KR20130138216A - 치환된 ｎ-펜에틸트리아졸론아세트아미드 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 출원은 신규 치환된 N-펜에틸트리아졸론아세트아미드, 그의 제조방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 단독 또는 조합물로서의 그의 용도, 및 또한 질환의 치료 및/또는 예방, 보다 구체적으로 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.
Description
본 출원은 신규 치환된 N-펜에틸트리아졸론아세트아미드, 그의 제조방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 단독 또는 조합물로서의 그의 용도, 및 또한 질환의 치료 및/또는 예방, 보다 구체적으로 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.
인체의 액체 함량은 다양한 생리적 조절 메카니즘에 따르며, 그의 목적은 액체 함량을 일정하게 유지시키는 것이다 (부피 항상성). 상기 과정에서, 혈관계의 부피 충전 및 또한 혈장의 오스몰농도는 모두 적절한 센서 (압력수용체 및 삼투수용체)에 의해 계속해서 기록된다. 이러한 센서가 뇌의 관련 중추로 공급하는 정보는 체액 및 신경 신호에 의해 음용 거동을 조절하고, 신장을 통한 유체 배출을 제어한다. 펩티드 호르몬 바소프레신은 여기에 매우 중요하다 (문헌 [Schrier R.W., Abraham, W.T., New Engl. J. Med. 341, 577-585 (1999)]).
바소프레신은 제3 뇌실 (시상하부)의 벽에 있는 시색상핵 및 뇌실방핵의 특수화된 내분비 뉴런에서 생산되고, 그로부터 그의 신경 프로세스에 따라 뇌하수체의 후엽 (신경뇌하수체)으로 수송된다. 거기서 상기 호르몬은 자극에 따라 혈류로 방출된다. 예를 들어, 급성 출혈, 과도한 발한, 장기간 갈증 또는 설사의 결과에 따른 부피 손실은 호르몬의 유출 강화에 대한 자극이다. 반대로, 바소프레신의 분비는 예를 들어 상승된 유체 흡수의 결과로서 혈관내 부피의 증가에 의해 억제된다.
바소프레신은 주로 V1a, V1b 및 V2 수용체로서 분류되고, G 단백질-커플링된 수용체의 패밀리에 속하는 세 가지 수용체에 결합함으로써 그의 작용을 발휘한다. V1a 수용체는 주로 혈관 평활근 조직의 세포에 위치한다. 그의 활성화는 말초 저항 및 혈압 상승의 결과로서 혈관수축을 일으킨다. 이와 별도로, V1a 수용체는 또한 간에서 검출가능하다. V1b 수용체 (V3 수용체로도 명명됨)는 중추신경계에서 검출가능하다. 코르티코트로핀-방출 호르몬 (CRH)과 함께, 바소프레신은 V1b 수용체를 통해 부신피질자극 호르몬 (ACTH)의 기저 및 스트레스-유도 분비를 조절한다. V2 수용체는 신장에서 원위 관형 상피 및 집합 세관 상피에 위치한다. 그의 활성화는 이들 상피가 물에 투과성이 되도록 한다. 이 현상은 상피 세포의 내강 막에서 아쿠아포린 (특별한 물 채널)의 도입으로 인한 것이다.
신장의 소변으로부터 물의 재흡수를 위한 바소프레신의 중요성은 예를 들어 뇌하수체 손상으로 인한 호르몬의 결핍에 의해 초래되는 요붕증의 임상적 양상으로부터 명백해진다. 상기 임상적 양상으로 고통받는 환자는 대체 호르몬을 제공받지 않을 경우 24시간당 20 리터까지의 소변을 배출한다. 이 부피는 일차 소변의 약 10%에 상응한다. 소변으로부터 물의 재흡수를 위해 그 중요성이 크기 때문에, 바소프레신은 또한 항이뇨 호르몬 (ADH)으로서 동의어로 지칭된다. 논리적으로, V2 수용체 상에서 바소프레신/ADH 작용의 약리학적 억제는 소변 배출 증가를 초래한다. 그러나, 다른 이뇨제 (티아지드 및 루프 이뇨제)의 작용과는 대조적으로, V2 수용체 길항제는 실질적으로 전해질의 배출을 증가시키지 않으면서 물 배출 증가를 일으킨다. 이는 V2 길항제 약물에 의해 전해질 항상성에 영향을 미치는 프로세스 없이 부피 항상성이 복구될 수 있음을 의미한다. 따라서 V2 길항제 활성을 갖는 약물은 전해질을 또한 효과적으로 증가시키지 않으면서, 물에 의한 신체의 과부하와 관련된 모든 질환 상태의 치료에 특히 적합한 것으로 보인다. 유의한 전해질 이상은 저나트륨혈증 (나트륨 농도 < 135 mmol/L)으로서 임상 화학에서 측정가능하며, 이는 병원 환자에서 가장 중요한 전해질 이상이고, 미국에서만 연간 약 5% 또는 250,000 사례가 발생한다. 혈장 나트륨 농도가 115 mmol/L 아래로 떨어지면, 혼수 상태 및 사망이 임박하다.
기본적인 원인에 따라, 저혈량성, 정상혈량성 및 고혈량성 저나트륨혈증 사이에 차이가 생긴다. 부종 형성을 갖는 고혈량증의 형태가 임상적으로 유의하다. 그의 전형적인 예는 부적절한 ADH/바소프레신 분비 (SIAD) 증후군 (예를 들어 두개뇌 외상 이후 또는 암종에서 부신생물로서), 및 간 경변증, 다양한 신 질환 및 심부전에서의 고혈량성 저나트륨혈증이다 (문헌 [De Luca L. et al., Am. J. Cardiol. 96 (suppl.), 19L-23L (2005)]). 특히, 심부전을 앓는 환자는 그의 관련된 저나트륨혈증 및 고혈량증에도 불구하고 종종 상승된 바소프레신 수준을 나타내며, 이는 심부전에서 일반적으로 교란된 신경액성 조절의 결과로 보여진다 (문헌 [Francis G.S. et al., Circulation 82, 1724-1729 (1990)]).
교란된 신경호르몬 조절은 본질적으로 교감신경 긴장의 상승 및 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 부적절한 활성화에서 나타난다. 한편으로는 베타 수용체 차단제에 의하고, 다른 한편으로는 ACE 억제제 또는 안지오텐신-수용체 차단제에 의한 이러한 성분의 억제가 이제 심부전의 약리학적 치료의 고유한 일부분인 반면에, 진행성 심부전에서 바소프레신 분비의 부적절한 상승은 현재 여전히 적절히 치료되지 못하고 있다. V2 수용체에 의해 매개된 물의 보유 및 증가된 백로드의 면에서 그와 관련이 있는 바람직하지 않은 혈류역학 결과와는 별도로, 좌심실의 배출, 폐 혈관의 압력 및 심박출량은 또한 V1a-매개된 혈관수축에 의해 불리한 영향을 받는다. 또한, 동물에서의 실험적 데이터에 기초하여, 심근에 대한 직접적인 비대증-촉진 작용이 또한 바소프레신에서 기인한다. V2 수용체의 활성화에 의해 매개되는 부피 팽창의 신장 효과와 달리, 심근에 대한 직접적인 작용은 V1a 수용체의 활성화에 의해 촉발된다.
이러한 이유로, V2 및/또는 V1a 수용체에 대한 바소프레신의 작용을 억제하는 물질은 심부전의 치료에 적합한 것으로 보인다. 특히, 두 바소프레신 수용체 (V1a 및 V2) 모두에 대한 조합된 활성을 갖는 화합물은 바람직한 신장 및 또한 혈류역학 효과를 모두 가져야 하며, 따라서 심부전을 앓는 환자의 치료에 특히 이상적 프로파일을 제공하여야 한다. 이러한 조합된 바소프레신 길항제의 제공은 또한, V2 수용체 차단을 통해 단독으로 매개되는 부피 감소가 삼투수용체의 자극 및 결과적으로 바소프레신 방출에서 추가의 보상적 증가를 수반할 수 있기 때문에 타당한 것으로 보인다. 결과적으로, 동시에 V1a 수용체를 차단하는 성분의 부재 하에 바소프레신의 유해한 효과, 예컨대 혈관수축 및 심근 비대증이 추가로 강화될 수 있다 (문헌 [Saghi P. et al., Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005)]).
따라서, 본 발명의 목적은, 강력한 선택적 V1a, V2 또는 이중 V1a/V2 수용체 길항제로서 작용하며, 이에 따라 질환의 치료 및/또는 예방, 보다 구체적으로는 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방에 적합한 신규 화합물을 제공하는 것이다.
WO 99/31099-A1은 치료상 유용한 인테그린 수용체 길항제로서의, 다양하게 치환된 1,2,4-트리아졸론을 개시한다. 신경보호 작용을 갖는 의약으로서의 5-아릴-1,2,4-트리아졸론의 용도가 WO 99/54315-A2에 개시되어 있고, WO 2006/117657-A1에는 항염증제로서의 4,5-디아릴트리아졸론 유도체가 기재되어 있다. WO 2005/105779-A1에는 바소프레신 V1A 수용체의 억제제로서의 3-헤테로사이클릴-4-페닐트리아졸이 개시되어 있고, WO 2007/134862-A1에는 이중 바소프레신 길항제로서의, 아미드에 의해 부착된 5-아릴-1,2,4-트리아졸론이 기재되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 각각 불소, 염소, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 옥소, 하이드록시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, (C3-C6)-사이클로알킬 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 동일하거나 상이한 래디칼에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C2-C6)-알키닐
[여기에서 (C3-C6)-사이클로알킬은 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 옥소, 하이드록시, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택되는 동일하거나 상이한 래디칼에 의해 2 이하로 치환될 수 있고,
페닐은 할로겐, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 하이드록시메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시메틸, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카보닐 및 디-(C1-C4)-알킬아미노카보닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 동일하거나 상이한 래디칼에 의해 3 이하로 치환될 수 있다]을 나타내거나,
불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 옥소, 하이드록시, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택되는 동일하거나 상이한 래디칼에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 (C3-C6)-사이클로알킬을 나타내고,
R2는 할로겐, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택되는 동일하거나 상이한 래디칼에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 페닐 또는 티에닐을 나타내고,
R3A, R3B 및 R3C는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 (C1-C4)-알콕시를 나타내나,
여기에서 래디칼 R3A, R3B, R3C의 적어도 하나는 수소가 아니고,
L은 하기 식의 그룹을 나타내고:
여기에서,
*는 인접 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
**는 페닐 환에 대한 부착 지점을 나타내고,
n은 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
R4는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R5는 식 -O-C(=O)-NR7AR7B, -NR8-C(=O)-NR7AR7B, -NR8-SO2-NR7AR7B, -NR8-C(=O)-R9, -NR8-SO2-R10 또는 -NR8-C(=O)-OR10의 그룹을 나타내고, 여기에서
R7A 및 R7B는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬을 나타내거나, 또는 이둘이 결합된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로 구성된 그룹중에서 선택되는 추가의 환 헤테로원자를 함유할 수 있고 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 하이드록시 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택되는 동일하거나 상이한 래디칼에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
R8은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R9는 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬을 나타내고,
R10은 (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬을 나타내고,
R6은 상기 주어진 R5의 의미를 가지거나, 하이드록시를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 (I)에 포함되는 하기 구체화된 화합물이 이미 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 아닌 한에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물; 화학식 (I)에 포함되는 하기 구체화된 화학식의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물; 및 또한 하기 실시예에서 구체화되고 화학식 (I)에 포함되는 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이다.
본 발명과 관련하여 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리적으로 허용되는 염이다. 자체로 약학 용도로는 적합치 않으나, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 분리, 정제 또는 저장을 위해 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리적으로 허용되는 염은 무기산, 카복실산 및 설폰산의 산부가염, 예를 들면 염산, 하이드로브롬산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌디설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리적으로 허용되는 염은 또한 통상적인 염기의 염, 예로서 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들면 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들면 칼슘 및 마그네슘 염) 및 암모니아 또는 탄소 원자수 1 내지 16의 유기 아민, 예로서 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디메틸아미노에탄올, 디에틸아미노에탄올, 프로카인, 디사이클로헥실아민, 디벤질아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신 및 1,2-에틸렌디아민으로부터 유도된 암모늄염을 포함한다.
본 발명과 관련하여 용매화물은 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태의 착물을 형성하는 본 발명의 화합물의 형태이다. 수화물은 배위가 물과 함께 일어나는 하나의 특정 형태의 용매화물이다. 본 발명과 관련하여 바람직한 용매화물은 수화물이다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 구조에 따라 상이한 입체이성체 형태, 즉 배위 이성체의 형태로, 또는 임의로는 또한 형태 이성체 (거울상이성체 및/또는 부분입체이성체 (아트로피소머의 경우의 것 포함))로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성체 및 부분입체이성체 및 이들 각각의 혼합물을 포함한다. 입체이성체적으로 균일한 성분은 상기 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체의 혼합물로부터 공지된 방식으로 분리될 수 있고; 바람직하게는 이에 대해 크로마토그래피 방법, 특히 비키랄 또는 키랄 상에서의 HPLC 크로마토그래피가 이용된다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성체로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성체를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 적절한 동위원소 변형을 포함한다. 본원에서 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형은, 본 발명에 따른 화합물 내의 적어도 하나의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 주로 발생하는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 화합물을 의미하는 것으로 이해한다. 본 발명에 따른 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I이다. 본 발명에 따른 화합물의 특정 동위원소 변형, 특히 하나 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 것은, 상대적으로 용이한 제조성 및 검출성 때문에, 예를 들어 체내 작용 메카니즘 또는 활성 화합물 분포의 검사에 유익할 수 있으며; 특히 3H 또는 14C 동위원소로 표지된 화합물이 이러한 목적에 적합하다. 또한 동위원소의, 예를 들어 중수소의 혼입은 화합물의 보다 큰 대사 안정성의 결과로서 특별한 치료 이점, 예를 들어 체내 반감기 연장 또는 요구되는 활성 용량의 감소를 유발할 수 있고; 따라서 본 발명에 따른 화합물의 이러한 변형은 또한 일부 경우에서 본 발명의 바람직한 구체예를 구성할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형은 일반적으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어 하기 기재된 방법 및 수행 실시예에 기재된 방법에 의해, 그 중에서의 특정 시약 및/또는 출발 화합물의 상응하는 동위원소 변형을 이용하여 제조될 수 있다.
더욱이, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 또한 포함한다. 용어 "전구약물"은 그 자체로는 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만 체내 체류 시간 동안에 본 발명에 따른 화합물로 전환 (예를 들어 대사적으로 또는 가수분해에 의함)될 수 있는 화합물을 나타낸다.
본 발명과 관련하여, 달리 명시하지 않는 한, 치환체는 다음 의미를 갖는다:
본 발명과 관련하여, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C4)-알킬은 각각 1 내지 6개 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 래디칼을 나타낸다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 래디칼이 바람직하다. 예로서, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실 및 3-헥실을 언급할 수 있다.
본 발명과 관련하여, (C2-C6)-알케닐 및 (C2-C4)-알케닐은 각각 2 내지 6개의 탄소 원자 및 2 내지 4개의 탄소 원자와 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 알케닐 래디칼을 나타낸다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알케닐 래디칼이 바람직하다. 예로서, 바람직하게는 비닐, n-프로프-1-엔-1-일, 알릴, 이소프로페닐, 2-메틸-2-프로펜-1-일, n-부트-1-엔-1-일, n-부트-2-엔-1-일, n-부트-3-엔-1-일, n-펜트-1-엔-1-일, n-펜트-2-엔-1-일, n-펜트-3-엔-1-일, n-펜트-4-엔-1-일, 3-메틸부트-2-엔-1-일 및 4-메틸펜트-3-엔-1-일을 언급할 수 있다.
본 발명과 관련하여, (C2-C6)-알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 알키닐 래디칼을 나타낸다. 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알키닐 래디칼이 바람직하다. 예로서, 바람직하게는 에티닐, n-프로프-1-인-1-일, n-프로프-2-인-1-일, n-부트-2-인-1-일, n-부트-3-인-1-일, n-펜트-2-인-1-일, n-펜트-3-인-1-일 및 n-펜트-4-인-1-일을 언급할 수 있다.
본 발명과 관련하여, (C1-C4)-알콕시는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 래디칼을 나타낸다. 예로서, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 언급할 수 있다.
본 발명과 관련하여, (C1-C4)-알콕시메틸은 산소 원자에 부착된 메틸렌 기 [-CH2-]를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되는, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 래디칼을 나타낸다. 예로서, 바람직하게는 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸 및 tert-부톡시메틸을 언급할 수 있다.
본 발명과 관련하여, (C1-C4)-알콕시카보닐은 산소 원자에 부착된 카보닐 기 [-C(=O)-]을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되는, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 래디칼을 나타낸다. 예로서, 바람직하게는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐 및 tert-부톡시카보닐을 언급할 수 있다.
본 발명과 관련하여, 모노-(C1-C4)-알킬아미노는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬 치환체를 갖는 아미노 기를 나타낸다. 예로서, 바람직하게는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노 및 tert-부틸아미노를 언급할 수 있다.
본 발명과 관련하여, 디-(C1-C4)-알킬아미노는 각각 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 분지형 알킬 치환체를 갖는 아미노 기를 나타낸다. 예로서, 바람직하게는 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-메틸아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노, N,N-디이소프로필아미노, N-n-부틸-N-메틸아미노, N,N-디-n-부틸아미노 및 N-tert-부틸-N-메틸아미노를 언급할 수 있다.
본 발명과 관련하여, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노카보닐은, 카보닐 기 [-C(=O)-]를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 각각 1개의 직쇄 또는 분지형, 및 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 분지형 N-알킬 치환체 (각각 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)를 갖는 아미노기를 나타낸다. 예로서, 바람직하게는 메틸아미노카보닐, 에틸아미노카보닐, n-프로필아미노카보닐, 이소프로필아미노카보닐, n-부틸아미노카보닐, tert-부틸아미노카보닐, N,N-디메틸아미노카보닐, N,N-디에틸아미노카보닐, N-에틸-N-메틸아미노카보닐, N-메틸-N-n-프로필아미노카보닐, N,N-디이소프로필아미노카보닐, N-n-부틸-N-메틸아미노카보닐 및 N-tert-부틸-N-메틸아미노카보닐을 언급할 수 있다.
본 발명과 관련하여, (C3-C6)-사이클로알킬 및 (C3-C5)-사이클로알킬은 각각 3 내지 6개 및 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭, 포화 사이클로알킬 기를 나타낸다. 예로서, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 언급할 수 있다.
본 발명과 관련하여, 4- 내지 6-원 헤테로사이클은 총 4 내지 6개의 환 원자를 갖고, 나머지 분자에 연결하는 환 질소 원자를 가지며 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 추가의 환 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 포화 헤테로사이클을 나타낸다. 예로서 아제티디닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 1,3-옥사졸리디닐, 1,3-티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐을 언급할 수 있다. 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐이 바람직하다.
본 발명과 관련하여, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 염소, 불소 또는 브롬이 바람직하고, 불소 또는 염소가 특히 바람직하다.
본 발명과 관련하여, 옥소 치환체는 이중 결합을 통해 탄소 원자에 부착되는 산소 원자를 나타낸다.
본 발명과 관련하여, 1회 초과로 발생하는 모든 래디칼은 서로 독립적으로 정의된다. 본 발명에 따른 화합물에서의 래디칼이 치환되는 경우, 래디칼은 달리 명시되지 않는다면 일치환 또는 다치환될 수 있다. 1개의 치환체, 또는 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의한 치환이 바람직하다. 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의한 치환이 특히 바람직하다. 1개의 치환체에 의한 치환이 매우 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구체예는
R1이 각각 불소, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택되는 동일하거나 상이한 래디칼에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬 또는 (C2-C4)-알케닐을 나타내거나,
페닐 환에서 불소, 염소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택되는 동일하거나 상이한 래디칼에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 벤질을 나타내거나,
(C3-C5)-사이클로알킬을 나타내는
화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예는
R2가 불소, 염소, 시아노, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 구성된 그룹중에서 선택되는 래디칼에 의해 치환된 페닐 또는 티에닐을 나타내는
화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예는
R3A, R3B 및 R3C가 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내나,
여기에서 래디칼 R3A, R3B, R3C의 적어도 하나는 수소가 아닌
화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예는
R3C가 수소를 나타내는
화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예는
L이 하기 식의 그룹을 나타내고:
여기에서,
*는 인접 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
**는 페닐 환에 대한 부착 지점을 나타내고,
n은 0 또는 1의 수를 나타내고,
R4는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R5는 식 -O-C(=O)-NR7AR7B, -NH-C(=O)-NR7AR7B, -NH-C(=O)-R9, -NH-SO2-R10 또는 -NH-C(=O)-OR10의 그룹을 나타내고, 여기에서
R7A 및 R7B는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R9는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R10은 (C1-C4)-알킬을 나타내는
화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예는
L이 하기 식의 그룹을 나타내고:
여기에서,
*는 인접 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
**는 페닐 환에 대한 부착 지점을 나타내고,
R6은 하이드록시 또는 식 -O-C(=O)-NR7AR7B의 그룹을 나타내고, 여기에서
R7A 및 R7B는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내는
화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명에서는
R1이 각각 불소, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시 및 에톡시로 구성된 그룹중에서 선택되는 동일하거나 상이한 래디칼에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬 또는 (C2-C4)-알케닐을 나타내거나,
페닐 환에서 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 선택되는 래디칼에 의해 치환될 수 있는 벤질을 나타내거나,
사이클로프로필을 나타내고,
R2는 불소 및 염소로 구성된 그룹중에서 선택되는 래디칼에 의해 치환된 페닐 또는 티에닐을 나타내고
R3A 및 R3B는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내나,
여기에서 래디칼 R3A 및 R3B의 적어도 하나는 수소가 아니고,
R3C는 수소를 나타내고,
L은 하기 식의 그룹을 나타내고:
여기에서,
*는 인접 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
**는 페닐 환에 대한 부착 지점을 나타내고,
n은 0 또는 1의 수를 나타내고,
R5는 식 -O-C(=O)-NHR7B, -NH-C(=O)-NHR7B, -NH-C(=O)-R9, -NH-SO2-R10 또는 -NH-C(=O)-OR10의 그룹을 나타내고, 여기에서
R7B는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R9는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R10은 (C1-C4)-알킬을 나타내는
화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
R1이 3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일을 나타내고,
R2는 p-클로로페닐을 나타내고,
R3A 및 R3B는 서로 독립적으로 수소, 염소 또는 트리플루오로메틸을 나타내나,
여기에서 래디칼 R3A 및 R3B의 적어도 하나는 수소가 아니고,
R3C는 수소를 나타내고,
L은 하기 식의 그룹을 나타내고:
여기에서,
*는 인접 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
**는 페닐 환에 대한 부착 지점을 나타내고,
n은 0 또는 1의 수를 나타내고,
R5는 식 -O-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH2 또는 -NH-SO2-R10의 그룹을 나타내고, 여기에서
R10은 메틸 또는 에틸을 나타내는
화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 매우 특히 바람직하다.
래디칼의 각각의 조합 또는 바람직한 조합에 구체적으로 나타낸 래디칼의 정의는 원하는 경우, 래디칼에 대해 나타낸 특정 조합과는 독립적으로, 또한 다른 조합의 래디칼 정의로 대체된다. 상기 언급된 2가지 이상의 바람직한 범위의 조합이 매우 특히 바람직하다.
본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물을 불활성 용매의 존재하에 하기 화학식 (III)의 화합물과 카복실산 작용기의 활성화로 커플링하고, 얻은 화학식 (I)의 화합물을, 임의로 그의 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체로 분리하고/하거나, 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산 또는 염기를 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시킴을 특징으로 하여, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2, L, R3A, R3B 및 R3C는 상기 주어진 의미를 갖는다.
방법 단계 (II) + (III) → (I)을 위한 불활성 용매는, 예를 들어 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 비스-(2-메톡시에틸) 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산 또는 광유 분획, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 설폭시드 (DMSO), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리디논 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
커플링 반응 (II) + (III) → (I)에 적합한 활성화/축합제는 예를 들어, 카보디이미드, 예컨대 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필-, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 (DCC) 또는 N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC), 포스겐 유도체, 예컨대 N,N'-카보닐디이미다졸 (CDI) 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 1,2-옥사졸륨 화합물, 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-설페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸이속사졸륨 퍼클로레이트, 아실아미노 화합물, 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린, α-클로로엔아민, 예컨대 1-클로로-2-메틸-1-디메틸아미노-1-프로펜, 인 화합물, 예컨대 프로판포스폰산 무수물, 디에틸 시아노포스포네이트, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드, 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 또는 우로늄 화합물, 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라-플루오로보레이트 (TCTU) [임의로 추가 보조제, 예컨대 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 N-하이드록시숙신이미드 (HOSu)와 조합, 및 또한 염기로서 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 삼차 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 4-N,N-디메틸아미노피리딘과 조합]이다. EDC를 HOBt 및 N,N-디이소프로필에틸아민과 조합하여 사용하는 것이 바람직하다.
커플링 (II) + (III) → (I)은 일반적으로 -20℃ 내지 +60℃의 온도 범위, 바람직하게는 0℃ 내지 +40℃에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압에서 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar에서) 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
본 발명에 따른 화합물의 제조는 하기 합성 반응식으로 나타내어질 수 있다:
반응식 1
화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IV)의 2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온을 화학식 (V)의 할로아세트신 에스테르로 알킬화하여 화학식 (VI) 의 N2-치환된 화합물을 얻은 후, 에스테르 가수분해하여 수득될 수 있다(반응식 2 참조):
반응식 2
[Alk = 알킬, Hal = 할로겐].
대안적으로, 화학식 (VI)의 화합물은 또한 문헌에 공지된 화학식 (VIII)의 N-(알콕시카보닐)아릴티오아미드 (예를 들어, 문헌 [M. Arnswald, W.P. Neumann, J. Org. Chem. 58 (25), 7022-7028 (1993)]; [E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem. 41 (6), 962-965 (1976)] 참조)로부터 화학식 (VII)의 히드라지노아세트산 에스테르와의 반응에 이어서 트리아졸론 (IX)의 N-4에서의 후속 유도체화에 의해 제조될 수 있다 (반응식 3 참조):
반응식 3
화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (XI)의 카복실산 히드라지드로 출발하여 화학식 (XII)의 이소시아네이트 또는 화학식 (XIII)의 니트로페닐 카르바메이트와의 반응에 이어서 히드라진카복사미드 중간체 (XIV)의 염기-유도 폐환에 의해 제조될 수 있다 (반응식 4 참조):
반응식 4
특정 방법의 변형에 따라, 화학식 (VI)의 화합물은 경우에 따라 또한 반응식 2 및 4에 기술된 방법에서 래디칼 R1 대신, 우선 일시적 보호기 (PG), 예를 들어 알릴 또는 4-메톡시벤질을 이용하고; 그의 제거후 화학식 (IX)의 화합물을 제공한 후, 적절한 N4-알킬화로 목적하는 화학식 (VI)의 화합물을 얻음으로써 제조될 수 있다 (반응식 5 참조):
반응식 5
[PG = 보호기, 예를 들어 알릴 또는 4-메톡시벤질].
여기에서, 보호기 PG의 도입 및 제거는 문헌에서 통상적인 방법으로 수행된다 [참조예: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]. 따라서, 알릴기는 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 촉매 및 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 포름산을 사용하여 제거된다. p-메톡시벤질 보호기의 제거는 바람직하게는 강산, 예컨대 트리플루오로아세트산을 사용하거나, 또는 예를 들어 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 또는 암모늄 세륨(IV) 니트레이트로 처리하여 산화적으로 수행된다.
유사한 전환 PG→R1은 임의로 또한 공정의 다른 단계에서 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 추가의 화합물은 또한, 적절한 경우, 상기 방법에 의해 수득된 화학식 (I)의 다른 화합물로 출발하여 개별 치환체의 작용기, 특히 R1, R2, R5 및 R6로 기재된 것들의 전환에 의해 제조될 수 있다. 이러한 전환은 당업자들에게 공지된 통상의 방법에 의해 수행되며, 예를 들어 친핵성 및 친전자성 치환 반응, 친핵성 또는 친전자성 부가 반응, 제거 반응, 산화, 환원, 수소화, 알킬화, 아실화, 설포닐화, 아미노화, 하이드록실화, 에테르화, 에스테르화, 에테르 절단 및 가수분해, 특히 카복사미드, 설폰아미드, 카바메이트, 우레아 및 설폰산 디아미드의 형성, 및 일시적 보호기의 도입 및 제거와 같은 반응을 포함한다 [또한 하기 실험 부분에 상세히 기재된 수행 실시예의 제조 참조].
본 발명에 따른 화합물의 상응하는 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체로의 분리는, 편의에 따라, 심지어 상기 기재된 개별 중간체의 단계에서 수행될 수 있으며, 이어서 상기 기재된 방법 단계에 따라서 분리된 형태로 추가로 반응시킨다. 입체이성체의 이러한 분리는 당업자들에게 공지된 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다. 크로마토그래피 방법, 특히 비키랄 또는 키랄 상에서의 HPLC 크로마토그래피를 이용하는 것이 바람직하다.
화학식 (III), (V), (VII), (VIII), (X), (XI), (XII) 및 (XIII)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 그 자체로 문헌에 기재되어 있거나, 또는 이들은 상업적으로 입수가능한 화합물로부터 출발하여 일반적으로 문헌에 공개된 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 출발 물질을 제조하기 위한 다수의 상세 절차 및 참고문헌은 또한 이하 출발 물질 및 중간체의 제조에 대한 섹션 내의 실험 부분에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 유익한 약리 특성을 가지며, 일반적으로 인간 및 동물에서 다양한 질환 및 질환-유도된 상태의 예방 및/또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 강력한 선택적 V1a, V2 또는 이중 V1a/V2 수용체 길항제이며, 이는 시험관내 및 생체내 바소프레신 활성을 억제한다. 게다가, 본 발명에 따른 화합물은 또한 관련된 옥시토신 수용체에 길항제로서 작용한다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료에 적합하다. 이와 관련하여, 다음과 같은 것들이 표적 적응증의 예시로서 바람직하게 언급될 수 있다: 급성 및 만성 심부전, 동맥 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 안정형 및 불안정형 협심증, 심근 허혈, 심근경색, 쇼크, 동맥경화증, 심방성 및 심실성 부정맥, 일과성 허혈 발작, 졸중, 염증성 심혈관 질환, 말초 및 심장 혈관 질환, 말초 순환 장애, 폐동맥 고혈압, 관상 동맥 및 말초 동맥의 연축, 혈전증, 혈전색전성 질환, 부종 형성, 예를 들어 폐 부종, 뇌 부종, 신장 부종 또는 심부전-관련 부종, 및 예를 들어 혈전용해 치료, 경피-경관 혈관성형술 (PTA), 경관 관상동맥 혈관성형술 (PTCA), 심장 이식 및 우회 수술 이후의 재협착.
본 발명의 관점에서, 용어 심부전은 또한, 보다 구체적인 질환 또는 관련 질환 형태, 예컨대 우심부전, 좌심부전, 전체 심부전, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 선천성 심장 결손, 심장 판막 결손, 심장 판막 결손을 갖는 심부전, 승모판 협착, 승모판 폐쇄부전, 대동맥판 협착, 대동맥판 폐쇄부전, 삼첨판 협착, 삼첨판 폐쇄부전, 폐동맥판 협착, 폐동맥판 폐쇄부전, 복합 심장 판막 결손, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨병성 심부전, 알콜-독성 심근병증, 심장 축적 질환, 이완기 심부전 및 수축기 심부전을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 부종 치료용, 및 전해질 장애, 특히 고혈량성 및 정상혈량성 저나트륨혈증에서 이뇨제로서 사용하기에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 다낭성 신장 질환 (PCKD) 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 간 경변증, 복수, 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 예컨대 신경병증 및 신병증, 급성 및 만성 신부전 및 만성 신부전의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 중추 신경 장애, 예컨대 불안 상태 및 우울증, 녹내장 및 암, 특히 폐 종양의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 염증성 질환, 천식 질환, 만성-폐쇄성 기도 질환 (COPD), 통증 상태, 전립선 비대증, 실금, 방광 염증, 과민성 방광, 부신 질환, 예컨대 크로뮴친화세포종 및 부신 졸중, 장 질환, 예컨대 크론병 및 설사, 또는 월경 장애, 예컨대 월경곤란증 또는 자궁내막증의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 활성 프로파일로 인해 급성 및 만성 심부전, 고혈량성 및 정상혈량성 저나트륨혈증, 간 경변증, 복수, 부종 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
본 발명의 추가의 목적은 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 유효량의 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 질환, 특히 상기 언급된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법이다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로 또는 필요한 경우 다른 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 추가의 목적은 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 및 적어도 하나의 다른 활성 물질을 함유하는, 특히 상기 언급된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약이다. 이에 적합한 조합 활성 물질로서, 예를 들어, 바람직하게는 하기 것을 언급할 수 있다:
ㆍ 유기 질산염 및 NO 공여자, 예컨대 나트륨 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1 및 흡입용 NO;
ㆍ 이뇨제, 특히 루프 이뇨제 및 티아지드 및 티아지드-유사 이뇨제;
ㆍ 양성-수축력 활성 화합물, 예컨대 심장 글리코시드 (디곡신), 및 베타-아드레날린성 및 도파민성 효능제, 예컨대 이소프로테레놀, 아드레날린, 노르아드레날린, 도파민 및 도부타민;
ㆍ 사이클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및/또는 사이클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예컨대 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5 억제제, 특히 PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 타달라필, 및 PDE 3 억제제, 예컨대 암리논 및 밀리논;
ㆍ 나트륨이뇨 펩티드, 예컨대 "심방 나트륨이뇨 펩티드" (ANP, 아나리티드), "B-형 나트륨이뇨 펩티드" 또는 "뇌 나트륨이뇨 펩티드" (BNP, 네시리티드), "C-형 나트륨이뇨 펩티드" (CNP) 및 우로딜라틴;
ㆍ 칼슘 감작제, 예를 들어 바람직하게는 레보시멘단;
ㆍ 구아닐레이트 사이클라제의 NO- 및 헴-비의존성 활성화제, 예컨대 특히 시나시구아트, 및 또한 WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기재된 화합물;
ㆍ 구아닐레이트 사이클라제의 NO-비의존성이지만 헴-의존성인 자극제, 예컨대 특히, 리오시구아트, 및 또한 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 및 WO 03/095451에 기재된 화합물;
ㆍ 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)의 억제제, 예컨대 시벨레스타트 또는 DX-890 (렐트란);
ㆍ 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물, 예컨대 티로신 키나제 억제제, 특히 소라페닙, 이마티닙, 게피티닙 및 에를로티닙;
ㆍ 심장의 에너지 대사에 영향을 미치는 화합물, 예를 들어 바람직하게는 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 또는 트리메타지딘;
ㆍ 항혈전 작용을 갖는 약제, 예를 들어 바람직하게는 혈전구 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해 물질의 그룹으로부터의 것;
ㆍ 혈압-강하 활성 물질, 예를 들어 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 바소펩티다제 억제제, 중성 엔도펩티다제의 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 rho-키나제 억제제의 그룹으로부터의 것; 및/또는
ㆍ 지방 대사를 변경시키는 활성 물질, 예를 들어 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예를 들어 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 그룹으로부터의 것.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 이뇨제, 예를 들어 바람직하게는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 하이드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로로메티아지드, 클로로탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸아미드, 디클로로페나미드, 메타졸아미드, 글리세린, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 조합하여 투여된다.
항혈전 작용을 갖는 작용제는 바람직하게는 혈전구 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해 물질의 그룹으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 혈전구 응집 억제제, 예를 들어 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예를 들어 바람직하게는 크시멜라가트란, 멜라가트란, 다비가트란, 비발리루딘 또는 클렉산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예를 들어 바람직하게는 티로피반 또는 압식시맙과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제제, 예를 들어 바람직하게는 리바록사반, DU-176b, 아픽사반, 오타믹사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예를 들어 바람직하게는 쿠마린과 조합되어 투여된다.
혈압-강하제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 바소펩티다제 억제제, 중성 엔도펩티다제의 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, rho-키나제 억제제 및 이뇨제의 그룹으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예를 들어 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예를 들어 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예를 들어 바람직하게는 에날라프릴, 카프토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 바소펩티다제 억제제 또는 중성 엔도펩티다제 (NEP)의 억제제, 예를 들어 바람직하게는 오마파트릴라트 또는 AVE-7688과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 엔도텔린 길항제, 예를 들어 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 레닌 억제제, 예를 들어 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 알파-1 수용체 차단제, 예를 들어 바람직하게는 프라조신과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타-수용체 차단제, 예를 들어 바람직하게는, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예를 들어 바람직하게는 스피로놀락톤, 에플레레논, 칸레논 또는 칼륨 칸레노에이트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 rho-키나제 억제제, 예를 들어 바람직하게는 파수딜, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 또는 BA-1049와 조합되어 투여된다.
지방 대사-변형제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 그룹으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 CETP 억제제, 예를 들어 바람직하게는 토르세트라피브, 달세트라피브, 아나세트라피브, BAY 60-5521 또는 CETP-백신 (CETi-1)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예를 들어 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리요오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 스타틴 계열로부터의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들어 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예를 들어 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들어 바람직하게는 아바시미브, 멜린아미드, 팩티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예를 들어 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-감마 효능제, 예를 들어 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-델타 효능제, 예를 들어 바람직하게는 GW-501516 또는 BAY 68-5042와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들어 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 리파제 억제제, 예를 들어 바람직하게는 오를리스타트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 중합체성 담즙산 흡착제, 예를 들어 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예를 들어 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예컨대 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예를 들어 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 추가의 목적은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 일반적으로 하나 이상의 약학상 적합한 불활성 비독성 보조제와 함께 함유하는 의약, 및 상기 목적을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비내, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
이러한 투여 경로의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우, 당업계의 기술적 수준에 따라 기능하고, 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 방출하며, 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예를 들어 정제 (코팅되지 않은 정제 또는 코팅된 정제, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 방출을 조절하는 위액-내성 또는 지연 용해 또는 불용성 코팅을 갖는 정제), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이 적합하다.
비경구 투여는 흡수 단계 없이 수행될 수도 있고 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 투여), 또는 흡수를 수반하여 수행될 수도 있다 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내 투여). 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조제 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입 제제를 포함한다.
다른 투여 경로의 경우, 예를 들어 흡입 제제 (분말 흡입기 및 네뷸라이저 포함), 점비제, 용액 또는 스프레이, 설측, 설하 또는 협측 투여용 정제, 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 이과 또는 안과용 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕성 혼합물), 친유성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어 플라스터), 밀크, 페이스트, 발포체, 살포용 분말, 임플란트 또는 스텐트가 적합하다.
경구 또는 비경구 투여, 특히 경구 및 정맥내 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물을 언급된 투여 형태로 전환시킬 수 있다. 이는 약학상 적합한 불활성 비독성 보조제와 혼합하여 공지된 방식 그 자체로 수행될 수 있다. 이들 첨가제에는 담체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스 또는 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 나트륨 도데실설페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 아스코르브산과 같은 항산화제), 착색제 (예를 들어 산화철과 같은 무기 안료) 및 향미제 및/또는 냄새 보정제가 포함된다.
일반적으로, 비경구 투여시에 유효한 결과를 얻기 위해서는, 약 0.001 내지 10 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 1 mg/kg (체중)의 양으로 투여하는 것이 유리하다고 밝혀졌다. 경구 투여시, 투여량은 약 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/kg, 매우 특히 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg (체중)이다.
그렇지만, 때로는 체중, 투여 경로, 활성 물질에 대한 개체 반응, 제제의 성질, 및 투여가 실시되는 시간 또는 간격에 따라 상기 양에서 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에서는 상기 언급된 최소량 미만으로 관리하는 것이 충분할 수 있지만, 다른 경우에서는 상기 언급된 상한값을 초과해야 한다. 더 많은 양을 투여하는 경우에는 이들을 하루에 걸쳐서 여러 개별 투여량으로 나누는 것이 바람직할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다. 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않는다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에 명시된 백분율은 중량 백분율이고, 부는 중량부이고, 용매비, 희석비 및 액체/액체 용액에 대한 농도 정보는 각각 부피를 기준으로 한다.
A. 실시예
약어 및 두문자어:
Ac 아세틸
Alk 알킬
Boc tert-부톡시카보닐
CI 화학적 이온화 (MS에서)
DC 간접 화학적 이온화 (MS에서)
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMPU 1,3-디메틸테트라하이드로-2(1H)-피리미디논
DMSO 디메틸 설폭시드
EDC N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드
하이드로클로라이드
ee 거울상이성체 과량
eq. 당량
ESI 전기분무 이온화 (MS에서)
h 시간
Hal 할로겐
HOBt 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 수화물
HPLC 고압, 고성능 액체 크로마토그래피
conc. 진한
LC/MS 액체 크로마토그래피-연결된 질량 분광측정법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라잔
min 분
MS 질량 분광측정법
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
NMR 핵자기공명 분광측정법
OAc 아세테이트
p 파라
Ph 페닐
quant. 정량적 (수율)
rac 라세믹 / 라세메이트
RT 실온
Rt 체류 시간 (HPLC에서)
THF 테트라하이드로푸란
UV 자외선 분광측정법
v/v 부피비 (용액의)
tog. 함께
LC/MS 및 HPLC 방법:
방법 1 (LC/MS):
MS 기기 유형: Micromass ZQ; HPLC 기기 유형: Waters Alliance 2795; 칼럼: Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 강 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 강 포름산; 구배: 0.0 분 90% A → 0.1 분 90% A → 3.0 분 5% A → 4.0 분 5% A → 4.01 분 90% A; 유량: 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 2 (LC/MS):
기기: HPLC Agilent Series 1100을 갖춘 Micromass Quattro Micro MS; 칼럼: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 강 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 강 포름산; 구배: 0.0 분 100% A → 3.0 분 10% A → 4.0 분 10% A → 4.01 분 100% A (유량 2.5 ml/분) → 5.00 분 100% A; 오븐: 50℃; 유량: 2 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 3 (LC/MS):
기기: Waters UPLC Acquity를 갖춘 Micromass QuattroPremier; 칼럼: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 강 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 강 포름산; 구배: 0.0 분 90% A → 0.1 분 90% A → 1.5 분 10% A → 2.2 분 10% A; 유량: 0.33 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 4 (LC/MS):
기기: Waters Acquity SQD UPLC System; 칼럼: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.25 ml의 99% 강 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.25 ml의 99% 강 포름산; 구배: 0.0 분 90% A → 1.2 분 5% A → 2.0 분 5% A; 유량: 0.40 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210-400 nm.
방법 5 (키랄 분취용 HPLC):
선택제 폴리-(N-메타크릴로일-L-류신-(+)-3-피난메틸아미드)를 기반으로 한 키랄 정지 실리카겔상; 칼럼: 600 mm x 30 mm; 온도: 24℃; UV 검출: 265 nm; 유량: 80 ml/분; 이동상:
방법 5a: 0-13.1 분 이소헥산/에틸 아세테이트 25:75 (v/v), 13.11-19.1 분 100% 에틸 아세테이트, 19.11-23.5 분 이소헥산/에틸 아세테이트 25:75 (v/v);
방법 5b: 100% 에틸 아세테이트.
방법 6 (키랄 분석용 HPLC):
선택제 폴리-(N-메타크릴로일-L-류신-(+)-3-피난메틸아미드)를 기반으로 한 키랄 정지 실리카겔상; 칼럼: 250 mm x 4.6 mm; 온도: 24℃; UV 검출: 265 nm; 유량: 2 ml/분; 이동상:
방법 6a: 이소헥산/에틸 아세테이트 1:4 (v/v);
방법 6b: 100% 에틸 아세테이트.
방법 7 (분취용 HPLC):
칼럼: YMC ODS C18, 10 ㎛, 250 mm x 30 mm; 이동상 A: 수중 0.1% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 50 ml/분; 프로그램: 0-6 분 10% B, 6-27 분 95% B로 구배, 27-43 분 95% B, 43-45 분 10% B로 구배, 45-50 분 10% B.
방법 8 (분취용 HPLC):
칼럼: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 ㎛, 250 mm x 30 mm; 이동상 A: 수중 0.1% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 50 ml/분; 프로그램: 0-3 분 10% B, 3-27 분 95% B로 구배, 27-34 분 95% B, 34-38 분 10% B.
방법 9 (분취용 HPLC):
칼럼: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 ㎛, 250 mm x 30 mm; 이동상 A: 수중 0.1% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 50 ml/분; 프로그램: 0-6 분 5% B, 6-34 분 95% B로 구배, 34-38 분 95% B, 38-45 분 5% B.
방법 10 (키랄 분취용 HPLC):
선택제 폴리-(N-메타크릴로일-D-류신-디사이클로프로필메틸아미드)를 기반으로 한 키랄 정지 실리카겔상; 칼럼: 670 mm x 40 mm; 유량: 80 ml/분; 온도: 24℃; UV 검출: 260 nm; 이동상:
방법 10a: 이소헥산/에틸 아세테이트 20:80 (v/v);
방법 10b: 이소헥산/에틸 아세테이트 15:85 (v/v).
방법 11 (키랄 분석용 HPLC):
선택제 폴리-(N-메타크릴로일-D-류신-디사이클로프로필메틸아미드)를 기반으로 한 키랄 정지 실리카겔상; 칼럼: 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 100% 에틸 아세테이트; 유량: 2 ml/분; 온도: 24℃; UV 검출: 265 nm.
방법 12 (분취용 HPLC):
칼럼: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 ㎛, 250 mm x 30 mm; 이동상 A: 수중 0.1% 포름산, 이동상 B: 메탄올; 유량: 50 ml/분; 프로그램: 0-6 분 20% B, 6-27 분 98% B로 구배, 27-53 분 98% B, 53-54 분 20% B로 구배, 54-61 분 20% B.
방법 13 (키랄 분취용 HPLC):
정지상: Daicel Chiralpak AS-H, 5 ㎛; 칼럼: 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소헥산/메탄올/n-프로판올 95:2.5:2.5 (v/v/v); 유량: 20 ml/분; 온도: RT; UV 검출: 230 nm.
방법 14 (키랄 분석용 HPLC):
정지상: Daicel Chiralpak AS-H, 5 ㎛; 칼럼: 250 mm x 4 mm; 이동상: 이소헥산/메탄올/에탄올 92:4:4 (v/v/v); 유량 1 ml/분; UV 검출: 220 nm.
방법 15 (키랄 분취용 HPLC):
선택제 폴리-(N-메타크릴로일-L-이소류신-3-펜틸아미드)를 기반으로 한 키랄 정지 머캅토 실리카겔상; 칼럼: 430 mm x 40 mm; 이동상: 100% 에틸 아세테이트; 유량: 80 ml/분; 온도: 24℃; UV 검출: 265 nm.
방법 16 (키랄 분석용 HPLC):
선택제 폴리-(N-메타크릴로일-L-이소류신-3-펜틸아미드)를 기반으로 한 키랄 정지 머캅토 실리카겔상; 칼럼: 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 100% 에틸 아세테이트; 유량: 2 ml/분; 온도: 24℃; UV 검출: 265 nm.
방법 17 (키랄 분취용 HPLC):
정지상: Daicel Chiralpak AD-H, 10 ㎛; 칼럼: 250 mm x 20 mm; 온도: RT; UV 검출: 230 nm; 유량: 20 ml/분; 이동상:
방법 17a: 이소헥산/이소프로판올 60:40 (v/v);
방법 17b: 이소헥산/이소프로판올 70:30 (v/v);
방법 17c: 이소헥산/에탄올 75:25 (v/v).
방법 18 (키랄 분석용 HPLC):
정지상: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛; 칼럼: 250 mm x 4.6 mm; 온도: 30℃; UV 검출: 230 nm; 유량: 1.0 ml/분; 이동상:
방법 18a: 이소헥산/이소프로판올 50:50 (v/v);
방법 18b: 이소헥산/에탄올 70:30 (v/v).
방법 19 (분취용 HPLC):
칼럼: Reprosil C18, 10 ㎛, 250 mm x 30 mm; 이동상 A: 수중 0.1% 포름산, 이동상 B: 메탄올; 유량: 50 ml/분; 프로그램: 0-6 분 30% B, 6-33 분 95% B로 구배, 33-42 분 95% B, 42-43 분 30% B로 구배, 43-50 분 30% B.
방법 20 (분취용 HPLC):
칼럼: Reprosil C18, 10 ㎛, 250 mm x 40 mm; 이동상 A: 수중 0.1% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 50 ml/분; 프로그램: 0-6 분 10% B, 6-40 분 95% B로 구배, 40-53 분 95% B, 53-54 분 10% B로 구배, 54-57 분 10% B.
방법 21 (LC/MS):
MS 기기 유형: Waters ZQ; HPLC 기기 유형: Waters Alliance 2795; 칼럼: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 강 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 강 포름산; 구배: 0.0 분 90% A → 2 분 65% A → 4.5 분 5% A → 6 분 5% A; 유량: 2 ml/분; 오븐: 40℃; UV 검출: 210 nm.
방법 22 (LC/MS):
MS 기기 유형: Micromass ZQ; HPLC 기기 유형: HP 1100 Series; UV DAD; 칼럼: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 강 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 강 포름산; 구배: 0.0 분 90% A → 2.5 분 30% A → 3.0 분 5% A → 4.5 분 5% A; 유량: 0.0 분 1 ml/분 → 2.5 min/3.0 min/4.5 분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 23 (분취용 HPLC):
칼럼: Reprosil C18, 10 ㎛, 250 mm x 30 mm; 이동상 A: 수중 0.1% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 50 ml/분; 프로그램: 0-6 분 10% B, 6-27 분 95% B로 구배, 27-38 분 95% B, 38-39 분 10% B로 구배, 39-40 분 10% B.
출발 화합물 및 중간체:
실시예 1A
에틸 N-({2-[(4-클로로페닐)카보닐]히드라지닐}카보닐)글리시네이트
50 ml 무수 THF중 12.95 g (75.9 mmol)의 4-클로로벤조히드라지드의 현탁액을 우선 50℃에서 채우고, 100 ml 무수 THF중 10.0 g (77.5 mmol)의 에틸 2-이소시아네이토아세테이트의 용액을 적가하였다. 먼저, 용액이 형성되고, 이어서 침전이 형성되었다. 첨가를 마친 후, 혼합물을 50℃에서 2 시간동안 교반하고, RT에서 밤새 방치하였다. 결정을 여과로 분리한 뒤, 소량의 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공하에 건조시켰다. 21.43 g (이론치의 89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.13 min; m/z = 300 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.19 (t, 3H), 3.77 (d, 2H), 4.09 (q, 2H), 6.88 (br. s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.21 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
실시예 2A
[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-1,5-디하이드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]아세트산
91 ml의 3N 수산화나트륨 수용액을 21.43 g (67.9 mmol)의 실시예 1A의 화합물에 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. RT로 냉각후, 혼합물을 약 20% 강염산을 천천히 가하여 pH 1로 조정하였다. 침전된 고체를 여과로 분리한 뒤, 물로 세척하고, 60℃에서 감압하에 건조시켰다. 17.55 g의 표제 화합물을 약 88%의 순도로 수득하였다 (이론치의 90%).
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.94 min; m/z = 254 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 4.45 (s, 2H), 7.65-7.56 (m, 4H), 12.09 (s, 1H), 13.25 (br. s, 1H).
실시예 3A
5-(4-클로로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로필)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (케톤 형태) 또는 5-(4-클로로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디하이드록시프로필)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리-아졸-3-온 (수화물 형태)
아르곤하에, 5.0 g (16.36 mmol)의 실시예 2A의 화합물을 200 ml의 피리딘에 용해시키고, 17.18 g (81.8 mmol)의 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가하였다. 첨가동안, 온도가 약 35℃로 상승하였다. 30 분후, 피리딘을 회전 증발기에서 제거하고, 1.5 l의 0.5N 염산을 잔사에 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃로 가열한 뒤, 뜨거운 상태로 여과하였다. 고체를 소량의 물로 세척하였다. 여액 전체를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 물로 세척하고, 이어 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 차례로 세척한 뒤, 황산나트륨에서 건조시키고, 회전 증발기에서 용매를 제거하였다. 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 3.56 g (이론치의 68%)의 표제 화합물을 수화물 형태로 수득하였다.
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.51 min; m/z = 306 (M+H)+ 및 324 (M+H)+ (케톤 또는 수화물 형태)
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 3.98 (s, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.68 (br. s, 2H), 7.72 (d, 2H), 12.44 (s, 1H).
실시예 4A
5-(4-클로로페닐)-4-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
3.56 g (11.0 mmol)의 실시예 3A의 화합물을 100 ml의 메탄올에 용해시키고, 3.75 g (99.5 mmol)의 소듐 보로하이드라이드를 빙냉하면서 첨가하였다. 1.5 시간후, 200 ml의 1M 염산을 천천히 첨가하였다. 메탄올을 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 500 ml의 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 차례로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 회전 증발기에서 용매를 제거하였다. 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 3.04 g (이론치의 90%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 2]: Rt = 1.80 min; m/z = 308 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 3.77 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 4.34-4.23 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 12.11 (s, 1H).
실시예 5A
메틸 {3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세테이트 (라세메이트)
3.04 g (9.9 mmol)의 실시예 4A의 화합물을 100 ml의 아세토니트릴에 용해시키고, 1.07 g (9.9 mmol)의 메틸 클로로아세테이트, 2.73 g (19.8 mmol)의 탄산칼륨 및 작은 스파툴라 끝량의 요오드화칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 환류하에 가열하고, RT로 냉각한 뒤, 여과하였다. 여액으로부터 휘발 성분들을 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 3.70 g의 표제 화합물을 약 90%의 순도로 수득하였다 (이론치의 89%).
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.10 min; m/z = 380 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 3.70 (s, 3H), 3.84 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.16-4.35 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.78 (d, 2H).
실시예 5A의 라세믹 화합물을 키랄상 분취용 HPLC에 의해 거울상이성체로 분리하였다 [샘플 준비: 3.6 g의 라세메이트를 54 ml의 에틸 아세테이트/이소-헥산 (1:1 v/v)에 용해, 칼럼상에서 세 부분으로 분리; 칼럼: 선택제 폴리(N-메타크릴로일-L-이소류신-3-펜틸아미드)를 기반으로 한 키랄 실리카겔상, 430 mm x 40 mm; 이동상: 단계식 구배 이소헥산/에틸 아세테이트 1:1 → 에틸 아세테이트 → 이소헥산/에틸 아세테이트 1:1; 유량: 50 ml/분; 온도: 24℃; UV 검출: 260 nm]. 이에 따라, 1.6 g의 먼저 용출되는 거울상이성체 1 (실시예 6A) 및 1.6 g의 나중에 용출되는 거울상이성체 2 (실시예 7A)를 얻었다:
실시예 6A
메틸 {3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세테이트) (거울상이성체 1)
실시예 5A의 라세메이트 분리에서 먼저 용출되는 거울상이성체.
Rt = 3.21 분 [칼럼: 선택제 폴리(N-메타크릴로일-L-이소류신-3-펜틸아미드)를 기반으로 한 키랄 실리카겔상, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/에틸 아세테이트 1:1; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 260 nm].
실시예 7A
메틸 {3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세테이트 (거울상이성체 2)
실시예 5A의 라세메이트 분리에서 나중에 용출되는 거울상이성체.
Rt = 4.48 분 [칼럼: 선택제 폴리(N-메타크릴로일-L-이소류신-3-펜틸아미드)를 기반으로 한 키랄 실리카겔상, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/에틸 아세테이트 1:1; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 260 nm].
실시예 8A
{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트산
거울상이성체적으로 순수한 실시예 6A의 화합물 (1.6 g, 4.21 mmol)을 77 ml의 메탄올에 용해시키고, 17 ml의 수중 수산화리튬 1M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1 시간동안 교반한 후, 회전 증발기에서 농축하였다. 잔사를 100 ml의 물로 희석하고, 1 N 염산으로 pH 1 - 2로 조정하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 물 및 사이클로헥산으로 연속 세척한 다음, 흡인건조시켰다. 고진공하에 더 건조하여 1.1 g (이론치의 71%)의 표제 화합물을 수득하였다.
[a]D 20 = +3.4o (메탄올, c = 0.37 g/100 ml)
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.51 min; m/z = 366 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 13.20 (br. s, 1H).
실시예 9A
{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트산
실시예 7A로 출발하여 실시예 8A와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다.
[a]D 20 = -4.6o (메탄올, c = 0.44 g/100 ml)
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.53 min; m/z = 366 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 13.20 (br. s, 1H).
실시예 10A
에틸 3-아미노-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트
1.035 g (2.54 mmol)의 에틸 3-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트 [제조는 WO 2007/134862호의 실시예 193A 참조]를 24 ml의 에탄올에 용해시키고, 100 mg의 탄소상 10% 팔라듐의 존재하에서 3 시간동안 대기압에서 수소화하였다. 이어, 촉매를 여과하고, 여액으로부터 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 잔사는 표제 화합물에 상응하였다.
수율: 700 mg (이론치의 96%, LC/MS에 따라 91% 순도)
LC/MS [방법 3]: Rt = 0.72 min; m/z = 262 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.12 (t, 3H), 1.73 (br. s, 2H), 2.82 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 4.01-4.16 (m, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.73 (d, 1H).
실시예 11A
3-아미노-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-올 하이드로클로라이드
10 ml 디에틸 에테르중 700 mg (2.44 mmol)의 에틸 3-아미노-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트 (실시예 10A)의 용액을 0℃로 예냉시킨 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액 (디에틸 에테르중 1 M, 3.9 ml, 3.9 mmol)에 천천히 적가하였다. 적가를 마친 후, 반응 혼합물을 1 시간동안 환류하에 가열하고, 다시 한번 0℃로 냉각하였다. 수 적의 물을 수소 방출이 멎을 때까지 가하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 1 ml의 디옥산중 염화수소 4 N 용액을 여액에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 분리한 뒤, 소량의 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공하에 건조시켰다. 390 mg (이론치의 63%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 2]: Rt = 0.91 min; m/z = 220 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.08 (br. t, 1H), 3.33-3.44 (m, 2H), 3.57-3.69 (m, 2H), 5.34 (t, 1H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.93 (br. s, 3H).
실시예 12A
tert-부틸 {3-하이드록시-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로필}카바메이트
265 mg (1.21 mmol)의 디-tert-부틸 디카보네이트를 9.3 ml 디옥산중 310 mg (1.21 mmol)의 실시예 11A의 화합물 및 9.3 ml의 5% 강중탄산나트륨 수용액의 혼합물에 첨가하고, 용액을 RT에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이어, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨에서 건조시키고, 회전 증발기에서 용매를 제거하였다. 잔사 (440 mg)는 표제 화합물에 상응하였으며, 다음 반응에 추가 정제없이 사용하였다.
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.16 min; m/z = 342 (M+Na)+.
실시예 13A
3-아미노-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로필카바메이트 하이드로클로라이드
19.3 ml 아세토니트릴중 387 mg (1.21 mmol)의 실시예 12A의 화합물의 용액을 -15℃로 냉각하고, 148 ㎕ (1.70 mmol)의 클로로설포닐 이소시아네이트를 첨가하였다. 5 분후, 10 ml의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 계속 교반하였다. RT로 냉각후, 10 ml의 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨에서 건조시키고, 회전 증발기에서 용매를 제거하였다. 5 ml의 디옥산중 염화수소 4 N 용액을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 5 분동안 교반하였다. 한번 더, 휘발 성분들을 회전 증발기에서 제거하였다. 잔사 (300 mg, 약 90% 순도)는 표제 화합물에 상응하였으며 추가 정제없이 더 반응시켰다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.42 min; m/z = 262 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.04-3.16 (m, 1H), 3.23-3.34 (m, 1H), 3.53-3.64 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.24 (dd, 1H), 6.41-6.74 (br. s, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.66-7.78 (m, 3H), 8.05 (br. s, 3H).
실시예 14A
tert-부틸 [2-(2-클로로페닐)-3-하이드록시프로필]카바메이트
705 mg (3.23 mmol)의 디-tert-부틸 디카보네이트를 14 ml 디클로로메탄중 300 mg (1.62 mmol)의 3-아미노-2-(2-클로로페닐)프로판-1-올 [제조는 (Arch. Pharm. 1968, 301 (10), 750-762)의 실시예 9h 참조]의 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 100 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 (2회), 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 연속 세척하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 회전 증발기에서 용매를 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다 (방법 7). 382 mg (이론치의 83%)의 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.98 min; m/z = 286 (M+H)+.
실시예 15A
3-아미노-2-(2-클로로페닐)프로필 카바메이트
86 ml 아세토니트릴중 344 mg (1.20 mmol)의 실시예 14A의 화합물의 용액을 -15℃로 냉각하고, 314 ㎕ (3.61 mmol)의 클로로설포닐 이소시아네이트를 첨가하였다. 5 분후, 10 ml의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 계속 교반하였다. RT로 냉각후, 10 ml의 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨에서 건조시키고, 회전 증발기에서 용매를 제거하였다. 잔사 (118 mg, 약 85% 순도, 이론치의 약 37%)는 표제 화합물에 상응하였으며, 추가 정제없이 더 반응시켰다.
LC/MS [방법 2]: Rt = 0.92 min; m/z = 229 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.78-2.90 (m, 2H), 3.31 (br. s, 2H), 3.39-3.51 (m, 1H), 4.17 (dd, 1H), 4.24 (dd, 1H), 6.25-6.60 (br. s, 2H), 7.25 (dt, 1H), 7.32 (dt, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H).
실시예 16A
메틸 3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트
n-부틸리튬의 용액 (헥산중 1.6 M, 18.75 ml, 30 mmol)을 -20℃로 예냉시킨 50 ml THF중 4.91 ml (35 mmol)의 디이소프로필아민의 용액에 약 5 분에 걸쳐 적가하였다. 이렇게 얻은 LDA 용액을 -78℃로 냉각하고, 15.1 ml의 DMPU (1,3-디메틸테트라하이드로-2(1H)-피리미디논, 125 mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 20 분후, 35 ml THF중 5.45 g (25 mmol)의 메틸 [3-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트의 용액을 천천히 적가하였다. -78℃에서 20 분후, 50 ml THF중 7.20 g (30 mmol)의 N-브로모메틸프탈이미드의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 먼저 -78℃에서 1 시간동안 계속 교반하고, 냉각조없이 RT에서 밤새 계속 교반하였다. 100 ml의 1 N 염산을 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 회전 증발기에서 용매를 제거하였다. 잔사를 50 ml의 DMSO에 용해시키고, 분취용 HPLC에 의해 여러번 나누어 정제하였다 [방법 8]. 2.20 g (이론치의 22%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.32 min; m/z = 378 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.33 (s, 3H), 4.07 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 3H), 7.75-7.87 (m, 4H).
실시예 17A
tert-부틸 {3-하이드록시-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필}카바메이트
550 mg (1.46 mmol)의 실시예 16A의 화합물을 먼저 19 ml의 2-프로판올 및 물 (6:1 v/v)의 혼합물에 가하고, 276 mg (7.29 mmol)의 소듐 보로하이드라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 빙초산을 가하여 pH 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열한 뒤, 이 온도에서 밤새 교반을 계속하였다. 분석용 샘플은 LC/MS에 따라, 자유 3-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-올이 주성분임을 나타내었다 [LC/MS (방법 3): Rt = 1.02 min, m/z = 220 (M+H)+]. 약간 냉각후, 반응 혼합물로부터 휘발 성분들을 회전 증발기에서 제거하였다. 각각 메탄올 및 톨루엔과 공증발한 후, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 이를 6 ml의 아세토니트릴 및 중탄산나트륨 용액 (수중 5%)의 1:1 혼합물에 용해시키고, 402 ㎕ (1.75 mmol)의 디-tert-부틸 디카보네이트를 첨가하였다. 이 용액을 RT에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨에서 건조시키고, 회전 증발기에서 휘발 성분들을 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다 [방법 8]. 351 mg (이론치의 75%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.18 min; m/z = 220 (M+H-C4H8-CO2)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30 (s, 9H), 2.94-3.05 (m, 1H), 3.17-3.31 (m, 2H), 3.54-3.66 (m, 2H), 4.68 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 7.49-7.58 (m, 4H).
실시예 18A
3-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필카바메이트 하이드로클로라이드
50 ml 아세토니트릴중 350 mg (1.10 mmol)의 실시예 17A의 화합물의 용액을 -15℃로 냉각하고, 10 ml 아세토니트릴중 191 ㎕ (2.19 mmol)의 클로로설포닐 이소시아네이트의 용액을 적가하였다. 5 분후, 50 ml의 물을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 4 시간동안 가열하였다. RT로 냉각후, 50 ml의 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨에서 건조시키고, 회전 증발기에서 휘발 성분들을 제거하였다. 5 ml의 디옥산중 염화수소 4 N 용액을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 5 분동안 교반하였다. 한번 더, 휘발 성분들을 회전 증발기에서 제거하였다. 잔사 (385 mg)는 LC/MS에 따라 약 60% 순도의 조 표제 화합물에 상응하였다 (이론치의 약 70%); 이 물질을 정제없이 추가 반응시켰다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.52 min; m/z = 263 (M+H)+.
실시예 19A
3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필 에틸카바메이트
5 mg (42 ㎛ol)의 4-N,N-디메틸아미노피리딘 및 66 ㎕ (0.84 mmol)의 에틸 이소시아네이트를 2.5 ml 피리딘중 134 mg (0.42 mmol)의 실시예 17A의 화합물의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 66 ㎕의 에틸 이소시아네이트를 추가하고, 혼합물을 50℃에서 24 시간동안 가열하였다. RT로 냉각후, 0.5 ml의 암모니아수 (수중 35%)를 첨가하였다. 휘발 성분들을 회전 증발기에서 제거하였다. 소량의 아세토니트릴 및 1 N 염산을 잔사에 첨가하고, 용액을 분취용 HPLC로 분리하였다 [방법 9]. 110 mg (이론치의 67%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.15 min; m/z = 391 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.95 (t, 3H), 1.29 (s, 9H), 2.94 (quin, 2H), 3.17-3.28 (m, 3H), 4.11-4.24 (m, 2H), 6.87 (br. t, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.50-7.62 (m, 4H).
실시예 20A
3-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필 에틸카바메이트 하이드로클로라이드
105 mg (0.27 mmol)의 실시예 19A의 화합물을 2 ml의 디옥산중 염화수소 4 N 용액에 용해시키고, 혼합물을 60℃에서 반응이 완료될 때까지 (약 2 h) 교반하였다. 휘발 성분들을 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 91 mg의 표제 화합물을 LC/MS에 따라 약 83%의 순도로 수득하였다 (이론치의 약 86%); 이 물질을 추가 정제없이 더 반응시켰다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.65 min; m/z = 291 (M+H)+.
실시예 21A
tert-부틸 [(2,3-디클로로페닐)(페닐설포닐)메틸]카바메이트
RT에서, 2.23 g (19.0 mmol)의 tert-부틸 카바메이트 및 6.25 g (38.1 mmol)의 벤젠설핀산 나트륨 염을 먼저 55 ml의 메탄올/물 (1:2)에 가하고, 5.00 g (28.6 mmol)의 2,3-디클로로벤즈알데히드 및 이어 1.43 ml (37.9 mmol)의 포름산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 일동안 교반하였다. 침전된 고체를 흡인여과하고, 물 및 디에틸 에테르 (2회)로 세척하였다. 에테르성 여액으로부터 회전 증발기에서 용매 제거후 3.47 g의 2,3-디클로로벤즈알데히드를 회수하였다. 고체를 흡인여과하고, 고진공하에 건조시켰다. 2.22 g (이론치의 19%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.93 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.63-7.71 (m, 2H), 7.51 (t, 1H), 6.60 (d, 1H), 1.21 (s, 9H).
실시예 22A
tert-부틸 [(E)-(2,3-디클로로페닐)메틸리덴]카바메이트
4.42 g (32.0 mmol)의 탄산칼륨을 고진공하에 가열하여 건조시킨 후, 아르곤 분위기하에서 RT로 냉각하였다. 52 ml의 무수 THF 및 2.22 g (5.33 mmol)의 실시예 21A의 화합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 16 시간동안 교반하였다. RT로 냉각후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체를 소량의 THF로 세척하였다. 모은 여액으로부터 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 1.38 g (이론치의 94%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS: m/z = 274 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.11 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 1.52 (s, 9H).
실시예 23A
tert-부틸 [1-(2,3-디클로로페닐)-2-니트로에틸]카바메이트
263 ㎕ (1.51 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 10.1 ml (186 mmol)의 니트로메탄에 첨가하고, 황색 용액을 RT에서 1 시간동안 교반하였다. 1.38 g (5.03 mmol)의 실시예 22A의 화합물을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 모든 휘발 성분들을 회전 증발기에서 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다 [방법 12]. 865 mg (이론치의 51%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.17 min; m/z = 333 (M-H)-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.07 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 5.74 (t, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.62 (t, 1H), 1.34 (s, 9H).
실시예 24A
tert-부틸 [2-아미노-1-(2,3-디클로로페닐)에틸]카바메이트
100 ml 메탄올중 440 mg (1.31 mmol)의 실시예 23A의 화합물의 용액을 라니-니켈 캐트리지 (H-큐브, Thales Nano 제품, Budapest, Model HC-2-SS)가 장착된 연속 흐름 수소화 장치에서 1 ml/분의 유량, 40℃의 온도 및 표준압으로 수소화하였다. 반응이 끝나면, 용액으로부터 메탄올을 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 고진공하에서 잠깐 건조시켰다. 370 mg (이론치의 91%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.76 min; m/z = 305 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.55 (br. d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 4.81-4.89 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.59 (d, 1H), 1.66 (br. s, 2H), 1.36 (s, 9H).
실시예 25A
1-(2-클로로페닐)-2-니트에탄아민 하이드로클로라이드
10 ml의 디옥산중 염화수소 4 N 용액을 10 ml 디클로로메탄중 1.037 g (3.45 mmol)의 tert-부틸 [1-(2-클로로페닐)-2-니트로에틸]카바메이트 [참조예: Tetrahedron Lett. 2009, 50 (9), 1016]의 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2 시간동안 교반하였다. 휘발 성분들을 회전 증발기에서 제거하였다. 5 ml의 디클로로메탄을 잔사에 첨가하고, 혼합물로부터 용매를 회전 증발기에서 한번 더 제거한 다음, 고진공하에 건조시켰다. 898 mg의 표제 화합물 (정량적, 1H NMR에 따라 여전히 약 8% 디옥산 함유)을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.34 min; m/z = 200 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.18 (dd, 1H), 5.31 (dd, 1H), 5.38 (dd, 1H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.82-7.91 (m, 1H), 9.10 (br. s, 3H).
실시예 26A
N-[1-(2-클로로페닐)-2-니트로에틸]메탄설폰아미드
RT에서, 182 ㎕ (2.35 mmol)의 메탄설포닐 클로라이드를 7.2 ml 피리딘중 300 mg (약 93% 순도, 1.18 mmol)의 실시예 25A의 화합물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 피리딘을 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다 [방법 20]. 221 mg (이론치의 65%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.82 min; m/z = 279 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.68 (s, 3H), 4.68 (dd, 1H), 4.91 (dd, 1H), 5.57 (td, 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H).
실시예 27A
N-[2-아미노-1-(2-클로로페닐)에틸]메탄설폰아미드
45 ml 메탄올중 221 mg (0.79 mmol)의 실시예 26A의 화합물의 용액을 라니-니켈 캐트리지 (H-큐브, Thales Nano 제품, Budapest, Model HC-2-SS)가 장착된 연속 흐름 수소화 장치에서 1 ml/분의 유량, 45℃의 온도 및 표준압으로 수소화하였다. 반응이 끝나면, 용액으로부터 메탄올을 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 고진공하에서 잠깐 건조시켰다. 186 mg (이론치의 94%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.33 min; m/z = 249 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.60 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.50-4.40 (br. s, 3H), 4.69 (dd, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H).
실시예 28A
N-[1-(2-클로로페닐)-2-니트로에틸]에탄설폰아미드
RT에서, 219 ㎕ (2.31 mmol)의 에탄설포닐 클로라이드를 7.0 ml 피리딘중 295 mg (약 93% 순도, 1.16 mmol)의 실시예 25A의 화합물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 피리딘을 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 분취용 HPLC 로 정제하였다 [방법 20]. 230 mg (LC/MS에 따라 약 90% 순도, 이론치의 61%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.88 min; m/z = 293 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.02 (t, 3H), 2.68 (dq, 1H), 2.82 (dq, 1H), 4.67 (dd, 1H), 4.89 (dd, 1H), 5.55 (td, 1H), 7.36-7.48 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 8.45 (d, 1H).
실시예 29A
N-[2-아미노-1-(2-클로로페닐)에틸]에탄설폰아미드
실시예 27A와 유사하게, 230 mg (0.79 mmol)의 실시예 28A의 화합물로부터 190 mg (LC/MS에 따라 약 90% 순도, 이론치의 83%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.43 min; m/z = 263 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.11 (t, 3H), 2.62 (dd, 1H), 2.69-2.84 (m, 2H), 2.93 (dq, 1H), 약 3.35-4.50 (br. s, 3H), 4.69 (dd, 1H), 7.29 (dt, 1H), 7.33-7.46 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H).
실시예 30A
1-[1-(2-클로로페닐)-2-니트로에틸]우레아
RT에서, 300 mg (약 93% 순도, 1.18 mmol)의 실시예 25A의 화합물을 먼저 12 ml의 물/메탄올 (1:1 v/v)에 가하고, 287 mg (3.53 mmol)의 포타슘 시아네이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 40℃로 가온하였다. RT로 냉각후, 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 그의 성분들로 직접 분리하였다 [방법 8]. 120 mg (이론치의 41%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.67 min; m/z = 244 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.73 (dd, 1H), 4.88 (dd, 1H), 5.71 (br. s, 2H), 5.77 (dt, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.35 (dt, 1H), 7.40 (dt, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H).
실시예 31A
1-[2-아미노-1-(2-클로로페닐)에틸]우레아
실시예 27A와 유사하게, 120 mg (0.49 mmol)의 실시예 30A의 화합물로부터 94 mg (이론치의 72%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.24 min; m/z = 214 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.64 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 3.32 (br. s, 2H), 4.93 (td, 1H), 5.57 (br. s, 2H), 6.70 (d, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.29-7.41 (m, 3H).
실시예 32A
메틸 {3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(1E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세테이트
RT에서, 먼저 280 mg (0.74 mmol)의 실시예 7A의 화합물과 108 mg (0.89 mmol)의 4-N,N-디메틸아미노피리딘을 함께 5.3 ml의 피리딘에 가하고, 0.31 ml (1.84 mmol)의 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 한번에 조금씩 첨가한 후, 혼합물을 12 시간동안 교반하였다. 피리딘을 회전 증발기에서 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴 및 1 N 염산에 취하고, 분취용 HLPC로 정제하였다 [방법 9]. 230 mg (이론치의 86%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.14 min; m/z = 362 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.72 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 6.85 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.68 (s, 4H).
실시예 33A
{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(1E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트산
260 mg (0.72 mmol)의 실시예 32A의 화합물을 5 ml의 메탄올에 용해시키고, 2.87 ml (2.87 mmol)의 수중 1 M 수산화리튬 용액을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1 시간동안 교반하고, 1 N 염산으로 산성화한 후, DMSO로 희석하였다. 이어, 이 용액을 분취용 HLPC로 직접 정제하였다 [방법 9]. 215 mg (이론치의 86%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.03 min; m/z = 348 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.64 (s, 2H), 6.79-6.92 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.68 (s, 4H), 13.31 (br. s, 1H).
실시예 34A
2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드
138 ml의 물, 108 ml의 25% 강수성 암모니아수 및 173 ml의 에탄올을 먼저 채웠다. 108 g (574 mmol)의 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에타논, 30 g (574 mmol)의 시안화나트륨 및 31 g (631 mmol)의 염화암모늄을 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브에서 70℃에서 20 시간동안 교반하였다. 에탄올을 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 각 경우 500 ml의 디에틸 에테르로 4회 추출하였다. 황산마그네슘 및 활성탄을 모은 유기상에 첨가하고, 혼합물을 키젤구어 (kieselguhr)를 통해 흡인여과하였다. 여액을 회전 증발기에서 농축하고, 잔사를 2 kg 실리카겔 60 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 3:1 - 1:1).
빙냉하면서, 상기 얻은 중간체 2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로피오니트릴 [56 g, 이론치의 46%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.78 (s, 3H), 2.14 (br. s, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.96 (s, 1H)]에 500 ml의 진한 염산을 천천히 첨가하였다. 현탁액을 RT에서 밤새 교반하였다. 회전 증발기에서, 부피를 약 150 ml로 줄였다. 250 ml의 아세톤을 첨가하고, 모든 휘발 성분들을 회전 증발기에서 제거하였다. 빙냉하면서, 125 ml의 진한 암모니아수를 남은 고체 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 30 분동안 교반하였다. 형성된 결정을 흡인여과하고, 압축 건조시킨 후, 각 경우 50 ml의 빙수 (2회) 및 이어 펜탄으로 세척하였다. 생성물을 고진공하에 건조시켰다. 43 g (이론치의 32%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESIpos): m/z = 233 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.82 (s, 3H), 1.85 (br. s, 2H), 5.54 (br. s, 1H), 7.26 (br. s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.83 (s, 1H).
실시예 35A
2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1,2-디아민 디하이드로클로라이드
20 ml 디에틸 에테르중 500 mg (2.15 mmol)의 실시예 34A의 화합물의 현탁액을 0℃로 냉각하고, 3.72 ml의 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액 (디에틸 에테르중 1 M, 3.72 mmol)을 천천히 첨가하였다. 15 분후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 빙냉하면서, 5 ml의 5% 강 수성 포타슘 나트륨 타르트레이트 용액을 천천히 적가하였다. 혼합물을 40 ml의 디에틸 에테르 및 40 ml의 5% 강 포타슘 나트륨 타르트레이트 용액으로 희석하고, 추출하였다. 수성상을 디에틸 에테르로 2회 더 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨에서 건조시키고, 3 ml의 디옥산중 염화수소 4 N 용액을 첨가한 후, 혼합물로부터 휘발 성분들을 회전 증발기에서 제거하였다. LC/MS에 따라, 잔사 (153 mg)는 표제 화합물을 약 35%의 양으로 함유하였으며, 이를 추가 정제없이 자체로 더 반응시켰다.
LC/MS [방법 2]: Rt = 0.23 min; m/z = 219 (M+H)+.
실시예 36A
tert-부틸 {2-하이드록시-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카바메이트
RT에서, 963 ㎕ (4.19 mmol)의 디-tert-부틸 디카보네이트를 20 ml 디클로로메탄중 430 mg (2.1 mmol)의 2-하이드록시-2-[(2-트리플루오로메틸)페닐]에탄아민의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고, 각 경우 1 M 염산 (2회), 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 회전 증발기에서 용매를 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다 [방법 9]. 470 mg (이론치의 73%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.05 min; m/z = 306 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (s, 9H), 3.04-3.18 (m, 2H), 4.64-4.73 (m, 1H), 5.59 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 7.52-7.65 (m, 4H).
실시예 37A
2-아미노-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카바메이트
100 ml 아세토니트릴중 420 mg (1.38 mmol)의 실시예 36A의 화합물의 용액을 -15℃로 냉각하고, 10 ml 아세토니트릴중 168 ㎕ (1.93 mmol)의 클로로설포닐 이소시아네이트의 용액을 적가하였다. 5 분후, 50 ml의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. RT로 냉각후, 50 ml의 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨에서 건조시키고, 회전 증발기에서 용매를 제거하였다. 잔사 (321 mg, 약 90% 순도, 이론치의 85%)는 표제 화합물에 상응하였으며, 추가 정제없이 더 반응시켰다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.49 min; m/z = 249 (M+H)+.
실시예 38A
tert-부틸 {2-하이드록시-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카바메이트
RT에서, 3.2 ml의 5% 강 중탄산나트륨 수용액 및 91 mg (0.41 mmol)의 디-tert-부틸 디카보네이트를 3.2 ml 디옥산중 85 mg (0.41 mmol)의 2-하이드록시-2-[(3-트리플루오로메틸)페닐]에탄아민 [제조는 J. Med. Chem. 1968, 11, 1258-1262 참조]의 용액에 첨가하고, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨에서 건조시키고, 회전 증발기에서 용매를 제거하였다. 잔사 (88 mg, 이론치의 70%)는 표제 화합물에 상응하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.03 min; m/z = 304 (M-H)-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (s, 9H), 3.04-3.19 (m, 2H), 4.61-4.74 (m, 1H), 5.59 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 7.50-7.67 (m, 4H).
실시예 39A
2-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카바메이트 하이드로클로라이드
실시예 37A와 유사하게, 85 mg (0.28 mmol)의 실시예 38A의 화합물을 반응시켰다. 이렇게 얻은 2-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카바메이트를 5 분동안 2 ml의 디옥산중 염화수소 4 N 용액에서 교반하였다. 휘발 성분들을 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 73 mg (이론치의 85%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 2]: Rt = 1.08 min; m/z = 249 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.16-3.29 (m, 2H), 5.82 (dd, 1H), 6.79 (br. s, 2H), 7.63-7.78 (m, 4H), 8.18 (br. s, 3H).
실시예 40A
2-아미노-1-(2-클로로페닐)에틸 카바메이트
실시예 37A와 유사하게, 114 mg (0.42 mmol)의 tert-부틸 [2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸]카바메이트로부터 46 mg (이론치의 51%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 2]: Rt = 0.88 min; m/z = 215 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.73 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 5.71 (dd, 1H), 6.65 (br. s, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H).
실시예 41A
2-아미노-1-(2,3-디클로로페닐)에타논 하이드로클로라이드
RT에서, 411 mg (4.33 mmol)의 나트륨 디포르밀아미드를 4 ml 아세토니트릴중 1.0 g (3.73 mmol)의 2-브로모-1-(2,3-디클로로페닐)에타논 [제조는 예를 들어 US 특허 5,831,132 참조]에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 70℃로 가열한 뒤, 뜨거운 채로 여과하였다. 남은 고체를 2 ml의 뜨거운 아세토니트릴로 세척하였다. 모은 여액으로부터 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 10 ml의 5% 강 에탄올성 염화수소 용액을 암갈색 오일 잔사에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 휘발 성분들을 회전 증발기에서 제거하고, 남은 황색 고체를 20 ml의 비등 디에틸 에테르에서 교반하였다. RT로 냉각후, 고체를 여과로 분리한 뒤, 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공하에 건조시켰다. 410 mg (이론치의 46%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 21]: Rt = 0.78 min; m/z = 204 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.51 (br. s, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.52 (br. s, 3H).
실시예 42A
2-아미노-1-(2,3-디클로로페닐)에탄올
아르곤하에, 300 mg (1.25 mmol)의 실시예 41A의 화합물을 먼저 2 ml의 메탄올에 가하였다. 189 mg (5.0 mmol)의 소듐 보로하이드라이드를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다 1 N 염산을 가스 방출이 멎을 때까지 천천히 첨가하고, 메탄올을 회전 증발기에서 제거하였다. 중탄산나트륨 용액을 가해 수성 잔사를 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨에서 건조시키고, 회전 증발기에서 용매를 제거하였다. 잔사 (189 mg, 이론치의 74%)는 표제 화합물에 상응하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.48 min; m/z = 206 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.60-1.99 (br. s, 2H), 2.45-2.52 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 4.83 (dd, 1H), 5.62 (br. s, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.53 (d, 2H).
실시예 43A
tert-부틸 [2-(2,3-디클로로페닐)-2-하이드록시에틸]카바메이트
RT에서, 281 ㎕ (1.22 mmol)의 디-tert-부틸 디카보네이트를 5 ml 아세토니트릴 및 5 ml 디클로로메탄중 126 mg (0.61 mmol)의 실시예 42A의 화합물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 휘발 성분들을 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다 [방법 9]. 117 mg (이론치의 62%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.05 min; m/z = 306 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.33 (s, 9H), 3.03-3.21 (m, 2H), 4.97-5.05 (m, 1H), 5.65 (d, 1H), 6.80 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.52 (d, 2H).
실시예 44A
2-아미노-1-(2,3-디클로로페닐)에틸 카바메이트
실시예 37A와 유사하게, 117 mg (0.38 mmol)의 실시예 43A의 화합물로부터 62 mg (이론치의 63%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.52 min; m/z = 263 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.57 (br. s, 2H), 2.72 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 5.69 (dd, 1H), 6.44-6.97 (2 br. s, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.58 (dd, 1H).
실시예 45A
(2R)-2-아미노-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-올 하이드로클로라이드
0℃에서, 4.29 ml의 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액 (디에틸 에테르중 1 M, 4.29 mmol)을 20 ml 디에틸 에테르중 500 mg (2.14 mmol)의 (2R)-2-아미노-3-[(3-트리플루오로메틸)페닐]프로판카복실산의 현탁액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분동안 교반하고, 밤새 환류하에 가열하였다. 0℃로 냉각후, 5 ml의 5% 강 수성 나트륨 알루미늄 타르트레이트 용액을 적가하였다. 혼합물을 40 ml의 디에틸 에테르 및 40 ml의 5% 강 나트륨 알루미늄 타르트레이트 용액으로 희석하고, 추출하였다. 수성상을 디에틸 에테르로 2회 더 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨에서 건조시키고, 3 ml의 디옥산중 염화수소 4 N 용액을 첨가한 후, 혼합물로부터 휘발 성분들을 회전 증발기에서 제거하였다. 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 410 mg (이론치의 67%, LC/MS에 따라 약 90% 순도)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.59 min; m/z = 220 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.91-3.08 (m, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.48-3.58 (m, 1H), 5.40 (br. s, 1H), 7.51-7.65 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 8.16 (br. m, 3H).
실시예 46A
(2S)-2-아미노-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-올 하이드로클로라이드
실시예 45A와 유사하게, 500 mg의 (2S)-2-아미노-3-[(3-트리플루오로메틸)페닐]-프로판-카복실산을 반응시켰다. 517 mg (이론치의 89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.59 min; m/z = 220 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.91-3.06 (m, 2H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.49-3.58 (m, 1H), 5.37 (br. s, 1H), 7.51-7.65 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 8.07-8.24 (br. m, 3H).
실시예 47A
(2R)-2-아미노-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필 카바메이트 하이드로클로라이드
-15℃에서, 38 ㎕ (0.44 mmol)의 클로로설포닐 이소시아네이트를 2 ml 아세토니트릴중 100 mg (0.31 mmol)의 (2R)-tert-부틸 {1-하이드록시-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일}카바메이트 (제조는 US 특허 출원 2008/0242694, 실시예 [0440] 참조)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 시간동안 교반하고, 3 ml의 물을 첨가한 후, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. RT로 냉각후, 혼합물을 분취용 HPLC로 직접 정제하였다 [방법 9]. 표제 화합물의 제1 분획 (21 mg) (부분적으로 포르메이트 염으로서) 및 Boc-보호된 상응하는 화합물의 분획 (17 mg)을 수득하였다. 후자 분획을 3 ml의 디옥산중 염화수소 4 N 용액에서 30 분동안 교반하고, 회전 증발기 및 이어 고진공하에 휘발 성분들을 제거하였다. 잔사 (16 mg)는 순수한 표제 화합물에 상응하였다. 양 표제 화합물 분획을 합해 후속 화합물의 제조에 사용하였다.
LC/MS [방법 1]: Rt = 0.76 min; m/z = 263 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.91-3.11 (m, 2H), 3.63-3.75 (m, 1H), 3.90 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 6.64 (br. s, 2H), 7.55-7.70 (m, 4H), 8.19 (br. s, 3H).
실시예 48A
(2S)-2-아미노-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필 카바메이트 하이드로클로라이드
-15℃에서, 51 ㎕ (0.70 mmol)의 클로로설포닐 이소시아네이트를 7.6 ml 아세토니트릴중 160 mg (0.50 mmol)의 (2S)-tert-부틸 {1-하이드록시-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일}카바메이트 (제조는 US 특허 출원 2008/0242694, 실시예 [0464] 참조)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 시간동안 교반하고, 1 ml의 물을 첨가한 후, 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 분석용 샘플은 LC/MS에 따라 목적 생성물로 완전 전환된 것으로 나타났다. RT로 냉각후, 휘발 성분들을 회전 증발기에서 제거하고, 마지막으로 고진공하에 제거하였다. 잔사 (80 mg, 이론치의 53%)는 표제 화합물에 상응하였다.
LC/MS [방법 3]: Rt = 0.67 min; m/z = 263 (M+H)+.
실시예 49A
2-[(5-클로로-2-티에닐)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)히드라진카복사미드
50℃에서, 3.1 g (17.55 mmol)의 5-클로로티오펜-2-카보히드라지드를 30 ml 무수 THF에 실질적으로 현탁시켰다. 이어, 30 ml THF에 용해시킨 1.81 g (17.90 mmol)의 1-이소시아네이토-2-메톡시에탄을 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 2.5 시간동안 교반하였다. RT로 냉각후, 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르에서 연마하였다. 결정을 흡인여과하고, 디에틸 에테르로 세척한 후, 고진공하에 건조시켰다. 4.87 g (이론치의 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.14-3.21 (m, 2H), 3.28-3.36 (m, 5H), 6.52 (br. s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
실시예 50A
5-(5-클로로-2-티에닐)-4-(2-메톡시에틸)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
4.85 g (17.46 mmol)의 실시예 49A의 화합물을 17 ml (52.39 mmol)의 3 M 수산화나트륨 수용액에 용해시키고, 168 시간동안 환류하에 가열하였다. 16, 40, 64 및 88 시간후, 각각 1.05 g (26.19 mmol, 104.76 mmol 총)의 고체 수산화나트륨을 추가하였다. 1M 염산을 사용하여, 반응을 pH 10으로 조정하고, 혼합물을 각 경우 30 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 회전 증발기에서 용매를 제거하였다. 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 2.44 g (이론치의 54%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.20 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 12.04 (s, 1H).
실시예 51A
에틸 [3-(5-클로로-2-티에닐)-4-(2-메톡시에틸)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세테이트
2.4 g (9.24 mmol)의 실시예 50A의 화합물 및 2.55 g (18.48 mmol)의 탄산칼륨을 48 ml의 아세토니트릴에 현탁시켰다. 1.08 ml (10.17 mmol)의 에틸 클로로아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4.5 시간동안 환류하에 가열하였다. 113 mg (0.92 mmol)의 에틸 클로로아세테이트를 추가하고, 혼합물을 80℃에서 2 시간동안 교반하였다. 현탁액을 실리카겔층을 통해 여과한 다음, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 회전 증발기에서 증발시키고, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 3.24 g (이론치의 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 22]: Rt = 2.42 min; m/z = 346 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.58 (d, 1H).
실시예 52A
[3-(5-클로로-2-티에닐)-4-(2-메톡시에틸)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트산
3.2 g (9.25 mmol)의 실시예 51A의 화합물을 28 ml의 메탄올에 용해시켰다. 이어서, 2.82 ml의 20% 강 수산화칼륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2 시간동안 교반하였다. 회전 증발기에서, 메탄올 부분을 절반으로 줄였다. 혼합물을 물로 희석하고, 15 ml의 에틸 아세테이트로 한번 추출하였다. 수성상을 920 ㎕의 진한 염산으로 산성화한 후, 각 경우 15 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 회전 증발기에서 용매를 제거하였다. 잔사를 고진공하에 건조시켜 2.34 g (이론치의 80%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 22]: Rt = 2.05 min; m/z = 318 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.20 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 13.14 (br. s, 1H).
실시예 53A
N-{2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리-플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 하이드로포르메이트 (부분입체이성체 혼합물)
4 ml DMF중 166 mg (0.45 mmol)의 실시예 8A의 화합물, 131 mg (0.68 mmol)의 EDC 및 92 mg (0.68 mmol)의 HOBt의 혼합물을 먼저 RT에서 10 분동안 교반하고, 2 ml DMF중 152 mg의 실시예 35A의 화합물 (순도 약 35%) 및 158 ㎕ (0.91 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 5 분동안 교반하고, 2 ml의 1 N 염산을 첨가한 후, 혼합물을 분취용 HPLC로 직접 분리하였다 [방법 9]. 84 mg (이론치의 30%)의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.88 min; m/z = 566 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.39 (s, 3H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 4.28 (br. s, 1H), 4.35-4.49 (m, 2H), 7.51-7.67 (m, 4H), 7.74 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.18 (s, 1H).
실시예 54A
N-[2-아미노-2-(2,3-디클로로페닐)에틸]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 하이드로클로라이드 (부분입체이성체 1)
5 ml의 디옥산중 염화수소 4 N 용액을 5 ml 디클로로메탄중 147 mg (0.23 mmol)의 실시예 19의 화합물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2 시간동안 교반하였다. 휘발 성분들을 회전 증발기에서 제거하였다. 5 ml의 디클로로메탄을 잔사에 추가하고, 혼합물로부터 용매를 회전 증발기에서 한번 더 제거한 뒤, 분취용 HPLC로 정제하였다 [방법 8]. 10 ml의 1 M 염산을 생성물-함유 분획에 첨가하고, 혼합물로부터 모든 휘발 성분들을 회전 증발기에서 제거하였다. 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 127 mg (이론치의 96%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.85 min; m/z = 552 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.47-3.59 (m, 1H), 3.60-3.71 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.22-4.35 (m, 1H), 4.37-4.50 (m [AB], 2H), 4.80-4.91 (m, 1H), 6.92 (br. d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.67-7.80 (m, 4H), 8.45 (t, 1H), 8.67 (br. s, 3H).
실시예 55A
N-[2-아미노-2-(2,3-디클로로페닐)에틸]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 하이드로클로라이드 (부분입체이성체 2)
실시예 54A와 유사하게, 147 mg (0.23 mmol)의 실시예 20의 화합물로부터 115 mg (이론치의 87%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.51 (dt, 1H), 3.68 (dt, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.22-4.34 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.81-4.91 (m, 1H), 6.93 (br. d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.70-7.76 (m, 4H), 8.44 (t, 1H), 8.69 (br. s, 3H).
실시예 56A
N-{2-아미노-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 하이드로클로라이드 (부분입체이성체 1)
5 ml의 디옥산중 염화수소 4 N 용액을 5 ml 디클로로메탄중 145 mg (0.22 mmol)의 실시예 14의 화합물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2 시간동안 교반하였다. 이어, 휘발 성분들을 회전 증발기에서 제거하였다. 5 ml의 디클로로메탄을 잔사에 추가하고, 혼합물로부터 용매를 회전 증발기에서 한번 더 제거한 후, 고진공하에 건조시켰다. 130 mg (이론치의 91%)의 표제 화합물을 수득하였다 (1H NMR에 따라 여전히 약 7% 디옥산을 함유함).
LC/MS [방법 3]: Rt = 0.97 min; m/z = 552 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.44-3.55 (m, 1H), 3.64-3.75 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.21-4.35 (m, 1H), 4.39-4.52 (m [AB], 2H), 4.54-4.67 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.61-7.68 (m, 3H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.79-7.88 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.76 (br. s, 3H).
실시예 57A
N-{2-아미노-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 하이드로클로라이드 (부분입체이성체 2)
실시예 56A와 유사하게, 117 mg (0.18 mmol)의 실시예 15의 화합물로부터 104 mg (이론치의 93%)의 표제 화합물을 수득하였다 (1H NMR에 따라 약 5% 디옥산을 여전히 함유함).
LC/MS [방법 3]: Rt = 0.97 min; m/z = 552 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.44-3.54 (m, 1H), 3.64-3.74 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.22-4.34 (m, 1H), 4.39-4.50 (m [AB], 2H), 4.54-4.67 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.61-7.69 (m, 3H), 7.74 (d, 2H), 7.78-7.90 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.79 (br. s, 3H).
실시예 58A
N-{2-아미노-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 하이드로클로라이드 (부분입체이성체 혼합물)
실시예 56A와 유사하게, 235 mg (0.36 mmol)의 실시예 34의 화합물로부터 220 mg (이론치의 99%)의 표제 화합물을 수득하였다 (1H NMR에 따라 약 5% 디옥산을 여전히 함유함).
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.87 min; m/z = 552 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.50-3.61 (m, 1H), 3.62-3.73 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.97 (br. d, 1H), 4.22-4.35 (m, 1H), 4.36-4.49 (m, 2H), 4.54 (br. t, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.61-7.71 (m, 3H), 7.72-7.82 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 8.42 (br. t, 1H), 8.60 (br. s, 3H).
실시예 59A
N-{2-아미노-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-[3-(4-클로로페닐)-4-사이클로프로필-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트아미드 하이드로클로라이드 (라세메이트)
실시예 56A와 유사하게, 44 mg (62 ㎛ol)의 실시예 65의 화합물로부터 40 mg (이론치의 99%)의 표제 화합물을 수득하였다 (1H NMR에 따라 약 22% 디옥산을 여전히 함유함).
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.72 min; m/z = 480 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.51-0.62 (m, 2H), 0.86-0.95 (m, 2H), 3.18 (tt, 1H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.62-3.74 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.55-4.62 (m, 1H), 7.57-7.69 (m, 3H), 7.75-7.89 (m, 4H), 7.98 (d, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.72 (br. s, 3H).
실시예 60A
N-{2-아미노-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-[3-(5-클로로-2-티에닐)-4-(2-메톡시에틸)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트아미드 하이드로클로라이드 (라세메이트)
실시예 56A와 유사하게, 44 mg (60 ㎛ol)의 실시예 66의 화합물로부터 40 mg (이론치의 99%)의 표제 화합물을 수득하였다 (1H NMR에 따라 약 20% 디옥산을 여전히 함유함).
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.72 min; m/z = 504 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.21 (s, 3H), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.52-3.59 (m, 2H), 3.64-3.74 (m, 1H), 3.98 (t, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.56-4.62 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.62-7.69 (m, 1H), 7.81-7.88 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.76 (br. s, 3H).
실시예 61A
N-{2-아미노-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-[3-(5-클로로-2-티에닐)-4-(2-플루오로벤질)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트아미드 하이드로클로라이드 (라세메이트)
실시예 56A와 유사하게, 49 mg (60 ㎛ol)의 실시예 67의 화합물로부터 47 mg (이론치의 99%)의 표제 화합물을 수득하였다 (1H NMR에 따라 약 30% 디옥산을 여전히 함유함).
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.83 min; m/z = 554 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.44-3.54 (m, 1H), 3.64-3.76 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.55-4.64 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.12-7.28 (m, 4H), 7.37 (q, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.80-7.89 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.75 (br. s, 3H).
수행 실시예:
실시예 1
3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로필 카바메이트 (부분입체이성체 혼합물)
25 ml DMF중 366 mg (1.00 mmol)의 실시예 8A의 화합물, 299 mg (1.00 mmol)의 실시예 13A의 화합물, 288 mg (1.50 mmol)의 EDC, 203 mg (1.50 mmol)의 HOBt 및 348 ㎕ (2.0 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 1 ml의 1 M 염산을 첨가하고, 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 그의 성분들로 직접 분리하였다 [방법 8]. 생성물 분획으로부터 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 340 mg (이론치의 56%)의 표제 화합물을 부분입체이성체 혼합물로 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.04 min; MS [ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+.
키랄상 분취용 HPLC에 의해 [방법 10a], 두 부분입체이성체를 분리할 수 있다. 실시예 2 및 실시예 3 참조.
실시예 2
3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로필 카바메이트 (부분입체이성체 1)
방법 10a에 따라 340 mg의 실시예 1의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 먼저 용출되는 부분입체이성체. 이렇게 얻은 물질(170 mg)을 분취용 HPLC에 의해 다시 한번 더 파인 정제하였다 [방법 8]. 160 mg의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [방법 11]: Rt = 2.30 min.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.04 min; MS [ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 약 3.26-3.35 (m, 1H, 물 시그널에 의해 부분적으로 안보임), 3.43-3.54 (m, 1H), 3.54-3.64 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.21-4.33 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.32-6.53 (br. s, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.57-7.80 (m, 7H), 8.17 (t, 2H).
실시예 3
3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로필 카바메이트 (부분입체이성체 2)
방법 10a에 따라 340 mg의 실시예 1의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 나중에 용출되는 부분입체이성체. 이렇게 얻은 물질(185 mg)을 분취용 HPLC에 의해 다시 한번 더 파인 정제하였다 [방법 8]. 160 mg의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [방법 11]: Rt = 2.98 min.
LC/MS [방법 2]: Rt = 2.16 min; MS [ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 약 3.29-3.35 (m, 1H, 물 시그널에 의해 부분적으로 안보임), 3.44-3.62 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.24 (dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.29-4.42 (m [AB], 2H), 6.33-6.53 (br. s, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.60-7.78 (m, 7H), 8.19 (t, 1H).
실시예 4
2-(2-클로로페닐)-3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]프로필 카바메이트 (부분입체이성체 혼합물)
5 ml DMF 중 185 mg (0.51 mmol)의 실시예 8A의 화합물, 146 mg (0.76 mmol)의 EDC 및 108 mg (0.76 mmol)의 HOBt를 RT에서 20 분동안 교반하였다. 생성된 용액을 15 ml 아세토니트릴중 116 mg (0.51 mmol)의 실시예 15A의 화합물의 용액에 적가하였다. RT에서 30 분후, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하였다. 1 ml의 1 M 염산을 잔류 용액에 첨가하고, 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 그의 성분들로 직접 분리하였다 [방법 8]. 생성물 분획으로부터 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 150 mg (이론치의 49%)의 표제 화합물을 부분입체이성체 혼합물로 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.99 min; MS [ESIpos]: m/z = 576 (M+H)+.
키랄상 분취용 HPLC에 의해 [방법 5b], 두 부분입체이성체를 분리할 수 있다. 실시예 5 및 실시예 6 참조.
실시예 5
2-(2-클로로페닐)-3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]프로필 카바메이트 (부분입체이성체 1)
방법 5b에 따라 150 mg의 실시예 4의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 먼저 용출되는 부분입체이성체. 이렇게 얻은 물질(58 mg)을 분취용 HPLC에 의해 다시 한번 더 파인 정제하였다 [방법 8]. 46 mg의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [방법 6b]: Rt = 2.51 min.
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.99 min; MS [ESIpos]: m/z = 576 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.33-3.39 (m, 1H), 3.49 (dt, 1H), 3.66 (quin, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.12-4.22 (m, 2H), 4.25-4.34 (m, 1H), 4.32-4.42 (m, 2H), 6.30-6.62 (br. s, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.26 (td, 1H), 7.31 (td, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.18 (t, 1H).
실시예 6
2-(2-클로로페닐)-3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]프로필 카바메이트 (부분입체이성체 2)
방법 5b에 따라 150 mg의 실시예 4의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 나중에 용출되는 부분입체이성체. 이렇게 얻은 물질(63 mg)을 분취용 HPLC에 의해 다시 한번 더 파인 정제하였다 [방법 8]. 59 mg의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [방법 6b]: Rt = 2.92 min.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.00 min; MS [ESIpos]: m/z = 576 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.32-3.40 (m, 1H), 3.47 (dt, 1H), 3.65 (quin, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.12-4.22 (m, 2H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.31-4.43 (m [AB], 2H), 6.25-6.65 (br. s, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.26 (dt, 1H), 7.31 (dt, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.20 (t, 1H).
실시예 7
3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필 카바메이트 (부분입체이성체 혼합물)
10 ml DMF중 236 mg (0.64 mmol)의 실시예 8A의 화합물, 385 mg (0.77 mmol)의 실시예 18A의 화합물, 148 mg (0.77 mmol)의 EDC, 110 mg (0.77 mmol)의 HOBt 및 225 ㎕ (1.29 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 2 ml의 1 M 염산을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 그의 성분들로 직접 분리하였다 [방법 8]. 얻은 생성물을 다른 분취용 HPLC로 재정제하였다 [방법 9]. 생성물 분획으로부터 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 140 mg (이론치의 35%)의 표제 화합물을 부분입체이성체 혼합물로 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.04 min; MS [ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+.
키랄상 분취용 HPLC에 의해 [방법 5a], 두 부분입체이성체를 분리할 수 있다. 실시예 8 및 실시예 9 참조.
실시예 8
3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필 카바메이트 (부분입체이성체 1)
방법 5a에 따라 140 mg의 실시예 7의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 먼저 용출되는 부분입체이성체. 이렇게 얻은 물질(82 mg)을 분취용 HPLC에 의해 다시 한번 더 파인 정제하였다 [방법 8]. 69 mg의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [방법 6a]: Rt = 3.54 min.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.04 min; MS [ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.20-3.29 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.17 (d, 2H), 4.23-4.41 (m, 3H), 6.25-6.70 (br. s, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.50-7.66 (m, 6H), 7.71-7.77 (m, 2H), 8.16 (t, 1H).
실시예 9
3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필 카바메이트 (부분입체이성체 2)
방법 5a에 따라 140 mg의 실시예 7의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 나중에 용출되는 부분입체이성체. 이렇게 얻은 생성물 (83 mg)을 분취용 HPLC에 의해 다시 한번 더 파인 정제하였다 [방법 8]. 67 mg의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [방법 6a]: Rt = 4.29 min.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.04 min; MS [ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.19-3.29 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.18 (br. d, 2H), 4.23-4.42 (m, 3H), 6.30-6.65 (br. s, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.50-7.67 (m, 6H), 7.71-7.78 (m, 2H), 8.17 (t, 1H).
실시예 10
3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필 에틸카바메이트 (부분입체이성체 혼합물)
2.5 ml DMF중 95 mg (0.26 mmol)의 실시예 8A의 화합물, 75 mg (0.39 mmol)의 EDC 및 56 mg (0.39 mmol)의 HOBt를 RT에서 5 분동안 교반하였다. 생성된 용액을 7.5 ml 아세토니트릴중 102 mg (0.26 mmol)의 실시예 20A의 화합물의 용액에 적가하였다. RT에서 30 분후, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하였다. 1 ml의 1 M 염산을 잔류 용액에 첨가하고, 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 그의 성분들로 직접 분리하였다 [방법 8]. 생성물 분획으로부터 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 123 mg (이론치의 73%)의 표제 화합물을 부분입체이성체 혼합물로 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.13 min; MS [ESIpos]: m/z = 638 (M+H)+.
키랄상 분취용 HPLC에 의해 [방법 10b], 두 부분입체이성체를 분리할 수 있다. 실시예 11 및 실시예 12 참조.
실시예 11
3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필 에틸카바메이트 (부분입체이성체 1)
방법 10b에 따라 120 mg의 실시예 10의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 먼저 용출되는 부분입체이성체. 이렇게 얻은 물질(62 mg)을 분취용 HPLC에 의해 다시 한번 더 파인 정제하였다 [방법 8]. 50 mg의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [방법 11]: Rt = 1.77 min.
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.31 min; MS [ESIpos]: m/z = 638 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.95 (t, 3H), 2.94 (quin, 2H), 3.19-3.29 (m, 1H), 3.34-3.52 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.14-4.42 (m, 5H), 6.92 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.50-7.67 (m, 6H), 7.74 (d, 2H), 8.17 (t, 1H).
실시예 12
3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필 에틸카바메이트 (부분입체이성체 2)
방법 10b에 따라 120 mg의 실시예 10의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 나중에 용출되는 부분입체이성체. 이렇게 얻은 물질(약 60 mg)을 분취용 HPLC에 의해 다시 한번 더 파인 정제하였다 [방법 8]. 52 mg의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [방법 11]: Rt = 2.28 min.
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.31 min; MS [ESIpos]: m/z = 638 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6; 주요 회전이성체의 시그널): δ [ppm] = 0.95 (t, 3H), 2.89-2.99 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 1H), 3.35-3.53 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.15-4.42 (m, 5H), 6.92 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.49-7.67 (m, 6H), 7.75 (d, 2H), 8.18 (t, 1H).
실시예 13
tert-부틸 {2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카바메이트 (부분입체이성체 혼합물)
7 ml DMF중 295 mg (0.81 mmol)의 실시예 8A의 화합물, 270 mg (0.89 mmol)의 tert-부틸 {2-아미노-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카바메이트, 216 mg (1.13 mmol)의 EDC 및 153 mg (1.13 mmol)의 HOBt의 혼합물을 RT에서 1 시간동안 교반하였다. 1 ml의 1 M 염산을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 그의 성분들로 직접 분리하였다 [방법 8]. 생성물 분획으로부터 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 494 mg (이론치의 94%)의 표제 화합물을 부분입체이성체 혼합물로 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.22 min; MS [ESIpos]: m/z = 652 (M+H)+.
키랄상 분취용 HPLC에 의해 [방법 13a], 두 부분입체이성체를 분리할 수 있다. 실시예 14 및 실시예 15 참조.
실시예 14
tert-부틸 {2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카바메이트 (부분입체이성체 1)
방법 13a에 따라 490 mg의 실시예 13의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 먼저 용출되는 부분입체이성체 (145 mg).
키랄 분석용 HPLC [방법 14]: Rt = 5.25 min.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.22 min; MS [ESIpos]: m/z = 652 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6; 주요 회전이성체의 시그널): δ [ppm] = 1.33 (s, 9H), 3.21-3.41 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.22-4.33 (m, 1H), 4.35-4.48 (m, 2H), 4.96-5.08 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 4H), 7.71-7.80 (m, 3H), 8.26 (br. t, 1H).
실시예 15
tert-부틸 {2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카바메이트 (부분입체이성체 2)
방법 13a에 따라 490 mg의 실시예 13의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 나중에 용출되는 부분입체이성체 (117 mg).
키랄 분석용 HPLC [방법 14]: Rt = 5.94 min.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.22 min; MS [ESIpos]: m/z = 652 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6; 주요 회전이성체의 시그널): δ [ppm] = 1.33 (br. s, 9H), 3.20-3.41 (m, 2H), 3.84 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.23-4.34 (m, 1H), 4.41 (br. s, 2H), 4.97-5.07 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.61-7.70 (m, 4H), 7.71-7.79 (m, 3H), 8.21-8.30 (m, 1H).
실시예 16
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-[(메틸설포닐)아미노]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성체 1)
RT에서, 13 ㎕의 메탄설포닐 클로라이드를 1.5 ml 피리딘중 90 mg (0.15 mmol)의 실시예 56A의 화합물의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1 시간동안 교반하고, 12 ㎕의 메탄설포닐 클로라이드를 추가하였다 (0.32 mmol, 총 2.1 eq.). 1 시간후, 휘발 성분들을 회전 증발기에서 제거하였다. 잔사를 소량의 DMSO에 용해시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다 [방법 8]. 59 mg (이론치의 61%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.06 min; MS [ESIpos]: m/z = 630 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.70 (s, 3H), 3.31-3.46 (m, 2H), 3.84 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.22-4.35 (m, 1H), 4.37-4.50 (m [AB], 2H), 4.75-4.84 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.68-7.79 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.29 (t, 1H).
실시예 17
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-[(메틸설포닐)아미노]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성체 2)
실시예 16과 유사하게, 67 mg (0.114 mmol)의 실시예 57A의 화합물을 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 40 mg (이론치의 56%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.06 min; MS [ESIpos]: m/z = 630 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.70 (s, 3H), 3.27-3.37 (m, 1H), 3.37-3.47 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.76-4.85 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.68-7.78 (m, 4H), 7.86 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.28 (t, 1H).
실시예 18
tert-부틸 {2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-1-(2,3-디클로로페닐)에틸}카바메이트 (부분입체이성체 혼합물)
185 mg (0.51 mmol)의 실시예 8A의 화합물 및 170 mg (0.56 mmol)의 실시예 24A의 화합물을 실시예 13과 유사하게 반응시켰다. 300 mg (이론치의 88%)의 표제 화합물을 부분입체이성체 혼합물로 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.24 min; MS [ESIpos]: m/z = 652 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.34 (s, 9H), 3.27-3.42 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.97 (2 dd, tog. 1H), 4.23-4.48 (m, 3H), 5.03-5.14 (m, 1H), 6.92 (2 d, tog. 1H), 7.36 (t, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.22 (2 t, tog. 1H).
키랄상 분취용 HPLC에 의해 [방법 15a], 두 부분입체이성체를 분리할 수 있다. 실시예 19 및 실시예 20 참조.
실시예 19
tert-부틸 {2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-1-(2,3-디클로로페닐)에틸}카바메이트 (부분입체이성체 1)
방법 15a에 따라 300 mg의 실시예 18의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 먼저 용출되는 부분입체이성체 (150 mg).
키랄 분석용 HPLC [방법 16]: Rt = 2.15 min.
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.43 min; MS [ESIneg]: m/z = 650 (M-H)-.
실시예 20
tert-부틸 {2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-1-(2,3-디클로로페닐)에틸}카바메이트 (부분입체이성체 2)
방법 15a에 따라 300 mg의 실시예 18의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 나중에 용출되는 부분입체이성체 (150 mg).
키랄 분석용 HPLC [방법 16]: Rt = 5.33 min.
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.43 min; MS [ESIneg]: m/z = 650 (M-H)-.
실시예 21
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-(2,3-디클로로페닐)-2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}아세트아미드 (부분입체이성체 1)
실시예 16과 유사하게, 77 mg (0.131 mmol)의 실시예 54A의 화합물을 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 55 mg (이론치의 67%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.08 min; MS [ESIpos]: m/z = 630 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.83 (s, 3H), 3.31-3.43 (m, 2H), 3.84 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.36-4.49 (m [AB], 2H), 4.94-5.02 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.56-7.67 (m, 4H), 7.73-7.80 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.30 (t, 1H).
실시예 22
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-(2,3-디클로로페닐)-2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}아세트아미드 (부분입체이성체 2)
실시예 16과 유사하게, 76 mg (0.13 mmol)의 실시예 55A의 화합물을 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 59 mg (이론치의 73%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.08 min; MS [ESIpos]: m/z = 630 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.83 (s, 3H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.84 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.94-5.02 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.28 (t, 1H).
실시예 23
N-[2-(카바모일아미노)-2-(2,3-디클로로페닐)에틸]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성체 1)
12 mg의 포타슘 시아네이트 (153 ㎛ol)를 30 mg (51 ㎛ol)의 실시예 54A의 화합물, 1 ml의 물 및 1 ml의 메탄올의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 6 mg (75 ㎛ol)의 포타슘 시아네이트를 추가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 계속 교반하였다. 수 ml의 DMSO를 첨가하고, 전체 용액을 분취용 HPLC로 분리하였다 [방법 8]. 생성물 분획으로부터 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 17 mg (이론치의 56%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.98 min; MS [ESIpos]: m/z = 595 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.28-3.38 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.34-4.46 (m [AB], 2H), 5.14 (q, 1H), 5.64 (s, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.29 (t, 1H).
실시예 24
N-[2-(카바모일아미노)-2-(2,3-디클로로페닐)에틸]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성체 2)
실시예 23과 유사하게, 30 mg (51 ㎛ol)의 실시예 55A의 화합물 및 포타슘 시아네이트로부터 19 mg (이론치의 63%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.99 min; MS [ESIpos]: m/z = 595 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.27-3.42 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.34-4.46 (m [AB], 2H), 5.10-5.18 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.28 (t, 1H).
실시예 25
N-{2-(2-클로로페닐)-2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성체 혼합물)
6.5 ml DMF중 249 mg (0.68 mmol)의 실시예 8A의 화합물, 186 mg (0.75 mmol)의 실시예 27A의 화합물, 195 mg (1.02 mmol)의 EDC 및 138 mg (1.02 mmol)의 HOBt의 혼합물을 RT에서 2 시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 그의 성분들로 직접 분리하였다 [방법 8]. 생성물 분획으로부터 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 356 mg (이론치의 83%)의 표제 화합물을 부분입체이성체 혼합물로 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.01 min; MS [ESIpos]: m/z = 596 (M+H)+.
키랄상 분취용 HPLC에 의해 [방법 17a], 두 부분입체이성체를 분리할 수 있다. 실시예 26 및 실시예 27 참조.
실시예 26
N-{2-(2-클로로페닐)-2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성체 1)
방법 17a에 따라 356 mg의 실시예 25의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 먼저 용출되는 부분입체이성체. 이렇게 얻은 물질(150 mg)을 분취용 HPLC에 의해 다시 한번 더 파인 정제하였다 [방법 8]. 100 mg의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [방법 18a]: Rt = 4.10 min.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.01 min; MS [ESIpos]: m/z = 596 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.78 (s, 3H), 3.31-3.38 (m, 2H), 3.84 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.22-4.36 (m, 1H), 4.37-4.49 (m [AB], 2H), 4.89-4.97 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.31 (dt, 1H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.60-7.67 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.29 (t, 1H).
실시예 27
N-{2-(2-클로로페닐)-2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성체 2)
방법 17a에 따라 356 mg의 실시예 25의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 나중에 용출되는 부분입체이성체. 이렇게 얻은 물질(160 mg)을 분취용 HPLC에 의해 다시 한번 더 파인 정제하였다 [방법 8]. 120 mg의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [방법 18a]: Rt = 4.94 min.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.02 min; MS [ESIpos]: m/z = 596 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.78 (s, 3H), 3.29-3.42 (m, 2H), 3.84 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.89-4.99 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.32 (dt, 1H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 7.92 (d, 1H), 8.28 (t, 1H).
실시예 28
N-{2-(2-클로로페닐)-2-[(에틸설포닐)아미노]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성체 혼합물)
실시예 25와 유사하게, 216 mg (0.59 mmol)의 실시예 8A의 화합물 및 190 mg (90% 순도, 0.65 mmol)의 실시예 29A의 화합물로부터 274 mg (이론치의 73%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 2]: Rt = 2.24 min; MS [ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+.
키랄상 분취용 HPLC에 의해 [방법 17b], 두 부분입체이성체를 분리할 수 있다. 실시예 29 및 실시예 30 참조.
실시예 29
N-{2-(2-클로로페닐)-2-[(에틸설포닐)아미노]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성체 1)
방법 17b에 따라 274 mg의 실시예 28의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 먼저 용출되는 부분입체이성체. 이렇게 얻은 물질(123 mg)을 분취용 HPLC에 의해 다시 한번 더 파인 정제하였다 [방법 19]. 92 mg의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [방법 18a]: Rt = 4.27 min.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.04 min; MS [ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.08 (t, 3H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.88 (dq, 1H), 3.30-3.44 (m, 2H), 3.84 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.35-4.46 (m [AB], 2H), 4.93 (q, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.60-7.68 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.24 (t, 1H).
실시예 30
N-{2-(2-클로로페닐)-2-[(에틸설포닐)아미노]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성체 2)
방법 17b에 따라 274 mg의 실시예 28의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 나중에 용출되는 부분입체이성체. 이렇게 얻은 물질(109 mg)을 분취용 HPLC에 의해 다시 한번 더 파인 정제하였다 [방법 19]. 82 mg의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [방법 18a]: Rt = 5.02 min.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.04 min; MS [ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.08 (t, 3H), 2.74 (dq, 1H), 2.88 (dq, 1H), 3.27-3.35 (m, 1H), 3.35-3.44 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.24-4.34 (m, 1H), 4.35-4.45 (m [AB], 2H), 4.90-4.99 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.60-7.68 (m, 3H), 7.75 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.20 (br. t, 1H).
실시예 31
N-[2-(카바모일아미노)-2-(2-클로로페닐)에틸]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성체 혼합물)
실시예 25와 유사하게, 118 mg (0.32 mmol)의 실시예 8A의 화합물 및 94 mg (81% 순도, 0.36 mmol)의 실시예 31A의 화합물로부터 138 mg (이론치의 73%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 2]: Rt = 2.02 min; MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+.
키랄상 분취용 HPLC에 의해 [방법 17c], 두 부분입체이성체를 분리할 수 있다. 실시예 32 및 실시예 33 참조.
실시예 32
N-[2-(카바모일아미노)-2-(2-클로로페닐)에틸]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성체 1)
방법 17c에 따라 138 mg의 실시예 31의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 먼저 용출되는 부분입체이성체. 이렇게 얻은 물질(31 mg)을 분취용 HPLC에 의해 다시 한번 더 파인 정제하였다 [방법 19]. 21 mg의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [방법 18b]: Rt = 6.80 min.
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.94 min; MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.31-3.37 (m, 2H), 3.84 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.35-4.45 (m [AB], 2H), 5.13 (q, 1H), 5.56 (s, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.21 (br. t, 1H).
실시예 33
N-[2-(카바모일아미노)-2-(2-클로로페닐)에틸]-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성체 2)
방법 17c에 따라 138 mg의 실시예 31의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 나중에 용출되는 부분입체이성체. 이렇게 얻은 물질(40 mg)을 분취용 HPLC에 의해 다시 한번 더 파인 정제하였다 [방법 19]. 24 mg의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [방법 18b]: Rt = 8.50 min.
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.93 min; MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.28-3.37 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.35-4.45 (m [AB], 2H), 5.12 (q, 1H), 5.57 (br. s, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.22 (br. t, 1H).
실시예 34
tert-부틸 {2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카바메이트 (부분입체이성체 혼합물)
실시예 25와 유사하게, 152 mg (0.42 mmol)의 실시예 8A의 화합물 및 150 mg (0.46 mmol)의 tert-부틸 {2-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카바메이트로부터 240 mg (이론치의 88%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.23 min; MS [ESIpos]: m/z = 652 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (s, 9H), 3.27-3.42 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.91-4.01 (m, 1H), 4.22-4.44 (m, 3H), 4.68-4.78 (m, 1H), 6.92 (2 d, tog. 1H), 7.49-7.68 (m, 7H), 7.72-7.78 (m, 2H), 8.22 (2 t, tog. 1H).
실시예 35
N-{2-아세트아미도-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성체 혼합물)
20 ㎕ (0.11 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 1 ml 디클로로메탄중 60 mg (0.10 mmol)의 실시예 58A의 화합물의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 10 ㎕ (0.10 mmol)의 아세트산 무수물을 첨가한 다음, 0℃에서 1 시간동안 교반을 계속하였다. 이어, 휘발 성분들을 회전 증발기에서 제거하였다. 잔사를 소량의 DMSO에 용해시키고, 분취용 HPLC로 분리하였다 [방법 8]. 생성물-함유 분획으로부터 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 50 mg (이론치의 83%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 2]: Rt = 2.19 min; MS [ESIpos]: m/z = 594 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.86 (s, 3H), 3.30-3.47 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (br. d, 1H), 4.26-4.43 (m, 3H), 5.02 (q, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.51-7.69 (m, 6H), 7.75 (d, 2H), 8.19 (br. t, 1H), 8.39 (d, 1H).
실시예 36
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-포름아미도-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성체 혼합물)
20 ㎕ (112 ㎛ol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 1 ml THF중 60 mg (102 ㎛ol)의 실시예 58A의 화합물의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 18 mg (107 ㎛ol)의 4-니트로페닐 포르메이트를 한번에 조금씩 첨가한 후, 0℃에서 1 시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물의 LC/MS 분석으로 O-포르밀화된 부산물이 추가 형성된 것으로 나타났기 때문에, 408 ㎕의 1 N 수중 수산화리튬 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 계속 교반하였다. 이어, 휘발 성분들을 회전 증발기에서 제거하였다. 잔사를 소량의 DMSO에 용해시키고, 분취용 HPLC로 분리하였다 [방법 8]. 생성물-함유 분획으로부터 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 35 mg (이론치의 59%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 2]: Rt = 2.17 min; MS [ESIpos]: m/z = 580 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.32-3.51 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (br. d, 1H), 4.25-4.46 (m, 3H), 5.11 (q, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.53-7.71 (m, 6H), 7.75 (d, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.23 (br. t, 1H), 8.65 (d, 1H).
실시예 37
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-[(메틸설포닐)아미노]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (부분입체이성체 혼합물)
4 ㎕ (56 ㎛ol)의 메탄설포닐 클로라이드를 0.5 ml 피리딘중 30 mg (51 ㎛ol)의 실시예 58A의 화합물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. HPLC 분석에 따라 상당한 출발 물질이 잔류하는 것으로 나타났기 때문에, 추가 당량의 메탄설포닐 클로라이드 (총 3.1 eq.)를 전환이 완전히 일어날 때까지 한번에 조금씩 첨가하였다. 각각 100 ㎕의 물 및 메탄올을 첨가하였다. 5 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 약 3 ml의 DMSO로 희석하고, 분취용 HPLC로 분리하였다 [방법 8]. 생성물-함유 분획으로부터 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 22 mg (이론치의 68%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.08 min; MS [ESIpos]: m/z = 630 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.79 (s, 3H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.84 (dd, 1H), 3.97 (2 dd, tog. 1H), 4.23-4.34 (m, 1H), 4.34-4.47 (m, 2H), 4.57 (q, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.55-7.69 (m, 5H), 7.72-7.78 (m, 3H), 7.92 (d, 1H), 8.28 (2 t, tog. 1H).
실시예 38
N-{2-아세트아미도-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성체 1)
RT에서, 12 ㎕ (68 ㎛ol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 6 ㎕ (62 ㎛ol)의 아세트산 무수물을 0.96 ml 디클로로메탄중 38 mg (62 ㎛ol)의 실시예 53A의 화합물의 용액에 차례로 첨가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 이어, 휘발 성분들을 회전 증발기에서 제거하였다. 조 생성물의 LC/MS 분석으로 O-아세틸화된 부산물이 추가 형성된 것으로 나타났기 때문에, 잔사를 2 ml의 메탄올에 용해시키고, 800 ㎕의 2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 72 시간후, 혼합물을 1 N 염산으로 산성화한 후, 분취용 HPLC로 분리하였다 [방법 8]. 이 단계에서, 두 생성물 부분입체이성체가 분리된 형태로 얻어졌다. 6 mg (이론치의 16%)의 표제 화합물 (부분입체이성체 1) 및 7 mg (이론치의 19%)의 제2 부분입체이성체 (참조 실시예 39)를 수득하였다.
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.26 min; MS [ESIpos]: m/z = 608 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.50 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 3.57-3.72 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.21-4.34 (m, 1H), 4.45 (m [AB], 2H), 6.91 (d, 1H), 7.49-7.66 (m, 6H), 7.69-7.75 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.16 (t, 1H).
실시예 39
N-{2-아세트아미도-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필}-2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세트아미드 (부분입체이성체 2)
제2 부분입체이성체 (7 mg, 이론치의 19%)를 실시예 53A의 화합물과 아세트산 무수물의 반응으로 분리하였다 (실시예 38에 대한 내용 참조).
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.27 min; MS [ESIpos]: m/z = 608 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.50 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 3.65 (br. d, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.22-4.35 (m, 1H), 4.40-4.53 (m [AB], 2H), 6.91 (d, 1H), 7.49-7.66 (m, 6H), 7.69-7.77 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.15 (t, 1H).
실시예 40
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{2-포름아미도-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필}아세트아미드 (부분입체이성체 혼합물)
RT에서, 12 ㎕ (68 ㎛ol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 11 mg (65 ㎛ol)의 4-니트로페닐 포르메이트를 ml THF중 38 mg (62 ㎛ol)의 실시예 53A의 화합물의 용액에 차례로 1첨가하고, 혼합물을 RT에서 교반하였다. 1 시간후, 10 mg (62 ㎛ol)의 4-니트로페닐 포르메이트를 추가하고, 반응 혼합물을 밤새 계속 교반하였다. LC/MS 분석으로 O-포르밀화된 부산물이 추가 형성된 것으로 나타났기 때문에, 248 ㎕의 1 N 수중 수산화리튬 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 1 시간후, 혼합물을 1 N 염산으로 산성화한 후, 분취용 HPLC로 분리하였다 [방법 8]. 30 mg (이론치의 81%)의 표제 화합물을 부분입체이성체 혼합물로 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.07 min; MS [ESIpos]: m/z = 594 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.56 (s, 3H), 3.58-3.72 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.22-4.36 (m, 1H), 4.38-4.53 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.52-7.67 (m, 6H), 7.68-7.78 (m, 2H), 8.03 (br. s, 1H), 8.15-8.25 (m, 1H), 8.36 (br. d, 1H).
실시예 41
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸카바메이트 (부분입체이성체 혼합물)
10 ml DMF중 371 mg (1.02 mmol)의 실시예 8A의 화합물, 292 mg (1.52 mmol)의 EDC 및 206 mg (1.52 mmol)의 HOBt를 RT에서 5 분동안 교반하였다. 생성된 용액을 40 ml 아세토니트릴중 280 mg (90% 순도, 1.02 mmol)의 실시예 37A의 화합물의 용액에 적가하였다. RT에서 30 분후, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하였다. 1 ml의 1 M 염산을 잔류 용액에 첨가하고, 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 그의 성분들로 직접 분리하였다 [방법 8]. 생성물 분획으로부터 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 481 mg (이론치의 80%)의 표제 화합물을 부분입체이성체 혼합물로 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.03 min; MS [ESIpos]: m/z = 596 (M+H)+.
키랄상 분취용 HPLC에 의해 [방법 15a], 두 부분입체이성체를 분리할 수 있다. 실시예 42 및 실시예 43 참조.
실시예 42
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카바메이트 (부분입체이성체 1)
방법 15a에 따라 480 mg의 실시예 41의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 먼저 용출되는 부분입체이성체. 이렇게 얻은 물질(254 mg)을 분취용 HPLC에 의해 다시 한번 더 파인 정제하였다 [방법 8]. 220 mg의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [방법 16]: Rt = 2.26 min.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.03 min; MS [ESIpos]: m/z = 596 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.40-3.52 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.23-4.34 (m, 1H), 4.34-4.47 (m [AB], 2H), 5.66 (t, 1H), 6.53-6.90 (br. d, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.55-7.71 (m, 6H), 7.76 (d, 2H), 8.35 (t, 1H).
실시예 43
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카바메이트 (부분입체이성체 2)
방법 15a에 따라 480 mg의 실시예 41의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 나중에 용출되는 부분입체이성체. 이렇게 얻은 물질(258 mg)을 분취용 HPLC에 의해 다시 한번 더 파인 정제하였다 [방법 8]. 220 mg의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [방법 16]: Rt = 4.33 min.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.03 min; MS [ESIpos]: m/z = 596 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.39-3.53 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 5.66 (t, 1H), 6.51-6.90 (br. d, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.58-7.71 (m, 6H), 7.76 (d, 2H), 8.35 (t, 1H).
실시예 44
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카바메이트 (부분입체이성체 혼합물)
2 ml DMF중 78 mg (0.21 mmol)의 실시예 8A의 화합물, 73 mg (0.26 mmol)의 실시예 39A의 화합물, 43 mg (0.26 mmol)의 EDC, 36 mg (0.26 mmol)의 HOBt 및 56 ㎕ (0.32 mmol)의 N,N-디-이소프로필에틸아민을 RT에서 30 분동안 교반하였다. 1 ml의 1 M 염산을 용액에 첨가하고, 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 그의 성분들로 직접 분리하였다 [방법 8]. 생성물 분획으로부터 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 95 mg (이론치의 75%)의 표제 화합물을 부분입체이성체 혼합물로 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.05 min; MS [ESIpos]: m/z = 596 (M+H)+.
키랄상 분취용 HPLC에 의해 [방법 15a], 두 부분입체이성체를 분리할 수 있다. 실시예 45 및 실시예 46 참조.
실시예 45
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카바메이트 (부분입체이성체 1)
방법 15a에 따라 95 mg의 실시예 44의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 먼저 용출되는 부분입체이성체. 이렇게 얻은 물질(44 mg)을 분취용 HPLC에 의해 다시 한번 더 파인 정제하였다 [방법 8]. 33 mg의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [방법 16]: Rt = 2.27 min.
LC/MS [방법 2]: Rt = 2.27 min; MS [ESIpos]: m/z = 596 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.39-3.53 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 5.66 (t, 1H), 6.56-6.89 (br. d, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.57-7.71 (m, 6H), 7.72-7.79 (m, 2H), 8.34 (t, 1H).
실시예 46
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카바메이트 (부분입체이성체 2)
방법 15a에 따라 95 mg의 실시예 44의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 나중에 용출되는 부분입체이성체. 이렇게 얻은 물질(44 mg)을 분취용 HPLC에 의해 다시 한번 더 파인 정제하였다 [방법 8]. 35 mg의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [방법 16]: Rt = 4.33 min.
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.21 min; MS [ESIpos]: m/z = 596 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.40-3.52 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.33-4.48 (m [AB], 2H), 5.66 (t, 1H), 6.55-6.88 (br. d, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.57-7.71 (m, 6H), 7.73-7.79 (m, 2H), 8.34 (t, 1H).
실시예 47
1-(2-클로로페닐)-2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]에틸 카바메이트 (부분입체이성체 혼합물)
2 ml DMF중 78 mg (0.21 mmol)의 실시예 8A의 화합물, 61 mg (0.32 mmol)의 EDC 및 46 mg (0.32 mmol)의 HOBt를 RT에서 20 분동안 교반하였다. 생성된 용액을 8 ml 아세토니트릴중 46 mg (0.21 mmol)의 실시예 40A의 화합물의 용액에 적가하였다. RT에서 30 분후, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하였다. 1 ml의 1 M 염산을 잔류 용액에 첨가하고, 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 그의 성분들로 직접 분리하였다 [방법 8]. 생성물 분획으로부터 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 59 mg (이론치의 49%)의 표제 화합물을 부분입체이성체 혼합물로 수득하였다.
LC/MS [방법 2]: Rt = 2.10 min; MS [ESIpos]: m/z = 562 (M+H)+.
키랄상 분취용 HPLC에 의해 [방법 15a], 두 부분입체이성체를 분리할 수 있다. 실시예 48 및 실시예 49 참조.
실시예 48
1-(2-클로로페닐)-2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]에틸 카바메이트 (부분입체이성체 1)
방법 15a에 따라 59 mg의 실시예 47의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 먼저 용출되는 부분입체이성체. 이렇게 얻은 물질(28 mg)을 분취용 HPLC에 의해 다시 한번 더 파인 정제하였다 [방법 8]. 22 mg의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [방법 16]: Rt = 2.75 min.
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.13 min; MS [ESIpos]: m/z = 562 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.35-3.50 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 5.90 (dd, 1H), 6.53-6.89 (br. d, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.38 (t, 1H).
실시예 49
1-(2-클로로페닐)-2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]에틸 카바메이트 (부분입체이성체 2)
방법 15a에 따라 59 mg의 실시예 47의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 나중에 용출되는 부분입체이성체. 이렇게 얻은 물질(30 mg)을 분취용 HPLC에 의해 다시 한번 더 파인 정제하였다 [방법 8]. 19 mg의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [방법 16]: Rt = 5.11 min.
LC/MS [방법 4]: Rt = 0.98 min; MS [ESIpos]: m/z = 562 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.33-3.42 (m, 1H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.35-4.49 (m [AB], 2H), 5.90 (dd, 1H), 6.53-6.87 (br. s, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.30-7.42 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.38 (t, 1H).
실시예 50
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-1-(2,3-디클로로페닐)에틸 카바메이트 (부분입체이성체 혼합물)
2 ml DMF중 73 mg (0.20 mmol)의 실시예 8A의 화합물, 60 mg (0.24 mmol)의 실시예 44A의 화합물, 46 mg (0.24 mmol)의 EDC 및 34 mg (0.24 mmol)의 HOBt를 RT에서 밤새 교반하였다. 1 ml의 1 M 염산을 용액에 첨가하고, 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 그의 성분들로 직접 분리하였다 [방법 8]. 생성물 분획으로부터 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 100 mg (이론치의 83%)의 표제 화합물을 부분입체이성체 혼합물로 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.03 min; MS [ESIpos]: m/z = 596 (M+H)+.
키랄상 분취용 HPLC에 의해 [방법 15a], 두 부분입체이성체를 분리할 수 있다. 실시예 51 및 실시예 52 참조.
실시예 51
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-1-(2,3-디클로로페닐)에틸 카바메이트 (부분입체이성체 1)
방법 15a에 따라 100 mg의 실시예 50의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 먼저 용출되는 부분입체이성체. 이렇게 얻은 물질(47 mg)을 분취용 HPLC에 의해 다시 한번 더 파인 정제하였다 [방법 8]. 32 mg의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [방법 16]: Rt = 3.20 min.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.03 min; MS [ESIpos]: m/z = 596 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.44 (t, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.22-4.35 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 5.91 (t, 1H), 6.59-6.89 (br. d, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.58-7.67 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 8.39 (t, 1H).
실시예 52
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-1-(2,3-디클로로페닐)에틸 카바메이트 (부분입체이성체 2)
방법 15a에 따라 100 mg의 실시예 50의 화합물의 크로마토그래피 분리에서 나중에 용출되는 부분입체이성체. 이렇게 얻은 물질(50 mg)을 분취용 HPLC에 의해 다시 한번 더 파인 정제하였다 [방법 8]. 39 mg의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC [방법 16]: Rt = 6.05 min.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.03 min; MS [ESIpos]: m/z = 596 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.37-3.52 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.23-4.34 (m, 1H), 4.35-4.48 (m [AB], 2H), 5.90 (dd, 1H), 6.59-6.88 (br. d, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.57-7.67 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 8.39 (t, 1H).
실시예 53
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{(2R)-1-하이드록시-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일}아세트아미드
48 ㎕의 N,N-디이소프로필에틸아민을 1.36 ml DMF중 50 mg (137 ㎛ol)의 실시예 8A의 화합물, 42 mg (164 ㎛ol)의 실시예 45A의 화합물, 39 mg (205 ㎛ol)의 EDC 및 28 mg (205 ㎛ol)의 HOBt의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 후, 분취용 HPLC에 의해 그의 성분들로 직접 분리하였다 [방법 9]. 61 mg (이론치의 79%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 1]: Rt = 2.01 min; MS [ESIpos]: m/z = 567 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.75 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 3.37 (dq, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.87-4.00 (m, 2H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.90 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.45-7.59 (m, 4H), 7.63 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.12 (d, 1H).
실시예 54
2-{3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}-N-{(2S)-1-하이드록시-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일}아세트아미드
실시예 53과 유사하게, 50 mg (137 ㎛ol)의 실시예 8A의 화합물 및 42 mg (164 ㎛ol)의 실시예 46A의 화합물로부터 53 mg (이론치의 68%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.26 min; MS [ESIpos]: m/z = 567 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.75 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.38 (dq, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.87-4.00 (m, 2H), 4.22-4.33 (m, 1H), 4.30-4.43 (m, 2H), 4.91 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.44-7.59 (m, 4H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.11 (d, 1H).
실시예 55
(2R)-2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필 카바메이트
37 ㎕ (210 ㎛ol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 1.39 ml DMF중 38 mg (105 ㎛ol)의 실시예 8A의 화합물, 42 mg (115 ㎛ol)의 실시예 47A의 화합물, 28 mg (147 ㎛ol)의 EDC 및 21 mg (147 ㎛ol)의 HOBt의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 2 시간동안 교반하고, 1 ml의 1 M 염산을 첨가한 후, 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 그의 성분들로 직접 분리하였다 [방법 9]. 61 mg (이론치의 79%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 1]: Rt = 2.01 min; MS [ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.80 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 3.78-3.89 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.06-4.18 (m, 1H), 4.22-4.43 (m, 3H), 6.44-6.73 (br. s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.47-7.60 (m, 4H), 7.63 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.26 (d, 1H).
실시예 56
(2S)-2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필 카바메이트
67 ㎕ (383 ㎛ol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 3 ml DMF중 70 mg (191 ㎛ol)의 실시예 8A의 화합물, 79 mg (264 ㎛ol)의 실시예 48A의 화합물, 44 mg (230 ㎛ol)의 EDC 및 33 mg (230 ㎛ol)의 HOBt의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 1 ml의 1 M 염산을 첨가한 후, 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 그의 성분들로 직접 분리하였다 [방법 9]. 64 mg (이론치의 55%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 1]: Rt = 2.03 min; MS [ESIpos]: m/z = 610 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.80 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 3.78-3.89 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.06-4.18 (m, 1H), 4.22-4.32 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 6.42-6.72 (br. s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.46-7.59 (m, 4H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 2H), 8.25 (d, 1H).
실시예 57
1-(2-클로로페닐)-2-({[3-(4-클로로페닐)-4-(2-플루오로벤질)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세틸}아미노)에틸 카바메이트 (라세메이트)
4 ml DMF중 66 mg (182 ㎛ol)의 [3-(4-클로로페닐)-4-(2-플루오로벤질)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트산 [제조는 WO 2007/134862의 실시예 156A 참조], 47 mg (219 ㎛ol)의 실시예 40A의 화합물, 42 mg (219 ㎛ol)의 EDC 및 35 mg (219 ㎛ol)의 HOBt의 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 1 ml의 1 M 염산을 첨가한 후, 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 그의 성분들로 직접 분리하였다 [방법 23]. 64 mg (이론치의 63%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 1]: Rt = 1.25 min; MS [ESIpos]: m/z = 558 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.36-3.51 (m, 2H), 4.40-4.52 (m [AB], 2H), 5.03 (br. s, 2H), 5.90 (dd, 1H), 6.55-6.91 (2 br. s, 2H), 7.04-7.19 (m, 3H), 7.27-7.42 (m, 3H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.54 (s, 4H), 8.43 (t, 1H).
실시예 58
1-(2-클로로페닐)-2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(1E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]에틸 카바메이트 (라세메이트)
4 ml DMF중 128 mg (369 ㎛ol)의 실시예 33A의 화합물, 95 mg (443 ㎛ol)의 실시예 40A의 화합물, 85 mg (443 ㎛ol)의 EDC 및 71 mg (443 ㎛ol)의 HOBt의 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 1 ml의 1 M 염산을 첨가한 후, 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 그의 성분들로 직접 분리하였다 [방법 23]. 130 mg (이론치의 65%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.30 min; MS [ESIpos]: m/z = 544 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.36-3.51 (m, 2H), 4.40-4.52 (m [AB], 2H), 5.91 (dd, 1H), 6.50-6.95 (2 br. s, 2H), 6.87 (dq, 1H), 7.18 (dq, 1H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.62-7.72 (m, 4H), 8.44 (t, 1H).
실시예 59
1-(2-클로로페닐)-2-({[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세틸}아미노)에틸 카바메이트 (라세메이트)
20 ml 메탄올중 50 mg (92 ㎛ol)의 실시예 58의 화합물의 용액을 5% Pt/C 캐트리지 (H-큐브, Thales Nano 제품, Budapest, Model HC-2-SS)가 장착된 연속 흐름 수소화 장치에서 1 ml/분의 유량, 60℃의 온도 및 표준압으로 수소화하였다. 반응이 끝나면, 용액으로부터 메탄올을 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다 [방법 23]. 22 mg (이론치의 44%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.20 min; MS [ESIpos]: m/z = 546 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.57-2.67 (m, 2H), 3.30-3.50 (m, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.36-4.47 (m [AB], 2H), 5.89 (dd, 1H), 6.48-6.89 (2 br. s, 2H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.61-7.71 (m, 4H), 8.38 (t, 1H).
실시예 60
2-({[3-(4-클로로페닐)-4-(2-플루오로벤질)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세틸}아미노)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카바메이트 (라세메이트)
2.4 ml DMF중 40 mg (111 ㎛ol)의 [3-(4-클로로페닐)-4-(2-플루오로벤질)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트산 [제조는 WO 2007/134862호의 실시예 156A 참조], 33 mg (133 ㎛ol)의 실시예 37A의 화합물, 25 mg (133 ㎛ol)의 EDC 및 21 mg (133 ㎛ol)의 HOBt의 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 1 ml의 1 M 염산을 첨가한 후, 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 그의 성분들로 직접 분리하였다 [방법 20]. 53 mg (이론치의 81%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.04 min; MS [ESIpos]: m/z = 592 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.37-3.52 (m, 2H), 4.39-4.52 (m [AB], 2H), 5.03 (s, 2H), 5.92 (dd, 1H), 6.45-6.88 (2 br. s, 2H), 7.03-7.20 (m, 3H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 5H), 7.66-7.77 (m, 3H), 8.46 (t, 1H).
실시예 61
2-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(1E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카바메이트 (라세메이트)
1.2 ml DMF중 39 mg (111 ㎛ol)의 실시예 33A의 화합물, 33 mg (133 ㎛ol)의 실시예 37A의 화합물, 25 mg (133 ㎛ol)의 EDC 및 21 mg (133 ㎛ol)의 HOBt의 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 1 ml의 1 M 염산을 첨가한 후, 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 그의 성분들로 직접 분리하였다 [방법 20]. 52 mg (이론치의 81%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.34 min; MS [ESIpos]: m/z = 578 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.36-3.51 (m, 2H), 4.40-4.51 (m [AB], 2H), 5.89-5.96 (m, 1H), 6.47-6.82 (br. s, 2H), 6.86 (dq, 1H), 7.18 (dq, 1H), 7.54 (br. t, 1H), 7.62-7.75 (m, 7H), 8.46 (t, 1H).
실시예 62
2-({[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세틸}아미노)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 카바메이트 (라세메이트)
15 ml 메탄올중 30 mg (52 ㎛ol)의 실시예 61의 화합물의 용액을 5% Pt/C 캐트리지 (H-큐브, Thales Nano 제품, Budapest, Model HC-2-SS)가 장착된 연속 흐름 수소화 장치에서 1 ml/분의 유량, 60℃의 온도 및 표준압으로 수소화하였다. 반응이 끝나면, 용액으로부터 메탄올을 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다 [방법 23]. 15 mg (이론치의 50%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.24 min; MS [ESIpos]: m/z = 580 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.57-2.67 (m, 2H), 3.36-3.50 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.34-4.47 (m [AB], 2H), 5.86-5.94 (m, 1H), 6.45-6.86 (br. s, 2H), 7.53 (br. t, 1H), 7.60-7.76 (m, 7H), 8.40 (t, 1H).
실시예 63
2-(2-클로로페닐)-3-[({3-(4-클로로페닐)-5-옥소-4-[(1E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}아세틸)아미노]프로필 카바메이트 (라세메이트)
1 ml DMF중 47 mg (135 ㎛ol)의 실시예 33A의 화합물, 34 mg (176 ㎛ol)의 EDC 및 24 mg (176 ㎛ol)의 HOBt의 혼합물을 RT에서 1 시간동안 교반하고, 34 mg (149 ㎛ol)의 실시예 15A의 화합물을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 16 시간동안 교반한 후, 분취용 HPLC에 의해 그의 성분들로 직접 분리하였다 [방법 9]. 28 mg (이론치의 37%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.31 min; MS [ESIpos]: m/z = 558 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.30-3.40 (m, 1H), 3.48 (dt, 1H), 3.66 (quin, 1H), 4.12-4.22 (m, 2H), 4.36-4.46 (m, 2H), 6.48 (br. s, 2H), 6.86 (dq, 1H), 7.13-7.21 (m, 1H), 7.23-7.34 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.60-7.71 (m, 4H), 8.24 (t, 1H).
실시예 64
2-(2-클로로페닐)-3-({[3-(4-클로로페닐)-4-(2-플루오로벤질)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세틸}아미노)프로필 카바메이트 (라세메이트)
49 mg (135 ㎛ol)의 [3-(4-클로로페닐)-4-(2-플루오로벤질)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트산 [제조는 WO 2007/134862의 실시예 156A 참조]을 실시예 63의 방법과 유사하게 34 mg (149 ㎛ol)의 실시예 15A의 화합물과 반응시켰다. 27 mg (이론치의 35%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.26 min; MS [ESIpos]: m/z = 572/574 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.31-3.41 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.66 (quin, 1H), 4.12-4.22 (m, 2H), 4.35-4.46 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.48 (br. s, 2H), 7.02-7.20 (m, 3H), 7.22-7.35 (m, 3H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.49-7.56 (m, 4H), 8.23 (t, 1H).
실시예 65
tert-부틸 {2-({[3-(4-클로로페닐)-4-사이클로프로필-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세틸}아미노)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카바메이트 (라세메이트)
43 mg (146 ㎛ol)의 [3-(4-클로로페닐)-4-사이클로-프로필-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트산 [제조는 WO 2007/134862의 실시예 88A 참조]을 실시예 63의 방법과 유사하게 49 mg (161 ㎛ol)의 tert-부틸 {2-아미노-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카바메이트와 반응시켰다. 59 mg (이론치의 69%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.14 min; MS [ESIpos]: m/z = 580 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.54-0.61 (m, 2H), 0.87-0.94 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 3.18 (tt, 1H), 3.22-3.33 (m, 2H), 4.29-4.39 (m, 2H), 5.01 (br. s, 1H), 7.47 (q, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.63-7.75 (m, 3H), 7.81 (d, 2H), 8.20 (m, 1H).
실시예 66
tert-부틸 {2-({[3-(5-클로로-2-티에닐)-4-(2-메톡시에틸)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세틸}아미노)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카바메이트 (라세메이트)
47 mg (146 ㎛ol)의 실시예 52A의 화합물을 실시예 63의 방법과 유사하게 49 mg (161 ㎛ol)의 tert-부틸 {2-아미노-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카바메이트와 반응시켰다. 60 mg (이론치의 68%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 4]: Rt = 1.13 min; MS [ESIpos]: m/z = 604 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (s, 9H), 3.21 (s, 3H), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.55 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.37 (s, 2H), 5.00 (br. s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.43-7.54 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.63-7.76 (m, 3H), 8.26 (m, 1H).
실시예 67
tert-부틸 {2-({[3-(5-클로로-2-티에닐)-4-(2-플루오로벤질)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세틸}아미노)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카바메이트 (라세메이트)
54 mg (146 ㎛ol)의 [3-(5-클로로-2-티에닐)-4-(2-플루오로벤질)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]아세트산 [제조는 WO 2007/134862의 실시예 154A 참조]을 실시예 63의 방법과 유사하게 49 mg (161 ㎛ol)의 tert-부틸 {2-아미노-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카바메이트와 반응시켰다. 64 mg (이론치의 67%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.52 min; MS [ESIpos]: m/z = 654 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (s, 9H), 3.20-3.41 (m, 2H), 4.38-4.49 (m, 2H), 4.96-5.08 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.03-7.10 (m, 1H), 7.12-7.28 (m, 4H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.63-7.78 (m, 3H), 8.28-8.36 (m, 1H).
실시예 68
2-[3-(4-클로로페닐)-4-사이클로프로필-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-N-{2-[(메틸-설포닐)-아미노]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (라세메이트)
RT에서, 4.1 ㎕의 메탄설포닐 클로라이드를 0.5 ml 피리딘중 29 mg (48 ㎛ol)의 실시예 59A의 화합물의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1 시간동안 교반하고, 4.1 ㎕의 메탄설포닐 클로라이드를 추가하였다. 혼합물을 RT에서 18 시간동안 교반하고, 12.3 ㎕의 메탄설포닐 클로라이드를 3 시간에 걸쳐 추가하였다 (265 ㎛ol, 총 5.5 eq.). 1 시간후, 휘발 성분들을 회전 증발기에서 제거하였다. 잔사를 소량의 DMSO에 용해시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다 [방법 9]. 17 mg (이론치의 65%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.19 min; MS [ESIpos]: m/z = 558 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.53-0.64 (m, 2H), 0.87-0.95 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.18 (tt, 1H), 3.27-3.44 (m, 2H), 4.31-4.42 (m, 2H), 4.74-4.84 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.67-7.76 (m, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.22 (t, 1H).
실시예 69
2-[3-(5-클로로-2-티에닐)-4-(2-메톡시에틸)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-N-{2-[(메틸-설포닐)아미노]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (라세메이트)
29 mg (46 ㎛ol)의 실시예 60A의 화합물을 실시예 68의 방법과 유사하게 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켰다. 25 mg (이론치의 92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.18 min; MS [ESIpos]: m/z = 582 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.72 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.25-3.46 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.35-4.45 (m, 2H), 4.75-4.84 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.67-7.79 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.93-8.05 (m, 1H), 8.30 (t, 1H).
실시예 70
2-[3-(5-클로로-2-티에닐)-4-(2-플루오로벤질)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-N-{2-[(메틸-설포닐)아미노]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드 (라세메이트)
35 mg (52 ㎛ol)의 실시예 61A의 화합물을 실시예 68의 방법과 유사하게 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켰다. 14 mg (이론치의 41%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [방법 3]: Rt = 1.33 min; MS [ESIpos]: m/z = 632 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.72 (s, 3H), 3.30-3.48 (m, 2H), 4.41-4.53 (m, 2H), 4.76-4.83 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 7.04-7.11 (m, 1H), 7.13-7.28 (m, 4H), 7.31-7.41 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.36 (t, 1H).
B. 약리 활성의 평가
본 발명에 따른 화합물의 약리학적 작용은 하기 검정에서 확인될 수 있다.
약어:
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
DMEM 듈베코 변형 이글 배지
FCS 소태아혈청
HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산
SmGM 평활근 세포 성장 배지
트리스-HCl 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올 하이드로클로라이 드
B-1. 바소프레신 수용체 활성을 결정하기 위한 시험관내 세포 검정
인간 및 래트로부터의 V1a 및 V2 바소프레신 수용체의 효능제 및 길항제의 확인, 및 또한 본 발명의 화합물의 활성의 정량화를 재조합 세포주를 사용하여 수행하였다. 이들 세포는 원래 햄스터 난소 상피 세포 (차이니즈 햄스터 난소, CHO K1, ATCC: 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection), 미국 20108 버지니아주 마나사스)로부터 유래되었다. 시험 세포주는 유리 칼슘 농도가 증가되는 경우에 보조인자 코엘렌테라진으로 재구성된 후 빛을 방출하는 변형된 형태의 칼슘-감수성 광단백질인 에쿼린을 구성적으로 발현한다 (문헌 [Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T, Nature 358, 325-327 (1992)]). 또한, 상기 세포를 인간 또는 래트 V1a 또는 V2 수용체로 안정하게 형질감염시켰다. Gs-커플링 V2 수용체의 경우, 세포를 무차별성 Gα16 단백질 (문헌 [Amatruda TT, Steele DA, Slepak VZ, Simon MI, Proceedings in the National Academy of Science USA 88, 5587-5591 (1991)])을 코딩하는 추가의 유전자로 독립적으로 또는 융합 유전자로서 안정하게 형질감염시켰다. 생성된 바소프레신 수용체 시험 세포는 칼슘 이온의 세포내 방출에 의한 재조합적으로 발현된 바소프레신 수용체의 자극에 대해 반응하였으며, 이는 적합한 발광측정기를 사용하여 생성된 에쿼린 발광에 의해 정량화될 수 있다 (문헌 [Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17, 235-237 (1996)]).
시험 절차:
시험 절차: 검정하기 전날, 세포를 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 배양 배지 (DMEM, 10% FCS, 2 mM 글루타민, 10 mM HEPES)에 플레이팅하고, 세포 인큐베이터 (96% 습도, 5% v/v 이산화탄소, 37℃)에서 유지시켰다. 검정 당일, 배양 배지를 보조인자 코엘렌테라진 (50 μM)을 추가로 함유하는 티로드 용액 (140 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 20 mM 글루코스, 20 mM HEPES)으로 교체한 다음, 마이크로타이터 플레이트를 추가로 3-4 시간 동안 인큐베이션하였다. 다양한 농도의 시험 물질을 마이크로타이터 플레이트의 웰에서 10 내지 20 분 동안 방치한 후, 효능제 [Arg8]-바소프레신을 첨가하고, 생성된 광 신호를 발광측정기에서 즉시 측정하였다. IC50 값을 그래프패드 프리즘(GraphPad PRISM) 컴퓨터 프로그램 (버전 3.02)을 이용하여 계산하였다.
하기 표에 인간 V1a 또는 V2 수용체로 형질감염된 세포주에 대한 본 발명의 화합물의 대표적인 IC50 값을 수록하였다.
표
B-2. 섬유증 유발 유전자의 조절에 대한 바소프레신 V1a 수용체 길항제의 작용을 검출하기 위한 시험관내 세포 검정
래트 심장 조직으로부터 단리된, 심근세포 유형으로 기재된 세포주 H9C2 (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 ATCC 번호 CRL-1446)는 바소프레신 V1A 수용체 AVPR1A를 높은 카피 수로 내인적으로 발현하였지만, AVPR2 발현은 검출할 수 없었다. 수용체 길항제에 의한 유전자 발현의 AVPR1A 수용체-의존성 조절의 억제에 대한 세포 검정의 경우, 절차는 다음과 같았다.
H9C2 세포를 세포 배양용 12-웰 마이크로타이터 플레이트에 2% FCS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신 용액 (인비트로젠(Invitrogen) 카탈로그 번호 10378-016)을 함유하는 1.0 ml의 Opti-MEM 배지 (인비트로젠 코포레이션, 미국 캘리포니아주 칼스배드, 카탈로그 번호 11058-021) 중에서 100,000개 세포/웰의 세포 밀도로 시딩하고, 세포 인큐베이터 (96% 습도, 5% v/v 이산화탄소, 37℃)에서 유지시켰다. 24 시간 후, 3개의 웰의 세트 (3벌식)를 비히클 용액 (음성 대조군), 바소프레신 용액 ([Arg8]-바소프레신 아세테이트, 시그마(Sigma), 카탈로그 번호 V9879) 또는 시험 물질 (비히클: 20 부피% 에탄올을 함유하는 물에 용해됨) 및 바소프레신 용액으로 충전하였다. 세포 배양물에서, 최종 바소프레신 농도는 0.05 μM이었다. 시험 물질 용액을 적은 부피로 세포 배양물에 첨가하여, 세포 검정에서 0.1% 에탄올의 최종 농도를 초과하지 않게 하였다. 6 시간의 인큐베이션 시간 후, 배양물 상등액을 흡인하에 빼내고, 부착 세포를 250 ㎕의 RLT 완충제 (퀴아젠(Qiagen), 라틴겐, 카탈로그 번호 79216) 중에서 용해시키고, RNeasy 키트 (퀴아젠, 카탈로그 번호 74104)를 사용하여 상기 용해물로부터 RNA를 단리하였다. 그 후, DNAse 소화 (인비트로젠 카탈로그 번호 18068-015), cDNA 합성 (프로메가(Promaga) ImProm-II 역전사 시스템 카탈로그 번호 A3800) 및 RTPCR (pPCR 마스터믹스(MasterMix) RT-QP2X-03-075, 유로젠텍(Eurogentec), 벨기에 세라잉)을 수행하였다. 모든 절차는 시험 시약 제조업체의 작업 프로토콜에 따라 수행하였다. RTPCR을 위한 프라이머 세트는 6-FAM TAMRA-표지된 프로브에 의한 프라이머3플러스(Primer3Plus) 프로그램을 이용하여 mRNA 유전자 서열 (NCBI 젠뱅크 엔트레즈(Genbank Entrez) 뉴클레오티드 데이터 베이스)에 기초하여 선택하였다. 다양한 검정 배치의 세포에서 상대적인 mRNA 발현을 측정하기 위한 RTPCR을 기기 작동 지침에 따라 96-웰 또는 384-웰 마이크로타이터 플레이트 포맷으로 어플라이드 바이오시스템즈 ABI 프리즘(Applied Biosystems ABI Prism) 7700 서열 검출기를 이용하여 수행하였다. 상대적인 유전자 발현은 델타-델타 Ct 값 [어플라이드 바이오시스템즈, 사용자 고시 번호 2 ABI 프리즘 7700 SDS 1997년 12월 11일 (10/2001 업데이트)]에 의해 리보솜 단백질 L-32 유전자 (진뱅크 등록 번호 NM_013226)의 발현 수준 및 Ct 값의 역치 (Ct = 35)를 참고하여 나타내었다.
B-3. 심혈관 효과를 검출하기 위한 생체내 검정: 마취된 래트 (바소프레신 '투여' 모델)의 혈압 측정
케타민/크실라진/펜토바르비탈 주사 마취 하의 수컷 스프라그-돌리 래트 (250-350 g 체중)에서, 헤파린-함유 (500 IU/ml) 등장성 염화나트륨 용액으로 사전 충전된 폴리에틸렌 튜브 (PE-50; 인트라메딕(Intramedic)®)를 경정맥 및 대퇴 정맥에 도입한 다음, 매어 놓았다. 주사기의 도움으로 1개의 정맥 접근을 통해, Arg-바소프레신을 주사하고, 시험 물질을 제2 정맥 접근을 통해 투여하였다. 수축기 혈압의 측정을 위해, 압력 카테터 (밀라(Millar) SPR-320 2F)를 경동맥에 매어 놓았다. 동맥 카테터를 적합한 기록 소프트웨어를 구비한 기록 컴퓨터에 신호를 공급하는 압력 변환기에 연결하였다. 전형적인 실험에서, 실험 동물에게 등장성 염화나트륨 용액 중 Arg-바소프레신의 규정된 양 (30 ng/kg)을 3-4회 연속 볼루스 주사를 통해 10-15 분 간격으로 투여하고, 혈압이 초기 수준에 다시 도달하였을 때, 시험 중인 물질을 후속 진행 주입에 의해 적합한 용매 중의 볼루스로서 투여하였다. 그 후, 규정된 간격 (10-15 분)으로, 시작 때와 동일한 양의 Arg-바소프레신을 다시 투여하였다. 혈압 값에 기초하여, 시험 물질이 Arg-바소프레신의 고혈압성 효과에 대항하는 범위를 측정하였다. 대조군 동물에게는 시험 물질 대신에 용매만을 투여하였다.
정맥내 투여 후, 용매 대조군과 비교하여 본 발명의 화합물은 Arg-바소프레신에 의해 초래된 혈압 상승에서 억제를 유발하였다.
B-4. 심혈관 효과를 검출하기 위한 생체내 검정: 대사 케이지 내의 의식있는 래트의 이뇨 조사
위스타 래트 (300-450 g 체중)를 먹이 (알트로민(Altromin)) 및 음용수에 자유롭게 접근하게 하면서 유지시켰다. 실험하는 동안, 동물을 상기 체중 부류의 래트에게 적합한 대사 케이지 (테크니플라스트 도이칠란트 게엠베하(Tecniplast Deutschland GmbH), 호헨페니센베르그 D-82383)에서 음용수에 자유롭게 접근하게 하면서 개별적으로 4 내지 8 시간 동안 유지시켰다. 실험 시작시에, 동물에게 1 내지 3 ml/kg 체중 부피의 적합한 용매 중 시험할 물질을 위관영양법에 의해 위로 투여하였다. 대조군 동물에게는 용매만을 제공하였다. 대조군 및 물질 시험을 동일한 날에 대등하게 수행하였다. 대조군 및 물질-투여군 각각은 4 내지 8 마리의 동물로 이루어졌다. 실험하는 동안, 동물에 의해 배설된 소변을 케이지 바닥에 있는 수용기에서 연속적으로 수집하였다. 단위 시간당 소변의 부피를 각각의 동물에 대해 별도로 측정하였고, 소변에 배설된 나트륨 및 칼륨 이온의 농도를 불꽃 광도측정의 표준 방법에 의해 측정하였다. 충분한 부피의 소변을 얻기 위해, 실험 시작시에 규정된 양의 물 (전형적으로 체중 1 kg당 10 ml)을 위관영양법에 의해 제공하였다. 실험 시작 전에 및 실험 종료 후에, 개별 동물의 체중을 측정하였다.
경구 투여 후, 용매 대조군 적용시와 비교하여, 본 발명의 화합물은 증가된 소변 배설을 유발하였고, 이는 본질적으로 증가된 물의 배출 (아쿠아레시스)에 기초하였다.
B-5. 심혈관 효과를 검출하기 위한 생체내 검정: 마취된 개의 혈류역학 조사
20 내지 30 kg 체중의 수컷 또는 암컷 잡종견 (몬그렐스(Mongrels), 마샬 바이오리소시즈(Marshall BioResources), 미국)을 수술적 개입 및 혈류역학 및 기능 연구 종점을 위해 펜토바르비탈 (30 mg/kg iv, 나르코렌(Narcoren)®, 메리알(Merial), 독일)로 마취시켰다. 알쿠로늄 클로라이드 (알로페린(Alloferin)®, ICN 파마슈티칼즈(ICN Pharmaceuticals), 독일, 3 mg/동물 iv)를 근이완제로서 추가로 제공하였다. 상기 개에게 관을 삽입하고, 산소/주위 공기 혼합물 (40/60%) (약 5-6 ℓ/분)로 환기시켰다. 환기는 드래거(Draeger) (슐라(Sulla) 808)로부터의 환기장치를 이용하여 수행하고, 이산화탄소 분석기 (엥스트롬(Engstrom))를 이용하여 모니터링하였다. 펜토바르비탈 (50 ㎍/kg/분)의 연속 주입에 의해 마취를 유지하고, 펜타닐을 진통제 (10 ㎍/kg/h)로서 사용하였다. 펜토바르비탈에 대한 한 가지 대안은 이소플루란 (1-2 부피%)을 사용하는 것이다.
예비 개입에서, 개에게 심장 박동조율기를 장착하였다. 제1 약물 시험 (즉, 실험 시작) 21일 전에, 바이오트로닉(Biotronik)으로부터의 심장 박동조율기 (로고스(Logos)®)를 피하 피부 포켓에 이식하고, 박동조율기 전극을 통해 심장과 접촉시켰고, 발광을 갖는 상기 전극은 외부 경정맥을 통해 우심실로 이어져 있다.
박동조율기를 이식함과 동시에, 대퇴 동맥에서 도입관(sheath introducer) (아반티+(Avanti+)®; 코르디스(Cordis))를 통해 7F 생검 겸자 (코르디스)를 역행시켜, 대동맥판을 통한 비외상적 통과 후에, 에코 심박동기록 및 발광에 의해 모니터링하면서 승포판의 병변을 규정하였다. 그 후, 모든 접근을 제거하였고, 개는 마취로부터 자발적으로 깨어났다. 추가로 7 일 후에 (즉, 제1 약물 시험 14 일 전에), 상기 박동조율기를 활성화시키고, 심장을 분당 220 박동의 빈도로 자극하였다.
실제 약물 시험 실험은 박동조율기 자극을 시작한지 14 및 28 일 후에 하기 기기를 이용하여 수행하였다:
ㆍ 방광 완화 및 소변 흐름 측정을 위해 방광 카테터를 도입함;
ㆍ ECG를 부착하여 ECG를 측정하기 위한 수단을 유도함;
ㆍ 염화나트륨 용액으로 채워진 플루이드메딕(Fluidmedic®) PE-300 튜브를 대퇴 동맥 내로 도입함. 상기 튜브는 전신 혈압의 측정을 위한 압력 센서 (브라운 멜순겐((Braun Melsungen), 독일 멜순겐)에 연결되어 있다;
ㆍ 심장 혈류역학을 측정하기 위해 좌심방을 통해 또는 경동맥에 고정된 포트를 통해 밀라 팁(Millar Tip) 카테터 (유형 350 PC, 밀라 인스트루먼츠(Millar Instruments), 미국 휴스턴)를 도입함;
ㆍ 심박출량, 산소 포화도, 폐동맥압 및 중심 정맥압을 측정하기 위해 경정맥을 통해 폐 동맥으로 스완-간츠(Swan-Ganz) 카테터 (CCOmbo 7.5F, 에드워즈(Edwards), 미국 어빈)를 도입함;
ㆍ 펜토바르비탈을 주입하고, 액체를 교체하고, 혈액을 샘플링하기 위해 (물질 또는 다른 임상적 혈액 값의 혈장 수준을 측정), 두부 정맥에 정맥 카테터를 설치함;
ㆍ 펜타닐의 주입 및 물질의 투여를 위해 복재 정맥에 정맥 카테터를 설치함;
ㆍ 4 mU/kg/분의 용량까지 투여량을 증가시키면서 바소프레신 (시그마)을 주입함. 이어서, 약리학적 물질을 상기 투여량에서 시험하였다.
1차 신호를 필요에 따라 증폭시키고 (굴드(Gould) 증폭기, 굴드 인스트루먼트 시스템즈(Gould Instrument Systems), 미국 밸리뷰, 또는 에드워즈-비질런스-모니터(Edwards-Vigilance-Monitor), 에드워즈(Edwards), 미국 어빈), 후속적으로 평가를 위해 포네마(Ponemah) 시스템 (데이터사이언시즈 인크(DataSciences Inc), 미국 미네아폴리스)에 공급하였다. 신호를 실험 기간에 걸쳐 연속적으로 기록하고, 상기 소프트웨어에 의해 디지털로 추가로 가공하고, 30 초에 걸쳐 평균내었다.
C. 약학 조성물의 예시적 구체예
본 발명에 따른 화합물을 하기 방식으로 약학 제제로 전환시킬 수 있다:
정제:
조성:
100 mg의 본 발명에 따른 화합물, 50 mg의 락토스 (1수화물), 50 mg의 옥수수 전분 (천연), 10 mg의 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프 (BASF), 독일 루드빅샤펜) 및 2 mg의 스테아르산마그네슘.
정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명에 따른 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을, 물 중 PVP의 5% 농도의 용액 (m/m)을 사용하여 과립화하였다. 과립을 건조시킨 후에, 스테아르산마그네슘과 5분 동안 혼합하였다. 상기 혼합물을 통상의 정제 프레스에서 압축시켰다 (정제의 포맷에 대해서는 상기 참조). 압축을 위한 지침 압축력은 15 kN이었다.
경구 투여용 현탁액:
조성:
1000 mg의 본 발명에 따른 화합물, 1000 mg의 에탄올 (96%), 400 mg의 로디겔(Rhodigel)® (크산탄 검, FMC, 미국 펜실베니아주) 및 99 g의 물.
경구 현탁액 10 ml는 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올에 현탁시키고, 본 발명에 따른 화합물을 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 로디겔의 팽윤이 완료될 때까지 혼합물을 약 6시간 동안 교반하였다.
경구 투여용 용액:
조성:
500 mg의 본 발명에 따른 화합물, 2.5 g의 폴리소르베이트 및 97 g의 폴리에틸렌 글리콜 400. 경구 용액 20 g은 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
본 발명에 따른 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물 중에 교반하면서 현탁시켰다. 본 발명에 따른 화합물이 완전히 용해될 때까지 교반 과정을 지속하였다.
i.v. 용액:
본 발명에 따른 화합물을 생리학상 허용되는 용매 (예를 들어, 등장성 염수, 5% 글루코스 용액 및/또는 30% PEG 400 용액) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액을 여과에 의해 멸균하고, 이를 사용하여 멸균 및 발열원 무함유 주사 용기를 충전하였다.
Claims (10)
- 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물:
상기 식에서,
R1은 각각 불소, 염소, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 옥소, 하이드록시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, (C3-C6)-사이클로알킬 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 동일하거나 상이한 래디칼에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C2-C6)-알키닐
[여기에서 (C3-C6)-사이클로알킬은 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 옥소, 하이드록시, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택되는 동일하거나 상이한 래디칼에 의해 2 이하로 치환될 수 있고,
페닐은 할로겐, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 하이드록시메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시메틸, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카보닐 및 디-(C1-C4)-알킬아미노카보닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 동일하거나 상이한 래디칼에 의해 3 이하로 치환될 수 있다]을 나타내거나,
불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 옥소, 하이드록시, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택되는 동일하거나 상이한 래디칼에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 (C3-C6)-사이클로알킬을 나타내고,
R2는 할로겐, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택되는 동일하거나 상이한 래디칼에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 페닐 또는 티에닐을 나타내고,
R3A, R3B 및 R3C는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 (C1-C4)-알콕시를 나타내나,
여기에서 래디칼 R3A, R3B, R3C의 적어도 하나는 수소가 아니고,
L은 하기 식의 그룹을 나타내고:
여기에서,
*는 인접 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
**는 페닐 환에 대한 부착 지점을 나타내고,
n은 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
R4는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R5는 식 -O-C(=O)-NR7AR7B, -NR8-C(=O)-NR7AR7B, -NR8-SO2-NR7AR7B, -NR8-C(=O)-R9, -NR8-SO2-R10 또는 -NR8-C(=O)-OR10의 그룹을 나타내고, 여기에서
R7A 및 R7B는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬을 나타내거나, 또는 이둘이 결합된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로 구성된 그룹중에서 선택되는 추가의 환 헤테로원자를 함유할 수 있고 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 하이드록시 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택되는 동일하거나 상이한 래디칼에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
R8은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R9는 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬을 나타내고,
R10은 (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬을 나타내고,
R6은 상기 주어진 R5의 의미를 가지거나, 하이드록시를 나타낸다. - 제 1 항에 있어서,
R1은 각각 불소, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시 및 에톡시로 구성된 그룹중에서 선택되는 동일하거나 상이한 래디칼에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬 또는 (C2-C4)-알케닐을 나타내거나,
페닐 환에서 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 선택되는 동일하거나 상이한 래디칼에 의해 치환될 수 있는 벤질을 나타내거나,
사이클로프로필을 나타내고,
R2는 불소 및 염소로 구성된 그룹중에서 선택되는 래디칼에 의해 치환된 페닐 또는 티에닐을 나타내고,
R3A 및 R3B는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내나,
여기에서 래디칼 R3A 및 R3B의 적어도 하나는 수소가 아니고,
R3C는 수소를 나타내고,
L은 하기 식의 그룹을 나타내고:
여기에서,
*는 인접 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
**는 페닐 환에 대한 부착 지점을 나타내고,
n은 0 또는 1의 수를 나타내고,
R5는 식 -O-C(=O)-NHR7B, -NH-C(=O)-NHR7B, -NH-C(=O)-R9, -NH-SO2-R10 또는 -NH-C(=O)-OR10의 그룹을 나타내고, 여기에서
R7B는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R9는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R10은 (C1-C4)-알킬을 나타내는
화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물. - 제 1 항 또는 2 항에 있어서,
R1은 3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일을 나타내고,
R2는 p-클로로페닐을 나타내고,
R3A 및 R3B는 서로 독립적으로 수소, 염소 또는 트리플루오로메틸을 나타내나,
여기에서 래디칼 R3A 및 R3B의 적어도 하나는 수소가 아니고,
R3C는 수소를 나타내고,
L은 하기 식의 그룹을 나타내고:
여기에서,
*는 인접 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
**는 페닐 환에 대한 부착 지점을 나타내고,
n은 0 또는 1의 수를 나타내고,
R5는 식 -O-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH2 또는 -NH-SO2-R10의 그룹을 나타내고, 여기에서
R10은 메틸 또는 에틸을 나타내는
화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물. - 화학식 (II)의 화합물을 불활성 용매중에서 화학식 (III)의 화합물과 카복실산 작용기의 활성화로 커플링하고, 얻은 화학식 (I)의 화합물을, 임의로 그의 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체로 분리하고/하거나, 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산 또는 염기를 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시킴을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 3 항중 어느 한항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조방법:
상기 식에서,
R1, R2, L, R3A, R3B 및 R3C는 제 1 항 내지 3 항중 어느 한항에 주어진 의미를 갖는다. - 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한항에 있어서, 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한항에 있어서, 급성 및 만성 심부전, 고혈량성 및 정상혈량성 저나트륨혈증, 간 경변증, 복수, 부종 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물.
- 급성 및 만성 심부전, 고혈량성 및 정상혈량성 저나트륨혈증, 간 경변증, 복수, 부종 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도.
- 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 하나 이상의 약학상 적합한 불활성 비독성 보조제와 조합하여 포함하는 의약.
- 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 이뇨제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 베타-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 유기 질산염, NO 공여자 및 양성-수축력 활성 물질로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 활성 물질과 조합하여 포함하는 의약.
- 제 8 항 또는 9 항에 있어서, 급성 및 만성 심부전, 고혈량성 및 정상혈량성 저나트륨혈증, 간 경변증, 복수, 부종 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
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