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DE19929348A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Heterocyclylmethyl-benzoesäurederivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-Heterocyclylmethyl-benzoesäurederivaten

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Publication number
DE19929348A1
DE19929348A1 DE19929348A DE19929348A DE19929348A1 DE 19929348 A1 DE19929348 A1 DE 19929348A1 DE 19929348 A DE19929348 A DE 19929348A DE 19929348 A DE19929348 A DE 19929348A DE 19929348 A1 DE19929348 A1 DE 19929348A1
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DE
Germany
Prior art keywords
halogen
alkyl
optionally
optionally substituted
carbon atoms
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19929348A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz-Juergen Wroblowsky
Otto Schallner
Hans-Georg Schwarz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
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Priority to BR0012451-6A priority patent/BR0012451A/pt
Priority to EP00940367A priority patent/EP1194419A1/de
Priority to AU55325/00A priority patent/AU5532500A/en
Priority to IL14666200A priority patent/IL146662A0/xx
Priority to CN00809503A priority patent/CN1358176A/zh
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Heterocyclyl-methyl-benzoesäurederivaten der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 in welcher DOLLAR A n, X und Z die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, DOLLAR A in guten Ausbeuten und in hoher Reinheit, dadurch gekennzeichnet, daß Phthalide der allgemeinen Formel (II) DOLLAR F2 in welcher DOLLAR A n und X die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, DOLLAR A mit Stickstoffheterocyclen der allgemeinen Formel (III) DOLLAR A in welcher DOLLAR A Z die in der Beschreibung angegebene Bedeutung hat, DOLLAR A - oder mit Metallsalzen von Stickstoffheterocyclen der allgemeinen Formel (II) - DOLLAR A in Gegenwart eines aprotisch polaren Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels umgesetzt werden.

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Heterocyclyl­ methyl-benzoesäurederivaten, welche als Zwischenprodukte zur Herstellung von Wirkstoffen für pharmazeutische und landwirtschaftliche Anwendungen verwendet werden können.
Es ist bekannt, daß die Umsetzung von 2-Benzofuran-1(3H)-onen ("Phthaliden") mit Phthalimid-Kaliumsalz zu entsprechenden N-(2-Carboxy-benzyl)-phthalimid-Deriva­ ten führt (vgl. Organic Syntheses Coll. Vol. IV (1963), 810-812; Arch. Pharm. 318 (1985), 640-649; Synthetic Communications 28 (1998), 4525-4530).
Es ist aber auch bekannt, daß bei der Umsetzung von Phthaliden mit Arylalkyl­ aminen nicht die bei gleichartigem Reaktionsablauf zu erwartenden 2-Arylalkyl­ aminomethyl-benzoesäuren, sondern N-Arylalkyl-2-hydroxymethyl-benzamid-Deri­ vate erhalten werden (vgl. Arch. Pharm. 318 (1985), 640-649).
Es wurde nun gefunden, daß man 2-Heterocyclylmethyl-benzoesäurederivate der all­ gemeinen Formel (I)
in welcher
n für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht,
X für Nitro, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Halogen, oder für jeweils gege­ benenfalls substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsul­ fonyl, Alkylamino, Dialkylamino oder Dialkylaminosulfonyl steht, und
X für Nitro, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Halogen, oder für jeweils gege­ benenfalls substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsul­ fonyl, Alkylamino, Dialkylamino oder Dialkylaminosulfonyl steht, und
Z für über N (Stickstoff) gebundenes Heterocyclyl steht,
in guten Ausbeuten und in hoher Reinheit erhält, wenn man Phthalide der allge­ meinen Formel (II)
in welcher
n und X die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Stickstoffheterocyclen der allgemeinen Formel (III)
H-Z (III)
in welcher
Z die oben angegebene Bedeutung hat,
- oder mit Metallsalzen von Stickstoffheterocyclen der allgemeinen Formel (II) -
in Gegenwart eines aprotisch polaren Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels umsetzt.
Überraschenderweise können die 2-Heterocyclylmethyl-benzoesäurederivate der all­ gemeinen Formel (I) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren selektiv in guten Aus­ beuten und in hoher Reinheit erhalten werden, obwohl nach dem oben angegebenen Stand der Technik in größerem Umfang als Nebenreaktion die Bildung von N-Heterocyclyl-2-hydroxymethyl-benzamid-Derivaten zu erwarten war.
Das erfindungsgemäße Verfahren stellt einen technisch gut praktikablen Weg zu 2-Heterocyclylmethyl-benzoesäurederivaten auf Basis von nach bekannten Methoden leicht zugänglichen Phthaliden dar. Bei der Ringöffnung fallen sofort die gewün­ schten Benzoesäurederivate an.
Die alternative Synthese über die die Umsetzung von 2-Halogenmethyl-benzoesäure­ estern mit Stickstoffheterocyclen der Formel (I) setzt die häufig aufwendige und vielstufige Synthese von 2-Methyl-benzoesäureestern voraus. Die entsprechenden Benzoesäuren müssten durch Spaltung der Ester hergestellt werden, wobei jedoch nicht alle weiteren Substituenten unter den Bedingungen der Esterspaltung stabil sind.
Bevorzugte Substituenten bzw. Bereiche der oben und nachstehend aufgeführten Formeln und Reste werden im folgenden definiert.
n steht vorzugsweise für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3.
X steht vorzugsweise für Nitro, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Halogen, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl oder C1-C4-Alkylsulfonyl substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen in den Alkylgruppen, oder für Alkylamino, Dialkylamino oder Di­ alkylaminosulfonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkyl­ gruppen
Z steht vorzugsweise für eine der nachstehenden heterocyclischen Gruppie­ rungen
worin jeweils die gestrichelt gezeichnete Bindung eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist,
Q für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Halogen, für jeweils ge­ gebenenfalls durch Cyano, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl­ thio, C1-C4-Alkylsulfinyl oder C1-C4-Alkylsulfonyl substituiertes Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Alkyl­ sulfinyl oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen substi­ tuiertes Alkylamino oder Dialkylamino mit jeweils bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen in den Alkylgruppen, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Alkenylthio oder Alkenylamino mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen in den Alkenyl- bzw. Alkinylgruppen, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyloxy, Cycloalkylthio, Cycloalkylamino, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkoxy, Cycloalkyl­ alkylthio oder Cycloalkylalkylamino mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoff­ atomen in den Cycloalkylgruppen und gegebenenfalls bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen im Alkylteil, oder für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylamino, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylamino steht, oder - für den Fall, daß zwei benachbarte Reste R1 und R1 sich an einer Doppelbindung befinden - zusammen mit dem benachbarten Rest R1 auch für eine Benzogruppierung steht, und
R2 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Alkylidenamino mit bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen, für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Halogen oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Dialkyl­ amino oder Alkanoylamino mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen substi­ tuiertes Alkenyl, Alkinyl oder Alkenyloxy mit jeweils bis zu 6 Koh­ lenstoffatomen in den Alkenyl- bzw. Alkinylgruppen, für jeweils ge­ gebenenfalls durch Halogen substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Cycloalkylamino mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Cycloalkylgruppen und gegebenenfalls bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, oder für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, C1-C4- Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl steht, oder zusammen mit einem benachbarten Rest R1 oder R2 für gege­ benenfalls durch Halogen oder C1-C4-Alkyl substituiertes Alkandiyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,
wobei die einzelnen Reste R1 und R2 - soweit mehrere davon an gleiche heterocyclische Gruppierungen gebunden sind, gleiche oder verschiedene Be­ deutungen im Rahmen der obigen Definition haben können,
n steht besonders bevorzugt für die Zahlen 0, 1 oder 2.
X steht besonders bevorzugt für Nitro, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Fluor, Chlor, Brom, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Methylthio, Ethylthio, n- oder i-Propyl­ thio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl sub­ stituiertes Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methoxy, Ethoxy, n- oder i- Propoxy substituiertes Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, für jeweils gege­ benenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Methylthio, Ethylthio, n- oder i-Propylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n- oder i-Propylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n- oder i-Propylsulfonyl, oder für Methyl­ amino, Ethylamino, n- oder i-Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dimethylaminosulfonyl oder Diethylaminosulfonyl.
Z steht besonders bevorzugt für eine der nachstehenden heterocyclischen Gruppierungen
worin jeweils die gestrichelt gezeichnete Bindung eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist,
Q für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Iod, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, n-, i-, s- oder t-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, n- oder i-Propylthio, n-, i-, s- oder t-Butylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfmyl, n- oder i-Propylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n- oder i- Propylsulfonyl substituiertes Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, 1-, s- oder t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, n-, i-, s- oder t- Butoxy, Methylthio, Ethylthio, n- oder i-Propylthio, n-, i-, s- oder t- Butylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n- oder i-Propylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n- oder i-Propylsulfonyl, für Methyl­ amino, Ethylamino, n- oder i-Propylamino, n-, i-, s- oder t-Butyl­ amino, Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino oder Di-i- propylamino, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Ethenyl, Propenyl, Butenenyl, Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Propenyloxy, Butenyloxy, Propenylthio, Butenylthio, Propenylamino oder Butenylamino, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo­ pentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cyclopropylthio, Cyclobutylthio, Cyclopentylthio, Cyclohexylthio, Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentyl­ amino, Cyclohexylamino, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopropylmethoxy, Cyclo­ butylmethoxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy, Cyclo­ propylmethylthio, Cyclobutylmethylthio, Cyclopentylmethylthio, Cyclohexylmethylthio, Cyclopropylmethylamino, Cyclobutylmethyl­ amino, Cyclopentylmethylamino oder Cyclohexylmethylamino, oder für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy substituiertes Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylamino, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylamino steht, oder - für den Fall, daß zwei benachbarte Reste R1 und R1 sich an einer Doppelbindung befinden - zusammen mit dem benachbarten Rest R1 auch für eine Benzogruppierung steht, und
R2 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methoxy oder Ethoxy substituiertes Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i- oder s-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Methylamino, Ethylamino oder Dimethylamino, für je­ weils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Ethenyl, Propenyl, Ethinyl, Propinyl oder Propenyloxy, für jeweils ge­ gebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclo­ butylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl, oder für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, n- oder i- Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl steht, oder zusammen mit einem be­ nachbarten Rest R1 oder R2 für jeweils gegebenenfalls durch Methyl und/oder Ethyl substituiertes Propan-1,3-diyl (Trimethylen), Butan- 1,4-diyl (Tetramethylen) oder Pentan-1,5-diyl (Pentamethylen) steht,
wobei die einzelnen Reste R1 und R2 - soweit mehrere davon an gleiche heterocyclische Gruppierungen gebunden sind, gleiche oder verschiedene Be­ deutungen im Rahmen der obigen Definition haben können.
Z steht ganz besonders bevorzugt für eine der nachstehenden heterocyclischen Gruppierungen
wobei Q, R1 und R2 wie bei den besonders bevorzugten Definitionen von Z definiert sind.
Unter den ganz besonders bevorzugten Definitionen für Z sei die folgende hetero­ cycliche Gruppe hervorgehoben:
wobei R1 und R2 wie bei den ganz besonders bevorzugten Definitionen von Z definiert sind.
Verwendet man beispielsweise 5-Fluor-2-benzofuran-1(3H)-on und 1-Oxo-2(1H)- phthalazin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf beim erfindungsgemäßen Verfahren durch das folgende Formelschema skizziert werden:
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe benötigten Phthalide der allgemeinen Formel (II) sind bekannt und/oder können nach an sich bekannten Ver­ fahren hergestellt werden (vgl. Heterocycles 31 (1990), 1261-1270; Synth. Commun. 20 (1990), 2641-2652; J. Org. Chem. 57 (1992), 2029-2033).
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren weiter als Ausgangsstoffe benötigten Stick­ stoffheterocyclen der allgemeinen Formel (III) sind weitgehend bekannte Synthese­ chemikalien.
Als Metallsalze der Stickstoffheterocyclen der allgemeinen Formel (III) können ins­ besondere die Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, wie die Lithium-, Natrium-, Rubidium-, Cäsium-, Magnesium, Calcium- und Bariumsalze, ganz besonders bevor­ zugt die Natrium- und Kaliumsalze dieser Verbindungen eingesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird unter Verwendung eines aprotisch polaren Verdünnungsmittels durchgeführt. Hierzu gehören insbesondere Ether, wie Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Ethylenglykoldimethyl- oder -diethylether; Ketone, wie Aceton, Butanon, Methyl-isopropyl-keton oder Methyl-isobutyl-keton; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril oder Butyronitril; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-formanilid, N-Methyl-pyrrolidon oder Hexa­ methylphosphorsäuretriamid; Ester wie Essigsäuremethylester oder Essigsäure­ ethylester, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, sowie Sulfone, wie Tetramethylensulfon (Sulfolan).
Ketone, wie Methyl-isobutyl-keton, und Amide, wie N,N-Dimethyl-formamid und N,N-Dimethylacetamid, werden als Verdünnungsmittel ganz besonders bevorzugt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird gegebenenfalls unter Verwendung eine basischen Reaktionshilfs­ mittels durchgeführt. Als Reaktionshilfsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren kommen im allgemeinen die üblichen anorganischen oder organischen Basen oder Säureakzeptoren in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalimetall- oder Erd­ alkalimetall-, -acetate, -amide, -carbonate, -hydrogencarbonate, -hydride, -hydroxide oder -alkanolate, wie beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Calciumacetat, Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calcium-amid, Natrium-, Kalium- oder Calcium­ carbonat, Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydrogencarbonat, Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydrid, Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydroxid, Natrium- oder Kalium-, -methanolat, -ethanolat, -n- oder -i-propanolat, -n-, -i-, -s- oder -t-butanolat; weiterhin auch basische organische Stickstoffverbindungen, wie beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Ethyl-di­ isopropylamin, N,N-Dimethyl-cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Ethyl-dicyclo­ hexylamin, N,N-Dimethyl-anilin, N,N-Dimethyl-benzylamin, Pyridin, 2-Methyl-, 3- Methyl-, 4-Methyl-, 2,4-Dimethyl-, 2,6-Dimethyl-, 3,4-Dimethyl- und 3,5-Dimethyl­ pyridin, 5-Ethyl-2-methyl-pyridin, 4-Dimethylamino-pyridin, N-Methyl-piperidin, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]-octan (DABCO), 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]-non-5-en (DBN), oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-en (DBU).
Alkalimetall- und Erdalkalimetall- -hydride, -hydroxide und -alkanolate, wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydrid, Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydroxid, Natrium- oder Kalium- -methanolat, -ethanolat, -n- oder -i- propanolat, -n-, -i-, -s- oder -t-butanolat, werden als basische Reaktionshilfsmittel ganz besonders bevorzugt.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und 200°C, vorzugsweise zwischen 10°C und 180°C.
Das erfindungsgemäßen Verfahren wird im allgemeinen unter Normaldruck durchge­ führt. Es ist jedoch auch möglich, das erfindungsgemäße Verfahren unter erhöhtem oder vermindertem Druck - im allgemeinen zwischen 0,1 bar und 10 bar - durchzu­ führen.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol Phthalid der allgemeinen Formel (II) im allgemeinen zwischen 0,8 und 1,2 Mol, vorzugsweise zwischen 0,95 und 1,05 Mol, Stickstoffheterocyclus der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz hiervon ein.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Reaktionskomponenten bei Raumtemperatur oder unter Kühlen vermischt und die Reaktionsmischung wird dann - vorzugsweise bei erhöhter Temperatur - bis zum Ende der Umsetzung gerührt.
Die Aufarbeitung kann nach üblichen Methoden durchgeführt werden. Beispiels­ weise wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit einem mit Wasser praktisch nicht mischbaren organischen Lösungsmittel gewaschen, dann in Wasser aufgenommen, durch Zugabe einer starken Säure, wie beispielsweise Salz­ säure, ausgefällt und durch Absaugen isoliert (vgl. die Herstellungsbeispiele).
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herzustellenden 2-Heterocyclylmethyl- benzoesäurederivate der allgemeinen Formel (I) können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Wirkstoffen für pharmazeutische und landwirtschaftliche Anwen­ dungen verwendet werden (vgl. Arzneimittelforschung 27 (1977), 2364-2368 - zitiert in Chem. Abstracts 88: 98893; GB-A-1427408; DE-A-198 33 360).
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
10,0 g (60 mMol) 4-Methyl-5-trifluormethyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on wer­ den in 100 ml Methyl-isobutyl-keton aufgenommen und unter Rühren portionsweise mit 4,0 g (60 mMol) 85%igem Kaliumhydroxid versetzt. Nach Rühren über Nacht wird der Feststoff durch Absaugen isoliert und unter vermindertem Druck bei 80°C getrocknet.
1,03 g (5 mMol) des so erhaltenen Kaliumsalzes von 4-Methyl-5-trifluormethyl- 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on und 0,67 g (5 mMol) 2-Benzofuran-1(3H)-on (Phthalid) werden in 8 ml N,N-Dimethyl-formamid aufgenommen und die Reak­ tionsmischung wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird im Wasserstrahl­ vakuum eingeengt, der Rückstand mit Diethylether gewaschen, in Wasser gelöst und mit 2 N-Salzsäure angesäuert. Das kristallin angefallene Produkt wird durch Ab­ saugen isoliert.
Man erhält 1,1 g (74% der Theorie) 2-[(4-Methyl-3-trifluormethyl-5-oxo-4,5-di­ hydro-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-benzoesäure vom Schmelzpunkt 132°C.
1H-NMR (CDCl3, δ): 3,46 (s), 5,59 (s), 7,11 (d), 7,41 (t), 7,55 (t), 8,11 (dd).
Beispiel 2
2,9 g (20 mMol) 4-Methyl-5-methylthio-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on werden in 60 ml N,N-Dimethyl-formamid gelöst und nach Zugabe von 0,88 g (22 mMol) Natriumhydrid wird die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur (ca. 20°C) ge­ rührt. Anschließend werden 2,68 g (20 mMol) 2-Benzofuran-1(3H)-on (Phthalid) dazu gegeben und die Reaktionsmischung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt, der Rückstand mit Diethylether ge­ waschen, dann in Wasser gelöst und mit 2 N-Salzsäure angesäuert. Das hierbei kristallin angefallene Produkt wird durch Absaugen isoliert.
Man erhält 3,5 g (63% der Theorie) 2-[(4-Methyl-3-methylthio-5-oxo-4,5-dihydro- 1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-benzoesäure vom Schmelzpunkt 122°C.
1H-NMR (CDCl3, δ): 2,55 (s), 3,25 (s), 5,44 (s), 7,18 (d), 7,39 (dt), 7,49 (dt), 7,99 (dd).
Analog zu den Beispielen 1 und 2 sowie entsprechend der allgemeinen Beschreibung des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens können beispielsweise auch die in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden.
Tabelle 1
Beispiele für die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen

Claims (4)

1. Verfahren zum Herstellen von 2-Heterocyclylmethyl-benzoesäurederivate der allgemeinen Formel (I) in welcher
n für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht,
X für Nitro, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Halogen, oder für je­ weils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl­ sulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylamino, Dialkylamino oder Dialkyl­ aminosulfonyl steht, und
Z für über N (Stickstoff) gebundenes Heterocyclyl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß Phthalide der allgemeinen Formel (II)
in welcher
n und X die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Stickstoffheterocyclen der allgemeinen Formel (III)
H-Z (III)
in welcher
Z die oben angegebene Bedeutung hat,
- oder mit Metallsalzen von Stickstoffheterocyclen der allgemeinen Formel (III) -
in Gegenwart eines aprotisch polaren Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels umgesetzt werden.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0°C und 200°C durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
n für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht,
X für Nitro, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Halogen, für jeweils ge­ gebenenfalls durch Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfmyl oder C1-C4-Alkylsulfonyl substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, oder für Alkylamino, Di­ alkylamino oder Dialkylaminosulfonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen in den Alkylgruppen steht,
Z für eine der nachstehenden heterocyclischen Gruppierungen
steht, worin jeweils die gestrichelt gezeichnete Bindung eine Einfach­ bindung oder eine Doppelbindung ist, und
Q für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Halogen, für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl oder C1-C4-Alkyl­ sulfonyl substituiertes Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxy, Alkoxy­ carbonyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl­ amino oder Dialkylamino mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen in den Alkylgruppen, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Alkenyl­ thio oder Alkenylamino mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen in den Alkenyl- bzw. Alkinylgruppen, für jeweils ge­ gebenenfalls durch Halogen substituiertes Cycloalkyl, Cyclo­ alkyloxy, Cycloalkylthio, Cycloalkylamino, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkoxy, Cycloalkylalkylthio oder Cycloalkylalkyl­ amino mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Cyclo­ alkylgruppen und gegebenenfalls bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, oder für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylamino, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylamino steht, oder - für den Fall, daß zwei benachbarte Reste R1 und R1 sich an einer Doppelbindung befinden - zusammen mit dem benachbarten Rest R1 auch für eine Benzogruppierung steht, und
R2 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Alkylidenamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Halogen oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino oder Alkanoylamino mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, für jeweils gege­ benenfalls durch Halogen substituiertes Alkenyl, Alkinyl oder Alkenyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen in den Alkenyl- bzw. Alkinylgruppen, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Cycloalkylamino mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Cycloalkylgruppen und gegebenenfalls bis zu 3 Kohlenstoff­ atomen im Alkylteil, oder für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl steht, oder zusammen mit einem benach­ barten Rest R1 oder R2 für gegebenenfalls durch Halogen oder C1-C4-Alkyl substituiertes Alkandiyl mit 3 bis 5 Kohlenstoff­ atomen steht,
wobei die einzelnen Reste R1 und R2 - soweit mehrere davon an gleiche heterocyclische Gruppierungen gebunden sind, gleiche oder verschiedene Bedeutungen im Rahmen der obigen Definition haben können.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
n für 0, 1 oder 2 steht,
X für Nitro, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Fluor, Chlor, Brom, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Methylthio, Ethylthio, n- oder i-Propylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl sub­ stituiertes Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy substituiertes Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Methylthio, Ethylthio, n- oder i-Propylthio, Methylsulfinyl, Ethyl­ sulfinyl, n- oder i-Propylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n- oder i-Propylsulfonyl, oder für Methylamino, Ethylamino, n- oder i- Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dimethylaminosulfonyl oder Diethylaminosulfonyl steht,
Z für eine der nachstehenden heterocyclischen Gruppierungen
steht, worin jeweils die gestrichelt gezeichnete Bindung eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist,
Q für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Iod, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, n-, i-, s- oder t-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, n- oder i-Propylthio, n-, i-, s- oder t- Butylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfmyl, n- oder i-Propyl­ sulfmyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n- oder i-Propyl­ sulfonyl substituiertes Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, n-, 1-, s- oder t-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, n- oder i-Propylthio, n-, i-, s- oder t-Butylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n- oder i- Propylsulfmyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n- oder i- Propylsulfonyl, für Methylamino, Ethylamino, n- oder i- Propylamino, n-, i-, s- oder t-Butylamino, Dimethylamino, Di­ ethylamino, Di-n-propylamino oder Di-ipropylamino, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor sub­ stituiertes Ethenyl, Propenyl, Butenenyl, Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Propenyloxy, Butenyloxy, Propenylthio, Butenylthio, Propenylamino oder Butenylamino, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Cyclopropyl, Cyclo­ butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyloxy, Cyclobutyl­ oxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cyclopropylthio, Cyclo­ butylthio, Cyclopentylthio, Cyclohexylthio, Cyclopropyl­ amino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino, Cyclohexyl­ amino, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentyl­ methyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopropylmethoxy, Cyclobutyl­ methoxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy, Cyclo­ propylmethylthio, Cyclobutylmethylthio, Cyclopentylmethyl­ thio, Cyclohexylmethylthio, Cyclopropylmethylamino, Cyclo­ butylmethylamino, Cyclopentylmethylamino oder Cyclohexyl­ methylamino, oder für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy substituiertes Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylamino, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylamino steht, oder - für den Fall, daß zwei benachbarte Reste R1 und R1 sich an einer Doppelbindung befinden - zusammen mit dem benachbarten Rest R1 auch für eine Benzogruppierung steht, und
R2 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methoxy oder Ethoxy substitu­ iertes Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i- oder s-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Methylamino, Ethyl­ amino oder Dimethylamino, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Ethenyl, Propenyl, Ethinyl, Propinyl oder Propenyloxy, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl­ methyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl, oder für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl steht, oder zu­ sammen mit einem benachbarten Rest R1 oder R2 für jeweils gegebenenfalls durch Methyl und/oder Ethyl substituiertes Propan-1,3-diyl (Trimethylen), Butan-1,4-diyl (Tetramethylen) oder Pentan-1,5-diyl (Pentamethylen) steht,
wobei die einzelnen Reste R1 und R2 - soweit mehrere davon an gleiche heterocyclische Gruppierungen gebunden sind, gleiche oder verschiedene Bedeutungen im Rahmen der obigen Definition haben können.
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