸(CDI, 3.12g)를 플라스크에 넣고 상온에서 교반하였다. 약 3시간 후에, 메틸아민 용액(CH3NH2, 4ml(33% in EtOH))을 첨가하였다. 반응이 완료되면, 1M의 염산 용액 및 에틸아세테이트(EA)로 세척하였다. 분리된 유기층은 MgSO4로 수분을 제거하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. 농축잔여물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(1.6g, 수율 51%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.03~1.25(m, 3H), 2.76(s, 3H), 3.34(s, 1H), 4.80(br s 1H), 5.04(t, J=12.5Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 16: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 프로필카바메이트의 합성 (16)
Figure pct00155
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 프로필아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.79g, 수율 25%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20(d, J=5.96Hz, 3H), 1.49(dd, J=14.2Hz, 2H), 3.11(d, J=6.28Hz, 2H), 3.34(s, 1H), 4.84(br s, 1H), 5.05(t, J=5.88Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.22~7.53(m, 4H)
실시예 17: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- iso프로필카바메이트의 합성 (17)
Figure pct00156
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 아이소프로필아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.5g, 수율 41%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(dd, J=6.5Hz, 6H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 3.21(s, 1H), 3.73~3.82(m, 1H), 4.59(br s, 1H), 5.01~5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.8Hz, 1H), 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 18: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 시클로프로필카바메이트의 합성 (18)
Figure pct00157
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로프로필아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 43%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50~0.56(m, 2H), 0.74(d, J=7.21Hz, 2H), 1.25(s, 3H), 2.56~2.61(m, 1H), 3.72(s, 1H), 4.98(br s, 1H), 5.05~5.11(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
실시예 19: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 시클로헥실 카바메이트의 합성 (19)
Figure pct00158
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로헥실아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.1g, 수율 26%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.06~1.40(m, 7H), 1.56~1.61(m, 2H), 1.69~1.71(m, 2H), 1.87~1.94(m, 2H), 3.19(d, J=4.32Hz, 1H), 3.45(s, 1H), 4.64(br s 1H), 5.02~5.07(m, 1H), 5.14(t, J=6.08Hz, 1H) 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 20: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-벤질 카바메이트의 합성 (20)
Figure pct00159
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 벤질아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.2g, 수율 18%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=10Hz, 3H), 3.12(d, J=5Hz, 1H), 4.37(d, J=6Hz, 2H), 5.12~5.19(m, 3H), 7.15~7.56(m, 9H)
실시예 21: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- N- bi 시클로[2,2,1] 헵탄카바메이트 (21)의 합성
Figure pct00160
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 2-aminonorbornane 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 32%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08~1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75~1.71(m, 1H), 2.14~2.24(m, 1H), 2.27~2.30(m, 1H), 3.23~3.29(m, 1H), 3.47~3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01~5.09(m, 1H), 5.12~5.18(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 22: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- N- 메틸카바메이 트의 합성 (22)
Figure pct00161
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 15) 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.36g, 수율 60%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.20(d, J=4.4Hz, 1H), 4.75(br s, 1H), 5.03~5.09(m, 1H), 5.14~5.17(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 23: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- N- 프로필카바메이트의 합성 (23)
Figure pct00162
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 프로필아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 53%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7.6Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 1.51(m, 2H), 3.09~3.14(m, 2H), 3.28(d, J=4.4Hz, 1H), 4.82(br s, 1H), 5.03~5.09(m, 1H), 5.14~5.17(m, 1H), 7.22~7.55(m. 4H)
실시예 24: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- N- 아이소프로필카바메이트의 합성 (24)
Figure pct00163
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 아이소프로필아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.16g, 수율 27%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88~1.16(m, 6H), 1.19~1.26(m, 3H), 3.34(s, 1H), 3.71~3.78(m, 1H), 4.62(br s, 1H), 5.03(t, J=5.8Hz, 1H), 5.13(d, J=4.9Hz, 1H), 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 25: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- N- 시클로프로필 카바메이트의 합성 (25)
Figure pct00164
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로프로필아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.7g, 수율 60%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.49~0.54(m, 2H), 0.74(d, J=7.2Hz, 2H), 1.22(s, 3H), 2.55~2.60(m, 1H), 3.16(s, 1H), 5.00(s, 1H), 5.04~5.11(m, 1H), 5.16(s, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
실시예 26: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- N- 시클로헥실 카바메이트의 합성 (26)
Figure pct00165
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로헥실아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.9g, 수율 28%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.05~1.38(m, 8H), 1.58~1.70(m, 3H), 1.85~1.95(m, 2H), 3.39~3.47(m, 1H), 3.56(s, 1H), 4.79(br s, 1H), 5.01~5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.2Hz, 1H), 7.20~7.54(m, 4H)
실시예 27: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- N- 벤질카바메이트의 합성 (27)
Figure pct00166
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 벤질아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.52g, 수율 19%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 1.64(s, 1H), 3.13(d, J=4.4Hz, 1H), 4.37(d, J=5.6Hz, 2H), 5.12~5.19(m, 2H), 7.23~7.55(m, 9H)
실시예 28: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- N- bi시클 로[ 2,2,1]헵탄카바메이트의 합성 (28)
Figure pct00167
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 2-아미노노보란(2-aminonorbornane) 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 20~50%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08~1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75~1.71(m, 1H), 2.14~2.24(m, 1H), 2.27~2.30(m, 1H), 3.23~3.29(m, 1H), 3.47~3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01~5.09(m, 1H), 5.12~5.18(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 29: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- N- 메틸카바메이트의 합성 (29)
Figure pct00168
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 16) 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 45%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6Hz, 3H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 3.14(d, J=4Hz, 1H), 4.72(br s, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.56(m, 4H)
실시예 30: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- N- 프로필카바메이트의 합성 (30)
Figure pct00169
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 프로필아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.0g, 수율 17%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7Hz, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.53(dd, J=7Hz, 2H), 3.13(dd, J=7Hz, 2H), 3.28(d, 1H), 4.82(S, 1H), 5.06(dd, J=7Hz, 1H), 5.16(t, J=5Hz, 1H), 7.21~7.56(m, 4H)
실시예 31: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- N- 아이소프로필카바메이트의 합성 (31)
Figure pct00170
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 아이소프로필아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.54g, 수율 16%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.16(dd, J=6Hz, 6H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 3.23(d, J=6Hz, 1H), 3.75~3.84(m, 1H), 4.61(br s, 1H), 5.06(t, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.56(m, 4H)
실시예 32: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- N- 시클로프로필카바메이트의 합성
Figure pct00171
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로프로필아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.0g, 수율 17%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50(t, J=6Hz, 2H), 0.77(t, J=3Hz, 2H), 1.12(d, J=7Hz, 3H), 2.53~2.59(m, 1H), 3.22(d, J=4Hz, 1H), 5.08(dd, J=6Hz, 1H), 5.15(S, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 33: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- N- 시클로헥실카바메이트의 합성 (33)
Figure pct00172
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로헥실아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 33%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07~1.17(m, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.29~1.42(m, 3H), 1.72(dd, J=6Hz, 2H), 1.92(dd, J=6Hz, 2H), 3.26(d, J=4Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.68(d, J=6Hz, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 34: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- N- 벤질카바메이트의 합성 (34)
Figure pct00173
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 벤질아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.3g, 수율 19%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 3.16(d, J=4Hz, 1H), 4.36(d, J=6Hz, 2H), 5.14(dd, J=6Hz, 3H), 7.23~7.56(m, 9H), 수율:19%(1.3g)
실시예 35: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- N- bi시클로[2,2,1]헵탄카바메이트의 합성 (35)
Figure pct00174
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 2-aminonorbornane 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 20~50%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08~1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75~1.71(m, 1H), 2.14~2.24(m, 1H), 2.27~2.30(m, 1H), 3.23~3.29(m, 1H), 3.47~3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01~5.09(m, 1H), 5.12~5.18(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 36: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성 (36)
Figure pct00175
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 83)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.8g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23~7.52(m, 3H)
실시예 37: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성 (37)
Figure pct00176
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 84)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
실시예 38: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성 (38)
Figure pct00177
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 85)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
실시예 39: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (39)
Figure pct00178
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 86)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 40: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트의 합성
Figure pct00179
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 87)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30~1.38(m, 1H), 1.57~1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40~5.50(m, 2H), 7.17~7.34(m, 3H)
실시예 41: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-2- 카바메이트의 합성 (41)
Figure pct00180
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 88)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.9g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 42: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-2- 카바메이트의 합성 (42)
Figure pct00181
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 89)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.16~7.33(m, 3H)
실시예 43: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시헥실 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (43)
Figure pct00182
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 90)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28~1.42(m, 4H), 1.52~1.59(m, 1H), 1.64~1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96~5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30~7.49(m 3H)
실시예 44: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시헥실 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (44)
Figure pct00183
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 91)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.1g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20~1.35(m, 4H), 1.36~1.41(m, 1H), 1.59~1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40~5.44(m, 1H), 5.52~5.57(m, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
실시예 45: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성
Figure pct00184
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 92)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.2g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23~7.52(m, 3H)
Figure pct00185
실시예 46: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (46)
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 93)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 47: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (47)
Figure pct00186
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 94)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.0g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 48: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시부틸 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (48)
Figure pct00187
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 95)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 49: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시부틸 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (49)
Figure pct00188
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 96)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30~1.38(m, 1H), 1.57~1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40~5.50(m, 2H), 7.17~7.34(m, 3H)
실시예 50: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-2- 카바메이트의 합성
Figure pct00189
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 97)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 51: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-2- 카바메이트의 합성 (51)
Figure pct00190
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 98)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.16~7.33(m, 3H)
실시예 52: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시헥실 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (52)
Figure pct00191
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 99)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28~1.42(m, 4H), 1.52~1.59(m, 1H), 1.64~1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96~5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30~7.49(m, 3H)
실시예 53: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시헥실 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (53)
Figure pct00192
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 100)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20~1.35(m, 4H), 1.36~1.41(m, 1H), 1.59~1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40~5.44(m, 1H), 5.52~5.57(m, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
실시예 54: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트의 합성 (54)
Figure pct00193
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 101)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23~7.52(m, 3H)
실시예 55: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트의 합성 (55)
Figure pct00194
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 102)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 56: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트의 합성 (56)
Figure pct00195
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 103)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 57: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1- 히드록시부틸 -2- 카바메이트의 합성 (57)
Figure pct00196
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 104)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 58: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1- 히드록시부틸 -2- 카바메이트의 합성 (58)
Figure pct00197
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 105)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30~1.38(m, 1H), 1.57~1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40~5.50(m, 2H), 7.17~7.34(m, 3H)
실시예 59: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-2- 카바메이트의 합성 (59)
Figure pct00198
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 106)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.9g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 60: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-2- 카바메이트의 합성 (60)
Figure pct00199
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 107)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.16~7.33(m, 3H)
실시예 61: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1- 히드록시헥실 -2- 카바메이트의 합성 (61)
Figure pct00200
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 108)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28~1.42(m, 4H), 1.52~1.59(m, 1H), 1.64~1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96~5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30~7.49(m, 3H)
실시예 62: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1- 히드록시헥실 -2- 카바메이트의 합성 (62)
Figure pct00201
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 109)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20~1.35(m, 4H), 1.36~1.41(m, 1H), 1.59~1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40~5.44(m, 1H), 5.52~5.57(m, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
실시예 63: 1-(2- 플루오로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성
Figure pct00202
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 110)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.8g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99~5.06(m, H), 7.04~7.48(m, 4H)
실시예 64: 1-(2- 플루오로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (64)
Figure pct00203
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 111)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99~5.06(m, H), 7.04~7.48(m, 4H)
실시예 65: 1-(2- 요오드페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성
Figure pct00204
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 112)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00~5.10(m, 2H), 7.00~7.76(m, 4H)
실시예 66: 1-(2- 요오드페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (66)
Figure pct00205
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-요오드페닐)-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 113)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 2.95(d, J=3.6Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.01~5.11(m, 2H), 7.01~7.86(m, 4H)
실시예 67: 1-(2- 요오드페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (67)
Figure pct00206
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 114)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.1g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00~5.10(m, 2H), 7.00~7.76(m, 4H)
실시예 68: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트의 합성 (68)
Figure pct00207
제조예 14에서 얻은 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(2.33g, 제조예 14), 테트라하이드로퓨란(THF, 12ml) 및 카보닐디이미다졸(CDI, 3.04g)를 플라스크에 넣고 상온에서 교반하였다. 약 3시간 후에, 암모니아 용액(NH4OH, 4ml)을 첨가하였다. 반응이 완료되면, 1M의 염산 용액 및 에틸아세테이트(EA)로 세척하였다. 분리된 유기층은 MgSO4로 수분을 제거하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. 농축잔여물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.28g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.13(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.12~4.16(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24~7.43(m, 4H)
실시예 69: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트의 합성 (69)
Figure pct00208
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올 (제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올 (제조예 15)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.04(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.11~4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24~7.43(m, 4H)
실시예 70: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- 카바메이트의 합성 (70)
Figure pct00209
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올 (제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올 (제조예 16)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.16g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.04(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.11~4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24~7.43(m, 4H)
실시예 71: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- N- 메틸카바메이트의 합성 (71)
Figure pct00210
실시예 15와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.70g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(s, 1H), 4.09~4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J= 6.0Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 72: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- N- 메틸카바메이트의 합성 (72)
Figure pct00211
실시예 22와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.69g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(s, 1H), 4.09~4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J= 6.0Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 73: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- N- 메틸카바메이트의 합성
Figure pct00212
실시예 29와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.73g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6Hz, 3H), 2.15(d, J=4Hz, 1H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 4.12(dd, J=6Hz, 1H), 4.83(br s, 1H), 6.00(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 74: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- N- 프로필카바메이트의 합성 (74)
Figure pct00213
실시예 16와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.15g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09~3.21(m, 2H), 4.09~4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.47(m, 4H)
실시예 75: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- N- 프로필카바메이트의 합성
Figure pct00214
실시예 23와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.04g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09~3.21(m, 2H), 4.09~4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.47(m, 4H)
실시예 76: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- N- 프로필카바메이트의 합성
Figure pct00215
실시예 30와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.15g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09~3.21(m, 2H), 4.09~4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.47(m, 4H)
실시예 77: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- N- 아이소프로필카바메이트의 합성
Figure pct00216
실시예 17와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.42g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.0Hz, 3H), 1.15~1.19(m, 6H), 2.41(s, 1H), 3.76~4.08(m, 1H), 4.34(s, 1H), 4.83(br s 1H), 5.95(d, J=5.3Hz, 1H), 7.19~7.39(m, 4H)
실시예 78: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- N- 아이소프로필카바메이트의 합성 (78)
Figure pct00217
실시예 24와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.5g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6Hz, 3H), 1.20(dd, J=9.2Hz, 6H), 2.23(s, 1H), 3.77~3.82(m, 1H), 4.10(s, 1H), 4.76(br s, 1H), 5.98(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 79: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- N- 아이소프로필카바메이트의 합성 (79)
Figure pct00218
실시예 31와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.09g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6Hz, 3H), 1.21(dd, J=6Hz, 6H), 2.16(d, J=5Hz, 1H), 3.81(t, J=6Hz, 1H), 4.11(d, J=5Hz, 1H), 4.73(br s, 1H), 5.98(d, J=5Hz, 1H), 7.24~741(m, 4H)
실시예 80: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- N- 시클로프로필카바메이트의 합성 (80)
Figure pct00219
실시예 18와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.53g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53~0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11~4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 81: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- N- 시클로프로필카바메이트의 합성 (81)
Figure pct00220
실시예 25와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.58g, 수율 10%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53~0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11~4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 82: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- N- 시클로프로필카바메이트의 합성
Figure pct00221
실시예 32와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.38g, 수율 14%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.71(s, 2H), 1.19(d, J=6Hz, 3H), 2.45(S, 1H), 2.57(S, 1H), 4.08~4.12(m, 1H), 5.26(s, 1H), 5.97(d, J=4Hz, 1H), 7.22~7.54(m, 4H)
실시예 83: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- N- 시클로헥실카바메이트의 합성 (83)
Figure pct00222
실시예 19와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.24g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10~1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71~1.74(m, 2H), 1.87(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10~4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 84: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- N- 시클로헥실카바메이트의 합성
Figure pct00223
실시예 26와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.35g, 수율 10%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10~1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71~1.74(m, 2H), 1.87(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10~4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 85: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- N- 시클로헥실카바메이트의 합성 (85)
Figure pct00224
실시예 33와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.26g, 수율 10%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.12~1.19(m, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.27~1.37(m, 1H), 1.71(t, J=6Hz, 2H), 1.86~1.88(m, 1H), 1.97~2.00(m, 1H), 2.18(d, J=4Hz, 1H), 3.47(S, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.78(S, 1H), 5.97(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 86: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- N- 벤질카바메이트의 합성 (86)
Figure pct00225
실시예 20와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.19g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31~4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27~7.42(m, 9H)
실시예 87: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- N- 벤질카바메이트의 합성
Figure pct00226
실시예 27와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.07g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31~4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27~7.42(m, 9H)
실시예 88: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- N- 벤질카바메이트의 합성 (88)
Figure pct00227
실시예 34와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.21g, 수율 14%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31~4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27~7.42(m, 9H)
실시예 89: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트의 합성 (89)
Figure pct00228
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 26)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.05g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4Hz, 1H), 7.39(d, J=2.0Hz, 2H), 7.50(dd, J=8.4Hz, 2.0Hz, 1H)
실시예 90: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트의 합성
Figure pct00229
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 38)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.07g, 수율 24%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 91: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트의 합성 (91)
Figure pct00230
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 57)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.08g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 92: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시부틸 -(S)-1- 카바메이트의 합성
Figure pct00231
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 29)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.07g, 수율 24%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 93: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시부틸 -(S)-1- 카바메이트의 합성 (93)
Figure pct00232
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 41)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.11g, 수율 29%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 94: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-1- 카바메 이트의 합성 (94)
Figure pct00233
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 32)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 95: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-1- 카바메이트 (95)
Figure pct00234
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 44)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.03g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 96: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시헥실 -(S)-1- 카바메이트의 합성 (96)
Figure pct00235
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 35)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.21g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 97: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시헥실 -(S)-1- 카바메이트의 합성 (97)
Figure pct00236
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 47)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.06g, 수율 29%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16~7.34(m, 3H)
실시예 98: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트의 합성 (98)
Figure pct00237
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 27)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.04g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 99: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트의 합성 (99)
Figure pct00238
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 39)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.09g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 100: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트의 합성 (100)
Figure pct00239
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 58)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.25g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 101: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시부틸 -(R)-1- 카바메이트의 합성 (101)
Figure pct00240
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 30)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.08g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 102: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시부틸 -(R)-1- 카바메이트의 합성
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 42)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.09g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 103: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-1- 카바메이트의 합성 (103)
Figure pct00242
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 33)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 104: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-1- 카바메이트의 합성 (104)
Figure pct00243
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 45)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 105: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시헥실 -(R)-1- 카바메이트의 합성 (105)
Figure pct00244
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 36)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.21g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 106: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시헥실 -(R)-1- 카바메이트의 합성 (106)
Figure pct00245
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 48)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.12g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.16~7.34(m, 3H)
실시예 107: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- 카바메이트의 합성 (107)
Figure pct00246
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 28)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.05g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 108: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- 카바메이트의 합성 (108)
Figure pct00247
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 40)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.06g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 109: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트의 합성 (109)
Figure pct00248
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 59)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.02g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 110: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-2- 히드록시부틸 -1- 카바메이트의 합성 (110)
Figure pct00249
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 31)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.07g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 111: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-2- 히드록시부틸 -1- 카바메이트의 합성 (111)
Figure pct00250
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 43)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.10g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 112: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-1- 카바메이트의 합성 (112)
Figure pct00251
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-프로판디올(제조예 34)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.04g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 113: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-1- 카바메이트의 합성 (113)
Figure pct00252
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-프로판디올(제조예 46)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 114: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-2- 히드록시헥실 -1- 카바메이트의 합성 (114)
Figure pct00253
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 37)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.21g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 115: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-2- 히드록시헥실 -1- 카바메이트의 합성 (115)
Figure pct00254
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 49)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.12g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.16~7.34(m, 3H)
상기 실시예 1 내지 115에서 제조된 화합물 1 내지 115를 아래의 표 1 및 표 2에 정리하였다.
표 1에서, A는 카바모일 유도체이고, B는 수소인 화학식 1의 구조를 가지는 화합물 1 내지 67을 나타낸다.
No. X n
(position)		 1st Chiral 2nd Chiral R1 A B
A = carbamoyl derivative
R2 = 		B = H
1 Cl 1(2-) S S Me H H
2 Cl 1(2-) R R Me H H
3 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H H
4 Cl 1(2-) S R Me H H
5 Cl 1(2-) R S Me H H
6 Cl 1(2-) S S Et H H
7 Cl 1(2-) R R Et H H
8 Cl 1(2-) Rac. Rac. Et H H
9 Cl 1(2-) S S isopropyl H H
10 Cl 1(2-) R R isopropyl H H
11 Cl 1(2-) Rac. Rac. isopropyl H H
12 Cl 1(2-) S S butyl H H
13 Cl 1(2-) R R butyl H H
14 Cl 1(2-) Rac. Rac. butyl H H
15 Cl 1(2-) S S Me Me H
16 Cl 1(2-) S S Me propyl H
17 Cl 1(2-) S S Me isopropyl H
18 Cl 1(2-) S S Me cyclopropyl H
19 Cl 1(2-) S S Me cyclohexyl H
20 Cl 1(2-) S S Me benzyl H
21 Cl 1(2-) S S Me Bicyclo[2.2.1]heptane H
22 Cl 1(2-) R R Me Me H
23 Cl 1(2-) R R Me propyl H
24 Cl 1(2-) R R Me isopropyl H
25 Cl 1(2-) R R Me cyclopropyl H
26 Cl 1(2-) R R Me cyclohexyl H
27 Cl 1(2-) R R Me benzyl H
28 Cl 1(2-) R R Me Bicyclo[2.2.1]heptane H
29 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me Me H
30 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me propyl H
31 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me isopropyl H
32 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me cyclopropyl H
33 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me cyclohexyl H
34 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me benzyl H
35 Cl 1(2-) Rac, Rac. Me Bicyclo[2.2.1]heptane H
36 Cl 2(2,4-) S S Me H H
37 Cl 2(2,6-) S S Me H H
38 Cl 2(2,3-) S S Me H H
39 Cl 2(2,4-) S S Et H H
40 Cl 2(2,6-) S S Et H H
41 Cl 2(2,4-) S S isopropyl H H
42 Cl 2(2,6-) S S isopropyl H H
43 Cl 2(2,4-) S S butyl H H
44 Cl 2(2,6-) S S butyl H H
45 Cl 2(2,4-) R R Me H H
46 Cl 2(2,6-) R R Me H H
47 Cl 2(2,3-) R R Me H H
48 Cl 2(2,4-) R R Et H H
49 Cl 2(2,6-) R R Et H H
50 Cl 2(2,4-) R R isopropyl H H
51 Cl 2(2,6-) R R isopropyl H H
52 Cl 2(2,4-) R R butyl H H
53 Cl 2(2,6-) R R butyl H H
54 Cl 2(2,4-) Rac, Rac. Me H H
55 Cl 2(2,6-) Rac, Rac. Me H H
56 Cl 2(2,3-) Rac, Rac. Me H H
57 Cl 2(2,4-) Rac, Rac. Et H H
58 Cl 2(2,6-) Rac, Rac. Et H H
59 Cl 2(2,4-) Rac, Rac. isopropyl H H
60 Cl 2(2,6-) Rac, Rac. isopropyl H H
61 Cl 2(2,4-) Rac, Rac. butyl H H
62 Cl 2(2,6-) Rac, Rac. butyl H H
63 F 1(2-) S S Me H H
64 F 1(2-) R R Me H H
65 I 1(2-) S S Me H H
66 I 1(2-) R R Me H H
67 I 1(2-) S S Et H H
하기 표 2에서, A는 수소이고, B는 카바모일 유도체인 화학식 1의 구조를 가지는 화합물 68 내지 115인 화합물을 나타낸다.
No. X n
(position)		 1st Chiral 2nd Chiral R1 A B
A=H B= carbamoyl derivative
R3=
68 Cl 1(2-) S S Me H H
69 Cl 1(2-) R R Me H H
70 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H H
71 Cl 1(2-) S S Me H Me
72 Cl 1(2-) R R Me H Me
73 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H Me
74 Cl 1(2-) S S Me H Propyl
75 Cl 1(2-) R R Me H Propyl
76 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H Propyl
77 Cl 1(2-) S S Me H Isopropyl
78 Cl 1(2-) R R Me H Isopropyl
79 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H Isopropyl
80 Cl 1(2-) S S Me H cyclopropyl
81 Cl 1(2-) R R Me H cyclopropyl
82 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H cyclopropyl
83 Cl 1(2-) S S Me H cyclohexyl
84 Cl 1(2-) R R Me H cyclohexyl
85 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H cyclohexyl
86 Cl 1(2-) S S Me H benzyl
87 Cl 1(2-) R R Me H benzyl
88 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H benzyl
89 Cl 2(2,4-) S S Me H H
90 Cl 2(2,6-) S S Me H H
91 Cl 2(2,3-) S S Me H H
92 Cl 2(2,4-) S S Et H H
93 Cl 2(2,6-) S S Et H H
94 Cl 2(2,4-) S S isopropyl H H
95 Cl 2(2,6-) S S isopropyl H H
96 Cl 2(2,4-) S S butyl H H
97 Cl 2(2,6-) S S butyl H H
98 Cl 2(2,4-) R R Me H H
99 Cl 2(2,6-) R R Me H H
100 Cl 2(2,3-) R R Me H H
101 Cl 2(2,4-) R R Et H H
102 Cl 2(2,6-) R R Et H H
103 Cl 2(2,4-) R R isopropyl H H
104 Cl 2(2,6-) R R isopropyl H H
105 Cl 2(2,4-) R R butyl H H
106 Cl 2(2,6-) R R butyl H H
107 Cl 2(2,4-) Rac. Rac. Me H H
108 Cl 2(2,6-) Rac. Rac. Me H H
109 Cl 2(2,3-) Rac. Rac. Me H H
110 Cl 2(2,4-) Rac. Rac. Et H H
111 Cl 2(2,6-) Rac. Rac. Et H H
112 Cl 2(2,4-) Rac. Rac. isopropyl H H
113 Cl 2(2,6-) Rac. Rac. isopropyl H H
114 Cl 2(2,4-) Rac. Rac. butyl H H
115 Cl 2(2,6-) Rac. Rac. butyl H H
시험예 1: 전열판 시험( Hot - plate Test )
페닐 카바메이트 화합물의 통증 완화 효과를 확인하기 위하여, 신경과학(Neuroscience; Behavioral Neuroscience Unit 8.9)에서 현재의 프로토콜에 따라 통상의 통증 동물 모델(pain animal model )에서 전열판 시험을 수행하였다.
ICR 마우스(수컷, 30-35g; Orient 바이o, Korea)는 시험 전 시험 방에서 1시간 동안 길들였다. 시험 동물들은 화합물 투여 전 2시간 동안 절식시켰다. 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 63, 65 및 67을 150 mg/kg, 10 ul/g, bw (n=7~10/group)의 복용량으로 각각 경구로 투여하였다. 모든 화합물은 30% (v/v) PEG 400 또는 20% (v/v) Tween 80의 담체(vehicle)에 용해시켰다. 대조군은 화합물 없이 담체만 처리하였다.
화합물 투여 0.5 시간 후에, 마우스를 55±1℃로 미리 가열한 핫플레이트 위에 둔 후(Hu, X. et al, 2008), 각각의 마우스가 발을 플레이트에서 떼거나, 흔들거나, 발 또는 뒷 다리를 핥거나, 또는 플레이트에서 점프하거나 하는 시점부터 회피 시간을 측정하였다(cut-off time: 30 sec). 대조군과 비교한 상대 값(% control)을 계산하여 표 3 및 도 1에 나타내었다. 표 3은 전열기 시험에서 시험 화합물의 효과 확인을 나타낸다.
Example No . Name of Compounds Vehicle Hot - plate test (150 mg / kg , 0.5h, po)
% Control
1 1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트 30% PEG 400 135.7%
2 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트 129.8%
3 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트 120.5%
4 1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트 108.2%
5 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트 145.5%
63 1-(2-플루오로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트 183.1%
65 1-(2-요오드페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트 20% Tween 80 104.1%
67 1-(2-요오드페닐)-(S)-1-히드록시부틸-(S)-2-카바메이트 131.4%
시험예 2: 비틀림 테스트( Writhing Test )
페닐 카바메이트 화합물의 통증 완화 효과를 확인하기 위하여, 통상의 통증 동물 모델에서 비틀림 테스트를 수행하였다(Fischer, L.G. et al. (2008)).
ICR 마우스(수컷, 24-28g; Orient 바이o, Korea)는 시험 전 시험 방에서 1시간 동안 길들였다. 시험 동물들은 화합물 투여 전 2시간 동안 절식시켰다. 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 63, 65 및 67을 20 mg/kg, 10 ul/g, bw (n=3~5/group)의 복용량으로 각각 경구로 투여하였다. 모든 화합물은 30% (v/v) PEG 400 또는 20% (v/v) Tween 80의 담체(vehicle)에 용해시켰다. 대조군은 화합물 없이 담체만 처리하였다.
화합물 투여 1시간 후에, 아세트 산을 10 ul/g, bw 복용량으로 마우스에 주사하였다. 시험 동물을 5분 간 케이지에서 길들인 후, 15분 동안 비틀림(복부 수축) 횟수를 측정(Korzeniewska-Ry바이cka, I. et al. (1998))하고 대조군과 비교하였다.
대조군과 비교한 상대 값(% control)을 계산하여 표 4 및 도 2에 나타내었다.
하기 표 4는 비틀림 테스트에서 시험 화합물의 효과를 확인한 결과이다.
Example No . Name of Compounds Vehicle Writhing test (20 mg / kg , 1h, po )
% Control
1 1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트 30% PEG 400 ED50: 14.1mg/kg
2 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트 73.8%
3 1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트 84.8%
4 1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-카바메이트 75.5%
5 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트 66.6%
63 1-(2-플루오로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트 63.9%
65 1-(2-요오드페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트 20% Tween 80 60.6%
67 1-(2-요오드페닐)-(S)-1-히드록시부틸-(S)-2-카바메이트 68.3%
시험예 3: Chung Model 에서 항이질통 활성( Antiallodynic Activity ) 평가
수컷 Sprague-Dawley 쥐(200-220g, Orient 바이o, Korea)를 시험 전 1주 동안 길들이고 시험 동안 음식과 식수를 자유롭게 먹도록 하였다. 온도 및 습도는 24±2℃ 및 50±10%로 각각 유지하였다. 신경병 수술(척수 신경 결찰(Spinal nerve ligation, SNL)) 모델은 Kim and Chung (1992)에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 간략하게, 동물을 NO2와 이소플루레인(이소flurane)를 4:4의 유량비로 하여 기체 마취하고, 왼쪽 요추관 신경(left lumber spinal nerve ) L5 및 L6를 분리하고, 4-0 실크 실로 단단히 연결하였다. 상처는 겐타마이신(gentamicin) 항생제 용액(4 mg/kg, 4 ul/g, bw)으로 처리하고, 상처난 근육은 cat cut chrom 4/0 실로 봉합하고 피부는 dafilon 4/0 실로 봉합하였다. Sham 대조군은 척수 신경이 노출된 것과 동일한 방법으로 준비하는데, L5와 L6는 연결하지 않았다. 그러나, 담체 대조군은 담체를 투여하는 것을 제외하고 SNL 모델과 동일하게 하였다.
촉각적 민감도는(기계적 이질통, Mechanical allodynia)는 von Frey monofilaments를 이용하여 처리 전과 후로 측정하였고 회피 임계치 값이 4g보다 적은 시험 동물을 사용하였다. 수술 1주 후에, SNL-수술한 동물(n=4~6), sham-수술한 동물(n=4~10) 및 SNL 동물(n=4~13)은 각 시험 동물에 대하여 von Frey monofilaments로 촉각적 민감도를 3회 시험하였다. 모든 동물을 stainless steel mashed chamber에 두고 시험 박스 안에서 30분 동안 길들였다. 동측성 뒷발(ipsilateral hind paw)에 대한 촉각적 민감도는 7개의 von Frey monofilament로 up-and-down 방법(디xon, 1980)을 이용하여 3회 측정하였다. 촉각적 민감도 시험은 디xon's 방법(디xon, 1980)에 따라 수행하였다. 각각의 발에서 50% 발 회피 임계치는 다음의 식을 이용하여 계산하였다.
[Xth] log = [vFr] log + ky
상기 [vFr]는 마지막으로 사용된 von Frey의 힘이고,
k는 0.2249로, von Frey monofilament간의 평균 간격(in log units)을 나타내고,
y는 회피 반응의 패턴에 따른 값이다(디xon, 1980).
시험 동물이 가장 높은 von Frey hair에 대하여 반응이 없는 경우, 발을 18.4g 값으로 보았다.
모든 시험 동물은 화합물 투여 전 18시간 절식하였다. 실시예 1, 63, 및 65 화합물의 항이질통 효과는 5, 10 및 30 mg/kg (n=5~6)의 복용량으로, 30% (v/v) PEG 400 (실시예 1 and 63) 또는 20% (v/v) Tween 80(실시예 65)의 담체에 5 ul/g, bw 부피를 경구적으로 투여하여 확인하였다. 시험은 화합물 투여 후 효과의 피크 타임(1시간)에서 수행하였다.
대조군과 비교한 상대 값(% control)을 계산하여 표 5 및 도 3 내지 5에 나타내었다. 이를 통하여 쥐의 SNL 모델에서 시험 화합물의 항이질통 효과를 확인하였다.
하기 표 5는 SNL 모델에서 시험 화합물의 이질통 효과를 확인한 결과이다.
Example No . Name of Compounds Vehicle SNL (50mg/kg, 1h, p.o.)
% Control
1 1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트 (SS) 30% PEG 400 ED50 : 11.1 mg/kg
63 1-(2-플루오로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트 (SS) 55.4%　
65 1-(2-요오드페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트 (SS) 20% Tween 80 76.8%　
시험예 4: 빈크리스틴 유도 통증 모델에서 항이질통 활성 평가
수컷 Sprague-Dawley 쥐(300-320g, Nara 바이o, Korea)를 시험 전 1주 동안 길들이고 시험 동안 음식과 식수를 자유롭게 먹도록 하였다. 온도 및 습도는 24±2℃ 및 50±10%로 각각 유지하였다.
빈크리스틴 유도 통증 모델은 작은 수정을 한 Natsuko et al. (2001) 절차에 의해 확립하였다. 빈크리스틴은 다음의 소형-삼투압 펌프를 이용하여 14일 동안 계속적으로 정맥안으로 투여하였다. 빈크리스틴 황산염 용액(Hospira, Australia)을 0.9% 식염수(saline)로 최종 복용량 30 ug/kg까지 희석하였다. 상기 펍프(Alzet Model 2002, USA)는 빈크리스틴 용액으로 가득채웠고 정맥안으로 투여하기 전 4시간 동안 37℃에서 준비하였다. 간략하게, 동물을 NO2와 이소플루레인(이소flurane)를 4:4의 유량비로 하여 기체 마취하였다. PE-60 튜브로 만든 카테터를 쥐의 외경정맥(external jugular vein)에 삽입하였다. Sham 대조군은 외경정맥이 노출된 것과 동일한 방법으로 준비하는데, 외경 정맥을 자르지 않았고, 담체 대조군은 담체를 투여하는 것을 제외하고 빈크리스틴 융합 모델과 동일하게 하였다.
촉각적 민감도는(기계적 이질통, Mechanical allodynia)는 von Frey monofilaments를 이용하여 처리 전과 후로 측정하였고 회피 임계치 값이 4g보다 적은 시험 동물을 사용하였다. 수술 1주 후에, 빈크리스틴-융합 동물(n=6), sham-수술 동물(n=12) 및 담체-수술 동물(n=18)은 각 시험 동물에 대하여 von Frey monofilaments로 촉각적 민감도를 3회 시험하였다. 모든 동물을 stainless steel mashed chamber에 두고 시험 박스 안에서 30분 동안 길들였다. 동측성 뒷발(ipsilateral hind paw)에 대한 촉각적 민감도는 7개의 von Frey monofilament(0.4, 1, 2, 4, 6, 8, and 15 g)로 up-and-down 방법(디xon, 1980)을 이용하여 3회 측정하였다. 촉각적 민감도 시험은 디xon's 방법(디xon, 1980)에 따라 수행하였다. 각각의 발에서 50% 발 회피 임계치는 다음의 식을 이용하여 계산하였다.
[Xth] log = [vFr] log + ky
상기 [vFr]는 마지막으로 사용된 von Frey의 힘이고,
k는 0.2249로, von Frey monofilament간의 평균 간격(in log units)을 나타내고,
y는 회피 반응의 패턴에 따른 값이다(디xon, 1980).
시험 동물이 가장 높은 von Frey hair(15g)에 대하여 반응이 없는 경우, 발을 18.4g 값으로 보았다.
실시예 1 화합물의 항이질통 효과는 1, 5 및 10 mg/kg (n=6)의 복용량으로, 30% (v/v) PEG 담체에 5 ul/g, bw 부피를 복강내로 투여하여 확인하였다. 시험은 화합물 투여 후 효과의 피크 타임(0.5시간)에서 수행하였다.
대조군과 비교한 상대 값(% control)을 계산하여 표 6 및 도 6에 나타내었다. 이를 통하여 쥐의 빈크리스틴-유도 통증 모델에서 화합물 1의 항이질통 효과를 확인하였다.
하기 표 6은 빈크리스틴-유도 통증 모델에서 화합물 1의 항이질통 효과를 확인한 결과이다.
Example No . Name of Compounds Vehicle Dose ( mg / kg ) % Control
1 1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트 (SS) 30% PEG 400 1 20.7 %
5 63.1%
10 71.7 %
시험예 5. 완전 프로인트 항원보강제 ( Complete Freund's Adjuvant , CFA )-유도 염증 통증 모델에서 항이질통 활성 평가
수컷 Sprague-Dawley 쥐(200-220g, Nara 바이o, Korea)를 시험 전 1주 동안 길들이고 시험 동안 음식과 식수를 자유롭게 먹도록 하였다. 온도 및 습도는 24±2℃ 및 50±10%로 각각 유지하였다.
CFA-유도 염증 통증은 작은 수정을 한 Nagakura et al.(2003) and Gregory P. et al. (2010)의 절차에 의해 유도하였다. CFA(sigma, USA)는 NO2와 이소플루레인(이소flurane)를 4:4의 유량비로 하여 기체 마취하에 100ul 부피로 오른 족저(right plantar)에 주입하였다. Sham 대조군은 100ul의 식염수를 주입하였고 담체 대조군은 담체를 투여하는 것을 제외하고 CFA 융합 모델과 동일하게 하였다.
촉각적 민감도는(기계적 이질통, Mechanical allodynia)는 von Frey monofilaments를 이용하여 처리 전과 후로 측정하였고 회피 임계치 값이 4g보다 적은 시험 동물을 사용하였다. 수술 1주 후에, CFA-융합 동물(n=4~6), sham-수술 동물(n=12) 및 담체-수술 동물(n=17)은 각 시험 동물에 대하여 von Frey monofilaments로 촉각적 민감도를 3회 시험하였다. 모든 동물을 stainless steel mashed chamber에 두고 시험 박스 안에서 30분 동안 길들였다. 동측성 뒷발(ipsilateral hind paw)에 대한 촉각적 민감도는 7개의 von Frey monofilament(0.4, 1, 2, 4, 6, 8, and 15 g)로 up-and-down 방법(디xon, 1980)을 이용하여 3회 측정하였다. 촉각적 민감도 시험은 디xon's 방법(디xon, 1980)에 따라 수행하였다. 각각의 발에서 50% 발 회피 임계치는 다음의 식을 이용하여 계산하였다.
[Xth] log = [vFr] log + ky
상기 [vFr]는 마지막으로 사용된 von Frey의 힘이고,
k는 0.2249로, von Frey monofilament간의 평균 간격(in log units)을 나타내고,
y는 회피 반응의 패턴에 따른 값이다(디xon, 1980).
시험 동물이 가장 높은 von Frey hair(15g)에 대하여 반응이 없는 경우, 발을 18.4g 값으로 보았다.
실시예 1 화합물의 항이질통 효과는 10, 30 및 60 mg/kg (n=4~6)의 복용량으로, 30% (v/v) PEG 담체에 5 ul/g, bw 부피를 복강내로 투여하여 확인하였다. 시험은 화합물 투여 후 효과의 피크 타임(0.5시간)에서 수행하였다.
Sham 대조군과 비교한 상대 값(% control)을 계산하여 표 7 및 도 7에 나타내었다. 이를 통하여 쥐의 CFA-유도 통증 모델에서 화합물 1의 항이질통 효과를 확인하였다.
하기 표 7은 CFA-유도 통증 모델에서 화합물 1의 항이질통 효과를 확인한 결과이다.
Example No . Name of Compounds Vehicle Dose ( mg / kg ) % Control
1 1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트 (SS) 30% PEG 400 10 12.5%
30 40.0%
60 73.7%
시험예 6: 스트렙토조토신 ( Streptozotocin , STZ )-유도 당뇨병 통증 모델에서 항이질통 활성 평가
수컷 Sprague-Dawley 쥐(200-220g, Nara 바이o, Korea)를 시험 전 1주 동안 길들이고 시험 동안 음식과 식수를 자유롭게 먹도록 하였다. 온도 및 습도는 24±2℃ 및 50±10%로 각각 유지하였다.
STZ-유도 당뇨병 통증 모델은 Rakieten et al. (1963) and Bertrand Aubel et al(2004)의 변형된 방법으로 확립하였다. 모든 시험 동물은 STZ 주사 전 4 내지 6시간 절식시켰다. STZ(sigma, USA)는 20mM의 pH5.5 so디um citrate buffer(sigma, USA)에 용해시키고, 75 mg/kg, 4ul/g, bw로 복강내로 쥐에 주사하였다. Sham 대조군은 20mM, pH5.5 so디um citrate buffer와 동일한 부피를 주입하고, 담체 대조군은 담체를 투여하는 것을 제외하고 STZ 모델과 동일하게 하였다. 갑작스러운 저혈당증(sudden hypoglycemia)에 대비하여 2일 동안 10%의 설탕물을 쥐에게 공급하였다. 3일 후에, 당뇨병의 유도를 혈당측정기(blood glucose meter) (LifeScan OneTouch Ultra, USA)로 꼬리 정맥(tail vein)의 혈당량을 측정하여 확인하였다. 혈당이 72시간까지 >300mg/dl 가 아니라면, 그 쥐는 당뇨병 그룹에서 제외시켰다.
촉각적 민감도는(기계적 이질통, Mechanical allodynia)는 von Frey monofilaments를 이용하여 화합물 1의 처리 전과 후로 측정하였고 회피 임계치 값이 4g보다 적은 시험 동물을 사용하였다. 수술 1주 후에, 당뇨병 동물(n=6), sham 대조군 (n=12) 및 담체 대조군(n=18)은 각 시험 동물에 대하여 von Frey monofilaments로 촉각적 민감도를 3회 시험하였다. 모든 동물을 stainless steel mashed chamber에 두고 시험 박스 안에서 30분 동안 길들였다. 동측성 뒷발(ipsilateral hind paw)에 대한 촉각적 민감도는 7개의 von Frey monofilament(0.4, 1, 2, 4, 6, 8, and 15 g)로 up-and-down 방법(디xon, 1980)을 이용하여 3회 측정하였다. 촉각적 민감도 시험은 디xon's 방법(디xon, 1980)에 따라 수행하였다. 각각의 발에서 50% 발 회피 임계치는 다음의 식을 이용하여 계산하였다.
[Xth] log = [vFr] log + ky
상기 [vFr]는 마지막으로 사용된 von Frey의 힘이고,
k는 0.2249로, von Frey monofilament간의 평균 간격(in log units)을 나타내고,
y는 회피 반응의 패턴에 따른 값이다(디xon, 1980).
시험 동물이 가장 높은 von Frey hair(15g)에 대하여 반응이 없는 경우, 발을 18.4g 값으로 보았다.
실시예 1 화합물의 항이질통 효과는 10, 30 및 60 mg/kg (n=6)의 복용량으로, 30% (v/v) PEG 담체에 5 ul/g, bw 부피를 복강내로 투여하여 확인하였다. 시험은 화합물 투여 후 효과의 피크 타임(0.5시간)에서 수행하였다.
Sham 대조군과 비교한 상대 값(% control)을 계산하여 표 8 및 도 8에 나타내었다. 이를 통하여 쥐의 STZ-유도 통증 모델에서 화합물 1의 항이질통 효과를 확인하였다.
하기 표 8은 STZ-유도 통증 모델에서 화합물 1의 항이질통 효과를 확인한 결과이다.
Example No . Name of Compounds Vehicle Dose ( mg / kg ) % Control
1 1-(2-클로로페닐)-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-카바메이트 (SS) 30% PEG 400 10 33.9 %
30 49.9 %
60 73.7 %
시험예 10: 신경 독성( Neurotoxicity ) 평가
시험 동물의 신경 독성 평가는 Dunham 및 Miya 방법[Dunham, N.W. and Miya, T.S. 1957. A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice. J.Am.Pharm.Assoc. (Baltimore) 46: 208-209]으로 수행하였다. 상기 방법에서, 시험 동물의 운동 능력은 로테이터(rotator)에서 떨어지지 않고 걸을 수 있는지를 관찰하여 결정하였고, 그에 따라 각각 화합물의 신경독성 값을 결정하였다. 용어 "TD50"은 시험 동물의 50%가 신경독성을 나타내는 시험 화합물의 상대적인 투여량을 나타낸다. 시험 동물은 로타로드(Rotarod; Columbus instrument, rota-max, USA)에서 시험 24시간 전에 5분 동안 6rpm으로 사전에 훈련하였다. 피크 타임은 0.5, 1, 2, 4 시간 동안 시험 화합물의 임의 투여량 투여에 따라 결정하였다. 화합물의 최소 신경 독성을 평가하기 위해, 마우스를 6rpm의 로타로드(rod circle; 3Cm)에 위치시키고 1분 동안 1번 이상 걸음을 유지하는 것에 실패하는 경우, 시험 동물은 신경독성을 나타내는 것으로 확인하였다. TD50/ED50 비율은 보호 지수라고 하고, 이는 약학적 유효성과 신경독성의 비교에 유용한 파라미터이다. 실험 결과를 하기 표 10에 정리하였다.
하기 표 10은 시험 동물에서 화합물의 신경 독성을 평가한 결과를 나타낸다.
No. TD50
(mg/kg po)		 PI(TD50/ED50 in MES)
1 218.1 16.8
2 372.0 7.3
3 378.3 12.0
5 275.2 3.3
37 131.6 5.1
[통계 분석]
실험결과는 평균표준편차(mean±sem)로 나타내었다. 그룹간의 차이에 대한 통계학적 분석은 ANOVA로 분석하고 다시 더넷분석법(Dunnett's test) 또는 본페로니 분석법(Bonferroni test)를 이용하여 검정하였다. p값이 0.05보다 작은 경우 그룹간의 차이가 통계학적으로 유의성이 있다고 판단하였다.

Claims (18)

  1. 화학식 1로 표시되는 페닐 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 통증의 완화 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pct00255

    상기 식에서,
    X는 할로겐이고;
    n은 1 내지 5의 정수이고;
    R1은 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
    A는 수소 또는
    Figure pct00256
    로 표시되는 카바모일 유도체이며,
    B는 수소,
    Figure pct00257
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리알킬 실릴기, 트리알킬아릴 실릴기(상기 알킬기 및 아릴기의 총 수는 3), 또는 트리알킬실릴에테르기이고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄형, 분지쇄형 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 및 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 것이고;
    A 및 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니고; 및
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C3 내지 C8의 시클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 X는 염소, 불소, 요오드 또는 브롬기이고,
    n은 1 또는 2이며.
    R1은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 또는 부틸기이고,
    A는 수소 또는 화학식
    Figure pct00258
    로 표시되는 카바모일 유도체이며,
    B는 수소, 화학식
    Figure pct00259
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리메틸 실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리아이소프로필 실릴(TIPS), t-부틸 다이메틸 실릴(TBDMS), t-부틸 다이페닐 실릴(TBDPS) 또는 트리알킬실릴에테르이고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄형, 분지쇄, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
    A 및 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니며,
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것인, 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약학 조성물:
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-벤질카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-바이시클로[2,2,1]헵탄카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-벤질카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2-플루오로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트, 및
    1-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 라세믹체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물의 형태인, 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 통각 통증(nociceptive pain), 심인성 통증(psychogenic pain), 염증성 통증(inflammatory pain), 및 병적 통증(pathological pain)으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상인, 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 신경성 통증(neuropathic pain), 암성 통증(cancer pain), 수술 후 통증(postoperative pain), 삼차 신경병 통증(trigeminal neuralgia pain), 특발성 통증(idiopathic pain), 당뇨병 신경병 통증(diabetic neuropathic pain), 및 편두통(migraine)으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상인, 약학 조성물.
  7. 통증의 완화 또는 치료용으로 사용되는, 화학식 1로 표시되는 페닐 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00260

    상기 식에서,
    X는 할로겐이고;
    n은 1 내지 5의 정수이고;
    R1은 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
    A는 수소 또는
    Figure pct00261
    로 표시되는 카바모일 유도체이며,
    B는 수소,
    Figure pct00262
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리알킬 실릴기, 트리알킬아릴 실릴기(상기 알킬기 및 아릴기의 총 수는 3), 또는 트리알킬실릴에테르기이고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄형, 분지쇄형 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 및 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 것이고;
    A 및 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니고; 및
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C3 내지 C8의 시클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 X는 염소, 불소, 요오드 또는 브롬기이고,
    n은 1 또는 2이며.
    R1은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 또는 부틸기이고,
    A는 수소 또는 화학식
    Figure pct00263
    로 표시되는 카바모일 유도체이며,
    B는 수소, 화학식
    Figure pct00264
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리메틸실릴기(트리메틸 silyl(TMS), 트리에틸 실릴기(TES), 트리아이소프로필실릴기(TIPS), t-부틸 다이메틸 실릴(TBDMS), t-부틸다이페닐실릴기(TBDPS) 또는 트리알킬 실릴에테르기이고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
    A 및 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니며,
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것인, 페닐 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제7항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 페닐 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-벤질카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-바이시클로[2,2,1]헵탄카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-벤질카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2-플루오로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트, 및
    1-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트.
  10. 제7항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 페닐 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-벤질카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-바이시클로[2,2,1]헵탄카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-벤질카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2-플루오로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트, 및
    1-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트.
  11. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 통각 통증, 심인성 통증, 염증성 통증, 및 병적 통증으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상인, 페닐 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 신경성 통증, 암성 통증, 수술 후 통증, 삼차 신경병 통증, 특발성 통증, 당뇨병 신경병 통증, 편두통으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상인, 페닐 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 화학식 1로 표시되는 페닐 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 통증의 완화 또는 치료용 의약의 제조를 위한 용도:
    [화학식 1]
    Figure pct00265

    상기 식에서,
    X는 할로겐이고;
    n은 1 내지 5의 정수이고;
    R1은 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
    A는 수소 또는
    Figure pct00266
    로 표시되는 카바모일 유도체이며,
    B는 수소,
    Figure pct00267
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리알킬 실릴기, 트리알킬아릴실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3), 또는 트리알킬실릴에테르기고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄형, 분지쇄형, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 및 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 것이고;
    A 및 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니고; 및
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, C3 내지 C8의 시클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 X는 염소, 불소, 요오드 또는 브롬기이고,
    n은 1 또는 2이며.
    R1은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 또는 부틸기이고,
    A는 수소 또는 화학식
    Figure pct00268
    로 표시되는 카바모일 유도체이며,
    B는 수소, 화학식
    Figure pct00269
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리메틸실릴기(트리메틸 silyl(TMS), 트리에틸 실릴기(TES), 트리아이소프로필실릴기(TIPS), t-부틸 다이메틸 실릴(TBDMS), t-부틸다이페닐실릴기(TBDPS) 또는 트리알킬 실릴에테르기이고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
    A 및 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니며,
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것인, 용도.
  15. 제13항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 용도:
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-벤질카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-바이시클로[2,2,1]헵탄카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-벤질카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2-플루오로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트, 및
    1-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 라세믹체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물의 형태인, 용도.
  17. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 통각 통증, 심인성 통증, 염증성 통증, 및 병적 통증으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상인, 용도.
  18. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 신경성 통증, 암성 통증, 수술 후 통증, 삼차 신경병 통증, 특발성 통증, 당뇨병 신경병 통증, 편두통으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상인, 용도.
KR1020147020773A 2011-12-27 2012-12-26 페닐 카바메이트 화합물의 통증의 완화 또는 치료 용도 Active KR101795563B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161580409P 2011-12-27 2011-12-27
US61/580,409 2011-12-27
PCT/KR2012/011470 WO2013100567A1 (en) 2011-12-27 2012-12-26 Phenyl carbamate compounds for use in alleviating or treating pain and neuropathic pain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150023217A true KR20150023217A (ko) 2015-03-05
KR101795563B1 KR101795563B1 (ko) 2017-11-08

Family

ID=48655156

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147017965A Active KR101862203B1 (ko) 2011-12-27 2012-12-26 페닐알킬카바메이트 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR1020147016928A Active KR101795562B1 (ko) 2011-12-27 2012-12-26 뇌졸중의 치료 또는 예방에 사용되는 페닐카바메이트 화합물
KR1020147020773A Active KR101795563B1 (ko) 2011-12-27 2012-12-26 페닐 카바메이트 화합물의 통증의 완화 또는 치료 용도
KR1020147017116A Withdrawn KR20140113919A (ko) 2011-12-27 2012-12-26 다발성 경화증의 치료 또는 예방에 사용되는 페닐카바메이트 화합물
KR1020147017115A Withdrawn KR20140113918A (ko) 2011-12-27 2012-12-26 루게릭병의 치료 또는 예방에 사용되는 페닐카바메이트 화합물
KR1020147015403A Active KR101880584B1 (ko) 2011-12-27 2012-12-26 페닐 카바메이트 화합물의 간질의 예방 또는 치료 용도

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147017965A Active KR101862203B1 (ko) 2011-12-27 2012-12-26 페닐알킬카바메이트 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR1020147016928A Active KR101795562B1 (ko) 2011-12-27 2012-12-26 뇌졸중의 치료 또는 예방에 사용되는 페닐카바메이트 화합물

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147017116A Withdrawn KR20140113919A (ko) 2011-12-27 2012-12-26 다발성 경화증의 치료 또는 예방에 사용되는 페닐카바메이트 화합물
KR1020147017115A Withdrawn KR20140113918A (ko) 2011-12-27 2012-12-26 루게릭병의 치료 또는 예방에 사용되는 페닐카바메이트 화합물
KR1020147015403A Active KR101880584B1 (ko) 2011-12-27 2012-12-26 페닐 카바메이트 화합물의 간질의 예방 또는 치료 용도

Country Status (13)

Country Link
US (6) US9162975B2 (ko)
EP (6) EP2797878B1 (ko)
JP (8) JP6298765B2 (ko)
KR (6) KR101862203B1 (ko)
CN (6) CN104136413B (ko)
AU (2) AU2012360362B2 (ko)
BR (2) BR112014015568B1 (ko)
CA (2) CA2858977C (ko)
ES (3) ES2710902T3 (ko)
IN (2) IN2014MN01432A (ko)
MX (2) MX353024B (ko)
RU (2) RU2014124029A (ko)
WO (6) WO2013100570A1 (ko)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3330104B2 (ja) 1999-07-29 2002-09-30 京セラ株式会社 多数個取りセラミック配線基板の製造方法
US9018253B2 (en) 2010-07-02 2015-04-28 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same
BR112014015568B1 (pt) 2011-12-27 2022-03-29 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd Compostos carbamato de fenila, composição farmacêutica, e seus usos na prevenção ou tratamento de epilepsia
CN110478343A (zh) * 2013-03-12 2019-11-22 比皮艾思药物研发有限公司 氨基甲酸苯酯化合物和包含该化合物的用于预防或治疗神经性毒气引起的疾病的组合物
WO2014142477A1 (en) * 2013-03-12 2014-09-18 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating pediatric epilesy and epilesy-related syndromes
RU2699025C1 (ru) * 2013-12-12 2019-09-03 Био-Фарм Солутионс, Ко., Лтд. Соединения - производные сульфамата для применения при лечении или смягчении боли
US9937145B2 (en) * 2013-12-12 2018-04-10 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Sulfamate derivative compound for use in preventing or treating epilepsy
US10351519B2 (en) * 2016-02-29 2019-07-16 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Sulfamate derivative compounds, processes for preparing them and their uses
WO2019079242A1 (en) 2017-10-16 2019-04-25 Voyager Therapeutics, Inc. TREATMENT OF AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS (ALS)
KR102005019B1 (ko) 2018-04-04 2019-07-31 한국과학기술연구원 뇌졸중의 예방 및 치료용 조성물
CA3103963A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Voyager Therapeutics, Inc. Treatment of amyotrophic lateral sclerosis and disorders associated with the spinal cord
US20210361318A1 (en) 2018-07-02 2021-11-25 Voyager Therapeutics, Inc. Cannula system and use thereof
KR102427769B1 (ko) 2020-08-07 2022-08-02 한국과학기술연구원 다발성 경화증 예방 또는 치료용 조성물
KR102531540B1 (ko) 2020-09-18 2023-05-16 한국과학기술연구원 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 조성물
KR102614653B1 (ko) 2021-06-09 2023-12-20 한국과학기술연구원 신규한 헤테로사이클릴-페닐-메틸아민 유도체, 이의 제조방법 및 이의 다발성 경화증 예방, 개선, 또는 치료 용도
WO2023014160A1 (ko) 2021-08-05 2023-02-09 (주)바이오팜솔루션즈 페닐카바메이트 결정형 및 이의 제조 방법
KR102399807B1 (ko) * 2021-08-05 2022-05-20 (주)바이오팜솔루션즈 페닐카바메이트 결정형 및 이의 제조 방법
US12054449B2 (en) 2021-08-05 2024-08-06 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate crystalline form and method for manufacturing the same

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2884444A (en) 1956-01-13 1959-04-28 Carter Prod Inc 2-phenyl-1,3 propane diol dicarbamate
US2937119A (en) 1959-06-11 1960-05-17 Carter Prod Inc Nu-monosubstituted-2, 2-dialkyl-1, 3-propanediol dicarbamates
US3313692A (en) 1958-04-21 1967-04-11 Armour Pharma Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates
US3265727A (en) 1962-06-26 1966-08-09 Armour Pharma Phenyl alkyl-1, 2 dicarbamates
US3313699A (en) * 1962-06-26 1967-04-11 Armour Pharma Compositions for and method of treating the central nervous system
US3313696A (en) 1962-06-26 1967-04-11 Armour Pharmacentical Company Carbamate sedative compositions and method of use
US3313700A (en) * 1962-07-18 1967-04-11 Armour Pharmacentical Company Method of treating the central nervous system with substituted phenethyl carbamates and compositions therefor
US3265728A (en) * 1962-07-18 1966-08-09 Armour Pharma Substituted phenethyl carbamates
FR5671M (ko) * 1965-04-23 1968-01-02
US3600427A (en) 1967-05-08 1971-08-17 Anthony J Verbiscar Phenyl carbamate latentiated phenethylamines
JPS61271992A (ja) * 1985-05-28 1986-12-02 Central Glass Co Ltd 光学活性ジオ−ルの製造方法
AU6765394A (en) * 1993-05-25 1994-12-20 Avondale Chemical Company Process for preparing felbamate and intermediates thereto
US5698588A (en) 1996-01-16 1997-12-16 Yukong Limited Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol
US20010034365A1 (en) * 1996-01-16 2001-10-25 Choi Yong Moon Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol
US6242468B1 (en) * 1997-02-27 2001-06-05 Jia-He Li Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses
WO2001040168A1 (fr) * 1999-11-29 2001-06-07 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. Derive d'acetalsulfonate, son procede de fabrication et obtention d'un derive d'oxyde styrene
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
ATE493125T1 (de) 2001-02-27 2011-01-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Carbamatverbindungen zur behandlung von schmerz
CA2439295C (en) * 2001-02-27 2010-05-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Carbamate compounds for use in preventing or treating neurodegenerative disorders
ES2261655T3 (es) 2001-04-02 2006-11-16 Astrazeneca Ab Composicion farmaceutica solida que comprende 4'-ciano-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro y pvp.
ATE373475T1 (de) 2001-06-25 2007-10-15 Sk Corp Carbamate von 2-heterozyklischen 1,2-ethandiolen
PL368164A1 (en) 2001-07-16 2005-03-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain
PL370977A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Process for preparing 2-(substituted phenyl) - 2 - hydroxy-ethyl carbamates
FR2836915B1 (fr) * 2002-03-11 2008-01-11 Aventis Pharma Sa Derives d'aminoindazoles, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2003101917A2 (en) 2002-05-31 2003-12-11 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of phenylcarbamates
CA2522813C (en) * 2003-04-23 2009-09-08 Schering Corporation 2-alkynyl-and 2-alkenyl-pyrazolo-¬4,3-e|-1,2,4-triazolo-¬1,5-c|-pyrimidine adenosine a2a receptor antagonists
MXPA06005015A (es) * 2003-11-05 2007-11-22 Unimed Pharmaceuticals Inc Composiciones delta-9-thc y metodos para tratar sintomas asociados con esclerosis multiple.
EP1745047B1 (en) * 2004-04-21 2010-03-24 Schering Corporation Pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidine adenosine-a2a- receptor antagonists
AU2005254945C1 (en) * 2004-06-08 2013-07-11 Families Of Spinal Muscular Atrophy 2,4-Diaminoquinazolines for spinal muscular atrophy
CA2580640A1 (en) 2004-09-16 2006-03-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Methods of treating epileptogensis and epilepsy
CN101076327A (zh) * 2004-10-15 2007-11-21 詹森药业有限公司 用于治疗神经变性疾病的氨基甲酸酯化合物
US7442438B2 (en) 2005-05-04 2008-10-28 3M Innovative Properties Company Wet and dry stick adhesive, articles, and methods
TW200800954A (en) 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
ZA200900161B (en) * 2006-07-28 2010-05-26 Eisai R&D Man Co Ltd Prodrug of cinnamide compound
SA07280403B1 (ar) * 2006-07-28 2010-12-01 إيساي أر أند دي منجمنت كو. ليمتد ملح رباعي لمركب سيناميد
BRPI0718131A2 (pt) * 2006-10-06 2013-11-05 Transform Pharmaceuticals Inc Cristal de carbamato de (s)-(+)-2-(2-clorofenil)-hidróoxi-etila
AU2007313018A1 (en) 2006-10-13 2008-04-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenylalkyl carbamate compositions
AU2007319578A1 (en) 2006-10-27 2008-05-22 Janssen Pharmaceuticals, N.V. Methods for treatment of cochlear and vestibular disorders
KR20090110889A (ko) 2006-10-30 2009-10-23 얀센 파마슈티카 엔.브이. 우울증 치료용 카바메이트 화합물
PE20081775A1 (es) * 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
CN101679436A (zh) * 2007-04-10 2010-03-24 Sgx药品公司 稠环杂环激酶调节剂
WO2009022345A1 (en) 2007-08-14 2009-02-19 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Phenyl carbamates for the treatment of multiple sclerosis
US20090105498A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Porstmann Frank Improved process for preparing 2-(substituted phenyol)-2-hydroxy-ethyl-carbamates
US20110190347A1 (en) 2008-08-21 2011-08-04 Richter Gedeon Nyrt. Methods for treating neuropathic pain
JP2011219387A (ja) * 2010-04-06 2011-11-04 Kaneka Corp イオン液体の製造方法
JP5774694B2 (ja) * 2010-07-02 2015-09-09 バイオ−ファーム ソリューションズ カンパニー リミテッド フェニルカルバメート化合物およびこれを含む筋肉弛緩剤
US9018253B2 (en) 2010-07-02 2015-04-28 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same
CA2815460C (en) * 2011-01-13 2017-04-18 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Process for preparation of phenyl carbamate derivatives
EP2681215B1 (en) * 2011-02-28 2015-04-22 Array Biopharma, Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
BR112014015568B1 (pt) 2011-12-27 2022-03-29 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd Compostos carbamato de fenila, composição farmacêutica, e seus usos na prevenção ou tratamento de epilepsia

Also Published As

Publication number Publication date
KR101795563B1 (ko) 2017-11-08
EP2797876A1 (en) 2014-11-05
RU2014124029A (ru) 2016-02-20
JP6298765B2 (ja) 2018-03-20
MX353024B (es) 2017-12-18
WO2013100571A9 (en) 2014-09-18
ES2710902T3 (es) 2019-04-29
JP2015504055A (ja) 2015-02-05
EP2797878A1 (en) 2014-11-05
RU2014124028A (ru) 2016-02-20
KR20140113914A (ko) 2014-09-25
BR112014015568A8 (pt) 2017-07-04
KR20140108245A (ko) 2014-09-05
WO2013100570A1 (en) 2013-07-04
ES2624989T3 (es) 2017-07-18
KR20140108226A (ko) 2014-09-05
US9624164B2 (en) 2017-04-18
KR101880584B1 (ko) 2018-07-20
JP2017193577A (ja) 2017-10-26
US9034848B2 (en) 2015-05-19
MX338554B (es) 2016-04-20
US9029589B2 (en) 2015-05-12
AU2012360365A1 (en) 2014-08-07
CN104136413A (zh) 2014-11-05
MX2014008021A (es) 2014-08-01
RU2632659C2 (ru) 2017-10-09
EP2797880A1 (en) 2014-11-05
WO2013100567A8 (en) 2014-02-20
EP2797881B1 (en) 2018-11-14
EP2797879A1 (en) 2014-11-05
AU2012360362B2 (en) 2017-08-31
ES2716832T3 (es) 2019-06-17
EP2797881A1 (en) 2014-11-05
CA2858977A1 (en) 2013-07-04
KR101795562B1 (ko) 2017-11-08
JP2015503550A (ja) 2015-02-02
EP2797877A4 (en) 2015-10-07
CA2858977C (en) 2020-06-23
JP2015504053A (ja) 2015-02-05
JP6155280B2 (ja) 2017-06-28
CN104136416A (zh) 2014-11-05
AU2012360365B2 (en) 2017-08-31
WO2013100571A1 (en) 2013-07-04
US20130184338A1 (en) 2013-07-18
EP2797880A4 (en) 2015-10-07
US20130165409A1 (en) 2013-06-27
EP2797879A4 (en) 2015-10-07
EP2797879B1 (en) 2018-12-26
JP2015508398A (ja) 2015-03-19
WO2013100566A1 (en) 2013-07-04
JP6089045B2 (ja) 2017-03-01
KR101862203B1 (ko) 2018-05-29
EP2797876A4 (en) 2015-10-07
BR112014015482A2 (pt) 2017-06-13
CA2859129A1 (en) 2013-07-04
EP2797880B1 (en) 2017-03-01
CN104136415B (zh) 2016-09-07
CN104870421A (zh) 2015-08-26
WO2013100569A1 (en) 2013-07-04
KR20140113918A (ko) 2014-09-25
JP2018108996A (ja) 2018-07-12
CN104136413B (zh) 2016-10-26
WO2013100566A8 (en) 2014-02-20
US9162975B2 (en) 2015-10-20
CN104136416B (zh) 2016-11-09
WO2013100567A1 (en) 2013-07-04
AU2012360362A1 (en) 2014-08-07
EP2797881A4 (en) 2016-01-13
IN2014MN01436A (ko) 2015-07-03
CN104136414A (zh) 2014-11-05
EP2797878A4 (en) 2015-10-07
CN104136415A (zh) 2014-11-05
BR112014015482A8 (pt) 2017-07-04
CN104169253B (zh) 2016-11-09
CA2859129C (en) 2020-07-14
EP2797878B1 (en) 2017-08-16
KR20140113919A (ko) 2014-09-25
JP2015506934A (ja) 2015-03-05
EP2797877A1 (en) 2014-11-05
MX2014008020A (es) 2014-12-08
IN2014MN01432A (ko) 2015-07-03
CN104169253A (zh) 2014-11-26
JP2015504054A (ja) 2015-02-05
US20130165509A1 (en) 2013-06-27
US20130203846A1 (en) 2013-08-08
US20130165408A1 (en) 2013-06-27
BR112014015568A2 (pt) 2017-06-13
JP6298766B2 (ja) 2018-03-20
US20130165410A1 (en) 2013-06-27
WO2013100568A1 (en) 2013-07-04
BR112014015568B1 (pt) 2022-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101795563B1 (ko) 페닐 카바메이트 화합물의 통증의 완화 또는 치료 용도
KR101739677B1 (ko) 페닐카바메이트 화합물 및 이를 포함하는 정신 질환의 예방 또는 치료용 조성물
KR101717873B1 (ko) 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 또는 치료용 페닐카바메이트 화합물
KR101532823B1 (ko) 페닐 카바메이트 화합물 및 이를 포함하는 근육 이완제

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20140723

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20161110

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20170811

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20171031

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20171102

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20171102

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20200826

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20211012

Start annual number: 5

End annual number: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20221026

Start annual number: 6

End annual number: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20231102

Start annual number: 7

End annual number: 7

PR1001 Payment of annual fee