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KR20140108226A - 페닐 카바메이트 화합물의 간질의 예방 또는 치료 용도 - Google Patents

페닐 카바메이트 화합물의 간질의 예방 또는 치료 용도 Download PDF

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KR20140108226A
KR20140108226A KR1020147015403A KR20147015403A KR20140108226A KR 20140108226 A KR20140108226 A KR 20140108226A KR 1020147015403 A KR1020147015403 A KR 1020147015403A KR 20147015403 A KR20147015403 A KR 20147015403A KR 20140108226 A KR20140108226 A KR 20140108226A
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chlorophenyl
dichlorophenyl
hydroxypropyl
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최용문
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(주)바이오팜솔루션즈
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Abstract

본 발명은 페닐 카바메이트 화합물, 페닐 카바메이트 화합물을 유효성분으로 포함하는 간질의 예방 및/또는 치료용 조성물 및 페닐 카바메이트 화합물의 간질의 예방 및/또는 치료 용도를 제공한다.

Description

페닐 카바메이트 화합물의 간질의 예방 또는 치료 용도 {PHENYL CARBAMATE COMPOUNDS FOR USE IN PREVENTING OR TREATING EPILESY}
본 발명은 페닐 카바메이트 화합물, 페닐 카바메이트 화합물을 유효성분으로 포함하는 간질의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물 및 페닐 카바메이트 화합물의 간질의 예방 및/또는 치료 용도를 제공한다.
간질은 만성적인 신경 장애로 세계적으로 약 5천만명이 영향을 받고 있는 넓은 범위의 질병이고, 이는 세계 인구의 1%가 간질에 해당하는 것이며, 여성의 유방암과 남성의 폐암과 동일한 정도이다. 간질에는 많은 형태와 원인이 있으므로, 간질은 하나의 질병 단위라기 보다는 임상적 현상에 따른 것이다.
발작이 있는 환자의 진단 및 치료에 있어서 필수적인 단계는 일어나는 발작의 유형을 결정하는 것이다. 다른 카테고리의 발작과 구분되는 주요한 특징은 발작 활동이 부분 또는 전신이라는 것이다.
임상 및 뇌전도 현상의 기본에 있어서, 간질은 4가지로 세분화된다: 대발작(grand mal epilepsy)(하위그룹: 전신, 부분, 잭슨형), 소발작(petit mal epilepsy), 정신운동 또는 측두엽 간질(psychomotor or temporal lobe epilepsy) (하위그룹: 역변 또는 뒤틀림 운동 또는 저작(masticatory) 현상, 기억상실을 동반한 반사적인 상태, 또는 환각 또는 꿈 상태의 감각을 동반하는 보통 또는 강직성 정신운동) 및 자발적 또는 간뇌 발작 (홍조(flushing), 창백(pallor), 빈맥(tachycardia), 고혈압, 발한(perspiration) 또는 다른 내장성 증상(visceral symptoms)을 동반).
항-간질 약물의 개발을 위한 수많은 시도에도 불구하고, 간질은 여전히 효과에 있어서 충분하지 못하다. 그러므로, 항-간질 약물의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 일례는 유기 화합물, 예를 들어, 페닐 카바메이트 화합물을 제공한다. 보다 상세하게, 일례는 다음의 화학식 1의 페닐 카바메이트 화합물, 상기 화합물의 에난티오머 또는 디아스테레오머, 또는 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 유기산의 염 또는 무기산의 염에 관한 것이다: 상기 화합물은 독성이 매우 낮을 뿐만 아니라 간질 치료에 현저한 효과가 있다. 또한, 화학식 1의 화합물은 특히 간질 치료를 위한 약물로서 유용하다.
[화학식 1]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 할로겐, 예컨대, 염소, 불소, 요오드 또는 브롬기이고,
n은 치환체 X의 수를 의미하는 것으로, 1 내지 5의 정수, 예컨대, 1 또는 2이며,
R1은 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 또는 부틸기이고,
A는 수소 또는
Figure pct00002
로 표시되는 카바모일 유도체이며,
B는 수소,
Figure pct00003
로 표시되는 카바모일 유도체, 트리알킬실릴기(예를 들어, 트리메틸실릴(trimethyl silyl(TMS), 트리에틸실릴기(TES), 트리아이소프로필실릴기(TIPS), t-부틸 다이메틸실릴기(TBDMS), 트리알킬아릴 실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3: 예를 들어, t-부틸 다이페닐실릴기(TBDPS 등), 또는 트리알킬실릴에테르기이며, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 및 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8 아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있는데, 바람직하게 페닐기일 수 있다.
A 및 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니며,
R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4, 예컨대 C1 내지 C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3 내지 C8, 예컨대, C3 내지 C7의 시클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 더욱 자세하게는 R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물; 상기 화합물의 라세믹체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 간질의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물 제공한다:
또 다른 구현예는, 화학식 1로 표시되는 페닐 카바메이트 화합물; 라세믹체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 유효량을 간질의 예방 및/또는 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 간질의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
또 다른 구현예는, 화학식 1로 표시되는 페닐 카바메이트 화합물; 라세믹체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 간질 예방 및/또는 치료의 용도 또는 간질의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물의 제조를 위한 용도을 제공한다.
본 발명자들은 간질 분야에서 연구를 계속하여, 항-간질 약물의 개발에 대한 연구 결과로, 다음의 화학식 1의 치환된 페닐 카바메이트 화합물이 다양한 에뮬레이션 모델에서 현저히 우수한 항-간질 활성을 나타냄과 동시에 매우 낮은 독성을 갖고 있음을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
그러므로, 일 구현예는 유기 화합물, 예를 들어, 페닐 카바메이트, 보다 상세하게 다음의 화학식 1로 표시되는 페닐 카바메이트 화합물; 라세믹체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00004
상기 식에서,
X는 할로겐, 예컨대, 염소, 불소, 요오드 또는 브롬기이고,
N은 치환체 X의 수를 의미하는 것으로, 1 내지 5의 정수, 예컨대, 1 또는 2이며,
R1은 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 또는 부틸기이고,
A는 수소 또는
Figure pct00005
로 표시되는 카바모일 유도체이며,
B는 수소,
Figure pct00006
로 표시되는 카바모일 유도체, 트리알킬실릴기(예를 들어, 트리메틸실릴(trimethyl silyl(TMS, 트리에틸실릴기(TES), 트리아이소프로필실릴(TIPS), t-부틸 다이메틸실릴(TBDMS), 및 그와 유사한 치환기), 트리알킬아릴 실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3: 예를 들어, t-부틸 다이페닐실릴기(TBDPS) 및 그와 유사한기), 또는 트리알킬 실릴에테르기이며, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄형, 분지쇄형, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 및 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8 아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있는데, 바람직하게 페닐기일 수 있다.
A 및 B는 동시에 카바모일 유도체기가 아니며,
R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4, 예컨대 C1 내지 C3의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬, C3 내지 C8, 예컨대, C3 내지 C7의 시클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 더욱 자세하게는 R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
구체적인 일예로, 페닐 카바메이트 화합물은
1-(2-클로로페닐l)-1-하이드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시부틸-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
1-(2- 클로로페닐)-1-하이드록시헥실-2- 카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로필-2-N-메틸카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로필-2-N-프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로필-2-N-아이소프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로필-2-N-시클로프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로필-2-N-시클로헥실카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로필-2-N-벤질카바메이트
1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시프로필-2-N-바이사이클로[2,2,1]헵탄카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-1-하이드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2,4- 디클로로페닐)-1-하이드록시부틸-2-카바메이트,
1-(2,6- 디클로로페닐)-1-하이드록시부틸-2-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-1-하이드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-1-하이드록시헥실-2-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-1- 하이드록시헥실-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시프로필-1-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시프로필-1-N-메틸카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시프로필-1-N-프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시프로필-1-N-아이소프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시프로필-1-N-시클로프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시프로필-1-N-시클로헥실카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시프로필-1-N-벤질카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-하이드록시프로필-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-하이드록시프로필-1-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-하이드록시부틸-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-하이드록시부틸-1-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-하이드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-하이드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-하이드록시헥실-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-하이드록시헥실-1-카바메이트,
1-(2-플루오로페닐)-1-하이드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2-요오드페닐)-1- 하이드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2-요오드페닐)-1- 하이드록시부틸-2-카바메이트,
1-(2,3- 디클로로페닐)-1-하이드록시프로필-2-카바메이트, 및
1-(2,3-디클로로페닐)-2-하이드록시프로필-1-카바메이트로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
또 다른 구체적인 일례로, 상기 화합물은 1-(2-클로로페닐)-1,2-프로판디올, 1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시부틸-2-카바메이트, 및 1-(2,6-디클로로페닐)-1-하이드록시부틸-2-카바메이트를 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 화합물에 있어서, X가 치환된 페닐기로부터 1번 및 2번 위치에 비대칭 탄소(Chiral carbon)가 2개 존재하여 라세믹체 뿐만 아니라, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
또한 상기 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 산 또는 염기의 부가염 및 그의 입체화학적 이성체 형태를 모두 포함하며, 예컨대, 유기산 또는 무기산의 부가염일 수 있다. 상기 염에는 투여 대상에서 모화합물(parent compound)의 활성을 유지하며 바람직하지 못한 효과를 유발하지 않는 염이라면 어느 것이든 포함되는 것으로, 특별히 제한되는 것이 아니다. 이러한 염에는 무기염과 유기염이 포함되며, 예를 들어, 아세트산, 질산, 아스파트산, 술폰산, 설퓨릭산, 말레산, 글루탐산, 포름산, 숙신산, 인산, 프탈산, 탄닌산, 타르타르산, 히드로브롬산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 스테아르산, 락트산(lactic acid), 비카르본산, 비설퓨릭산, 비타르타르산, 옥살산, 부틸산, 칼슘 이데트, 카르보닉산, 클로로벤조산, 시트르산, 이데트산, 톨루엔술폰산, 푸마르산, 글루셉트산, 에실린산, 파모익산, 글루코닉산, 메틸니트릭산, 말론산, 히드로클로린산, 히드로요도익산, 히드록시나프톨산, 이세티온산, 락토비오닉산, 만델산, 점액산, 나프실릭산, 뮤코닉산, p-니트로메탄설포닉산, 헥사믹산, 판토테닉산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 살리실산, 술파민산, 술파닐린산, 메탄술폰산일 수 있다. 또한, 상기 염기성 염의 형태로는 예를 들어, 암모늄염, 리튬염, 소듐염, 포타슘염, 마그네슘염 및 칼슘염과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속의 염, 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염과 같은 유기 염기를 갖는 염 및 예를 들어, 아르기닌, 리신과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 또한, 상기 염 형태는 적당한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수도 있다.
후술하는 시험예에서 확인되는 바와 같이, 상기 화학식 1의 화합물, 상기 화합물의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 간질의 예방, 개선 및/또는 치료에 현저한 효과가 있다. 그러므로, 또 다른 일례는 화학식 1의 화합물; 상기 화합물의 라세믹체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 간질의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물 제공한다.
또 다른 구현예는, 화학식 1로 표시되는 페닐 카바메이트 화합물; 라세믹체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 유효량을 간질의 예방 및/또는 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 간질의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 투여하는 단계 전에 상기 환자를 간질의 예방 및/또는 치료가 필요한 환자로 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 구현예는 화학식 1로 표시되는 페닐 카바메이트 화합물; 라세믹체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 간질 예방 및/또는 치료의 용도를 제공한다. 또 다른 구현예는 화학식 1로 표시되는 페닐 카바메이트 화합물; 라세믹체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 간질의 예방 및/또는 치료를 위한 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
구체적인 일예로, 상기 간질은 간질과 관련된 신경퇴화(뇌)를 포함할 수 있다. 또 다른 구체적인 일예로, 상기 간질은, 간질과 관련된 근육경련(muscle spasm, 근경련)은 포함하지 않을 수 있다.
상기 약학 조성물은 다양한 경구 투여 형태 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 경ㆍ연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭서제(elixirs) 등의 임의의 경구 투여용 제형으로 될 수 있다. 이러한 경구 투여용 제형은 각 제형의 통상적인 구성에 따라 상기 유효 성분 외에, 예를 들어, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등의 희석제나, 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 활택제 등의 제약상 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 또한, 상기 경구 투여용 제형이 정제인 경우, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등의 결합제를 포함할 수 있고, 경우에 따라, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제나, 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 또는 감미제 등을 포함할 수도 있다.
그리고, 상기 약학 조성물은 비경구 투여 형태로 제형화될 수도 있는데, 이러한 경우 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 등의 비경구 투여 방법에 의해 투여된다. 이 때, 상기 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여, 상기 약학 조성물은 유효 성분이 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합되어 용액 또는 현탁액으로 제조되고, 이러한 용액 또는 현탁액이 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 멸균되거나, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제를 더 포함할 수도 있고, 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 포함할 수도 있으며, 혼합, 과립화 또는 코팅의 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
그리고, 상기 유효 성분은, 사람을 포함하는 포유류에 대하여, 하루에 0.01 내지 750 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.1 내지 500 ㎎/㎏(체중)의 약학적 유효량으로 투여될 포함될 수 있다. 상기 약학적 유효량은 원하는 효과, 예를 들어 간질의 치료 및/또는 예방 효과를 얻을 수 있는 양에 따를 수 있다. 상기 약학적 유효량은 1 일 1 회 또는 2 회 이상 분할되어 경구 또는 비경구적 경로(예를 들어, 정맥 주사, 근육 주사 등)를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 약학적 유효량 및 투여 경로는 당업계에서 통상의 지식을 가진 자가 환자의 상태, 원하는 효과 등을 고려하여 적절히 조절될 수 있다. 상기 환자는 사람을 포함하는 포유류 또는 사람을 포함하는 포유류로부터 분리된 세포 및/또는 조직일 수 있다.
본 발명의 카바메이트 화합물은 하기의 반응식을 통하여 제조될 수 있다.
반응식 I: 디올의 합성-1
Figure pct00007
카바메이트 화합물의 합성에 사용된 디올(Diol)화합물은 트랜스 이중결합(trans-Olefin) 화합물로부터 이중수산화 반응(dihydroxylation)으로 합성할 수 있다. 광학활성이 있는 디올화합물은 샤플리스(Sharpless)의 비대칭 이중수산화 반응(asymmetric dihydroxylation) 촉매를 사용할 수 있다.
반응식 II : 디올의 합성-2
Figure pct00008
반응식 II에 나타나 있는 바와 같이, 디올의 광학 활성 물질은 할로만델릭 액시드(Haloro-Mandelic acid)를 이용하여 하이드록시-케톤(Htdroxy-Ketone) 화합물을 합성 후 안티환원시약(Anti reduction reagent)를 이용하여 합성할 수 있다. 반응식 II에 있어서, 보호기, protecting group, PG)는 트리알킬실릴기(예를 들어, 트리메틸실릴(trimethyl silyl(TMS), 트리에틸실릴기(TES), 트리아이소프로필실릴(TIPS), t-부틸 다이메틸실릴(TBDMS), 및 그와 유사한 치환기), 트리알킬아릴 실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3: 예를 들어, t-부틸 다이페닐 실릴(TBDPS) 및 그와 유사한 치환기), 에스테르기[Ac(아세테이트), Bz(벤조에이트), Pv(피바로에이트), Cbz(벤질카보네이트), BOC(t-부틸카보네이트), Fmoc(9-플루오로엔일메틸) 카보네이트, Alloc(알릴 카보네이트), Troc(트리클로로에틸 카보네이트), p-메톡시벤조에이트, 메틸 카보네이트, 등] 및 그와 유사한기, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄형, 분지쇄, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 및 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8 아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있는데, 바람직하게 페닐기일 수 있다.
반응식 III : 카바메이션 반응-1( Carbamation reaction -1)
Figure pct00009
페닐 고리에 할로젠 치환기가 있는 디올의 단일 카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)의 높은 선택성을 갖는다.
(실시예 1~14 및 36~67은 반응식 III에 의해 합성되었다.)
반응식 IV : 카바메이션 반응-2
Figure pct00010
페닐고리에 할로겐 치환기가 있는 디올의 단일 카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer) 형태의 두 물질을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography)로 분리하여 두 가지 단일 카바메이트 화합물을 얻을 수 있다. (실시예 15~35 및 68~115는 반응식 IV에 의해 합성되었다.)
반응식 V: 보호화 반응( Protection reaction )
Figure pct00011
상기 반응식 V에서, 보호기 (protecting group, PG)는 트리알킬 실릴기(예를 들어, 트리메틸 실릴(trimethyl silyl(TMS), 트리에틸 실릴기(TES), 트리아이소프로필 실릴(TIPS), t-부틸 다이메틸 실릴(TBDMS), 및 그와 유사한기), 트리알킬아릴 실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3: 예를 들어, t-부틸 다이페닐 실릴(TBDPS) 및 그와 유사한기), 에스테르기[Ac(아세테이트), Bz(벤조에이트), Pv(피바로에이트), Cbz(벤질카보네이트), BOC(t-부틸 카보네이트), Fmoc(9-플루오로에닐메틸) 카보네이트, Alloc(알릴 카보네이트), Troc(트리클로로에틸 카보네이트), p-메톡시벤조에이트, 메틸 카보네이트, 등] 등을 포함하며, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄형, 분지쇄, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 및 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8 아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있는데, 바람직하게 페닐기일 수 있다.
반응식 IV 및 V에서, R4 및 R5는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4, 예컨대 C1 내지 C3의 직쇄 또는 분지쇄알킬, C3 내지 C8, 예컨대 C3 내지 C7의 시클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 예컨대, R4 및 R5는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
페닐고리에 할로겐 치환기가 있는 디올의 단일 카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer) 형태의 두 물질을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography)로 분리하여 두 가지 단일 카바메이트 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 독성이 매우 낮을 뿐만 아니라 간질 치료에 현저한 효과가 있다.
도 1은, MES로 측정한 시간에 따른 ED50 값을 나타낸 그래프이다.
도 2는 scPTZ로 측정한 시간에 따른 ED50 값을 나타낸 그래프이다.
본 발명을 하기 실시예를 예로 들어 더욱 자세히 설명하고자 하였으나. 이들 실시예로 본 발명의 보호범위가 제한되는 것으로 해석되어서는 아니된다.
제조예 1: 1-(2- 클로로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure pct00012
플라스크에 2-클로로벤젠알데히드(2-Chlorobenzenaldehyde, 48ml, 0.42mol)과 3-펜타논(3-Pentanone, 49.7ml, 0.47mol)을 헥산(Hexane, 600)mL에 녹인 후 교반하며 승온시켰다. 상기 반응물에 환류조건에서 보론트리플로라이드이서레이트(BF3OEt2, 53.6ml, 0.42mol)를 주입하였다. 반응이 완료되면 물를 주입하였다. 층분리 후, 유기층을 1M 수산화나트륨 용액 (1M NaOH)으로 2회 세척한 후, 분리한 유기층을 물로 세척하였다. 분리된 유기층에 MgSO4를 처리하여 수분을 제거하고 농축하였다. 농축잔여물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(38g, 수율 58%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=4.8Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.78(d, J=14Hz, 1H), 7.11~7.51(m, 4H)
제조예 2: 1-(2- 클로로페닐 )-트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00013
3-펜타논(3-Pantanone) 대신에 3-헵타논(3-heptanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.9g, 수율 83%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=7.6Hz, 3H), 2.29~2.33(m, 2H), 6.28(dt, J=16Hz, 6.4Hz, 1H), 6.78(d, J=15.6Hz, 1H), 7.13~7.54(m, 4H)
제조예 3: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00014
3-펜타논(3-Pantanone) 대신에 2,6-다이메틸-4-헵타논(2,6-dimethyl-heptan-4-one)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(8.0g, 수율 50~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6.8Hz, 6H), 2.25~2.57(m, 1H), 6.20(dd, J=16Hz, 7.2Hz, 1H), 7.64(d, J=16Hz, 1H), 7.12~7.54(m, 4H)
제조예 4: 1-(2- 클로로페닐 )-트랜스-1- 헥센의 합성
Figure pct00015
3-펜타논(3-Pantanone) 대신에 6-운데카논(6-undecanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(10g, 수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.33~1.56(m, 4H), 2.26~2.32(m, 4H), 6.24(dt, J=15.6Hz, 7Hz, 1H), 6.78(d, J=16Hz, 1H), 7.13~7.54(m, 4H)
제조예 5: 1-(2,4- di클로로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure pct00016
2-클로로벤젠알데히드(2-Chlorobenzenaldehyde) 대신에 2,4-디클로로벤젠알데히드(2,4-dichlorobenzenaldehyde)를 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율57%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.95(dd, J=6.8Hz, 1.6Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.72(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18~7.44(m, 3H)
제조예 6: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00017
3-펜타논(3-Pantanone) 대신에 3-헵타논(3-heptanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 5와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.1g, 수율90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=7.6Hz, 3H), 2.20~2.33(m, 2H), 6.26(dt, J=16Hz, 6.8Hz, 1H), 6.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18~7.46(m, 3H)
제조예 7: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00018
3-펜타논(3-Pantanone) 대신에 2,6-다이메틸-4-헵타논(2,6-dimethyl-heptan-4-one)을 제외하고, 제조예 5과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.23g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.8Hz, 6H), 2.53~2.58(m, 1H), 6.19(dd, J=16.4Hz, 6.8Hz, 1H), 6.31(d, J=16.4Hz, 1H), 7.18~7.46(m, 3H)
제조예 8: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 헥센의 합성
Figure pct00019
3-펜타논(3-Pantanone) 대신에 6-운데카논(6-undecanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 5와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.2g, 수율40~80%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.38~1.52(m, 4H), 2.25~2.31(m, 2H), 6.22(dt, J=15.6Hz, 6.8Hz, 1H), 6.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18~7.46(m, 3H)
제조예 9: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure pct00020
2-클로로벤젠알데히드(2-Chlorobenzenaldehyde) 대신에 2,6-디클로로벤젠알데히드(2,6-dichlorobenzenaldehyde)를 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.4g, 수율10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.98(d, J=8Hz, 3H), 6.23~6.31(m, 1H), 6.40(d, J=16Hz, 1H), 7.05~7.32(m, 3H)
제조예 10: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00021
3-펜타논(3-Pantanone) 대신에 3-헵타논(3-heptanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 9과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.2g, 수율10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.17(t, J=7.6Hz, 3H), 2.30~2.37(m, 2H), 6.29(dt, J=16.4Hz, 6Hz, 1H), 6.37(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05~7.32(m, 3H)
제조예 11: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00022
3-펜타논(3-Pantanone) 대신에 2,6-다이메틸-4-헵타논(2,6-dimethyl-heptan-4-one)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 9과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.23g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.8Hz, 6H), 2.53~2.58(m, 1H), 6.19(dd, J=16.4Hz, 6.8Hz, 1H), 6.31(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05~7.32(m, 3H)
제조예 12: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 헥센의 제조
Figure pct00023
3-펜타논(3-Pantanone)대신에 6-운데카논(6-undecanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 9와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.2g, 수율10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.99(t, J=7.2Hz, 3H),1.14~1.59(m, 4H), 2.30~2.36(m, 2H), 6.24(dt, J=16Hz, 6.6Hz, 1H), 6.38(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05~7.33(m, 3H)
제조예 13: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure pct00024
2-클로로벤젠알데히드(2-Chlorobenzenaldehyde)대신에 2,3-디클로로벤젠알데히드(2,3-Dichlorobenzenaldehyde)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.2g, 수율10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=4.8Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.78(d, J=14Hz, 1H), 7.11~7.51(m, 3H)
제조예 14: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00025
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(1.5g, 제조예 1)을 t-BuOH/H2O의 1:1(V/V) 혼합물 30mL에 녹인 후, 0℃에서 AD-mix-α(Aldrich, 미국)(13.7g)을 투입하고 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면 아황산나트륨(Na2SO3) 수용액과 에틸아세테이트(EA)를 주입하여 세척한 후, 유기층을 무수황산나트륨(MgSO4)으로 건조하고 여과하여 감압농축하였다. 농축잔여물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(1.65g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93~3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22~7.51(m, 4H)
13CNMR(100MHz,CDCl3) δ18.8, 71.5, 74.4, 127.1, 128.1, 128.9, 129.5, 132.6, 138.9
제조예 15: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00026
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(2.5g, 제조예 1)을 t-BuOH/H2O의 1:1(V/V) 혼합물 50mL 에 녹인 후 0℃에서 AD-mix-α(Aldrich, 미국)(23.5g)을 투입하고 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면 아황산나트륨(Na2SO3) 수용액과 에틸아세테이트(EA)를 주입하여 세척한 후, 유기층을 무수황산나트륨(MgSO4)로 건조하고 여과하여 감압농축하였다. 농축잔여물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(2.96g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz, 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93~3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22~7.51(m, 4H)
제조예 16: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-프로판디올의 혼합물 합성
Figure pct00027
및
Figure pct00028
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(6.53g, 제조예 1)을 아세톤/t-BuOH/H2O(5:1:1 V/V)의 혼합물 45mL에 녹인 후, 상온에서 N-메틸모폴린-N-옥사이드(N-methylmorpholine-N-oxide) (7.51g)과 OsO4(0.54g)을 투입하고 2~3시간동안 교반하였다. 반응이 완료되면 물과 메틸렌클로라이드(MC)를 주입하여 세척한 후 유기층을 무수황산나트륨(MgSO4)로 건조하고 여과하여 감압농축하였다. 농축잔여물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(6.42g, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz, 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93~3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22~7.51(m, 4H)
제조예 17: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00029
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 2)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.36g, 수율95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 18: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00030
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 2)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.84g, 수율60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 19: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-부탄디올의 혼합물 합성
Figure pct00031
및
Figure pct00032
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 2)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(5.1g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 20: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00033
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 3)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.96g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 1.92(d, J=5.6Hz, 1H), 2.69(d, J=6.4Hz, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
제조예 21: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00034
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 3)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(4.2g, 수율 60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.82~1.90(m, 1H), 1.93(d, J=5.6Hz, 1H), 2.79(d, J=6Hz, 1H), 3.53~3.57(m, 1H), 5.23~5.25(m, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 22: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올의 혼합물 합성
Figure pct00035
및
Figure pct00036
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 3)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.8g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.90(m, 1H), 1.92(d, J=5.6Hz, 1H), 2.69(d, J=6.4Hz, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
제조예 23: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure pct00037
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 4)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.37g, 수율90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 2.08(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=5.2Hz, 1H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m, 4H)
제조예 24: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure pct00038
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 4)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(4.2g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=6.6Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 2.08(d, J=4.8Hz, 1H), 2.70(d, J=5.2Hz, 1H), 3.80~3.83(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.24~7.56(m, 4H)
제조예 25: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-헥산디올의 혼합물 합성
Figure pct00039
및
Figure pct00040
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 4)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(7.9g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.26~1.55(m, 6H), 2.08(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=5.6Hz, 1H), 3.78~3.84(m, 1H), 5.04(t, J=3.2Hz, 1H), 7.24~7.55(m, 4H)
제조예 26: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00041
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 5)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.33g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H)
제조예 27: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00042
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 5)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.45g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 28: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 혼합물 합성
Figure pct00043
및
Figure pct00044
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 5)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.5g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 29: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00045
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 6)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.32g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 30: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00046
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 6)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.43g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 31: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 부탄디올 혼합물의 합성
Figure pct00047
및
Figure pct00048
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 6)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.33g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 77.31~7.49(m, 3H)
제조예 32: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00049
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 7)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.25g, 수율60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 33: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00050
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 7)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.36g, 수율 60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 34: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올 혼합물의 합성
Figure pct00051
및
Figure pct00052
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1)대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 7)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.26g, 수율 60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 35: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure pct00053
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 8)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.1g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 36: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure pct00054
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 8)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.2g, 수율60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 37: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 헥산디올 혼합물의 합성
Figure pct00055
및
Figure pct00056
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 8)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.67g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 38: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00057
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 9)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.9g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 39: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00058
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 9)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.84g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 40: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올 혼합물의 합성
Figure pct00059
및
Figure pct00060
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 9)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.91g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 41: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00061
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 10)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.23g, 수율60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 42: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00062
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 10)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.96g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 43: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 부탄디올
Figure pct00063
및
Figure pct00064
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 10)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.86g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 44: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00065
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 11)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.25g, 수율60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 45: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00066
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 11)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.37g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 46: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올 혼합물의 합성
Figure pct00067
및
Figure pct00068
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1)대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 11)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.47g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 47: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure pct00069
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 12)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.36g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 2.61~2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 48: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure pct00070
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 12)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.58g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 2.61~2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 49: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 헥산디올 혼합물의 합성
Figure pct00071
및
Figure pct00072
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 12)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.62g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 2.61~2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 50: 메틸 2-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시아세테이트의 합성
Figure pct00073
(R)-2-클로로만델릭액시드((R)-2-chloromandelic acid, 15g)을 플라스크에 넣고 메탄올(CH3OH, 150ml)과 포스포러스 클로라이드 옥사이드(POCl3, 0.76ml)을 넣고 혼합물을 자기 교반장치로 상온에서 6시간동안 교반하였다. 반응이 완료되면 황산나트륨(Na2SO3) 수용액과 에틸아세테이트(EA)를 주입하여 세척한 후, 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 여과하여 감압농축하였다. 농축잔여물을 실리카젤 컬럼크로마토 그래피를 이용하여 정제하여 표제화합물(15.64g, 수율 95%)을 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.59(d, J=5.2, 1H), 3.79(t, J=6.0, 3H), 5.59(d, J=5.2, 1H), 7.28~7.43(m, 4H)
제조예 51: 2-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시-N- 메톡시 -N- 메틸아세타미드의 합성
Figure pct00074
N,O-디메틸하이드록실아민염산염(N,O-dimethylhydroxylamine.HCl, 15.2g)을 다이클로로메탄(DCM, 150ml)에 녹인 후, 아이스배스를 이용하여 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸알루미늄(Trimethylaluminium 2.0M in Hexane, 77.7ml)을 30분 동안 천천히 적가하였다. 적가 후, 아이스배스를 제거해주고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(DCM, 150ml)에 녹인 (R)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시아세테이트(메틸-2-(2-클로로페닐)-(R)-2-히드록시아세테이트, 15.64g)을 상온에서 30분간 적가한 후, 12시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료되면 0℃로 냉각시킨 후, 0.5M 염산(HCl, 200ml)을 천천히 적가하여 세척한 후 유기층을 증류수와 brine으로 씻어준 뒤, 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 여과하여 감압농축 한다. 농축잔여물은 실리카젤 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제화합물(14.68g, 수율 82%)를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.23(s, 3H), 3.28(s, 3H), 4.33(d, J=6.0Hz, 1H), 5.81(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.42(m, 4H)
제조예 52: 2-(2- 클로로페닐 )-N- 메톡시 -(R)-2-(t- butyl dimethlysiloxy )-N-메틸아세타미드의 합성
Figure pct00075
제조예 51에서 수득한 2-(2-클로로페닐)-(R)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸아세타미드 (0.81g, 3.52mmol)을 다이클로로메탄(DCM)에 녹인후, 0℃로 냉각시킨다. 이미다졸(Imedazole) (0.36g, 5.28mmol)) 을 천천히 적가한 후, 교반하였다. TBDMS-Cl (t-butyldimethylsily chloride, 0.79g, 5.28mmol)을 천천히 적가하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 물로 냉각시켰다. 유기층을 분리하여 모았다. CH2Cl2로 수용액층을 추출하고, 진공 하에서 MgSO4로 건조하여 표제 화합물.(0.97g, 80~95%)을 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.03(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.97(s, 3H), 3.02(s, 3H), 5.83(s, 1H), 7.25~7.60(m, 4H)
제조예 53: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-(t- 부틸디메틸 - 실록시 )프로판-2-온의 합성
Figure pct00076
제조예 52에서 수득한 2-(2-클로로페닐)-N-메톡시-(R)-2-(t-부틸디메틸실록시)-N-메틸아세타이미드(0.9g)을 테트라하이드로퓨란(THF, 150ml)에 녹인 뒤, 0℃로 냉각시켰다. 3.0M 메틸마그네슘브로마이드 용액(methylmagnesium bromide(MeMgBr) 2.18ml)을 30분동안 적가한 후, 0℃에서 교반하였다. 반응이 완료되면 다이에틸에테르(ether)를 주입 후, 10%황산수소칼륨(KHSO4, 100ml)세척 후, brine으로 다시 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 여과하여 감압농축 하였다. 농축잔여물은 실리카젤 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제화합물(0.69g, 수율 85~90%)를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.3(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.18(s, 3H), 5.50(s, 1H), 7.27~7.56(m, 4H)
제조예 54: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-(t- 부틸디메틸 - 실록시 )-(S)-2- 프로판올 의 합성
Figure pct00077
제조예 53에서 수득한 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-(t-부틸디메틸-실록시)프로판-2-온(0.14g)을 에테르(ether)에 녹인 뒤, -78℃로 냉각시켰다. 징크 보로하이드라이드(Zn(BH4)2)를 천천히 적가한 뒤 교반하였다. 반응이 완료되면 물로 세척한다. 유기층을 물로 세척하고, 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 여과하여 감압농축 한다. 농축잔여물은 실리카젤 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제화합물(0.04g, 수율 25~33%, cis:트랜스 = 2:1)를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.11(s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.93(S, 9H), 1.07(d, J=6.4 3H), 2.05(d, J=6.4 1H), 4.01~4.05(m, 1H), 5.18(d, J=4.0, 1H), 7.20~7.56(m, 4H))
제조예 55: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00078
제조예 54에서 수득한 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-(t-부틸디메틸-실록시)-(S)-2-프로판올(10.38g)을 메탄올(CH3OH, 100ml)에 녹인 뒤, 0℃로 냉각시킨다. 8M 염산(HCl, 56.2ml)을 천천히 적가한 뒤, 천천히 상온으로 온도를 올려주고 상온에서 15시간동안 교반하였다. 반응이 완료되면 0℃로 냉각시킨후, 5N 수산화나트륨(NaOH, 30ml)을 천천히 넣어주고 유기용매를 감압농축시킨다. 반응물을 에틸아세테이트에 묽힌뒤, 유기층을 증류수로 씻어주고 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 여과하여 감압농축 한다. 농축잔여물은 실리카젤 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제화합물(7.05g, 수율 60~90%)를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(d, J=6.8, 3H), 2.01(d, J=5.6, 1H), 2.61(s, 1H), 4.21~4.27(m, 1H), 5.24(d, J=3.6, 1H), 7.22~7.64(m, 4H)
제조예 56: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00079
(R)-2-클로로만델릭액시드((R)-2-chloromandelic acid)대신에 (S)-2-클로로만델릭액시드((S)-2-chloromandelic acid)를 사용하여 제조예 50부터 55와 동일한 방법으로 표제화합물(5.04g, 수율 60~90%)를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(d, J=6.8, 3H), 2.00(d, J=5.6, 1H), 2.54(d, J=3.6,
Figure pct00080
1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.25(t, J=3.2, 1H), 7.22~7.65(m, 4H)
제조예 57: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00081
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 13)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.9g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~ (m, 3H)
제조예 58: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00082
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 13)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.84g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~ (m, 3H)
제조예 59: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올 및 1-(2,3- 디클로로 페닐)-(R,R)-1,2- 프로판디올 혼합물의 합성
Figure pct00083
및
Figure pct00084
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 13)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.91g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~(m, 3H)
제조예 60: 1-(2- fluorophenyl )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure pct00085
2-클로로벤젠알데히드 대신에 2-플루오르벤젠알데히드를 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(6.67g, 수율 61%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=6.8Hz, 3H), 6.30~6.38(m, 1H), 6.57(d, J=16Hz, 1H), 7.00~7.41(m, 4H)
제조예 61: 1-(2- 플루오로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00086
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-플루오르페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 60)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(6.64g, 수율78%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 2.43(d, J=3.6Hz, 1H), 2.69(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 62: 1-(2- 플루오로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00087
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-플루오르페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 60)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.29g, 수율79%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 2.43(d, J=3.6Hz, 1H), 2.69(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 63: 2- 요오드벤젠알데히드의 합성
Figure pct00088
플라스크에서 2-요오드벤질 알코올(4g, 17.09mmol)을 디클로로메탄(MC, 85ml)에 녹인 뒤, 산화망가니즈(MnO2, 14.86g, 170.92mmol)를 첨가하였고, 환류조건에서 교반하였다. 반응이 완료되면 실온에서 식혀주었고, 셀라이트를 이용하여 여과하여 농축하였고, 표제 화합물(3.6g, 수율91%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.30~7.99(m, 4H), 10.10(s, 1H)
제조예 64: 1-(2- 요오드페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure pct00089
2-클로로벤젠알데히드 대신에 2-요오드벤젠알데히드(제조예 63)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4g, 수율65%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.95(dd, J=6.8Hz, 1.6Hz, 3H), 6.09~6.18(m, 1H), 6.60(dd, J=15.66Hz, 1.8Hz, 1H), 6.89~7.84(m, 4H)
제조예 65: 1-(2- 요오드페닐 )-트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00090
3-펜탄논 대신에 3-헵탄논을 사용한 것을 제외하고, 제조예 64와 동일한 방법으로 표제 화합물(8.5g, 수율75%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.46(t, J=7.6Hz, 3H), 2.26~2.34(m, 2H), 6.17(dt, J=15.6Hz, 6.6Hz 1H), 6.57(d, J=15.6Hz, 1H), 6.89~7.85(m, 4H)
제조예 66: 1-(2- 요오드페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00091
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-요오드페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 64)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4g, 수율88%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 2.26(br s, 1H), 2.74(br s, 1H), 3.99(t, J=6.0Hz, 1H), 4.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
제조예 67: 1-(2- 요오드페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00092
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-요오드페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 64)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(7.4g, 수율84%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 2.35(br s, 1H), 2.85(br d, J=4.0Hz, 1H), 3.98(t, J=6.2Hz, 1H), 4.80(dd, J=5.0, 4.4Hz, 1H), 7.00~7.87(m, 4H)
제조예 68: 1-(2- 요오드페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00093
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-요오드페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 65)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(9.5g, 수율84%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.04(t, J=7.6Hz, 3H), 1.60~1.71(m, 2H), 2.07(br s, 1H), 2.74(br s, 1H), 3.71~3.76(m, 1H), 4.87(d, J=4.8Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
제조예 69: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 ) 프로판의 합성
Figure pct00094
CH2Cl2 (670ml)에서 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14, 67g, 0.35mol)의 교반한 용액에 Et3N (200mL, 1.43mol)와 TMSCl (113.9mL, 0.89mol)을 0℃에서 N2 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후 0℃에서 물로 냉각시켰다. 유기층을 분리하여 모았다. CH2Cl2로 수용액층을 CH2Cl2 (300mL)로 추출하고, 진공 하에서 MgSO4로 건조하여 표제 화합물(104.18g, 117.44%)을 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.207~7.165(m,1H), 7.321~7.245(m, 2H), 7.566~7.543(m, 1H)
제조예 70: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 ) 프로판의 합성
Figure pct00095
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예15)를 사용한 것을 제외하고, 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(8.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m,4H)
제조예 71: 1-(2- 클로로페닐 )--1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 ) 프로판의 합성
Figure pct00096
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-diol(제조예 16)를 사용한 것을 제외하고, 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(5.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m,4H)
제조예 72: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 ) 프로판의 합성
Figure pct00097
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,R)-1,2-프로판디올(제조예 56)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m,4H)
제조예 73: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 ) 프로판의 합성
Figure pct00098
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,S)-1,2-프로판디올(제조예 55)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m,4H)
제조예 74: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 ) 부탄의 합성
Figure pct00099
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 17)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m,4H)
제조예 75: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 ) 부탄의 합성
Figure pct00100
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 18)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m,4H)
제조예 76: 1-(2- 클로로페닐 )-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 ) 부탄의 합성
Figure pct00101
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 19)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.0g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m,4H)
제조예 77: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00102
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 20)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m,4H)
제조예 78: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00103
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 21)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m,4H)
제조예 79: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00104
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1,2-부탄디올(제조예 22)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m,4H)
제조예 80: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00105
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 23)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m,4H)
제조예 81: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00106
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 24)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m,4H)
제조예 82: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00107
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 25)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m,4H)
제조예 83: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00108
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 26)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H)
제조예 84: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00109
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 38)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.13~7.36(m, 3H)
제조예 85: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00110
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 57)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H,), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
제조예 86: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00111
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 29)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 87: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00112
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 41)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 88: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00113
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 32)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30~7.53(m, 3H)
제조예 89: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00114
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 44)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 90: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00115
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 90)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.6(m, 2H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 91: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산
Figure pct00116
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 47)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 92: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00117
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 27)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 93: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00118
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 39)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 94: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00119
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 58)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.9g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
제조예 95: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00120
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 30)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 96: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00121
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 42)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 97: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00122
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 33)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30~7.53(m, 3H)
제조예 98: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00123
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 45)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 99: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00124
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 36)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 100: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산
Figure pct00125
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 48)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 101: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00126
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 28)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 102: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00127
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 40)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 103: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00128
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 59)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
제조예 104: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00129
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 31)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.9g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 105: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00130
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 43)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 106: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00131
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-부탄디올(제조예 34)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30~7.53(m, 3H)
제조예 107: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00132
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-부탄디올(제조예 46)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 108: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00133
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 37)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 109: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00134
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 49)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 110: 1-(2- 플루오로페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00135
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 61)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 111: 1-(2- 플루오로페닐 )-(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00136
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예62)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 112: 1-(2- 요오드페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판
Figure pct00137
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예66)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.99(t, J=6.0Hz, 1H), 4.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
제조예 113: 1-(2- 요오드페닐 )-(R,R)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00138
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-요오드페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예67)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 3.98(t, J=6.2Hz, 1H), 4.88(d, J=4.4Hz, 1H), 7.00~7.87(m, 4H)
제조예 114: 1-(2- 요오드페닐 )-(S,S)-1,2-( Bis - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00139
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예68)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.04(t, J=7.6Hz, 3H), 1.60~1.71(m, 2H), 3.71~3.76(m, 1H), 4.87(d, J=4.8Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
실시예 1: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성 (1)
Figure pct00140
톨루엔(670mL)에서 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판(제조예69, 104g, 0.31mol)의 교반된 용액에 클로로설포닐 아이소시아네이트(62.5mL, 0.71mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반하고, 얼음물로 냉각시킨 후 여분의 차가운 물(500mL)로 2시간동안 교반하였다. 유기층을 분리한 후, 수용액은 sat. NaHCO3(400mL)로 pH 2~3으로 조정하고 EtOAc로 추출하였다(300mL x3). EtOAc 층을 sat. NaHCO3(500mL)와 물(500mL)로 세척하였다. 유기상을 차콜(Charcol)에서 1.5시간동안 처리하고, 셀라이트(Cellite)로 여과한 후, MgSO4로 건조시켰다. 여과하고 진공하에서 농축하여 백색 고체의 표제 화합물을 수득하였다(수율 85%(71.1g), ee = 99.9% MP = 83~84℃, [α]D=+57.8(c=0.25, MeOH)).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ16.4, 73.1, 75.0, 127.0, 128.4, 129.1, 129.5, 132.7, 138.0, 156.6
실시예 2: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (2)
Figure pct00141
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예70)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(5.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 3: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트의 합성 (3)
Figure pct00142
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예71)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(3.8g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 4: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (4)
Figure pct00143
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예72)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 5: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성(5)
Figure pct00144
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 73)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 6: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (6)
Figure pct00145
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예74)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.57~1.73(m, 2H), 3.01(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 4.95(dt, J = 7.2, 8.8Hz, 1H), 5.23(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.22~7.54(m, 4H)
실시예 7: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시부틸 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (7)
Figure pct00146
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 75)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.94(t, J=7.4Hz, 3H), 1.53~1.73(m, 2H), 2.92(s, 1H), 4.78(br s, 2H), 4.91~4.96(m, 1H), 5.22(d, J=5.5Hz, 1H), 7.20~7.54(m, 4H)
실시예 8: 1-(2- 클로로페닐 )-1- 히드록시부틸 -2- 카바메이트의 합성 (8)
Figure pct00147
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 76)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.9g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.94(d, J=6Hz, 1H), 4.69(br s, 2H), 4.94~4.99(m, 1H), 5.24(t, J=6Hz, 1H), 7.23~7.56(m, 4H)
실시예 9: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-2- 카바메이트의 합성 (9)
Figure pct00148
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 77)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.75(d, J = 6.8Hz, 1H), 4.58(br s, 2H), 4.85~4.88(m, 1H), 5.34~5.37(m, 1H), 7.22~7.33(m, 2H), 7.35~7.37(m, 1H), 7.51~7.53(m, 1H)
실시예 10: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-2- 카바메이트의 합성 (10)
Figure pct00149
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 that 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 78)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.73(d, J = 6.8Hz, 1H), 4.57(br s, 2H), 4.85~4.88(m, 1H), 5.34~5.37(m, 1H), 7.24~7.30(m, 2H), 7.35~7.37(m, 1H), 7.51~7.53(m, 1H)
실시예 11: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-2- 카바메이트의 합성 (11)
Figure pct00150
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 79)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.4Hz, 3H), 1.09(d, J=6.4Hz, 3H), 2.08(m, 1H), 2.76(d, J=6.0Hz, 1H), 4.59(br s, 2H), 4.87(dd, J=7.2Hz, 4.4Hz, 1H), 5.36(t, J=4.6, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
실시예 12: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시헥실 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (12)
Figure pct00151
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 80)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7Hz, 3H), 1.33~1.42(m, 4H), 1.53~1.71(m, 2H), 2.89(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.64(br s, 2H), 5.04(dt, J = 5.0, 9.0Hz, 1H), 5.20(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
실시예 13: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시헥실 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (13)
Figure pct00152
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 81)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(dd, J=5Hz, 3H), 1.28~1.43(m, 4H), 1.52~1.58(m, 1H), 1.65~1.72(m, 1H), 2.90(d, J=6Hz, 1H), 4.64(br s, 2H), 5.01~5.06(m, 1H), 5.22(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.56(m, 4H)
실시예 14: 1-(2- 클로로페닐 )-1- 히드록시헥실 -2- 카바메이트의 합성 (14)
Figure pct00153
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 82)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.1g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(dd, J=5Hz, 3H), 1.31~1.43(m, 4H), 1.63~1.70(m, 1H), 1.52~1.60(m, 1H), 3.06(d, J=6Hz, 1H), 4.75(br s, 2H), 5.00~5.05(m, 1H), 5.21(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 15: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 메틸카바메이트의 합성 (15)
Figure pct00154
제조예 14에서 얻은 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(2.4g), 테트라하이드로퓨란(THF, 12ml) 및 카보닐디이미다졸(CDI, 3.12g)를 플라스크에 넣고 상온에서 교반하였다. 약 3시간 후에, 메틸아민 용액(CH3NH2, 4ml(33% in EtOH))을 첨가하였다. 반응이 완료되면, 1M의 염산 용액 및 에틸아세테이트(EA)로 세척하였다. 분리된 유기층은 MgSO4로 수분을 제거하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. 농축잔여물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(1.6g, 수율 51%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.03~1.25(m, 3H), 2.76(s, 3H), 3.34(s, 1H), 4.80(br s 1H), 5.04(t, J=12.5Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 16: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 프로필카바메이트의 합성 (16)
Figure pct00155
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 프로필아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.79g, 수율 25%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20(d, J=5.96Hz, 3H), 1.49(dd, J=14.2Hz, 2H), 3.11(d, J=6.28Hz, 2H), 3.34(s, 1H), 4.84(br s, 1H), 5.05(t, J=5.88Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.22~7.53(m, 4H)
실시예 17: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- iso프로필카바메이트의 합성 (17)
Figure pct00156
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 아이소프로필아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.5g, 수율 41%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(dd, J=6.5Hz, 6H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 3.21(s, 1H), 3.73~3.82(m, 1H), 4.59(br s, 1H), 5.01~5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.8Hz, 1H), 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 18: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 시클로프로필카바메이트의 합성 (18)
Figure pct00157
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로프로필아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 43%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50~0.56(m, 2H), 0.74(d, J=7.21Hz, 2H), 1.25(s, 3H), 2.56~2.61(m, 1H), 3.72(s, 1H), 4.98(br s, 1H), 5.05~5.11(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
실시예 19: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 시클로헥실 카바메이트의 합성 (19)
Figure pct00158
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로헥실아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.1g, 수율 26%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.06~1.40(m, 7H), 1.56~1.61(m, 2H), 1.69~1.71(m, 2H), 1.87~1.94(m, 2H), 3.19(d, J=4.32Hz, 1H), 3.45(s, 1H), 4.64(br s 1H), 5.02~5.07(m, 1H), 5.14(t, J=6.08Hz, 1H) 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 20: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-벤질 카바메이트의 합성 (20)
Figure pct00159
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 벤질아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.2g, 수율 18%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=10Hz, 3H), 3.12(d, J=5Hz, 1H), 4.37(d, J=6Hz, 2H), 5.12~5.19(m, 3H), 7.15~7.56(m, 9H)
실시예 21: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- N- bi 시클로[2,2,1] 헵탄카바메이트 (21)의 합성
Figure pct00160
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 2-aminonorbornane 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 32%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08~1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75~1.71(m, 1H), 2.14~2.24(m, 1H), 2.27~2.30(m, 1H), 3.23~3.29(m, 1H), 3.47~3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01~5.09(m, 1H), 5.12~5.18(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 22: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- N- 메틸카바메이 트의 합성 (22)
Figure pct00161
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 15) 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.36g, 수율 60%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.20(d, J=4.4Hz, 1H), 4.75(br s, 1H), 5.03~5.09(m, 1H), 5.14~5.17(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 23: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- N- 프로필카바메이트의 합성 (23)
Figure pct00162
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 프로필아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 53%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7.6Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 1.51(m, 2H), 3.09~3.14(m, 2H), 3.28(d, J=4.4Hz, 1H), 4.82(br s, 1H), 5.03~5.09(m, 1H), 5.14~5.17(m, 1H), 7.22~7.55(m. 4H)
실시예 24: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- N- 아이소프로필카바메이트의 합성 (24)
Figure pct00163
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 아이소프로필아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.16g, 수율 27%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88~1.16(m, 6H), 1.19~1.26(m, 3H), 3.34(s, 1H), 3.71~3.78(m, 1H), 4.62(br s, 1H), 5.03(t, J=5.8Hz, 1H), 5.13(d, J=4.9Hz, 1H), 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 25: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- N- 시클로프로필 카바메이트의 합성 (25)
Figure pct00164
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로프로필아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.7g, 수율 60%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.49~0.54(m, 2H), 0.74(d, J=7.2Hz, 2H), 1.22(s, 3H), 2.55~2.60(m, 1H), 3.16(s, 1H), 5.00(s, 1H), 5.04~5.11(m, 1H), 5.16(s, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
실시예 26: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- N- 시클로헥실 카바메이트의 합성 (26)
Figure pct00165
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로헥실아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.9g, 수율 28%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.05~1.38(m, 8H), 1.58~1.70(m, 3H), 1.85~1.95(m, 2H), 3.39~3.47(m, 1H), 3.56(s, 1H), 4.79(br s, 1H), 5.01~5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.2Hz, 1H), 7.20~7.54(m, 4H)
실시예 27: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- N- 벤질카바메이트의 합성 (27)
Figure pct00166
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 벤질아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.52g, 수율 19%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 1.64(s, 1H), 3.13(d, J=4.4Hz, 1H), 4.37(d, J=5.6Hz, 2H), 5.12~5.19(m, 2H), 7.23~7.55(m, 9H)
실시예 28: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- N- bi시클 로[ 2,2,1]헵탄카바메이트의 합성 (28)
Figure pct00167
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 2-아미노노보란(2-aminonorbornane) 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 20~50%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08~1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75~1.71(m, 1H), 2.14~2.24(m, 1H), 2.27~2.30(m, 1H), 3.23~3.29(m, 1H), 3.47~3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01~5.09(m, 1H), 5.12~5.18(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 29: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- N- 메틸카바메이트의 합성 (29)
Figure pct00168
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 16) 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 45%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6Hz, 3H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 3.14(d, J=4Hz, 1H), 4.72(br s, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.56(m, 4H)
실시예 30: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- N- 프로필카바메이트의 합성 (30)
Figure pct00169
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 프로필아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.0g, 수율 17%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7Hz, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.53(dd, J=7Hz, 2H), 3.13(dd, J=7Hz, 2H), 3.28(d, 1H), 4.82(S, 1H), 5.06(dd, J=7Hz, 1H), 5.16(t, J=5Hz, 1H), 7.21~7.56(m, 4H)
실시예 31: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- N- 아이소프로필카바메이트의 합성 (31)
Figure pct00170
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 아이소프로필아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.54g, 수율 16%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.16(dd, J=6Hz, 6H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 3.23(d, J=6Hz, 1H), 3.75~3.84(m, 1H), 4.61(br s, 1H), 5.06(t, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.56(m, 4H)
실시예 32: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- N- 시클로프로필카바메이트의 합성
Figure pct00171
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로프로필아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.0g, 수율 17%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50(t, J=6Hz, 2H), 0.77(t, J=3Hz, 2H), 1.12(d, J=7Hz, 3H), 2.53~2.59(m, 1H), 3.22(d, J=4Hz, 1H), 5.08(dd, J=6Hz, 1H), 5.15(S, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 33: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- N- 시클로헥실카바메이트의 합성 (33)
Figure pct00172
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로헥실아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 33%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07~1.17(m, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.29~1.42(m, 3H), 1.72(dd, J=6Hz, 2H), 1.92(dd, J=6Hz, 2H), 3.26(d, J=4Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.68(d, J=6Hz, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 34: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- N- 벤질카바메이트의 합성 (34)
Figure pct00173
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 벤질아민 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.3g, 수율 19%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 3.16(d, J=4Hz, 1H), 4.36(d, J=6Hz, 2H), 5.14(dd, J=6Hz, 3H), 7.23~7.56(m, 9H), 수율:19%(1.3g)
실시예 35: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- N- bi시클로[2,2,1]헵탄카바메이트의 합성 (35)
Figure pct00174
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 2-aminonorbornane 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 20~50%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08~1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75~1.71(m, 1H), 2.14~2.24(m, 1H), 2.27~2.30(m, 1H), 3.23~3.29(m, 1H), 3.47~3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01~5.09(m, 1H), 5.12~5.18(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 36: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성 (36)
Figure pct00175
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 83)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.8g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23~7.52(m, 3H)
실시예 37: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성 (37)
Figure pct00176
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 84)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
실시예 38: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성 (38)
Figure pct00177
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 85)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
실시예 39: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (39)
Figure pct00178
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 86)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 40: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트의 합성
Figure pct00179
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 87)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30~1.38(m, 1H), 1.57~1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40~5.50(m, 2H), 7.17~7.34(m, 3H)
실시예 41: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-2- 카바메이트의 합성 (41)
Figure pct00180
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 88)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.9g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 42: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-2- 카바메이트의 합성 (42)
Figure pct00181
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 89)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.16~7.33(m, 3H)
실시예 43: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시헥실 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (43)
Figure pct00182
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 90)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28~1.42(m, 4H), 1.52~1.59(m, 1H), 1.64~1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96~5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30~7.49(m 3H)
실시예 44: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시헥실 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (44)
Figure pct00183
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 91)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.1g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20~1.35(m, 4H), 1.36~1.41(m, 1H), 1.59~1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40~5.44(m, 1H), 5.52~5.57(m, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
실시예 45: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성
Figure pct00184
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 92)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.2g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23~7.52(m, 3H)
Figure pct00185
실시예 46: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (46)
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 93)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 47: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (47)
Figure pct00186
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 94)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.0g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 48: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시부틸 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (48)
Figure pct00187
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 95)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 49: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시부틸 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (49)
Figure pct00188
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 96)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30~1.38(m, 1H), 1.57~1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40~5.50(m, 2H), 7.17~7.34(m, 3H)
실시예 50: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-2- 카바메이트의 합성
Figure pct00189
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 97)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 51: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-2- 카바메이트의 합성 (51)
Figure pct00190
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 98)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.16~7.33(m, 3H)
실시예 52: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시헥실 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (52)
Figure pct00191
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 99)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28~1.42(m, 4H), 1.52~1.59(m, 1H), 1.64~1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96~5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30~7.49(m, 3H)
실시예 53: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시헥실 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (53)
Figure pct00192
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 100)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20~1.35(m, 4H), 1.36~1.41(m, 1H), 1.59~1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40~5.44(m, 1H), 5.52~5.57(m, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
실시예 54: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트의 합성 (54)
Figure pct00193
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 101)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23~7.52(m, 3H)
실시예 55: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트의 합성 (55)
Figure pct00194
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 102)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 56: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트의 합성 (56)
Figure pct00195
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 103)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 57: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1- 히드록시부틸 -2- 카바메이트의 합성 (57)
Figure pct00196
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 104)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 58: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1- 히드록시부틸 -2- 카바메이트의 합성 (58)
Figure pct00197
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 105)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30~1.38(m, 1H), 1.57~1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40~5.50(m, 2H), 7.17~7.34(m, 3H)
실시예 59: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-2- 카바메이트의 합성 (59)
Figure pct00198
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 106)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.9g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 60: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-2- 카바메이트의 합성 (60)
Figure pct00199
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 107)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.16~7.33(m, 3H)
실시예 61: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1- 히드록시헥실 -2- 카바메이트의 합성 (61)
Figure pct00200
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 108)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28~1.42(m, 4H), 1.52~1.59(m, 1H), 1.64~1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96~5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30~7.49(m, 3H)
실시예 62: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1- 히드록시헥실 -2- 카바메이트의 합성 (62)
Figure pct00201
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 109)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20~1.35(m, 4H), 1.36~1.41(m, 1H), 1.59~1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40~5.44(m, 1H), 5.52~5.57(m, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
실시예 63: 1-(2- 플루오로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성
Figure pct00202
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 110)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.8g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99~5.06(m, H), 7.04~7.48(m, 4H)
실시예 64: 1-(2- 플루오로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (64)
Figure pct00203
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 111)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99~5.06(m, H), 7.04~7.48(m, 4H)
실시예 65: 1-(2- 요오드페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성
Figure pct00204
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 112)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00~5.10(m, 2H), 7.00~7.76(m, 4H)
실시예 66: 1-(2- 요오드페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (66)
Figure pct00205
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-요오드페닐)-(R,R)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 113)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 2.95(d, J=3.6Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.01~5.11(m, 2H), 7.01~7.86(m, 4H)
실시예 67: 1-(2- 요오드페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (67)
Figure pct00206
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-요오드페닐)-(S,S)-1,2-(Bis-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 114)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.1g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00~5.10(m, 2H), 7.00~7.76(m, 4H)
실시예 68: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트의 합성 (68)
Figure pct00207
제조예 14에서 얻은 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(2.33g, 제조예 14), 테트라하이드로퓨란(THF, 12ml) 및 카보닐디이미다졸(CDI, 3.04g)를 플라스크에 넣고 상온에서 교반하였다. 약 3시간 후에, 암모니아 용액(NH4OH, 4ml)을 첨가하였다. 반응이 완료되면, 1M의 염산 용액 및 에틸아세테이트(EA)로 세척하였다. 분리된 유기층은 MgSO4로 수분을 제거하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. 농축잔여물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.28g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.13(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.12~4.16(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24~7.43(m, 4H)
실시예 69: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트의 합성 (69)
Figure pct00208
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올 (제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올 (제조예 15)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.04(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.11~4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24~7.43(m, 4H)
실시예 70: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- 카바메이트의 합성 (70)
Figure pct00209
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올 (제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올 (제조예 16)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.16g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.04(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.11~4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24~7.43(m, 4H)
실시예 71: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- N- 메틸카바메이트의 합성 (71)
Figure pct00210
실시예 15와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.70g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(s, 1H), 4.09~4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J= 6.0Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 72: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- N- 메틸카바메이트의 합성 (72)
Figure pct00211
실시예 22와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.69g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(s, 1H), 4.09~4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J= 6.0Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 73: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- N- 메틸카바메이트의 합성
Figure pct00212
실시예 29와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.73g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6Hz, 3H), 2.15(d, J=4Hz, 1H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 4.12(dd, J=6Hz, 1H), 4.83(br s, 1H), 6.00(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 74: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- N- 프로필카바메이트의 합성 (74)
Figure pct00213
실시예 16와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.15g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09~3.21(m, 2H), 4.09~4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.47(m, 4H)
실시예 75: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- N- 프로필카바메이트의 합성
Figure pct00214
실시예 23와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.04g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09~3.21(m, 2H), 4.09~4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.47(m, 4H)
실시예 76: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- N- 프로필카바메이트의 합성
Figure pct00215
실시예 30와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.15g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09~3.21(m, 2H), 4.09~4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.47(m, 4H)
실시예 77: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- N- 아이소프로필카바메이트의 합성
Figure pct00216
실시예 17와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.42g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.0Hz, 3H), 1.15~1.19(m, 6H), 2.41(s, 1H), 3.76~4.08(m, 1H), 4.34(s, 1H), 4.83(br s 1H), 5.95(d, J=5.3Hz, 1H), 7.19~7.39(m, 4H)
실시예 78: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- N- 아이소프로필카바메이트의 합성 (78)
Figure pct00217
실시예 24와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.5g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6Hz, 3H), 1.20(dd, J=9.2Hz, 6H), 2.23(s, 1H), 3.77~3.82(m, 1H), 4.10(s, 1H), 4.76(br s, 1H), 5.98(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 79: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- N- 아이소프로필카바메이트의 합성 (79)
Figure pct00218
실시예 31와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.09g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6Hz, 3H), 1.21(dd, J=6Hz, 6H), 2.16(d, J=5Hz, 1H), 3.81(t, J=6Hz, 1H), 4.11(d, J=5Hz, 1H), 4.73(br s, 1H), 5.98(d, J=5Hz, 1H), 7.24~741(m, 4H)
실시예 80: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- N- 시클로프로필카바메이트의 합성 (80)
Figure pct00219
실시예 18와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.53g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53~0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11~4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 81: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- N- 시클로프로필카바메이트의 합성 (81)
Figure pct00220
실시예 25와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.58g, 수율 10%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53~0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11~4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 82: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- N- 시클로프로필카바메이트의 합성
Figure pct00221
실시예 32와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.38g, 수율 14%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.71(s, 2H), 1.19(d, J=6Hz, 3H), 2.45(S, 1H), 2.57(S, 1H), 4.08~4.12(m, 1H), 5.26(s, 1H), 5.97(d, J=4Hz, 1H), 7.22~7.54(m, 4H)
실시예 83: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- N- 시클로헥실카바메이트의 합성 (83)
Figure pct00222
실시예 19와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.24g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10~1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71~1.74(m, 2H), 1.87(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10~4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 84: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- N- 시클로헥실카바메이트의 합성
Figure pct00223
실시예 26와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.35g, 수율 10%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10~1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71~1.74(m, 2H), 1.87(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10~4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 85: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- N- 시클로헥실카바메이트의 합성 (85)
Figure pct00224
실시예 33와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.26g, 수율 10%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.12~1.19(m, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.27~1.37(m, 1H), 1.71(t, J=6Hz, 2H), 1.86~1.88(m, 1H), 1.97~2.00(m, 1H), 2.18(d, J=4Hz, 1H), 3.47(S, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.78(S, 1H), 5.97(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 86: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- N- 벤질카바메이트의 합성 (86)
Figure pct00225
실시예 20와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.19g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31~4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27~7.42(m, 9H)
실시예 87: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- N- 벤질카바메이트의 합성
Figure pct00226
실시예 27와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.07g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31~4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27~7.42(m, 9H)
실시예 88: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- N- 벤질카바메이트의 합성 (88)
Figure pct00227
실시예 34와 동일한 방법으로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.21g, 수율 14%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31~4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27~7.42(m, 9H)
실시예 89: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트의 합성 (89)
Figure pct00228
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 26)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.05g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4Hz, 1H), 7.39(d, J=2.0Hz, 2H), 7.50(dd, J=8.4Hz, 2.0Hz, 1H)
실시예 90: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트의 합성
Figure pct00229
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 38)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.07g, 수율 24%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 91: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트의 합성 (91)
Figure pct00230
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 57)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.08g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 92: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시부틸 -(S)-1- 카바메이트의 합성
Figure pct00231
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 29)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.07g, 수율 24%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 93: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시부틸 -(S)-1- 카바메이트의 합성 (93)
Figure pct00232
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 41)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.11g, 수율 29%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 94: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-1- 카바메 이트의 합성 (94)
Figure pct00233
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 32)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 95: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-1- 카바메이트 (95)
Figure pct00234
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 44)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.03g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 96: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시헥실 -(S)-1- 카바메이트의 합성 (96)
Figure pct00235
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 35)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.21g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 97: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시헥실 -(S)-1- 카바메이트의 합성 (97)
Figure pct00236
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 47)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.06g, 수율 29%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16~7.34(m, 3H)
실시예 98: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트의 합성 (98)
Figure pct00237
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 27)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.04g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 99: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트의 합성 (99)
Figure pct00238
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 39)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.09g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 100: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트의 합성 (100)
Figure pct00239
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 58)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.25g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 101: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시부틸 -(R)-1- 카바메이트의 합성 (101)
Figure pct00240
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 30)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.08g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 102: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시부틸 -(R)-1- 카바메이트의 합성
Figure pct00241
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 42)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.09g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 103: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-1- 카바메이트의 합성 (103)
Figure pct00242
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 33)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 104: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-1- 카바메이트의 합성 (104)
Figure pct00243
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 45)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 105: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시헥실 -(R)-1- 카바메이트의 합성 (105)
Figure pct00244
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 36)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.21g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 106: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시헥실 -(R)-1- 카바메이트의 합성 (106)
Figure pct00245
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 48)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.12g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.16~7.34(m, 3H)
실시예 107: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- 카바메이트의 합성 (107)
Figure pct00246
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 28)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.05g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 108: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- 카바메이트의 합성 (108)
Figure pct00247
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 40)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.06g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 109: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트의 합성 (109)
Figure pct00248
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 59)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.02g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 110: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-2- 히드록시부틸 -1- 카바메이트의 합성 (110)
Figure pct00249
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 31)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.07g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 111: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-2- 히드록시부틸 -1- 카바메이트의 합성 (111)
Figure pct00250
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 43)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.10g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 112: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-1- 카바메이트의 합성 (112)
Figure pct00251
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-프로판디올(제조예 34)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.04g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 113: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-1- 카바메이트의 합성 (113)
Figure pct00252
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-프로판디올(제조예 46)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 114: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-2- 히드록시헥실 -1- 카바메이트의 합성 (114)
Figure pct00253
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 37)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.21g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 115: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-2- 히드록시헥실 -1- 카바메이트의 합성 (115)
Figure pct00254
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 49)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.12g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.16~7.34(m, 3H)
상기 실시예 1 내지 115에서 제조된 화합물 1 내지 115를 아래의 표 1 및 표 2에 정리하였다.
표 1에서, A는 카바모일 유도체이고, B는 수소인 화학식 1의 구조를 가지는 화합물 1 내지 67을 나타낸다.
No. X n
(position)		 1st Chiral 2nd Chiral R1 A B
A = carbamoyl derivative
R2 = 		B = H
1 Cl 1(2-) S S Me H H
2 Cl 1(2-) R R Me H H
3 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H H
4 Cl 1(2-) S R Me H H
5 Cl 1(2-) R S Me H H
6 Cl 1(2-) S S Et H H
7 Cl 1(2-) R R Et H H
8 Cl 1(2-) Rac. Rac. Et H H
9 Cl 1(2-) S S isopropyl H H
10 Cl 1(2-) R R isopropyl H H
11 Cl 1(2-) Rac. Rac. isopropyl H H
12 Cl 1(2-) S S butyl H H
13 Cl 1(2-) R R butyl H H
14 Cl 1(2-) Rac. Rac. butyl H H
15 Cl 1(2-) S S Me Me H
16 Cl 1(2-) S S Me propyl H
17 Cl 1(2-) S S Me isopropyl H
18 Cl 1(2-) S S Me cyclopropyl H
19 Cl 1(2-) S S Me cyclohexyl H
20 Cl 1(2-) S S Me benzyl H
21 Cl 1(2-) S S Me Bicyclo[2.2.1]heptane H
22 Cl 1(2-) R R Me Me H
23 Cl 1(2-) R R Me propyl H
24 Cl 1(2-) R R Me isopropyl H
25 Cl 1(2-) R R Me cyclopropyl H
26 Cl 1(2-) R R Me cyclohexyl H
27 Cl 1(2-) R R Me benzyl H
28 Cl 1(2-) R R Me Bicyclo[2.2.1]heptane H
29 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me Me H
30 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me propyl H
31 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me isopropyl H
32 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me cyclopropyl H
33 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me cyclohexyl H
34 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me benzyl H
35 Cl 1(2-) Rac, Rac. Me Bicyclo[2.2.1]heptane H
36 Cl 2(2,4-) S S Me H H
37 Cl 2(2,6-) S S Me H H
38 Cl 2(2,3-) S S Me H H
39 Cl 2(2,4-) S S Et H H
40 Cl 2(2,6-) S S Et H H
41 Cl 2(2,4-) S S isopropyl H H
42 Cl 2(2,6-) S S isopropyl H H
43 Cl 2(2,4-) S S butyl H H
44 Cl 2(2,6-) S S butyl H H
45 Cl 2(2,4-) R R Me H H
46 Cl 2(2,6-) R R Me H H
47 Cl 2(2,3-) R R Me H H
48 Cl 2(2,4-) R R Et H H
49 Cl 2(2,6-) R R Et H H
50 Cl 2(2,4-) R R isopropyl H H
51 Cl 2(2,6-) R R isopropyl H H
52 Cl 2(2,4-) R R butyl H H
53 Cl 2(2,6-) R R butyl H H
54 Cl 2(2,4-) Rac, Rac. Me H H
55 Cl 2(2,6-) Rac, Rac. Me H H
56 Cl 2(2,3-) Rac, Rac. Me H H
57 Cl 2(2,4-) Rac, Rac. Et H H
58 Cl 2(2,6-) Rac, Rac. Et H H
59 Cl 2(2,4-) Rac, Rac. isopropyl H H
60 Cl 2(2,6-) Rac, Rac. isopropyl H H
61 Cl 2(2,4-) Rac, Rac. butyl H H
62 Cl 2(2,6-) Rac, Rac. butyl H H
63 F 1(2-) S S Me H H
64 F 1(2-) R R Me H H
65 I 1(2-) S S Me H H
66 I 1(2-) R R Me H H
67 I 1(2-) S S Et H H
하기 표 2에서, A는 수소이고, B는 카바모일 유도체인 화학식 1의 구조를 가지는 화합물 68 내지 115인 화합물을 나타낸다.
No. X n
(position)		 1st Chiral 2nd Chiral R1 A B
A=H B= carbamoyl derivative
R3=
68 Cl 1(2-) S S Me H H
69 Cl 1(2-) R R Me H H
70 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H H
71 Cl 1(2-) S S Me H Me
72 Cl 1(2-) R R Me H Me
73 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H Me
74 Cl 1(2-) S S Me H Propyl
75 Cl 1(2-) R R Me H Propyl
76 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H Propyl
77 Cl 1(2-) S S Me H Isopropyl
78 Cl 1(2-) R R Me H Isopropyl
79 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H Isopropyl
80 Cl 1(2-) S S Me H cyclopropyl
81 Cl 1(2-) R R Me H cyclopropyl
82 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H cyclopropyl
83 Cl 1(2-) S S Me H cyclohexyl
84 Cl 1(2-) R R Me H cyclohexyl
85 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H cyclohexyl
86 Cl 1(2-) S S Me H benzyl
87 Cl 1(2-) R R Me H benzyl
88 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H benzyl
89 Cl 2(2,4-) S S Me H H
90 Cl 2(2,6-) S S Me H H
91 Cl 2(2,3-) S S Me H H
92 Cl 2(2,4-) S S Et H H
93 Cl 2(2,6-) S S Et H H
94 Cl 2(2,4-) S S isopropyl H H
95 Cl 2(2,6-) S S isopropyl H H
96 Cl 2(2,4-) S S butyl H H
97 Cl 2(2,6-) S S butyl H H
98 Cl 2(2,4-) R R Me H H
99 Cl 2(2,6-) R R Me H H
100 Cl 2(2,3-) R R Me H H
101 Cl 2(2,4-) R R Et H H
102 Cl 2(2,6-) R R Et H H
103 Cl 2(2,4-) R R isopropyl H H
104 Cl 2(2,6-) R R isopropyl H H
105 Cl 2(2,4-) R R butyl H H
106 Cl 2(2,6-) R R butyl H H
107 Cl 2(2,4-) Rac. Rac. Me H H
108 Cl 2(2,6-) Rac. Rac. Me H H
109 Cl 2(2,3-) Rac. Rac. Me H H
110 Cl 2(2,4-) Rac. Rac. Et H H
111 Cl 2(2,6-) Rac. Rac. Et H H
112 Cl 2(2,4-) Rac. Rac. isopropyl H H
113 Cl 2(2,6-) Rac. Rac. isopropyl H H
114 Cl 2(2,4-) Rac. Rac. butyl H H
115 Cl 2(2,6-) Rac. Rac. butyl H H
생물 시험예 I: 항-간질 활성 측정
MES 시험(Ref., G. Villetti et al. Neuropharmacology 40(2001) 866-878), 11A Shocker(IITC Life Science Company)에 의해 공급된 전기자극(mice; 50mA, 60Hz, 0.2sec and rats; 150mA 60Hz, 0.2sec in the test animal)은 각막 전극(corneal electrode)을 통하여 전달하였다. 피크타임에서 전기충격을 받는 모든 마우스 또는 랫트에 대하여, 시험 전에 경구를 통하여 생리식염수(saline solvent) 30% PEG400에 용해시킨 각각의 시험 화합물 샘플을 처리하였다. MES 시험에서, 시험 동물이 뒷다리(hind limb)를 직선으로 쭉 뻗는 것이 관찰되지 않는다면, 그 시험 샘플이 항-간질 활성이 있다는 것을 나타낸다. 시험 동물의 50%의 발작을 방지할 수 있는 투여량(respective doses)(ED50)을 평가하기 위해서, 18마리 이상의 마우스에 대하여 경구적으로 시험 샘플을 3회 투여하였다. ED50 값 (중간 유효 투여량(median effective dose))은 투여량-반응 관계에 관한 Litchfield 및 Wicoxon log-probit 방법에 의해 계산하였다. 실험 결과를 하기 표 3에 정리하였다. 시험 동물, 수컷 ICR 마우스 및 수컷 SD 랫트는 OrientBio 또는 Nara biotech, Korea에서 구입하였고 4-5일 동안 케이지 당 4-5 마리 마우스로 사육하였다. 마우스 체중 범위는 19 내지 26g, 랫트 체중 범위는 100 내지 130g이었다.
생물 시험예 II : scPTZ 를 통한 항-간질 활성 평가
본 시험에서, 각 시험 화합물 샘플은 생물 시험예 I에 기재된 것과 같이 제조하였고, 각 시험 동물(mice; ICR or Rat; SD)에게 복강내로 투여하였다. 시험 동물, 수컷 ICR 마우스 및 수컷 SD 랫트는 OrientBio 또는 Nara biotech, Korea에서 구입하였고 4-5일 동안 케이지 당 4-5 마리 마우스로 사육하였다. 마우스 체중 범위는 19 내지 26g, 랫트 체중 범위는 100 내지 130g이었다. 투여 후 피크 타임(0.5, 1, 2 and 4hr) 이후, 97% 간헐적 경련(intermittent convulsions)을 유도할 수 있는 농도의 PTZ(Pentylenetetrazol) (mice: 100~110mg/kgㆍbw, 10㎕/g, or rats: 90~110 mg/kgㆍbw, 2㎕/g)를 피하로 투여하였다. PTZ 투여 동물에서 최소 3초 동안 간대 발작(clonic seizure)이 관찰되지 않으면, 시험 화합물은 항-간질 활성을 갖는 것을 나타낸다. 중간 유효 투여량(ED50)은 한 농도(전체 세 가지 다른 농도)당 6마리 동물을 이용하여 결정하였고 투여량-반응 관계(dose-response)에 관한 Litchfield 및 Wicoxon log-probit 방법에 의해 계산하였다. 실험 결과를 하기 표 3에 정리하였다.
생물 시험예 III : 신경 독성( Neurotoxicity ) 평가
시험 동물의 신경 독성 평가는 Dunham 및 Miya 방법[Dunham, N.W. and Miya, T.S. 1957. A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice. J.Am.Pharm.Assoc. (Baltimore) 46: 208-209]으로 수행하였다. 상기 방법에서, 시험 동물의 운동 능력은 로테이터(rotator)에서 떨어지지 않고 걸을 수 있는지를 관찰하여 결정하였고, 그에 따라 각각 화합물의 신경독성 값을 결정하였다. 용어 "TD50"은 시험 동물의 50%가 신경독성을 나타내는 시험 화합물의 상대적인 투여량을 나타낸다. 시험 동물은 로타로드(Rotarod; Columbus instrument, rota-max, USA)에서 시험 24시간 전에 5분 동안 6rpm으로 사전에 훈련하였다. 피크 타임은 0.5, 1, 2, 4 시간 동안 시험 화합물의 임의 투여량 투여에 따라 결정하였다. 화합물의 최소 신경 독성을 평가하기 위해, 마우스를 6rpm의 로타로드(rod circle; 3Cm)에 위치시키고 1분 동안 1번 이상 걸음을 유지하는 것에 실패하는 경우, 시험 동물은 신경독성을 나타내는 것으로 확인하였다. TD50/ED50 비율은 보호 지수라고 하고, 이는 약학적 유효성과 신경독성의 비교에 유용한 파라미터이다. 실험 결과를 하기 표 3에 정리하였다.
[통계 분석]
실험결과는 평균표준편차(mean±sem)로 나타내었다. 그룹간의 차이에 대한 통계학적 분석은 ANOVA로 분석하고 다시 더넷분석법(Dunnett’s test) 또는 본페로니 분석법(Bonferroni test)를 이용하여 검정하였다. p값이 0.05보다 작은 경우 그룹간의 차이가 통계학적으로 유의성이 있다고 판단하였다.
시험 동물(마우스 및 랫트)에서 화합물의 항-간질 활성 측정 결과
Compound
No.		 MES test(po) ScPTZ test(ip) TD50
(mg/kg po)		 PI(TD50/ED50 in MES)
ED50
(mg/kg)		 Peak
Time(h)		 ED50
(mg/kg)		 Peak
Time(h)
1 13.0 2 15.8 2 218.1 16.8
2 51.0 0.25 38.8 0.5 372.0 7.3
3 31.4 2 15.3 0.5 378.3 12.0
4 82.4 0.5
5 84.1 0.5 15.0 0.5 275.2 3.3
6 22.2 1 17.9 0.5
8 100 a(100%)
9 67.1 0.5
12 100 a(75%)
13 200 a(75%)
14 200 a(100%)
15 100 a(75%)
16 200 a(25%)
18 200 a(100%)
23 200 a(25%)
25 200 a(25%)
29 200 a(75%)
30 200 a(25%)
31 200 a(25%)
32 200 a(100%)
36 82.8
37 25.8 0.25 25.7 0.25 131.6 5.1
38 91.4 2
39 41.2 1 24.3 0.5
40 46.9
42 35.2 0.5
43 100 a(25%)
44 100 a(75%)
45 200 a(0%)
46 35.2 1
63 50 a(100%)
65 50 a(100%)
67 100a(100%)
# a: 주사량(Injection amount)(mg/kg). 보호%(4 마우스)
b: 주사량(mg/kg), 보호%(6 랫트);
생물 시험예 IV : MES 를 통한 약학적 유효성 지속 시간( pharmaceutical efficacy duration time ) 평가
시간에 따른 ED50 값은 생물 시험예 I에서 기재된 바와 같이 시험 화합물 1의 경구적 투여 후에 시험 동물(마우스 및 랫트)에서 측정하였다. 시험 결과는 하기 표 4 및 도 1에 나타내었다. 표 4는 MES 시험에서 ED 50(mg/kg)의 지속(p.o)을 나타낸다.
No species Time
0.25h 0.5h 1h 2h 3h 4h 6h 8h 12h
1 Mouse 21.2 22.5 13.3 13.0 14.7 18.7 30.0 49.4 118.8
Rat - 5.9 3.3 1.4 - 6.9 - 14.4 36.1
표 4 및 도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 시험 화합물 1은 시험 랫트 및 마우스 모두에서 최소 12시간의 유효 지속 시간을 나타내는 것을 확인하였다.
생물 시험예 V: scPTZ 를 통한 약학적 유효 지속 시간 평가
시간에 따른 ED50 값은 생물 시험예 II에서 기재된 바와 같이 시험 화합물 1의 복강내 투여 후에 시험 동물(마우스 및 랫트)에서 측정하였다. 시험 결과는 하기 표 5 및 도 2에 나타내었다. 표 5는 scPTZ 시험에서 ED 50(mg/kg)의 지속, (ip)을 나타낸다.
No species Time
0.5h 1h 2h 4h 6h 8h 12h
1 Mouse 17.3 16.9 15.8 27.4 52.2 80.7 201.1
Rat 18.9 14.5 21.0 31.0 - 41.3 76.7
표 5 및 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 시험 화합물 1은 시험 랫트 및 마우스 모두에서 최소 12시간의 유효 지속 시간을 나타내는 것을 확인하였다.
약물의 약학적 유효 지속 시간이 더 길어짐에 따라, 약물의 복용 횟수는 감소하게 되고, 그에 따라 환자의 복용 편의성이 증가하게 된다. 이러한 장점은 특히 간질과 같이 약물의 장기간 복용이 요구되는 질병으로 고통받는 환자에게 적용될 수 있다. 게다가, 복용 횟수의 감소는 환자의 경제적인 측면에서 유리하고 환자의 삶의 질의 증가에 도움이 될 수 있다.

Claims (16)

  1. 화학식 1로 표시되는 페닐 카바메이트 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pct00255

    상기 식에서,
    X는 할로겐이고;
    n은 1 내지 5의 정수이고;
    R1은 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄쇄 알킬기이고;
    A는 수소 또는
    Figure pct00256
    로 표시되는 카바모일 유도체이며,
    B는 수소,
    Figure pct00257
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리알킬 실릴기, 트리알킬아릴 실릴기(상기 알킬기 및 아릴기의 총 수는 3), 또는 트리알킬실릴에테르기이고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄형, 분지쇄형 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 및 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 것이고;
    A 및 B는 동시에 카바모일 유도체기가 아니고; 및
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C3 내지 C8의 시클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 X는 염소, 불소, 요오드 또는 브롬기이고,
    n은 1 또는 2이며.
    R1은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 또는 부틸기이고,
    A는 수소 또는 화학식
    Figure pct00258
    로 표시되는 카바모일 유도체이며,
    B는 수소, 화학식
    Figure pct00259
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리메틸 실릴기(트리메틸 silyl(TMS), 트리에틸실릴 기(TES), 트리아이소프로필 실릴(TIPS), t-부틸 다이메틸 실릴(TBDMS), t-부틸 다이페닐 실릴(TBDPS) 또는 트리알킬실릴에테르이고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄형, 분지쇄, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
    A 및 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니며,
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택되는, 페닐 카바메이트 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 다음의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 상기 페닐 카바메이트 화합물:
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-아이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-벤질카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-bi시클로[2,2,1]헵탄카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-아이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-벤질카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2-플루오로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트, 및
    1-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 라세믹체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물의 형태인, 페닐 카바메이트 화합물.
  5. 다음의 화학식 1로 표시되는 페닐 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 간질의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pct00260

    상기 식에서,
    X는 할로겐이고;
    n은 1 내지 5의 정수이고;
    R1은 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
    A는 수소 또는
    Figure pct00261
    로 표시되는 카바모일 유도체이며,
    B는 수소,
    Figure pct00262
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리알킬 실릴기, 트리알킬아릴실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3), 또는 트리알킬실릴에테르기고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄형, 분지쇄형, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 및 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 것이고;
    A 및 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니고; 및
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, C3 내지 C8의 시클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 X는 염소, 불소, 요오드 또는 브롬기이고,
    n은 1 또는 2이며.
    R1은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 또는 부틸기이고,
    A는 수소 또는 화학식
    Figure pct00263
    로 표시되는 카바모일 유도체이며,
    B는 수소, 화학식
    Figure pct00264
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리메틸실릴기(트리메틸 silyl(TMS), 트리에틸 실릴기(TES), 트리아이소프로필실릴기(TIPS), t-부틸 다이메틸 실릴(TBDMS), t-부틸다이페닐실릴기(TBDPS) 또는 트리알킬 실릴에테르기이고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
    A 및 B는 동시에 카바모일 유도체기가 아니며,
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것인, 약학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약학적 조성물:
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-아이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-벤질카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-bi시클로[2,2,1]헵탄카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-아이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-벤질카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2-플루오로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트, 및
    1-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 라세믹체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물의 형태인, 약학적 조성물.
  9. 간질의 예방 또는 치료용도 사용되는, 화학식 1로 표시되는 페닐 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00265

    상기 식에서,
    X는 할로겐이고;
    n은 1 내지 5의 정수이고;
    R1은 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
    A는 수소 또는
    Figure pct00266
    로 표시되는 카바모일 유도체이며,
    B는 수소,
    Figure pct00267
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리알킬 실릴기, 트리알킬아릴실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3), 또는 트리알킬실릴에테르기고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄형, 분지쇄형, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 및 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 것이고;
    A 및 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니고; 및
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, C3 내지 C8의 시클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 X는 염소, 불소, 요오드 또는 브롬기이고,
    n은 1 또는 2이며.
    R1은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 또는 부틸기이고,
    A는 수소 또는 화학식
    Figure pct00268
    로 표시되는 카바모일 유도체이며,
    B는 수소, 화학식
    Figure pct00269
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리메틸실릴기(트리메틸 silyl(TMS), 트리에틸 실릴기(TES), 트리아이소프로필실릴기(TIPS), t-부틸 다이메틸 실릴(TBDMS), t-부틸다이페닐실릴기(TBDPS) 또는 트리알킬 실릴에테르기이고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
    A 및 B는 동시에 카바모일 유도체기가 아니며,
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것인, 페닐 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제9항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 페닐 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-아이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-벤질카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-bi시클로[2,2,1]헵탄카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-아이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-벤질카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2-플루오로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트, 및
    1-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 라세믹체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물의 형태인, 페닐 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 간질의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조 위한, 화학식 1로 표시되는 페닐 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도:
    [화학식 1]
    Figure pct00270

    상기 식에서,
    X는 할로겐이고;
    n은 1 내지 5의 정수이고;
    R1은 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
    A는 수소 또는
    Figure pct00271
    로 표시되는 카바모일 유도체이며,
    B는 수소,
    Figure pct00272
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리알킬 실릴기, 트리알킬아릴실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3), 또는 트리알킬실릴에테르기고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄형, 분지쇄형, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 및 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 것이고;
    A 및 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니고; 및
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, C3 내지 C8의 시클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 X는 염소, 불소, 요오드 또는 브롬기이고,
    n은 1 또는 2이며.
    R1은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 또는 부틸기이고,
    A는 수소 또는 화학식
    Figure pct00273
    로 표시되는 카바모일 유도체이며,
    B는 수소, 화학식
    Figure pct00274
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리메틸실릴기(트리메틸 silyl(TMS), 트리에틸 실릴기(TES), 트리아이소프로필실릴기(TIPS), t-부틸 다이메틸 실릴(TBDMS), t-부틸다이페닐실릴기(TBDPS) 또는 트리알킬 실릴에테르기이고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
    A 및 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니며,
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것인, 용도.
  15. 제13항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 용도:
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-아이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-벤질카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-bi시클로[2,2,1]헵탄카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-아이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-벤질카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2-플루오로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오드페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트, 및
    1-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 라세믹체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물의 형태인, 용도.
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