ES2543750T3

ES2543750T3 - N-fenetiltriazolonacetamidas sustituidas y su uso

Info

Publication number: ES2543750T3
Application number: ES11757802.1T
Authority: ES
Inventors: Chantal FÜRSTNER; Jörg Keldenich; Martina Delbeck; Peter Kolkhof; Axel Kretschmer; Elisabeth Pook; Carsten Schmeck; Hubert TRÜBEL
Original assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2010-09-02
Filing date: 2011-08-31
Publication date: 2015-08-21
Anticipated expiration: 2031-08-31
Also published as: RU2013114413A; CA2809716A1; KR20130138216A; JP5816284B2; BR112013005226A2; AU2011298391A8; US9180120B2; EP2619188B1; JP2013538806A; US20130225646A1; DE102010040187A1; ZA201302335B; MX2013002261A; AU2011298391A1; CN103370309A; EP2619188A1; WO2012028644A1

Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que R1 representa alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6), cada uno de los cuales puede estar mono o disustituido con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y fenilo, donde cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido hasta dos veces con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), oxo, hidroxi, trifluorometoxi y alcoxi (C1- C4) y donde fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), hidroxi, hidroximetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), alcoximetilo (C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C4), aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo (C1-C4) y dialquilaminocarbonilo (C1-C4), o representa cicloalquilo (C3-C6) que puede estar mono o disustituido con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), oxo, hidroxi, trifluorometoxi y alcoxi (C1- C4), R2 representa fenilo o tienilo que pueden estar mono o disustituidos con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), hidroxi, trifluorometoxi y alcoxi (C1-C4), R3A, R3B y R3C independientemente unos de otros representan hidrógeno, flúor, cloro, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), difluorometoxi, trifluorometoxi o alcoxi (C1-C4), pero donde al menos uno de los radicales R3A, R3B, R3C es diferente de hidrógeno, y L representa un grupo de fórmula**Fórmula** o en las que * designa el punto de unión al átomo de N adyacente ** designa el punto de unión al anillo de fenilo, n significa el número 0, 1 o 2, R4 significa hidrógeno o metilo, R5 significa un grupo de fórmula -O-C(>=O)-NR7AR7B, -NR8-C(>=O)-NR7AR7B, -NR8-SO2-NR7AR7B, -NR8- C(>=O)-R9, -NR8-SO2-R10 o -NR8-C(>=O)-OR10 en las que R7A y R7B independientemente uno de otro representan hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6) o, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener otro heteroátomo de anillo del grupo que consiste en N, O y S y que puede estar mono o disustituido con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), hidroxi y oxo, R8 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R9 representa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6), y R10 representa alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6), y R6 tiene el significado de R5 dado anteriormente o significa hidroxi, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Description

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DESCRIPCIÓN

N-fenetiltriazolonacetamidas sustituidas y su uso

La presente solicitud se refiere a N-fenetiltriazolonacetamidas sustituidas novedosas, a procedimientos para prepararlas, a su uso solas o en combinaciones para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades y también a su uso para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, más en particular para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cardiovasculares.

El contenido líquido del cuerpo humano está sujeto a diversos mecanismos de control fisiológicos cuyo propósito es mantenerlo constante (homeostasis de volumen). En el proceso, se registran de forma continua tanto el volumen que llena el sistema vascular como la osmolaridad del plasma mediante sensores apropiados (barorreceptores y osmorreceptores). La información que estos sensores suministran a los centros pertinentes del cerebro regula la ingesta de líquidos y controla la excreción de líquidos a través de los riñones por medio de señales humorales y neuronales. La hormona peptídica vasopresina es de crucial importancia en esto [Schrier R.W., Abraham, W.T., New Engl. J. Med. 341, 577-585 (1999)].

La vasopresina se produce en neuronas endocrinas especializadas del núcleo supraóptico y el n. paraventricular de la pared del tercer ventrículo (hipotálamo) y se transporta desde ahí junto con sus procesos neuronales a los lóbulos posteriores de la hipófisis (neurohipófisis). Allí, se libera la hormona a la circulación sanguínea en función de los estímulos. Una pérdida de volumen, p. ej., como consecuencia de una hemorragia aguda, sudoración fuerte, sed prolongada o diarrea, es un estímulo para la efusión intensificada de la hormona. Por el contrario, la secreción de vasopresina se inhibe por un aumento del volumen intravascular, p. ej., como consecuencia del aumento de la ingesta de líquido.

La vasopresina ejerce su acción principalmente a través de su unión a tres receptores, que se clasifican como receptores V1a, V1b y V2 y pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G. Los receptores V1a están situados principalmente sobre las células de la musculatura lisa vascular. Su activación da lugar a la vasoconstricción, como consecuencia de la cual aumentan la resistencia periférica y la tensión arterial. Aparte de esto, también se pueden detectar V1a receptores en el hígado. Se pueden detectar receptores V1b (denominados también receptores V3) en el sistema nervioso central. Junto con la hormona liberadora de corticotropina (HLC), la vasopresina regula la secreción basal e inducida por estrés de hormona adrenocorticótropa (HACT) a través del receptor V1b. Los receptores V2 están situados en el epitelio tubular distal y el epitelio de los túbulos de recolección del riñón. Su activación hace a estos epitelios permeables al agua. Este fenómeno se debe a la incorporación de acuoporinas (canales de agua especiales) en la membrana luminal de las células epiteliales.

La importancia de la vasopresina para la reabsorción de agua de la orina en el riñón se hace evidente a partir del cuadro clínico de la diabetes insípida, que está provocada por una deficiencia de la hormona, p. ej. debida a lesiones hipofisarias. Los pacientes que padecen este cuadro clínico excretan hasta 20 litros de orina en 24 horas si no se les da hormona de reemplazo. Este volumen corresponde a aproximadamente el 10 % de la orina primaria. Debido a esta gran importancia de la reabsorción de agua de la orina, la vasopresina también se denomina de forma sinónima hormona antidiurética (HAD). Lógicamente, la inhibición farmacológica de la acción de la vasopresina/HAD sobre el receptor V2 da lugar a un aumento de la excreción de orina. Sin embargo, en contraste con la acción de otros diuréticos (tiazidas y diuréticos de asa), los agonistas del receptor V2 provocan un aumento de la excreción de agua, sin aumentar sustancialmente la excreción de electrolitos. Esto significa que, por medio de fármacos antagonistas de V2, se puede reestablecer la homeostasis de volumen, sin afectar en el proceso a la homeostasis de electrolitos. Por consiguiente, los fármacos con actividad agonista de V2 parecen particularmente adecuados para el tratamiento de todos los procesos patológicos que están asociados con una sobrecarga del organismo con agua, sin que aumenten realmente los electrolitos en paralelo. En bioquímica clínica se puede medir una anomalía electrolítica significativa como hiponatremia (concentración en sodio < 135 mmol/l); es la anomalía electrolítica más importante en pacientes hospitalarios, con una incidencia de aproximadamente el 5 % o 250.000 casos por año sólo en EE. UU. Si la concentración de sodio en el plasma cae por debajo de 115 mmol/l, son inminentes los estados comatosos y la muerte.

En función de la causa subyacente, se hace una distinción entre hiponatremia hipovolémica, euvolémica e hipervolémica. Las formas de hipervolemia con formación de edema son clínicamente significativas. Son ejemplos típicos de esto el síndrome de secreción inadecuada de HAD/vasopresina (SIAD) (p. ej. después de un traumatismo craneoencefálico o como paraneoplasia en carcinomas) y la hiponatremia hipervolémica en cirrosis hepática, diversas nefropatías e insuficiencias cardíacas [De Luca L. et al., Am. J. Cardiol. 96 (supl.), 19L-23L (2005)]. En particular, los pacientes con insuficiencia cardíaca, en lugar de su hiponatremia e hipervolemia relativas, presentan con frecuencia niveles de vasopresina elevados, lo que se considera consecuencia de la regulación neurohumoral alterada de forma general en la insuficiencia cardíaca [Francis G.S. et al., Circulation 82, 1724-1729 (1990)].

La regulación neurohumoral alterada se manifiesta esencialmente en una elevación del tono simpático y la activación inapropiada del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Aunque la inhibición de estos componentes por bloqueantes de receptores beta por un lado e inhibidores de ACE o bloqueantes de receptores de angiotensina por

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el otro, forma ahora parte inherente del tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca, la elevación inapropiada de la secreción de vasopresina en la insuficiencia cardíaca avanzada sigue sin ser tratable de forma adecuada actualmente. Aparte de la retención de agua mediada por receptores V2 y las consecuencias hemodinámicas desfavorables asociadas a ella en términos de aumento de carga de retorno, el vaciado del ventrículo izquierdo, la presión en los vasos sanguíneos pulmonares y el gasto cardíaco también se ven afectados negativamente por la vasoconstricción mediada por V1a. Además, sobre la bases de datos experimentales en animales, también se atribuye a la vasopresina una acción directa promotora de la hipertrofia sobre el músculo cardíaco. En contraste con el efecto renal de la expansión de volumen, que está mediada por la activación de receptores V2, la acción directa sobre el músculo cardíaco se desencadena por la activación de receptores V1a.

Por estos motivos, las sustancias que inhiben la acción de la vasopresina sobre el receptor V2 y/o sobre el V1a parecen adecuadas para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. En particular, los compuestos con actividad combinada sobre ambos receptores de vasopresina (V1 y V2) deberían tener efectos deseables tanto renales como hemodinámicos y, por tanto, ofrecer un perfil especialmente ideal para el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca. La provisión de estos antagonistas de la vasopresina combinados también parece tener sentido, en la medida en que una disminución del volumen mediada exclusivamente a través del bloqueo del receptor V2 puede ocasionar la estimulación de osmorreceptores y, como consecuencia, un aumento compensatorio adicional en la liberación de vasopresina. Como consecuencia, en ausencia de un componente que bloquee simultáneamente el receptor V1a, se podrían intensificar adicionalmente los efectos nocivos de la vasopresina, tales como, por ejemplo, la vasoconstricción y la hipertrofia del músculo cardíaco [Saghi P. et al., Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005)].

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención era proporcionar compuestos novedosos que actúan como antagonistas potentes, selectivos, del receptor V1a, V2 o duales de V1a/V2, y como tal, que son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, más en particular para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cardiovasculares.

El documento WO 99/31099-A1 divulga 1,2,4-triazolonas sustituidas de diversas formas como antagonistas del receptor de integrina terapéuticamente útiles. El uso de 5-aril-1,2,4-triazolonas como medicamentos con acción neuroprotectora se reivindicó en el documento WO 99/54315-A2, y el documento WO 2006/117657-A1 describe derivados de 4,5-diariltriazolona como agentes antiinflamatorios. El documento WO 2005/105779-A1 divulga 3-heterociclil-4-feniltriazoles como inhibidores del receptor de vasopresina V1A, y el documento WO 2007/134862-A1 divulga 5--aril-1,2,4-triazolonas con enlace amídico como antagonistas duales de vasopresina.

Son objeto de la invención compuestos de fórmula general (I)

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en la que

R1 representa alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6), cada uno de los cuales puede estar mono o disustituido con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y fenilo,

donde cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido hasta dos veces con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), oxo, hidroxi, trifluorometoxi y alcoxi (C1-C4)

y

donde fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), hidroxi, hidroximetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), alcoximetilo (C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C4), aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo (C1-C4) y dialquilaminocarbonilo (C1-C4),

o

representa cicloalquilo (C3-C6) que puede estar mono o disustituido con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), oxo, hidroxi, trifluorometoxi y alcoxi (C1

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C4),

R2 representa fenilo o tienilo que pueden estar mono o disustituidos con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), hidroxi, trifluorometoxi y alcoxi (C1-C4),

R3AR3B

5 , y R3C independientemente unos de otros representan hidrógeno, flúor, cloro, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), difluorometoxi, trifluorometoxi o alcoxi (C1-C4), pero donde al menos uno de los radicales R3A, R3B, R3C es diferente de hidrógeno, y L representa un grupo de fórmula

imagen2

s

o en las que

10 * representa el punto de unión al átomo de N adyacente y ** representa el punto de unión al anillo de fenilo, n representa el número 0, 1 o 2, R4 representa hidrógeno o metilo,

15 R5 representa un grupo de fórmula -O-C(=O)-NR7AR7B, -NR8-C(=O)-NR7AR7B, -NR8-SO2-NR7AR7B, NR8-C(=O)-R9, -NR8-SO2-R10 o -NR8-C(=O)-OR10 en las que

R7A y R7B independientemente uno de otro representan hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6) o, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener otro heteroátomo de anillo del grupo que consiste en N, O y S y que puede estar mono o disustituido con

20 radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), hidroxi y oxo, R8 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R9 representa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6), y R10

25 representa alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6), y R6 tiene el significado de R5 dado anteriormente o representa hidroxi, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Son compuestos de acuerdo con la invención los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las

30 sales; los compuestos de las fórmulas especificadas a continuación abarcadas por la fórmula (I), y sus sales, solvatos y solvatos de las sales; y también los compuestos especificados a continuación como ejemplos de trabajo y abarcados por la fórmula (I), y sus sales, solvatos y solvatos de la sales; en la medida en que los compuestos

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especificados a continuación abarcados por la fórmula (I) no sean ya sales, solvatos y solvatos de las sales.

Sales preferentes en el contexto de la presente invención son sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención. También se incluyen sales que no son adecuadas por sí mismas para usos farmacéuticos pero que se pueden usar, por ejemplo, para aislamiento, purificación o almacenamiento de los compuestos de acuerdo con la invención.

Sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, p. ej., sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen también sales de bases convencionales, tales como, a modo de ejemplo y preferentemente, sales de metales alcalinos (p. ej., sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (p. ej., sales de calcio y magnesio) y sales de amonio derivadas de amoníaco o aminas orgánicas que tienen de 1 a 16 átomos de carbono, tales como, a modo de ejemplo y preferentemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, procaína, diciclohexilamina, dibencilamina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, arginina, lisina y 1,2-etilendiamina.

En el contexto de la invención, se describen los solvatos como las formas de los compuestos de acuerdo con la invención que forman un complejo en estado sólido o líquido por coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma específica de solvatos, en los que la coordinación tiene lugar con agua. En el contexto de la presente invención, los hidratos son los solvatos preferidos.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en diferentes formas estereoisómeras en función de su estructura, es decir, en forma de isómeros de configuración o, dado el caso, también como isómeros de conformación (enantiómeros y/o diastereómeros, incluidos aquellos en el caso de los atropisómeros). Por lo tanto, la presente invención incluye los enantiómeros y diastereómeros y sus mezclas particulares. Se pueden aislar los constituyentes estereoisoméricamente uniformes de estas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros de una forma conocida; para esto, se usan preferentemente procedimientos cromatográficos, en particular cromatografía HPLC en una fase quiral o aquiral.

Cuando los compuestos de acuerdo con la invención se puedan dar en formas tautómeras, la presente invención incluye todas las formas tautómeras.

La presente invención también engloba todas las variantes isotópicas adecuadas de los compuestos de acuerdo con la invención. Se entiende aquí que una variante isotópica de un compuesto de acuerdo con la invención significa un compuesto en el que se ha cambiado al menos un átomo del compuesto de acuerdo con la invención por otro átomo del mismo número atómico, pero con una masa atómica diferente de la masa atómica que se da habitualmente o de forma predominantes en la naturaleza. Son ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en un compuesto de acuerdo con la invención los de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I y131I. Pueden ser beneficiosas variantes isotópicas en particular de un compuesto de acuerdo con la invención, especialmente aquellas en las que se han incorporado uno o más isótopos radioactivos, por ejemplo, para estudiar el mecanismo de acción o la distribución del principio activo en el organismo; debido a su detectabilidad y preparación comparativamente más sencillas, son adecuados especialmente para este propósito compuestos marcados con isótopos 3H o 14C. Además, la incorporación de isótopos, por ejemplo, de deuterio, puede dar lugar a beneficios terapéuticos en particular como consecuencia de una mayor estabilidad metabólica del compuesto, por ejemplo, una prolongación de la semivida en el organismo o una disminución de la dosis activa necesaria; por lo tanto, estas modificaciones de los compuestos de acuerdo con la invención pueden constituir también en algunos casos una realización preferente de la presente invención. Se pueden preparar variantes isotópicas de los compuestos de acuerdo con la invención mediante procedimientos usados de forma general conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo mediante los procedimientos descritos a continuación y los procedimientos descritos en los ejemplos de trabajo, usando las modificaciones isotópicas correspondientes de los reactivos y/o compuestos de partida en particular de los mismos.

Además, la presente invención incluye también profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. El término "profármacos" designa aquí compuestos que pueden ser biológicamente activos o inactivos por sí mismos pero que se convierten (por ejemplo, metabólica o hidrolíticamente) en compuestos de acuerdo con la invención durante el tiempo que permanecen en el organismo.

En el contexto de la presente invención, los sustituyente tienen el siguiente significado, a menos que se especifique lo contrario:

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En el contexto de la invención, alquilo (C1-C6) y alquilo (C1-C4) representan un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 y de 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Se da preferencia a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y a modo de preferencia se pueden mencionar los siguientes: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, npentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 3-hexilo.

En el contexto de la invención, alquenilo (C2-C6) y alquenilo (C2-C4) representan un radical alquenilo de cadena lineal

o ramificada que tiene de 2 a 6 y de 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente, y un doble enlace. Se da preferencia a un radical alquenilo de cadena lineal que tenga de 2 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y a modo de preferencia se pueden mencionar los siguientes: vinilo, n-prop-1-en-1-ilo, alilo, isopropenilo, 2-metil-2propen-1-ilo, n-but-1-en-1-ilo, n--but-2-en-1-ilo, n-but-3-en-1-ilo, n-pent-1-en-1-ilo, n-pent-2-en-1-ilo, n-pent-3-en-1-ilo, n-pent-4-en-1-ilo, 3-metilbut-2-en-1-ilo y 4-metilpent-3-en-1-ilo.

En el contexto de la invención, alquinilo (C2-C6) representa un radical alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y un triple enlace. Se da preferencia a un radical alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. A modo de ejemplo y a modo de preferencia se pueden mencionar los siguientes: etinilo, n-prop-1-in-1-ilo, n-prop-2-in-1-ilo, n-but-2-in-1-ilo, n-but-3-in-1-ilo, n-pent-2-in-1-ilo, n-pent-3in-1-ilo y n-pent-4-in-1-ilo.

En el contexto de la invención, alcoxi (C1-C4) representa un radical alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y a modo de preferencia se pueden mencionar los siguientes: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.

En el contexto de la invención, alcoximetilo (C1-C4) representa un radical alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está unido al resto de la molécula por medio de un grupo metileno [-CH2-] unido al átomo de oxígeno. A modo de ejemplo y a modo de preferencia se pueden mencionar los siguientes: metoximetilo, etoximetilo, n-propoximetilo, isopropoximetilo, n-butoximetilo y terc-butoximetilo.

En el contexto de la invención, alcoxicarbonilo (C1-C4) representa un radical alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está unido al resto de la molécula por medio de un grupo carbonilo [-C(=O)-] unido al átomo de oxígeno. A modo de ejemplo y a modo de preferencia se pueden mencionar los siguientes: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.

En el contexto de la invención, monoalquilamino (C1-C4) representa un grupo amino que tiene un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y a modo de preferencia se pueden mencionar los siguientes: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino y tercbutilamino.

En el contexto de la invención, dialquilamino (C1-C4) representa un grupo amino que tiene dos sustituyentes alquilo de cadena lineal o ramificada idénticos o diferentes, que tienen cada uno de 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y a modo de preferencia se pueden mencionar los siguientes: N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-Nmetilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-metilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N,N-diisopropilamino, Nn-butil-N-metilamino, N,N-di-n-butilamino y N-terc-butil-N-metilamino.

En el contexto de la invención, mono y dialquilaminocarbonilo (C1-C4) representan grupos amino que están unidos al resto de la molécula por medio de un grupo carbonilo [-C(=O)-] y que tienen, respectivamente, un sustituyente Nalquilo de cadena lineal o ramificada y dos de cadena lineal o ramificada idénticos o diferentes que tienen cada uno de 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y a modo de preferencia se pueden mencionar los siguientes: metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, n-butilaminocarbonilo, tercbutilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo, N-metil-N-npropilaminocarbonilo, N,N-diisopropilaminocarbonilo, N-n-butil-N-metilaminocarbonilo y N-terc-butil-Nmetilaminocarbonilo.

En el contexto de la invención, cicloalquilo (C3-C6) y cicloalquilo (C3-C5) representan grupos cicloalquilo saturados monocíclicos que tienen de 3 a 6 y de 3 a 5 átomos de carbono, respectivamente. A modo de ejemplo y a modo de preferencia se pueden mencionar los siguientes: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

En el contexto de la invención, un heterociclo de 4 a 6 miembros representa un heterociclo saturado monocíclico que tiene un total de 4 a 6 átomos de anillo que contiene un átomo de nitrógeno que lo enlaza al resto de la molécula y que puede contener adicionalmente otro heteroátomo de anillo del grupo que consiste en N, O y S. A modo de ejemplo y a modo de preferencia se pueden mencionar los siguientes: azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, 1,3oxazolidinilo, 1,3-tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo. Se da preferencia a azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo.

En el contexto de la invención, halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Se da preferencia a cloro, flúor o bromo, de forma particularmente preferente flúor o cloro.

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En el contexto de la invención, un sustituyente oxo representa un átomo de oxígeno que está unido a un átomo de carbono por medio de un doble enlace.

En el contexto de la presente invención, todos los radicales que aparecen más de una vez se definen independiente unos de otros. Si los radicales de los compuestos de acuerdo con la invención están sustituidos, los radicales 5 pueden estar mono o polisustituidos, a menos que se especifique lo contrario. Se prefiere la sustitución con uno, dos

o tres sustituyentes idénticos o diferentes. Se da particular preferencia a la sustitución con uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes. Se da muy particular preferencia a la sustitución con un sustituyente. Una realización preferente de la presente invención abarca compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa alquilo (C1-C4) o alquenilo (C2-C4), cada uno de los cuales puede estar mono o 10 disustituido con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxi, trifluorometoxi y alcoxi (C1-C4), o representa bencilo que puede estar mono o disustituido en el anillo de fenilo con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), trifluorometoxi y alcoxi 15 (C1-C4), o representa cicloalquilo (C3-C5), y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Una realización igualmente preferente de la presente invención abarca compuestos de fórmula (I) en la que 20 R2 representa fenilo o tienilo que están sustituidos con un radical seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Otra realización preferente de la presente invención abarca compuestos de fórmula (I) en la que R3A, R3B y R3C independientemente unos de otros representan hidrógeno, flúor, cloro, metilo, difluorometilo, 25 trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, pero donde al menos uno de los radicales R3A, R3B, R3C es diferente de hidrógeno, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Otra realización preferente de la presente invención abarca compuestos de fórmula (I) en la que R3C

representa hidrógeno, 30 y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Otra realización preferente de la presente invención abarca compuestos de fórmula (I) en la que L representa un grupo de fórmula

imagen3

* representa el punto de unión al átomo de N adyacente 7

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y

**: representa el punto de unión al anillo de fenilo,

n: representa el número 0 o 1,

R4: representa hidrógeno o metilo,

y

R5: representa un grupo de fórmula -O-C(=O)-NR7AR7B, -NH-C(=O)-NR7AR7B, -NH-C(=O)-R9, -NH-SO2-

R10 o -NH-C(=O)-OR10 en las que R7A y R7B independientemente uno del otro representan hidrógeno o alquilo (C1-C4), R9 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), y

R10

representa alquilo (C1-C4), y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Otra realización preferente de la presente invención abarca compuestos de fórmula (I) en la que L representa un grupo de fórmula

imagen4

*: representa el punto de unión al átomo de N adyacente

y

**: representa el punto de unión al anillo de fenilo,

y

R6: representa hidroxi o un grupo de fórmula -O-C(=O)-NR7AR7B en la que

R7A y R7B independientemente uno del otro representan hidrógeno o alquilo (C1-C4),

y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. En el contexto de la presente invención se da particular preferencia a compuestos de fórmula (I) en la que

R1 representa alquilo (C1-C4) o alquenilo (C2-C4), cada uno de los cuales puede estar mono o disustituido con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxi,

metoxi y etoxi,

o

representa bencilo que puede estar sustituido en el anillo de fenilo con un radical seleccionado del grupo

que consiste en flúor, cloro, metilo, trifluorometilo y metoxi,

o

representa ciclopropilo,

R2 representa fenilo o tienilo que están sustituidos con un radical seleccionado del grupo que consiste

en flúor y cloro, 8

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R3A y R3B independientemente uno de otro representan hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi

o trifluorometoxi,

pero donde al menos uno de los radicales R3A y R3B es diferente de hidrógeno, R3C

representa hidrógeno, 5y representa un grupo de fórmula

imagen5

* representa el punto de unión al átomo de N adyacente y ** representa el punto de unión al anillo de fenilo,

10 n representa el número 0 o 1, y R5 representa un grupo de fórmula -O-C(=O)-NHR7B, -NH-C(=O)-NHR7B, -NH-C(=O)-R9, -NH-SO2-R10

o -NH-C(=O)-OR10 en las que R7B

representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), 15 R9 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), y R10

representa alquilo (C1-C4), y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. En el contexto de la presente invención se da muy particular preferencia a compuestos de fórmula (I) en la que

20 R1 representa 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, 3,3,3-trifluoropropilo o 3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-ilo, R2 representa p-clorofenilo, R3A y R3B independientemente uno de otro representan hidrógeno, cloro o trifluorometilo, pero donde al menos uno de los radicales R3A y R3B es diferente de hidrógeno,

R3C

representa hidrógeno, 25 y L representa un grupo de fórmula

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imagen6

en la que

* representa el punto de unión al átomo de N adyacente y ** representa el punto de unión al anillo de fenilo, n representa el número 0 o 1,

5 y R5 representa un grupo de fórmula -O-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH2 o -NH-SO2-R10 en la que R10

representa metilo o etilo, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Las definiciones de radicales indicadas específicamente en las combinaciones o combinaciones preferidas de 10 radicales correspondientes se reemplazan según se desee, independientemente de las combinaciones particulares

indicadas para los radicales también por las definiciones de radicales de otras combinaciones. Son particularmente preferentes las combinaciones de dos o más de los intervalos preferentes mencionados anteriormente. Otro objetivo de la invención es un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la

invención, caracterizado porque un compuesto de fórmula (II) O HO

imagen7

en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente, se acopla en un disolvente inerte con activación de la función de ácido carboxílico con un compuesto de fórmula (III) R3C

imagen8

L NH2

(III),

20 en la que L, R3A, R3B y R3C tienen los significados dados anteriormente,

y los compuestos de fórmula (I) resultantes se separan dado el caso en sus enantiómeros y/o diastereómeros y/o se convierten dado el caso con los (i) disolventes y/o (ii) ácidos o bases apropiados en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

Son disolventes inertes para la etapa de procedimiento (II) + (III)  (I), por ejemplo, éteres tales como dietil éter,

25 diisopropil éter, terc-butil metil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano o bis(2-metoxietil) éter, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, pentano, hexano, heptano, ciclohexano o fracciones de aceite mineral, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, 1,2

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dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno, o disolventes apróticos dipolares tales como acetona, metil etil cetona, acetato de etilo, acetonitrilo, piridina, dimetil sulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), N,N'-dimetilpropilenourea (DMPU) o N-metilpirrolidinona (NMP). También es posible usar mezclas de estos disolventes. Se da preferencia a acetonitrilo, diclorometano, dimetilformamida o mezclas de estos disolventes.

Son agentes activadores/condensadores adecuados para la reacción de acoplamiento (II) + (III)  (I), por ejemplo, carbodiimidas tales como N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diisopropil-, N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), derivados de fosgeno tales como as N,N'carbonildiimidazol (CDI) o cloroformiato de isobutilo, compuestos de 1,2-oxazolio tales como 3-sulfato de 2-etil-5fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metilisoxazolio, compuestos de acilamino tales como 2-etoxi-1etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, -cloroenaminas tales como 1-cloro-2-metil-1-dimetilamino-1-propeno, compuestos de fósforo tales como anhídrido propanofosfónico, cianofosfonato de dietilo, cloruro de bis(2-oxo-3oxazolidinil)fosforilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP), o compuestos de uronio tales como tetrafluoroborato de O(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) o tetrafluoroborato de O-(1H-6clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TCTU), dado el caso en combinación con auxiliares adicionales tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o N-hidroxisuccinimida (HOSu), y también como bases carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de potasio, o bases de amina terciaria tales como trietilamina, N--metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,N-diisopropiletilamina, piridina o 4-N,N-dimetilaminopiridina. Se da preferencia al uso de EDC en combinación con HOBt y N,N-diisopropiletilamina.

En general, el acoplamiento (II) + (III)  (I) se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de desde -20 °C hasta +60 °C, preferentemente a desde 0 °C hasta +40 °C. La reacción se puede llevar a cabo a presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo, desde 0,5 hasta 5 bar [0,5x105-5x105 Pa]). En general, la reacción se lleva a cabo a presión atmosférica.

La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención se puede ilustrar mediante el esquema de síntesis siguiente:

Esquema 1

imagen9

Por su parte, los compuestos de fórmula (II) se pueden obtener mediante alquilación inducida por base de 2,4dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-onas de fórmula (IV) con un éster haloacético de fórmula (V) para dar los compuestos N2

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sustituidos de fórmula (VI) e hidrólisis de éster subsiguiente (véase el esquema 2):

Esquema 2

imagen10

alquilo, Hal = halógeno].

5 Mediante una ruta alternativa, los compuestos de fórmula (VI) también se pueden preparar a partir de N(alcoxicarbonil)ariltioamidas de fórmula (VIII) conocidos a partir de la literatura [véase, por ejemplo, M. Arnswald,

W.P. Neumann, J. Org. Chem. 58 (25), 7022-7028 (1993); E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem. 41 (6), 962-965 (1976)] por reacción con un éster hidrazinoacético de fórmula (VII) y derivatización subsiguiente en el N-4 de la triazolona

(IX) (véase el esquema 3):

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Esquema 3

imagen11

pueden preparar los compuestos de fórmula (IV) partiendo de hidrazidas de ácido carboxílico de fórmula (XI) por reacción con isocianatos de fórmula (XII) o nitrofenil carbamatos de fórmula (XIII) y ciclación inducida por base subsiguiente de los intermedios de hidrazinocarboxamida (XIV) (véase el esquema 4):

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Esquema 4

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De acuerdo con una variante del proceso en particular, también se pueden preparar compuestos de fórmula (VI), en caso apropiado, empleando en los procedimientos descritos en los esquemas 2 y 4, en lugar del radical R1 inicialmente un grupo protector (GP) temporal, por ejemplo, alilo o 4-metoxibencilo; obteniéndose después de eliminarlo compuestos de fórmula (IX), después se pueden obtener los compuestos de fórmula (VI) deseados mediante N4-alquilación apropiada (véase el esquema 5):

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Esquema 5

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grupo protector, por ejemplo alilo o 4-metoxibencilo].

En este caso, la introducción y la eliminación del grupo protector GP se llevan a cabo usando procedimientos habituales en la literatura [véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999]. Así, el grupo alilo se elimina preferentemente con ayuda de ácido fórmico en presencia del catalizador tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una base de amina tal como trietilamina. Preferentemente, la eliminación del grupo protector de p-metoxibencilo se lleva a cabo con ayuda de ácidos fuertes tales como ácido trifluoroacético, u oxidativamente, por ejemplo, por tratamiento con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ)

o nitrato de amonio y cerio (IV).

Dado el caso, también se pueden llevar a cabo transformaciones análogas GP  R1 en otras etapas del procedimiento.

En caso apropiado, también se pueden preparar compuestos adicionales de fórmula (I) de acuerdo con la invención convirtiendo grupos funcionales de sustituyentes individuales, en particular los enumerados en R1, R2, R5 y R6, partiendo de otros compuestos de fórmula (I) obtenidos mediante los procedimientos anteriores o precursores de los mismos. Estas conversiones se llevan a cabo mediante procedimientos habituales conocidos por el experto en la técnica e incluyen, por ejemplo, reacciones tales como reacciones sustitución nucleófila y electrófila, reacciones de adición nucleófila o electrófila, reacciones de eliminación, oxidación, reducción, hidrogenación, alquilación, acilación, sulfonilación, aminación, hidroxilación, eterificación, esterificación, hidrólisis y escisión de éteres, en particular la formación de carboxamidas, sulfonamidas, carbamatos, ureas y diamidas de ácido sulfúrico, y también la introducción y eliminación de grupos protectores temporales [véase también la preparación de los ejemplos de trabajo descritos en detalle en la parte experimental a continuación].

Puede tener lugar la separación de los compuestos de acuerdo con la invención en los enantiómeros y/o diastereómeros correspondientes, según convenga, incluso en la etapa de intermedios individuales, enumerados anteriormente, que se hacen reaccionar después adicionalmente por separado de acuerdo con las etapas de procedimiento descritas anteriormente. Se puede llevar a cabo esta separación de los estereoisómeros mediante procedimientos convencionales conocidos por el experto en la técnica. Se da preferencia al uso de procedimientos cromatográficos, en particular cromatografía HPLC en una base quiral o aquiral.

Los compuestos de fórmulas (III), (V), (VII), (VIII), (X), (XI), (XII) y (XIII) están disponibles comercialmente o descritos como tal en la literatura, o se pueden preparar, partiendo de compuestos disponibles comercialmente, mediante procedimientos habituales generales conocidos a partir de la literatura. También se pueden encontrar numerosos procedimientos detallados y referencias de la literatura para preparar estas sustancias, en la parte experimental, a continuación, en la sección de preparación de los compuestos de partida e intermedios.

Los compuestos de acuerdo con la invención poseen propiedades farmacológicas valiosas y se pueden usar para la prevención y/o el tratamiento de diversas enfermedades y estados inducidos por enfermedades en seres humanos y en mamíferos en general.

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Los compuestos de acuerdo con la invención son antagonistas potentes selectivos del receptor V1a, V2 o duales de V1a/V2, que inhiben la actividad de la vasopresina in vitro e in vivo. Además, los compuestos de acuerdo con la invención también actúan como antagonistas en el receptor de oxitocina relacionado.

Los compuestos de acuerdo con la invención son particularmente adecuados para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. A este respecto, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, se pueden mencionar como indicaciones objetivo las siguientes: insuficiencia cardíaca aguda y crónica, hipertensión arterial, cardiopatía coronaria, angina de pecho estable e inestable, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, choque, arterioesclerosis, arritmias auriculares y ventriculares, accidentes isquémicos y transitorios, apoplejía, cardiovasculopatías inflamatorias, vasculopatías periféricas y cardíacas, trastornos circulatorios periféricos, hipertensión arterial pulmonar, espasmos de las arterias coronarias y las arterias periféricas, trombosis, enfermedades tromboembólicas, formación de edema tal como, por ejemplo, edema pulmonar, edema cerebral, edema renal o edema relacionado con insuficiencia cardíaca, y reestenosis, por ejemplo, después de tratamientos de trombólisis, angioplastias transluminales percutáneas (ATP), angioplastias transluminales coronarias (ATC), trasplantes de corazón y operaciones de derivación.

En el sentido de la presente invención, el término insuficiencia cardíaca también incluye formas de enfermedad relacionadas o más específicas tales como insuficiencia cardíaca derecha, insuficiencia cardíaca izquierda, insuficiencia global, cardiomiopatía isquémica, cardiomiopatía dilatada, anomalías cardíacas congénitas, anomalías de válvulas cardíacas, insuficiencia cardíaca con anomalías en las válvulas cardíacas, estenosis de la válvula mitral, insuficiencia de la válvula mitral, estenosis de la válvula aórtica, insuficiencia de la válvula aórtica, estenosis tricuspídea, insuficiencia tricuspídea, estenosis de la válvula pulmonar, insuficiencia de la válvula pulmonar, anomalías de válvulas cardíacas combinadas, inflamación del músculo cardíaco (miocarditis), miocarditis crónica, miocarditis aguda, miocarditis vírica, insuficiencia cardíaca diabética, cardiomiopatía tóxica alcohólica, tesaurismosis cardíacas, insuficiencia cardíaca diastólica e insuficiencia cardíaca sistólica.

Además, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para su uso como diurético para el tratamiento de edemas y en trastornos electrolíticos, en particular en hiponatremia hipervolémica y euvolémica.

Los compuestos de acuerdo con la invención también son adecuados para la prevención y/o el tratamiento de la poliquistosis renal (PCKD) y el síndrome de la secreción inadecuada de HAD (SIADH).

Además, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar para la prevención y/o el tratamiento de la cirrosis hepática, ascitis, diabetes mellitus y complicaciones diabéticas tales como, por ejemplo, neuropatía y nefropatía, insuficiencia renal aguda y crónica e insuficiencia renal crónica.

Además, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para la prevención y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central tales como estados de ansiedad y depresión, de glaucoma y de cáncer, en particular de tumores pulmonares.

Además, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades asmáticas, enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias (EPOC), afecciones con dolor, hipertrofia prostática, incontinencia, inflamación de la vejiga, vejiga hiperactiva, enfermedades de las suprarrenales tales como, por ejemplo, feocromocitoma y apoplejía suprarrenal, enfermedades del intestino tales como, por ejemplo, enfermedad de Crohn y diarrea, o de trastornos menstruales tales como, por ejemplo, dismenorrea o de endometriosis.

Gracias a su perfil de actividad, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardíaca aguda y crónica, hiponatremia hipervolémica y euvolémica, cirrosis hepática, ascitis, edemas y el síndrome de secreción inadecuada de HAD (SIADH).

Un objetivo adicional de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.

Un objevivo adicional de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.

Un objetivo adicional de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.

Un objetivo adicional de la presente invención es un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente, con el uso de una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención.

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar solos o, en caso necesario, en combinación con otros

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principios activos. Un objeto adicional de la presente invención son medicamentos que contienen al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención y uno o más principios activos distintos, en particular para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente. A modo de ejemplo y a modo de preferencia, como principios activos de combinación adecuadas para esto, se pueden mencionar los siguientes:

5  nitratos orgánicos y donadores de NO, tales como, por ejemplo, nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1 y NO para inhalación;

 diuréticos, en particular diuréticos de asa y tiazidas y diuréticos de tipo tiazida;

 compuestos positivos ionotrópicamente activos, tales como, por ejemplo, glucósidos cardíacos (digoxina), y agonistas beta-adrenérgicos y dopaminérgicos tales como isoproterenol, adrenalina, noradrenalina, 10 dopamina y dobutamina;

 compuestos que inhiben la degradación de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) y/o monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), tales como, por ejemplo, inhibidores de fosfodiesterasas (PDE) 1, 2, 3, 4 y/o 5, en particular inhibidores de PDE 5 tales como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo, e inhibidores de PDE 3 tales como amrinona y milrinona;

15  péptidos natriuréticos tales como, por ejemplo, "péptido natriurético auricular" (ANP, anaritida), "péptido natriurético de tipo B" o "péptido natriurético cerebral" (BNP, nesiritida), "péptido natriurético de tipo C" (CNP) y urodilatina;

 sensibilizadores al calcio, tales como, por ejemplo y preferentemente, levosimendán;

 activadores NO-y hemo-independientes de guanilato ciclasa, tales como, en particular, cinaciguat, 20 y también los compuestos descritos en los documentos WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 y WO 02/070510;

 estimuladores NO-independientes, pero hemo-dependientes de guanilato ciclasa, tales como, en particular, riociguat, y también los compuestos descritos en los documentos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 y WO 03/095451;

25  inhibidores de la elastasa de neutrófilos humana (ENH), tales como, por ejemplo, sivelestat o DX890 (reltrán);

 compuestos que inhiben la cascada de transducción de señales, tales como, por ejemplo, inhibidores de tirosina cinasa, en particular sorafenib, imatinib, gefitinib y erlotinib;

 compuestos que afectan al metabolismo energético del corazón, tales como, por ejemplo y 30 preferentemente, etomoxir, dicloroacetato, ranolazina o trimetazidina;

 agentes con acción antitrombótica, por ejemplo y preferentemente, del grupo de los inhibidores de la agregación de trombocitos, anticoagulantes o sustancias profibrinolílitcas;

 principios activos de disminución de la tensión arterial, por ejemplo y preferentemente, del grupo de los antagonistas del calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, inhibidores de vasopeptidasa,

35 inhibidores de endopeptidasa neutra, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueantes de alfareceptores, bloqueantes de beta-receptores, antagonistas de receptores mineralocorticoides e inhibidores de cinasa rho; y/o

 principios activos que modifican el metabolismo de lípidos, por ejemplo y preferentemente, del grupo de los agonistas de receptores tiroideos, inhibidores de la síntesis de colesterol tales como, por ejemplo y

40 preferentemente inhibidores de HMG-CoA reductasa o de la síntesis de escualeno, inhibidores de ACAT, inhibidores de CETP, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de lipasa, adsorbentes poliméricos de ácido biliar, inhibidores de la reabsorción de ácido biliar y antagonistas de lipoproteína (a).

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en

45 combinación con un diurético, tal como, por ejemplo y preferentemente, furosemida, bumetanida, torsemida, bendroflumetiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclorometiazida, clorotalidona, indapamida, metolazona, quinetazona, acetazolamida, diclorofenamida, metazolamida, glicerina, isosorbida, manitol, amilorida o triamtereno.

Preferentemente, se entiende que agentes con acción antitrombótica significa compuestos del grupo de los 50 inhibidores de la agregación de trombocitos, anticoagulantes o sustancias profibrinolíticas.

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En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de la agregación de trombocitos, tal como, por ejemplo y preferentemente, ácido acetilsalicílico, clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol.

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de la trombina, tal como, por ejemplo y preferentemente, ximelagatrán, melagatrán, dabigatrán, bivalirudina o clexano.

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un antagonista de GPIIb/IIIa, tal como, por ejemplo y preferentemente, tirofibán o abciximab.

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor del factor Xa, tal como, por ejemplo y preferentemente, rivaroxabán, DU-176b, apixabán, otamixabán, fidexabán, razaxabán, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 o SSR-128428.

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con heparina o un derivado de heparina de bajo peso molecular bajo (BPM).

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un antagonista de la vitamina K, tal como, por ejemplo y preferentemente, cumarina.

Se entiende que agentes de disminución de tensión arterial significa, preferentemente, compuestos del grupo de los antagonistas, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, inhibidores de vasopeptidasa, inhibidores de endopeptidasa neutra, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueantes de alfa-receptores, bloqueantes de beta-receptores, antagonistas de receptores mineralocorticoides, inhibidores de cinasa rho y diuréticos.

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un antagonista del calcio, tal como, por ejemplo y preferentemente, nifedipino, amlodipino, verapamilo o diltiazem.

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un antagonista de angiotensina AII, tal como, por ejemplo y preferentemente, losartán, candesartán, valsartán, telmisartán o embusartán.

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con inhibidor de ACE, tal como, por ejemplo y preferentemente, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril o trandopril.

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de la vasopeptidasa o un inhibidor de la endopeptidasa neutra (EPN), tal como, por ejemplo y preferentemente, omapatrilat o AVE-7688.

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un antagonista de endotelina, tal como, por ejemplo y preferentemente, bosentán, darusentán, ambrisentán o sitaxsentán.

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de renina, tal como, por ejemplo y preferentemente, alisquireno, SPP-600 o SPP-800.

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un bloqueante de receptor alfa-1, tal como, por ejemplo y preferentemente, prazosín.

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un bloqueante de beta-receptores, tal como, por ejemplo y preferentemente, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol o bucindolol.

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un antagonista de receptores mineralocorticoides, tal como, por ejemplo y preferentemente, espironolactona, eplerenona, canrenona o canrenoato de potasio.

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de cinasa rho, tal como, por ejemplo y preferentemente, fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 o BA-1049.

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Preferentemente, se entiende que agentes modificadores del metabolismo de lípidos significa compuestos del grupo de los inhibidores de CETP, agonistas de receptores tiroideos, inhibidores de la síntesis de colesterol tales como inhibidores de HMG-CoA reductasa o de la síntesis de escualeno, inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción de colesterol, adsorbentes poliméricos de ácido biliar, inhibidores de la reabsorción de ácido biliar y antagonistas de lipoproteína (a).

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de CETP, tal como, por ejemplo y preferentemente, torcetrapib, dalcetrapib, anacetrapib BAY 60-5521 o vacuna CETP (CETi-1).

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un agonista de receptores tiroideos, tal como, por ejemplo y preferentemente, D-tiroxina, 3,5,3'triyodotionina (T3), CGS 23425 o axitiroma (CGS 26214).

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de HMG-CoA reductasa de la clase de las estatinas, tal como, por ejemplo y preferentemente, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina o pitavastatina.

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de la síntesis de escualeno, tal como, por ejemplo y preferentemente, BMS-188494 o TAK-475.

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de ACAT, tal como, por ejemplo y preferentemente, avasimibe, melinamida, pactimibe, eflucimibe o SMP-797.

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de MTP, tal como, por ejemplo y preferentemente, implitapida, BMS-201038, R-103757

o JTT-130.

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un agonista de PPAR-gamma, tal como, por ejemplo y preferentemente, pioglitazona o rosiglitazona.

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un agonista de PPAR-delta, tal como, por ejemplo y preferentemente, GW-501516 o BAY 68-5042.

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol, tal como, por ejemplo y preferentemente, ezetimiba, tiquesida o pamaquesida.

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de lipasa, tal como, por ejemplo y preferentemente, orlistat.

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un adsorbente polimérico de ácido biliar, tal como, por ejemplo y preferentemente, colestiramina, colestipol, colesolvam, colestagel o colestimida.

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de la reabsorción de ácido biliar, tal como, por ejemplo y preferentemente, inhibidores de ASBT (=IBAT) tales como, por ejemplo, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 o SC-635.

En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un antagonista de lipoproteína (a), tal como, por ejemplo y preferentemente, gemcabeno cálcico (CI-1027) o ácido nicotínico.

Un objeto adicional de la presente invención son medicamentos que contengan al menos un compuesto de acuerdo con la invención, habitualmente junto con uno o más auxiliares inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, y el uso de los mismos para los propósitos mencionados anteriormente.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar sistémicamente y/o localmente. Para este propósito, se pueden administrar de una manera adecuada, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntiva u ótica o como un implante o endoprótesis.

Para estas vías de administración, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar en formas de administración adecuadas.

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Para administración oral, son adecuadas formas de administración que funcionan de acuerdo con el estado de la técnica y liberan los compuestos de acuerdo con la invención rápidamente y/o de manera modificada, que contienen los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tal como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos recubiertos o no recubiertos, por ejemplo, con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos o de disolución retardada o insolubles, que controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), comprimidos de desintegración rápida en la cavidad oral o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo, cápsulas duras o blandas de gelatina), comprimidos recubiertos con azúcar, gránulos, bolitas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.

La administración parenteral se puede efectuar omitiendo una etapa de absorción (p. ej., administración intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intraespinal o intralumbar) o implicando una absorción (p. ej., administración intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Las formas de administración adecuadas para administración parenteral incluyen preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.

Para las demás vías de administración son adecuados, por ejemplo, formulaciones para inhalación (incluidos inhaladores de polvos y nebulizadores), gotas nasales, soluciones o pulverizadores, comprimidos para administración lingual, sublingual o bucal, comprimidos, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones auriculares u oftálmicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas agitables), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (p. ej. apósitos), leche, pastas, espumas, polvos sueltos, implantes o endoprótesis.

Se prefiere la administración oral o parenteral, en particular la administración oral e intravenosa.

Se pueden convertir los compuestos de acuerdo con la invención en las formas de administración indicadas. Esto se puede efectuar de una manera conocida por sí misma, mezclando con auxiliares inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. Estos auxiliares incluyen vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (p. ej., polietilen glicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes o agentes humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato sódico, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizantes (p. ej., antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico), colorantes (p. ej., pigmentos inorgánicos tales como, por ejemplo, óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o del olor.

En general, se ha descubierto que para lograr resultados eficaces en la administración parenteral es ventajoso administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal. En la administración oral, la dosificación es de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 a 20 mg/kg y, de forma muy especialmente preferente de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.

No obstante, en ocasiones puede ser necesario desviarse de dichas cantidades, a saber, en función del peso corporal, la vía de administración, la respuesta individual a la sustancia activa, la naturaleza de la preparación y el tiempo o intervalo al que tiene lugar la administración. Por tanto, en algunos casos, puede ser suficiente el tratamiento con menos de la cantidad mínima mencionada anteriormente, mientras que en otros casos se debe superar el límite superior indicado. En el caso de la administración de cantidades mayores, puede ser aconsejable dividirlas en varias administraciones individuales a lo largo del día.

Los siguientes ejemplos de trabajo ilustran la invención. La invención no queda limitada a los ejemplos.

A no ser que se indique de otro modo, los porcentajes indicados en los siguientes ensayos y ejemplos son porcentajes en peso, las partes son partes en peso, y las proporciones de disolvente, proporciones de dilución e información de la concentración relativa a soluciones líquido/líquido están basados en volumen.

A. Ejemplos

Abreviaturas y acrónimos:

Ac: acetilo

Alk: alquilo

Boc: terc-butoxicarbonilo

Ej.: Ejemplo

aprox.: aproximadamente

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IQ: ionización química (en EM)

IQD: ionización química directa (en EM)

DME: 1,2-dimetoxietano

DMF: N,N-dimetilformamida

DMPU: 1,3-dimetiltetrahidro-2(1H)-pirimidinona

DMSO: dimetil sulfóxido

d. t.: del valor teórico

EDC: clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida

Ee: exceso enantiomérico

eq.: equivalente(s)

IEP: ionización por electropulverización (en EM)

sat.: saturado

h: hora(s)

Hal: halógeno

HOBt: hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol

HPLC: cromatografía líquida de alta presión, alta resolución

conc.: concentrado

CL/EM: espectrometría de masas acoplada a cromatografía de líquidos

LDA: diisopropilamida de litio

LiHMDS: hexametildisilazano de litio

min: minuto(s)

EM: espectrometría de masas

MTBE: éter metil terc-butílico

RMN: espectrometría de resonancia magnética nuclear

OAc: acetato

P: para

Ph: fenilo

cuant.: cuantitativo (rendimiento)

rac: racémico / racemato

TA: temperatura ambiente

Tr: tiempo de retención (en HPLC)

THF: tetrahidrofurano

UV: espectrometría ultravioleta

v/v: proporción en volumen (de una solución)

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junto

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Procedimientos de CL/EM y HPLC:

Procedimiento 1 (CL/EM):

Tipo de instrumento de EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2,5µ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; fase móvil A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico concentrado al 50 %, fase móvil B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico concentrado al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A  0,1 min 90 % de A  3,0 min 5 % de A  4,0 min 5 % de A  4,01 min 90 % A; caudal: 2 ml/min; estufa: 50 ºC; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 2 (CL/EM):

Instrumento: Micromass Quattro Micro EM con HPLC Agilent Series 1100; columna: Thermo Hypersil GOLD 3µ 20 mm x 4 mm; fase móvil A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico concentrado al 50 %, fase móvil B: 1 l de acetonitrilo

+ 0,5 ml de ácido fórmico concentrado al 50 %; gradiente: 0,0 min 100 % de A  3,0 min 10% de A  4,0 min 10% de A  4,01 min 100 % de A (caudal 2,5 ml/min)  5,00 min 100 % A; estufa: 50 ºC; caudal: 2 ml/min; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 3 (CL/EM): Instrumento: Micromass QuattroPremier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1,9µ 50 mm x 1 mm; fase móvil A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico concentrado al 50 %, fase móvil B: 1 l de acetonitrilo + 0,5

ml de ácido fórmico concentrado al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A  0,1 min 90 % de A  1,5 min 10 % de A  2,2 min 10 % A; caudal: 0,33 ml/min; estufa: 50 ºC; detección UV: 210 nm. Procedimiento 4 (CL/EM): Instrumento: Waters Acquity SQD UPLC System; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8µ 50 mm x 1 mm; fase

móvil A: 1 l de agua + 0,25 ml de ácido fórmico concentrado al 99 %, fase móvil B: 1 l de acetonitrilo + 0,25 ml de ácido fórmico concentrado al 99 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A  1,2 min 5% de A  2,0 min 5 % A; caudal: 0,40 ml/min; estufa: 50 ºC; detección UV: 210-400 nm.

Procedimiento 5 (HPLC preparativa quiral): Fase estacionaria quiral de gel de sílice basada en el selector poli(N-metacriloil-L-leucina-(+)-3-pinanemetilamida); columna: 600 mm x 30 mm; temperatura: 24 ºC; detección UV: 265 nm; caudal: 80 ml/min; fase móvil:

Procedimiento 5a: 0-13,1 min isohexano/acetato de etilo 25:75 (v/v), 13,11-19,1 min acetato de etilo al 100 %, 19,11-23,5 min isohexano/acetato de etilo 25:75 (v/v); Procedimiento 5b: acetato de etilo al 100 %.

Procedimiento 6 (HPLC analítica quiral): Fase estacionaria quiral gel de sílice basada en el selector poli(N-metacriloil-L-leucina-(+)-3-pinanemetilamida);

columna: 250 mm x 4,6 mm; temperatura: 24 ºC; detección UV: 265 nm; caudal: 2 ml/min; fase móvil: Procedimiento 6a: isohexano/acetato de etilo 1:4 (v/v); Procedimiento 6b: acetato de etilo al 100 %.

Procedimiento 7 (HPLC preparativa): Columna: YMC ODS C18, 10 µm, 250 mm x 30 mm; fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua, fase móvil B:

acetonitrilo; caudal: 50 ml/min; programa: 0-6 min 10 % de B, 6-27 min gradiente hasta 95 % de B, 27-43 min 95 % de B, 43-45 min gradiente hasta 10 % de B, 45-50 min 10 % de B. Procedimiento 8 (HPLC preparativa): Columna: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 µm, 250 mm x 30 mm; fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua, fase

móvil B: acetonitrilo; caudal: 50 ml/min; programa: 0-3 min 10 % de B, 3-27 min gradiente hasta 95 % de B, 27-34 min 95% de B, 34-38 min 10% de B.

Procedimiento 9 (HPLC preparativa): Columna: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 µm, 250 mm x 30 mm; fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua, fase móvil B: acetonitrilo; caudal: 50 ml/min; programa: 0-6 min 5 % de B, 6-34 min gradiente hasta 95 % de B, 34-38 min 95% de B, 38-45 min 5%de B.

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Procedimiento 10 (HPLC preparativa quiral): Fase estacionaria quiral gel de sílice basada en el selector poli(N-metacriloil-D-leucina-diciclopropilmetilamida);

columna: 670 mm x 40 mm; caudal: 80 ml/min; temperatura: 24 ºC; detección UV: 260 nm; fase móvil: Procedimiento 10a: isohexano/acetato de etilo20:80 (v/v); Procedimiento 10b: isohexano/acetato de etilo15:85 (v/v).

Procedimiento 11 (HPLC analítica quiral): Fase estacionaria quiral gel de sílice basada en el selector poli(N-metacriloil-D-leucina-diciclopropilmetilamida);

columna: 250 mm x 4,6 mm; fase móvil: acetato de etilo al 100 %; caudal: 2 ml/min; temperatura: 24 ºC; detección UV: 265 nm. Procedimiento 12 (HPLC preparativa): Columna: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 µm, 250 mm x 30 mm; fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua, fase

móvil B: metanol; caudal: 50 ml/min; programa: 0-6 min 20 % de B, 6-27 min gradiente hasta 98 % de B, 27-53 min 98 % de B, 53-54 min gradiente hasta 20 % de B, 54-61 min 20 % de B.

Procedimiento 13 (HPLC preparativa quiral): Fase estacionaria: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm; columna: 250 mm x 20 mm; fase móvil: isohexano/metanol/npropanol 95:2,5:2,5 (v/v/v); caudal: 20 ml/min; temperatura: TA; detección UV: 230 nm.

Procedimiento 14 (HPLC analítica quiral): Fase estacionaria: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm; columna: 250 mm x 4 mm; fase móvil: isohexano/metanol/etanol

92:4:4 (v/v/v); caudal 1 ml/min; detección UV: 220 nm. Procedimiento 15 (HPLC preparativa quiral): Fase estacionaria quiral mercapto de gel de sílice basada en el selector poli(N-metacriloil-L-isoleucina-3

pentilamida); columna: 430 mm x 40 mm; fase móvil: acetato de etilo al 100 %; caudal: 80 ml/min; temperatura: 24 ºC; detección UV: 265 nm.

Procedimiento 16 (HPLC analítica quiral): Fase estacionaria quiral mercapto de gel de sílice basada en el selector poli(N-metacriloil-L-isoleucina-3pentilamida); columna: 250 mm x 4,6 mm; fase móvil: acetato de etilo al 100 %; caudal: 2 ml/min; temperatura: 24 ºC; detección UV: 265 nm.

Procedimiento 17 (HPLC preparativa quiral): Fase estacionaria: Daicel Chiralpak AD-H, 10 µm; columna: 250 mm x 20 mm; temperatura: TA; detección UV: 230

nm; caudal: 20 ml/min; fase móvil: Procedimiento 17a: isohexano/isopropanol 60:40 (v/v); Procedimiento 17b: isohexano/isopropanol 70:30 (v/v); Procedimiento 17c: isohexano/etanol 75:25 (v/v).

Procedimiento 18 (HPLC analítica quiral): Fase estacionaria: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm; columna: 250 mm x 4,6 mm; temperatura: 30 ºC; detección UV: 230

nm; caudal: 1,0 ml/min; fase móvil: Procedimiento 18a: isohexano/isopropanol 50:50 (v/v); Procedimiento 18b: isohexano/etanol 70:30 (v/v).

Procedimiento 19 (HPLC preparativa): Columna: Reprosil C18, 10 µm, 250 mm x 30 mm; fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua, fase móvil B: metanol; caudal: 50 ml/min; programa: 0-6 min 30 % de B, 6-33 min gradiente hasta 95 % de B, 33-42 min 95 % de B, 42-43 min gradiente hasta 30 % de B, 43-50 min 30 % de B.

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Procedimiento 20 (HPLC preparativa):

Columna: Reprosil C18, 10 µm, 250 mm x 40 mm; fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua, fase móvil B: acetonitrilo; caudal: 50 ml/min; programa: 0-6 min 10 % de B, 6-40 min gradiente hasta 95 % de B, 40-53 min 95 % de B, 53-54 min gradiente hasta 10 % de B, 54-57 min 10 % de B.

Procedimiento 21 (CL/EM):

Tipo de instrumento de EM: Waters ZQ; tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; fase móvil A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico concentrado al 50 %, fase móvil B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico concentrado al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A  2 min 65 % de A  4,5 min 5%de A  6 min 5 % A; caudal: 2 ml/min; estufa: 40 ºC; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 22 (CL/EM):

Tipo de instrumento de EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Gemini 3µ 30 mm x 3,00 mm; fase móvil A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico concentrado al 50 %, fase móvil B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico concentrado al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A  2,5 min 30 % de A  3,0 min 5 % de A  4,5 min 5 % A; caudal: 0,0 min 1 ml/min  2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50 ºC; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 23 (HPLC preparativa):

Columna: Reprosil C18, 10 µm, 250 mm x 30 mm; fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua, fase móvil B: acetonitrilo; caudal: 50 ml/min; programa: 0-6 min 10 % de B, 6-27 min gradiente hasta 95 % de B, 27-38 min 95 % de B, 38-39 min gradiente hasta 10 % de B, 39-40 min 10 % de B.

Compuestos de partida e intermedios: Ejemplo 1A

N-({2-[(4-Clorofenil)carbonil]hidrazinil}carbonil)glicinato de etilo

Oimagen14O

imagen15HH

imagen16N N

N

imagen17CH3H

imagen18

O

Cl

Se cargó inicialmente a 50 ºC una suspensión de 12,95 g (75,9 mmol) de 4-clorobenzohidrazida en 50 ml de THF seco, y se añadió gota a gota una solución de 10,0 g (77,5 mmol) de 2-isocianatoacetato de etilo en 100 ml de THF seco. Inicialmente, se formó una solución, y luego un precipitado. Después de completarse la adición, la mezcla se agitó a 50 ºC durante otras 2 h y luego se dejó reposar a TA durante la noche. Los cristales se aislaron por filtración, se lavó con un poco de éter dietílico y se secó bajo alto vacío. Esto dio 21,43 g (89 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 1]: Tr = 1,13 min; m/z = 300 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  = 1,19 (t, 3H), 3,77 (d, 2H), 4,09 (q, 2H), 6,88 (s ancho, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 8,21 (s, 1H), 10,29 (s, 1H).

O

Ejemplo 2A

Ácido [3-(4-Clorofenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acético

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OO

imagen19

Cl

Se añadieron 91 ml de una solución acuosa 3N de hidróxido sódico a 21,43 g (67,9 mmol) del compuesto del Ejemplo 1A, y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar hasta TA, la mezcla se ajustó hasta pH 1 mediante la adición lenta de ácido clorhídrico concentrado aproximadamente al 20 %. El sólido

5 precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida a 60 ºC. Esto dio 17,55 g del compuesto del epígrafe con una pureza de aproximadamente 88 % (90 % del teórico).

CL/EM [Procedimiento 1]: Tr = 0,94 min; m/z = 254 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  = 4,45 (s, 2H), 7,65-7,56 (m, 4H), 12,09 (s, 1H), 13,25 (s ancho, 1H).

Ejemplo 3A

10 5-(4-Clorofenil)-4-(3,3,3-trifluoro-2-oxopropil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (forma de cetona) o 5-(4-clorofenil)-4(3,3,3-trifluoro-2,2-dihidroxipropil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (forma de hidrato)

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Bajo argón, se disolvieron 5,0 g (16,36 mmol) del compuesto del Ejemplo 2A en 200 ml de piridina y, a continuación,

se añadieron 17,18 g (81,8 mmol) de anhídrido trifluoracético. Durante la adición, la temperatura se incrementó 15 hasta aproximadamente 35 ºC. Después de 30 min, se eliminó la piridina en un evaporador rotatorio y se añadieron

al residuo 1,5 l de ácido clorhídrico 0,5N. Esta mezcla se calentó hasta 70 ºC y luego se filtró mientras estaba

todavía caliente. El sólido se lavó con un poco de agua. El conjunto del filtrado se extrajo tres veces con acetato de

etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, luego con una solución saturada de bicarbonato sódico,

luego con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico y se eliminó el disolvente en un 20 evaporador rotatorio. El residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio 3,56 g (68 % del teórico) del compuesto del

epígrafe en forma de hidrato.

CL/EM [Procedimiento 1]: Tr = 1,51 min; m/z = 306 (M+H)+ y 324 (M+H)+ (forma de cetona o de hidrato)

RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  = 3,98 (s, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,68 (s ancho, 2H), 7,72 (d, 2H), 12,44 (s, 1H).

Ejemplo 4A

25 5-(4-Clorofenil)-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

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OHO F

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Cl

Se disolvieron 3,56 g (11,0 mmol) del compuesto del Ejemplo 3A en 100 ml de metanol, y se añadieron con enfriamiento en hielo 3,75 g (99,5 mmol) de borohidruro sódico. Después de 1,5 h, se añadieron lentamente 200 ml de ácido clorhídrico 1M. El metanol se eliminó en un evaporador rotatorio, y el residuo se diluyó con 500 ml de agua

5 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico y luego con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio 3,04 g (90 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 2]: Tr = 1,80 min; m/z = 308 (M+H)+

10 RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  = 3,77 (dd, 1H), 3,92 (dd, 1H), 4,34-4,23 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 12,11 (s, 1H).

Ejemplo 5A

{3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetato de metilo (racemato)

imagen22

Cl

15 Se disolvieron 3,04 g (9,9 mmol) del compuesto del Ejemplo 4A en 100 ml de acetonitrilo, y se añadieron 1,07 g (9,9 mmol) de cloroacetato de metilo, 2,73 g (19,8 mmol) de carbonato potásico y una punta de espátula de yoduro potásico. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h, se dejó enfriar hasta TA y se filtró. Se eliminaron los componentes volátiles del filtrado en un evaporador rotatorio y el residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio 3,70 g del compuesto del epígrafe con una pureza de aproximadamente 90 % (89 % del teórico).

20 CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 1,10 min; m/z = 380 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  = 3,70 (s, 3H), 3,84 (dd, 1H), 3,99 (dd, 1H), 4,16-4,35 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).

El compuesto racémico del Ejemplo 5A se separó por HPLC preparativa en una fase quiral en los enantiómeros [preparación de muestra: 3,6 g de racemato disueltos en 54 ml de acetato de etilo/isohexano (1:1 v/v), se separan en

25 tres porciones en la columna; columna: fase quiral de gel de sílice basada en el selector poli(N-metacriloil-Lisoleucina-3-pentilamida), 430 mm x 40 mm; fase móvil: gradiente de etapas isohexano/acetato de etilo 1:1  acetato de etilo  isohexano/acetato de etilo 1:1; caudal: 50 ml/min; temperatura: 24 ºC; detección UV: 260 nm]. De este modo, se obtuvieron 1,6 g del enantiómero 1 que eluye en primer lugar (Ejemplo 6A) y 1,6 g del enantiómero 2 que eluye último (Ejemplo 7A):

30 Ejemplo 6A

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(enantiómero 1)

OHO F

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Cl Enantiómero que eluye primero de la separación de racemato del Ejemplo 5A. Tr = 3,21 min [columna: fase quiral de gel de sílice basada en el selector poli(N-metacriloil-L-isoleucina-3pentilamida), 250 mm x 4,6 mm; fase móvil: isohexano/acetato de etilo 1:1; caudal: 1 ml/min; detección UV: 260 nm].

Ejemplo 7A

{3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetato de metilo (enantiómero 2)

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Cl 10 Enantiómero que eluye último de la separación de racemato del Ejemplo 5A. Tr = 4,48 min [columna: fase quiral de gel de sílice basada en el selector poli(N-metacriloil-L-isoleucina-3pentilamida), 250 mm x 4,6 mm; fase móvil: isohexano/acetato de etilo 1:1; caudal: 1 ml/min; detección UV: 260 nm].

Ejemplo 8A

Ácido {3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acético HO F

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Cl

El compuesto enantioméricamente puro del Ejemplo 6A (1,6 g, 4,21 mmol) se disolvió en 77 ml de metanol, y se añadieron 17 ml de una solución 1M de hidróxido de litio en agua. La mezcla se agitó a TA durante 1 h y luego se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se diluyó con 100 ml de agua y se acidificó hasta pH 1 -2 con ácido clorhídrico 1 N. El producto precipitado se separó por filtración, se lavó sucesivamente con agua y ciclohexano y se

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secó por succión. Un secado adicional bajo alto vacío dio 1,1 g (71 % del teórico) del compuesto del epígrafe. []D20 = +3,4° (metanol, c = 0,37 g/100 ml) CL/EM [Procedimiento 1]: Tr = 1,51 min; m/z = 366 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 3,84 (dd, 1H), 4,00 (dd, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,63 (d,

2H), 7,78 (d, 2H), 13,20 (s ancho, 1H).

Ejemplo 9A

Ácido {3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acético HO F

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El compuesto del epígrafe se obtuvo de forma análoga al Ejemplo 8A a partir del Ejemplo 7A. 10 []D20 = -4,6° (metanol, c = 0,44 g/100 ml)

CL/EM [Procedimiento 1]: Tr = 1,53 min; m/z = 366 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 3,84 (dd, 1H), 4,00 (dd, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,63 (d,

2H), 7,78 (d, 2H), 13,20 (s ancho, 1H).

Ejemplo 10A

15 3-Amino-2-[2-(trifluorometil)fenil]propanoato de etilo F

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Se disolvieron 1,035 g (2,54 mmol) de 3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-[2-(trifluorometil)fenil]propanoato de etilo [para la preparación véase el Ejemplo 193A en el documento WO 2007/134862] en 24 ml de etanol y se sometió a hidrogenación en presencia de 100 mg de paladio al 10 % sobre carbón durante 3 h a presión atmosférica. El

20 catalizador se separó entonces por filtración y se eliminó el disolvente del filtrado en un evaporador rotatorio. El residuo correspondía al compuesto del epígrafe.

Rendimiento: 700 mg (96 % del teórico, 91 % de pureza de acuerdo con la CL/EM)

CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 0,72 min; m/z = 262 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,12 (t, 3H), 1,73 (s ancho, 2H), 2,82 (dd, 1H), 3,14 (dd, 1H), 3,94 (dd, 25 1H), 4,01-4,16 (m, 2H), 7,49 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,73 (d, 1H).

Ejemplo 11A

Clorhidrato de 3-amino-2-[2-(trifluorometil)fenil]propan-1-ol

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F

NH2

x HCl

Una solución de 700 mg (2,44 mmol) de 3-amino-2-[2-(trifluorometil)fenil]propanoato de etilo (Ejemplo 10A) en 10 ml de éter dietílico se añadió lentamente gota a gota a una solución de hidruro de litio y aluminio (1 M en éter dietílico, 3,9 ml, 3,9 mmol) que previamente se había enfriado hasta 0 ºC. Después de completarse la adición, la mezcla de

5 reacción se calentó bajo reflujo durante 1 h y luego se enfrió una vez más hasta 0 ºC. Se añadieron unas pocas gotas de agua hasta que cesó la generación de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró entonces y se añadió al filtrado 1 ml de una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano. El sólido precipitado se aisló por filtración, se lavó con un poco de éter dietílico y se secó bajo alto vacío. Esto dio 390 mg (63 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

10 CL/EM [Procedimiento 2]: Tr = 0,91 min; m/z = 220 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,08 (t ancho, 1H), 3,33-3,44 (m, 2H), 3,57-3,69 (m, 2H), 5,34 (t, 1H), 7,46-7,55 (m, 1H), 7,64-7,71 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,93 (s ancho, 3H).

Ejemplo 12A

{3-Hidroxi-2-[2-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de terc-butilo

15

Se añadieron 265 mg (1,21 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo a una mezcla de 310 mg (1,21 mmol) del compuesto del Ejemplo 11A en 9,3 ml de dioxano y 9,3 ml de una solución acuosa concentrada al 5 % de bicarbonato sódico, y la solución se agitó a TA hasta que la reacción se había completado. La mezcla se extrajo entonces tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y se eliminó

20 el disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo (440 mg) correspondía al compuesto del epígrafe y se usó sin purificación adicional para la siguiente reacción.

CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 1,16 min; m/z = 342 (M+Na)+.

Ejemplo 13A

Clorhidrato de carbamato de 3-amino-2-[2-(trifluorometil)fenil]propilo

F

25

Una solución de 387 mg (1,21 mmol) del compuesto del Ejemplo 12A en 19,3 ml de acetonitrilo se enfrió hasta 15 ºC, y se añadieron 148 µl (1,70 mmol) de isocianato de clorosulfonilo. Después de 5 min, se añadieron 10 ml de agua y se continuó agitando la mezcla de reacción a 60 ºC durante la noche. Después de enfriar hasta TA, se añadieron 10 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo cuatro veces con

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5

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acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. Se añadieron al residuo 5 ml de una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano y la mezcla se agitó durante 5 min. Una vez más, los componentes volátiles se eliminaron entonces en un evaporador rotatorio. El residuo (300 mg, aproximadamente 90 % de pureza) correspondía al compuesto del epígrafe y se hizo reaccionar seguidamente sin purificación adicional.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,42 min; m/z = 262 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,04-3,16 (m, 1H), 3,23-3,34 (m, 1H), 3,53-3,64 (m, 1H), 4,13 (dd, 1H), 4,24 (dd, 1H), 6,41-6,74 (s ancho, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,66-7,78 (m, 3H), 8,05 (s ancho, 3H).

Ejemplo 14A

[2-(2-Clorofenil)-3-hidroxipropil]carbamato de terc-butilo H

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Se añadieron 705 mg (3,23 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo a una solución de 300 mg (1,62 mmol) de 3amino-2-(2-clorofenil)propan-1-ol [para la preparación véase el Ejemplo 9h en Arch. Pharm. 1968, 301 (10), 750-762] en 14 ml de diclorometano, y la mezcla se agitó a TA durante 3 h. La mezcla se diluyó entonces con 100 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 M (dos veces), solución saturada de bicarbonato sódico y solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Procedimiento 7). Esto dio 382 mg (83 % del teórico) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,98 min; m/z = 286 (M+H)+.

Ejemplo 15A

Carbamato de 3-amino-2-(2-clorofenil)propilo

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Una solución de 344 mg (1,20 mmol) del compuesto del Ejemplo 14A en 86 ml de acetonitrilo se enfrió hasta -15 ºC, y se añadieron 314 µl (3,61 mmol) de isocianato de clorosulfonilo. Después de 5 min, se añadieron 10 ml de agua y continuó la agitación de la mezcla de reacción a 60 ºC durante la noche. Después de enfriar hasta TA, se añadieron 10 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo (118 mg, aproximadamente 85 % de pureza, aproximadamente 37 % del teórico) correspondía al compuesto del epígrafe y se hizo reaccionar seguidamente sin purificación adicional.

CL/EM [Procedimiento 2]: Tr = 0,92 min; m/z = 229 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,78-2,90 (m, 2H), 3,31 (s ancho, 2H), 3,39-3,51 (m, 1H), 4,17 (dd, 1H), 4,24 (dd, 1H), 6,25-6,60 (s ancho, 2H), 7,25 (dt, 1H), 7,32 (dt, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H).

Ejemplo 16A

3-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-2-[3-(trifluorometil)fenil]propanoato de metilo

5

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Durante aproximadamente 5 min, se añadió una solución de n-butil litio (1,6 M en hexano, 18,75 ml, 30 mmol) gota a gota a una solución, previamente enfriada hasta -20 ºC, de 4,91 ml (35 mmol) de diisopropilamina en 50 ml de THF. La solución de LDA obtenida de este modo se enfrió hasta -78 ºC, y se añadieron 15,1 ml de DMPU (1,3dimetiltetrahidro-2(1H)-pirimidinona, 125 mmol). Después de 20 min a -78 ºC, se añadió lentamente gota a gota una solución de 5,45 g (25 mmol) de [3-(trifluorometil)fenil]acetato de metilo en 35 ml de THF. Después de otros 20 min a -78 ºC, se añadió gota a gota una solución de 7,20 g (30 mmol) de N-bromometilftalimida en 50 ml de THF. Se continuó agitando la mezcla de reacción inicialmente a -78 ºC durante 1 h, luego sin baño de enfriamiento a TA durante la noche. Después de la adición de 100 ml de ácido clorhídrico 1 N, la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en 50 ml de DMSO y se purificó en varias porciones por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Esto dio 2,20 g (22 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 1,32 min; m/z = 378 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,33 (s, 3H), 4,07 (dd, 1H), 4,19 (dd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 7,50-7,57 (m, 1H), 7,58-7,66 (m, 3H), 7,75-7,87 (m, 4H).

Ejemplo 17A

{3-Hidroxi-2-[3-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de terc-butilo

H

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Se cargaron inicialmente en 19 ml de una mezcla de 2-propanol y agua (6:1 v/v) 550 mg (1,46 mmol) del compuesto del Ejemplo 16A, y se añadieron 276 mg (7,29 mmol) de borohidruro sódico. La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche y luego se ajustó hasta pH 5 mediante adición de glacial acético ácido. La mezcla resultante se calentó hasta 80 ºC, y se continuó agitando a esta temperatura durante la noche. Una muestra analítica mostró que, de acuerdo con la CL/EM, el 3-amino-2-[3-(trifluorometil)fenil]propan-1-ol libre era el componente principal [CL/EM (Procedimiento 3): Tr = 1,02 min, m/z = 220 (M+H)+]. Después de enfriamiento ligero, la mezcla de reacción se despojó de los componentes volátiles en un evaporador rotatorio. Después de dos evaporaciones conjuntas, cada una con metanol y con tolueno, el residuo se secó bajo alto vacío. Este se disolvió entonces en 6 ml de una mezcla

1:1 de acetonitrilo y solución de bicarbonato sódico (5 % en agua), y se añadieron 402 µl (1,75 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo. Esta solución se agitó a TA durante la noche y luego se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y se eliminaron los componentes volátiles en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Esto dio 351 mg (75 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 1,18 min; m/z = 220 (M+H-C4H8-CO2)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,30 (s, 9H), 2,94-3,05 (m, 1H), 3,17-3,31 (m, 2H), 3,54-3,66 (m, 2H), 4,68 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 7,49-7,58 (m, 4H).

Ejemplo 18A

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Clorhidrato de carbamato de 3-amino-2-[3-(trifluorometil)fenil]propilo

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O

Una solución de 350 mg (1,10 mmol) del compuesto del Ejemplo 17A en 50 ml de acetonitrilo se enfrió hasta -15 ºC, y se añadió gota a gota una solución de 191 µl (2,19 mmol) de isocianato de clorosulfonilo en 10 ml de acetonitrilo. 5 Después de 5 min, se añadieron 50 ml de agua y la mezcla se calentó a 60 ºC durante 4 h. Después de enfriar hasta TA, se añadieron 50 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y se eliminaron los componentes volátiles en un evaporador rotatorio. Se añadieron al residuo 5 ml de una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano, y la mezcla se agitó durante 5 min. Una vez más, los componentes volátiles se eliminaron entonces en un

10 evaporador rotatorio. El residuo (385 mg) correspondía al compuesto del epígrafe bruto con una pureza de aproximadamente 60 % de acuerdo con la CL/EM (aproximadamente 70 % del teórico); este material se hizo reaccionar seguidamente sin purificación.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,52 min; m/z = 263 (M+H)+.

Ejemplo 19A

15 Etilcarbamato de 3-[(terc-butoxicarbonilo)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]propilo

H

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O

Se añadieron 5 mg (42 µmol) de 4-N,N-dimetilaminopiridina y 66 µl (0,84 mmol) de isocianato de etilo a una solución de 134 mg (0,42 mmol) del compuesto del Ejemplo 17A en 2,5 ml de piridina. La mezcla se agitó a TA durante la noche. A continuación, se añadieron otros 66 µl de isocianato de etilo, y la mezcla se calentó a 50 ºC durante 24 h.

20 Después de enfriar hasta TA, se añadieron 0,5 ml de solución de amoniaco (35 % en agua). Los componentes volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. Se añadieron al residuo un poco de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N, y la solución se separó por HPLC preparativa [Procedimiento 9]. Esto dio 110 mg (67 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,15 min; m/z = 391 (M+H)+

25 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,95 (t, 3H), 1,29 (s, 9H), 2,94 (quin, 2H), 3,17-3,28 (m, 3H), 4,11-4,24 (m, 2H), 6,87 (t ancho, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,50-7,62 (m, 4H).

Ejemplo 20A

Clorhidrato de etilcarbamato de 3-amino-2-[3-(trifluorometil)fenil]propilo

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imagen37

O

Se disolvieron 105 mg (0,27 mmol) del compuesto del Ejemplo 19A en 2 ml de una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano, y la mezcla se agitó a 60 ºC hasta que la reacción se había completado (aproximadamente 2 h). Los componentes volátiles se eliminaron entonces en un evaporador rotatorio y el residuo se secó bajo alto

5 vacío. Esto dio 91 mg del compuesto del epígrafe con una pureza de aproximadamente 83 % de acuerdo con la CL/EM (aproximadamente 86 % del teórico); este material se hizo reaccionar seguidamente sin purificación adicional.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,65 min; m/z = 291 (M+H)+.

Ejemplo 21A

10 [(2,3-Diclorofenil)(fenilsulfonil)metil]carbamato de terc-butilo

imagen38

A TA, se cargaron inicialmente en 55 ml de metanol/agua (1:2) 2,23 g (19,0 mmol) de carbamato de terc-butilo y 6,25 g (38,1 mmol) de sal sódica del ácido bencenosulfínico, y 5,00 g (28,6 mmol) de 2,3-diclorobenzaldehído y, a continuación, se añadieron 1,43 ml (37,9 mmol) de ácido fórmico. La mezcla de reacción se agitó a TA durante

15 2 días. El sólido precipitado se separó por filtración con succión y se lavó con agua y dos veces con éter dietílico. Del filtrado de éter, se recuperaron 3,47 g de 2,3-diclorobenzaldehído después de eliminar el disolvente en un evaporador rotatorio. El sólido que se separó por filtración con succión se secó bajo alto vacío. Esto dio 2,22 g (19 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 8,93 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,63-7,71 (m, 2H), 20 7,51 (t, 1H), 6,60 (d, 1H), 1,21 (s, 9H).

Ejemplo 22A

[(E)-(2,3-Diclorofenil)metilideno]carbamato de terc-butilo

imagen39

Se secaron 4,42 g (32,0 mmol) de carbonato potásico al calor bajo alto vacío y luego se enfrió hasta TA bajo una

25 atmósfera de argón. Se añadieron 52 ml de THF anhidro y 2,22 g (5,33 mmol) del compuesto del Ejemplo 21A. La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura de reflujo durante 16 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El sólido se lavó con un poco de THF. Se eliminó el disolvente de los filtrados reunidos en un evaporador rotatorio y el residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio 1,38 g (94 % del teórico) del

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compuesto del epígrafe. EM: m/z = 274 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 9,11 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 1,52 (s, 9H).

Ejemplo 23A

[1-(2,3-Diclorofenil)-2-nitroetil]carbamato de terc-butilo

imagen40

Se añadieron 263 µl (1,51 mmol) de N,N-diisopropiletilamina a 10,1 ml (186 mmol) de nitrometano, y la solución amarilla se agitó a TA durante 1 h. A continuación, se añadieron 1,38 g (5,03 mmol) del compuesto del Ejemplo 22A, y la mezcla se agitó a TA durante la noche. Se eliminaron todos los componentes volátiles en un evaporador

10 rotatorio. El residuo se purificó por HPLC preparativa [Procedimiento 12]. Esto dio 865 mg (51 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,17 min; m/z = 333 (M-H)

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 8,07 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 5,74 (t, 1H), 4,87 (d, 1H), 4,62 (t, 1H), 1,34 (s, 9H).

15 Ejemplo 24A

[2-Amino-1-(2,3-diclorofenil)etil]carbamato de terc-butilo

imagen41

Una solución de 440 mg (1,31 mmol) del compuesto del Ejemplo 23A en 100 ml de metanol se sometió a hidrogenación en un aparato de hidrogenación de flujo continuo dotado de un cartucho de níquel Raney (H-Cube de

20 Thales Nano, Budapest, Modelo HC-2-SS) a un caudal de 1 ml/min, a temperatura de 40 ºC y a presión normal. Después de que finalizara la reacción, se eliminó el metanol de la solución en un evaporador rotatorio y el residuo se secó rápidamente bajo alto vacío. Esto dio 370 mg (91 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,76 min; m/z = 305 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 7,55 (d ancho, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,31-7,39 (m, 2H), 4,81-4,89 (m, 1H), 25 2,72 (dd, 1H), 2,59 (d, 1H), 1,66 (s ancho, 2H), 1,36 (s, 9H).

Ejemplo 25A

Clorhidrato de 1-(2-clorofenil)-2-nitroetanamina

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imagen42Cl NH2 x HCl

NO2

Se añadieron 10 ml de una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano a una solución de 1,037 g (3,45 mmol) de [1-(2-clorofenil)-2-nitroetil]carbamato de terc-butilo [véase, por ejemplo, Tetrahedron Lett. 2009, 50 (9), 1016] en 10 ml de diclorometano, y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Los componentes volátiles se eliminaron entonces en

5 un evaporador rotatorio. Se añadieron al residuo 5 ml de diclorometano, y se eliminó una vez más el disolvente de la mezcla en un evaporador rotatorio y luego se secó bajo alto vacío. Esto dio 898 mg del compuesto del epígrafe (cuantitativo, todavía contiene aproximadamente 8 % de dioxano de acuerdo con la RMN de 1H).

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,34 min; m/z = 200 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 5,18 (dd, 1H), 5,31 (dd, 1H), 5,38 (dd, 1H), 7,44-7,53 (m, 2H), 7,56-7,63 10 (m, 1H), 7,82-7,91 (m, 1H), 9,10 (s ancho, 3H).

Ejemplo 26A

N-[1-(2-Clorofenil)-2-nitroetil]metanosulfonamida

O

imagen43

A TA, se añadieron 182 µl (2,35 mmol) de cloruro de metanosulfonilo a una solución de 300 mg (aproximadamente

15 93 % de pureza, 1,18 mmol) del compuesto del Ejemplo 25A en 7,2 ml de piridina, y la mezcla se agitó durante 1 h. La piridina se eliminó en un evaporador rotatorio y el residuo se purificó por HPLC preparativa [Procedimiento 20]. Esto dio 221 mg (65 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,82 min; m/z = 279 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,68 (s, 3H), 4,68 (dd, 1H), 4,91 (dd, 1H), 5,57 (td, 1H), 7,37-7,48 (m, 20 2H), 7,52 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H).

Ejemplo 27A

N-[2-Amino-1-(2-clorofenil)etil]metanosulfonamida O

imagen44

Una solución de 221 mg (0,79 mmol) del compuesto del Ejemplo 26A en 45 ml de metanol se sometió a

25 hidrogenación en un aparato de hidrogenación de flujo continuo dotado de un cartucho de níquel Raney (H-Cube de Thales Nano, Budapest, Modelo HC-2-SS) a un caudal de 1 ml/min, a temperatura de 45 ºC y a presión normal. Después de que finalizara la reacción, se eliminó el metanol de la solución en un evaporador rotatorio y el residuo se secó rápidamente bajo alto vacío. Esto dio 186 mg (94 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,33 min; m/z = 249 (M+H)+

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RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,60 (dd, 1H), 2,77 (dd, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,50-4,40 (s ancho, 3H), 4,69 (dd, 1H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,33-7,44 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H).

Ejemplo 28A

N-[1-(2-Clorofenil)-2-nitroetil]etanosulfonamida O

imagen45

5

A TA, se añadieron 219 µl (2,31 mmol) de cloruro de etanosulfonilo a una solución de 295 mg (aproximadamente 93 % de pureza, 1,16 mmol) del compuesto del Ejemplo 25A en 7,0 ml de piridina, y la mezcla se agitó durante 1 h. La piridina se eliminó entonces en un evaporador rotatorio y el residuo se purificó por HPLC preparativa [Procedimiento 20]. Esto dio 230 mg (aproximadamente 90 % de pureza de acuerdo con la CL/EM, 61 % del teórico) del compuesto

10 del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,88 min; m/z = 293 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,02 (t, 3H), 2,68 (dq, 1H), 2,82 (dq, 1H), 4,67 (dd, 1H), 4,89 (dd, 1H), 5,55 (td, 1H), 7,36-7,48 (m, 2H), 7,49-7,53 (m, 1H), 7,69-7,74 (m, 1H), 8,45 (d, 1H).

Ejemplo 29A

15 N-[2-Amino-1-(2-clorofenil)etil]etanosulfonamida

O

imagen46

De forma análoga al Ejemplo 27A, 230 mg (0,79 mmol) del compuesto del Ejemplo 28A dieron 190 mg (aproximadamente 90 % de pureza de acuerdo con la CL/EM, 83 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,43 min; m/z = 263 (M+H)+

20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,11 (t, 3H), 2,62 (dd, 1H), 2,69-2,84 (m, 2H), 2,93 (dq, 1H), aproximadamente 3,35-4,50 (s ancho, 3H), 4,69 (dd, 1H), 7,29 (dt, 1H), 7,33-7,46 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H).

Ejemplo 30A

1-[1-(2-Clorofenil)-2-nitroetil]urea O

imagen47

Cl HN

NH2

imagen48

25 A TA, se cargaron inicialmente en 12 ml de agua/metanol (1:1 v/v) 300 mg (aproximadamente 93 % de pureza, 1,18

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mmol) del compuesto del Ejemplo 25A, y se añadieron 287 mg (3,53 mmol) de cianato potásico. La mezcla de reacción se calentó hasta 40 ºC durante 1 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla se separó directamente en sus componentes por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Esto dio 120 mg (41 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,67 min; m/z = 244 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 4,73 (dd, 1H), 4,88 (dd, 1H), 5,71 (s ancho, 2H), 5,77 (dt, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,35 (dt, 1H), 7,40 (dt, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H).

Ejemplo 31A

1-[2-Amino-1-(2-clorofenil)etil]urea O

imagen49

10 De forma análoga al Ejemplo 27A, 120 mg (0,49 mmol) del compuesto del Ejemplo 30A dieron 94 mg (72 % del teórico) del compuesto del epígrafe. CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,24 min; m/z = 214 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,64 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,32 (s ancho, 2H), 4,93 (td, 1H), 5,57 (s 15 ancho, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,29-7,41 (m, 3H).

Ejemplo 32A

{3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-[(1E)-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetato de metilo F

imagen50

Cl

A TA, se cargaron inicialmente en 5,3 ml de piridina 280 mg (0,74 mmol) del compuesto del Ejemplo 7A junto con

20 108 mg (0,89 mmol) de 4-N,N-dimetilaminopiridina, se añadieron 0,31 ml (1,84 mmol) de anhídrido trifluorometanosulfónico poco a poco y la mezcla se agitó durante 12 h. La piridina se eliminó entonces en un evaporador rotatorio. El residuo se recogió en acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N y se purificó por HPLC preparativa [Procedimiento 9]. Esto dio 230 mg (86 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,14 min; m/z = 362 (M+H)+

25 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,72 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,68 (s, 4H).

Ejemplo 33A

Ácido {3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(1E)-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acético

5

10

15

20

25

30

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F

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imagen52

Cl

Se disolvieron 260 mg (0,72 mmol) del compuesto del Ejemplo 32A en 5 ml de metanol, y se añadieron 2,87 ml (2,87 mmol) de una solución 1 M de hidróxido de litio en agua. La mezcla se agitó a TA durante 1 h, luego se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se diluyó con DMSO. Esta solución se purificó entonces directamente por HPLC preparativa [Procedimiento 9]. Esto dio 215 mg (86 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,03 min; m/z = 348 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 4,64 (s, 2H), 6,79-6,92 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,68 (s, 4H), 13,31 (s ancho, 1H).

Ejemplo 34A

2-Amino-2-[3-(trifluorometil)fenil]propanamida

Se cargaron inicialmente 138 ml de agua, 108 ml de solución acuosa concentrada al 25 % de amoniaco y 173 ml de etanol. Se añadieron 108 g (574 mmol) de 1-[3-(trifluorometil)fenil]etanona, 30 g (574 mmol) de cianuro sódico y 31 g (631 mmol) de cloruro amónico. La mezcla se agitó en un autoclave a 70 ºC durante 20 h. El etanol se eliminó entonces en un evaporador rotatorio y el residuo se extrajo cuatro veces, en cada caso, con 500 ml de éter dietílico. Se añadieron sulfato de magnesio y carbón activado a la fases orgánicas reunidas, y la mezcla se separó por filtración con succión a través de Kieselguhr. El filtrado se concentró en un evaporador rotatorio y el residuo se purificó por cromatografía sobre 2 kg de gel de sílice 60 (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 3:1 a 1:1).

Con enfriamiento en hielo, se añadieron 500 ml de ácido clorhídrico concentrado lentamente al intermedio 2-amino2-[3-(trifluorometil)fenil]propionitrilo obtenido de este modo [56 g, 46 % del teórico; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3):  [ppm] = 1,78 (s, 3H), 2,14 (s ancho, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,96 (s, 1H)]. La suspensión se agitó a TA durante la noche. En un evaporador rotatorio, se redujo entonces el volumen hasta aproximadamente 150 ml. Se añadieron 250 ml de acetona, y se eliminaron entonces todos los volátiles en un evaporador rotatorio. Con enfriamiento con hielo, se añadieron a la suspensión sólida que quedó 125 ml de solución de amoniaco concentrado. La mezcla se agitó en un baño de hielo durante 30 min. Los cristales formados se separaron por filtración con succión, se secaron por presión y se lavaron dos veces, en cada caso, con 50 ml de agua hielo y luego con pentano. El producto se secó bajo alto vacío. Esto dio 43 g (32 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

EM (IEPpos): m/z = 233 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1,82 (s, 3H), 1,85 (s ancho, 2H), 5,54 (s ancho, 1H), 7,26 (s ancho, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,83 (s, 1H).

Ejemplo 35A

Clorhidrato de 2-[3-(trifluorometil)fenil]propano-1,2-diamina

5

10

15

20

25

30

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imagen53

x 2 HCl NH2

Una suspensión de 500 mg (2,15 mmol) del compuesto del Ejemplo 34A en 20 ml de éter dietílico se enfrió hasta 0 ºC, y se añadieron lentamente 3,72 ml de solución de hidruro de litio y aluminio (1 M en éter dietílico, 3,72 mmol). Después de 15 min, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. Con enfriamiento con hielo, se añadieron lentamente, gota a gota 5 ml de una solución acuosa concentrada al 5 % de tartrato sódico potásico. La mezcla se diluyó con 40 ml de éter dietílico y 40 ml de solución concentrada al 5 % de tartrato sódico potásico y luego se extrajo. La fase acuosa se extrajo dos veces más con éter dietílico. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se añadieron 3 ml de una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano y se eliminaron los componentes volátiles de la mezcla en un evaporador rotatorio. De acuerdo con la CL/EM, el residuo (153 mg) contenía el compuesto del epígrafe en una cantidad de aproximadamente 35 %, y este se hizo reaccionar seguidamente como tal, sin purificación adicional.

CL/EM [Procedimiento 2]: Tr = 0,23 min; m/z = 219 (M+H)+.

Ejemplo 36A

{2-Hidroxi-2-[2-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo

F

imagen54

A TA, se añadieron 963 µl (4,19 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo a una solución de 430 mg (2,1 mmol) de 2hidroxi-2-[(2-trifluorometil)fenil]etanamina en 20 ml de diclorometano, y la mezcla se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con 100 ml de acetato de etilo y se lavó, en cada caso, dos veces con ácido clorhídrico 1 M, solución saturada de bicarbonato sódico y solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por HPLC preparativa [Procedimiento 9]. Esto dio 470 mg (73 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,05 min; m/z = 306 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,31 (s, 9H), 3,04-3,18 (m, 2H), 4,64-4,73 (m, 1H), 5,59 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 7,52-7,65 (m, 4H).

Ejemplo 37A

Carbamato de 2-amino-1-[2-(trifluorometil)fenil]etilo

O

imagen55

Una solución de 420 mg (1,38 mmol) del compuesto del Ejemplo 36A en 100 ml de acetonitrilo se enfrió hasta 15 ºC, y se añadió gota a gota una solución de 168 µl (1,93 mmol) de isocianato de clorosulfonilo en 10 ml de acetonitrilo. Después de 5 min, se añadieron 50 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a 60 ºC durante la noche. Después de enfriar hasta TA, se añadieron 50 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato

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sódico y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo (321 mg, aproximadamente 90 % de pureza, 85 % del teórico) correspondía al compuesto del epígrafe y se hizo reaccionar seguidamente sin purificación adicional.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,49 min; m/z = 249 (M+H)+.

Ejemplo 38A

{2-Hidroxi-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo F OH

imagen56

A TA, se añadieron 3,2 ml de una solución acuosa concentrada al 5 % de bicarbonato sódico y 91 mg (0,41 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo a una solución de 85 mg (0,41 mmol) de 2-hidroxi-2-[(3-trifluorometil)fenil]etanamina

10 [para la preparación, véase J. Med. Chem. 1968, 11, 1258-1262] en 3,2 ml de dioxano, y la mezcla se agitó hasta que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se extrajo entonces tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo (88 mg, 70 % del teórico) correspondía al compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,03 min; m/z = 304 (M-H)

15 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,31 (s, 9H), 3,04-3,19 (m, 2H), 4,61-4,74 (m, 1H), 5,59 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 7,50-7,67 (m, 4H).

Ejemplo 39A

Clorhidrato de carbamato de 2-amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]etilo

O

FO

NH2

x HCl

NH2

imagen57

imagen58

20 De forma análoga al Ejemplo 37A, se hicieron reaccionar 85 mg (0,28 mmol) del compuesto del Ejemplo 38A. El carbamato de 2-amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]etilo obtenido de este modo se agitó durante 5 min con 2 ml de una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano. Los componentes volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio y el residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio 73 mg (85 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 2]: Tr = 1,08 min; m/z = 249 (M+H)+

25 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,16-3,29 (m, 2H), 5,82 (dd, 1H), 6,79 (s ancho, 2H), 7,63-7,78 (m, 4H), 8,18 (s ancho, 3H).

Ejemplo 40A

Carbamato de 2-amino-1-(2-clorofenil)etilo

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O

Cl O

imagen59NH2

imagen60

De forma análoga al Ejemplo 37A, 114 mg (0,42 mmol) de [2-(2-clorofenil)-2-hidroxietil]carbamato de terc-butilo dieron 46 mg (51 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 2]: Tr = 0,88 min; m/z = 215 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,73 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H), 5,71 (dd, 1H), 6,65 (s ancho, 2H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,43 (dd, 1H).

Ejemplo 41A

Clorhidrato de 2-amino-1-(2,3-diclorofenil)etanona Cl O

imagen61

NH2 x HCl

10 A TA, se añadieron 411 mg (4,33 mmol) de diformilamida sódica a 1,0 g (3,73 mmol) de 2-bromo-1-(2,3diclorofenil)etanona [para la preparación, véase por ejemplo, la patente estadounidense 5.831.132] en 4 ml de acetonitrilo, y la mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla se calentó entonces hasta 70 ºC y se filtró mientras estaba todavía caliente. El sólido que quedó se lavó con 2 ml de acetonitrilo caliente. Se eliminó el disolvente de los filtrados reunidos en un evaporador rotatorio. Se añadieron al residuo oleoso marrón oscuro 10 ml

15 de una solución etanólica concentrada al 5 % de cloruro de hidrógeno, y la mezcla se agitó a TA durante la noche. Los componentes volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio y el sólido amarillo que quedó se agitó en 20 ml de éter dietílico en ebullición. Después de enfriar hasta TA, el sólido se aisló por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó bajo alto vacío. Esto dio 410 mg (46 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 21]: Tr = 0,78 min; m/z = 204 (M+H)+

20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 4,51 (s ancho, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,52 (s ancho, 3H).

Ejemplo 42A

2-Amino-1-(2,3-diclorofenil)etanol

Cl OH

imagen62

25 Bajo argón, se cargaron inicialmente en 2 ml de metanol 300 mg (1,25 mmol) del compuesto del Ejemplo 41A. Se añadieron 189 mg (5,0 mmol) de borohidruro sódico y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadió ácido clorhídrico 1 N lentamente hasta que cesó la generación de gas, y el metanol se eliminó entonces en un evaporador rotatorio. El residuo acuoso se alcalinizó mediante adición de solución de bicarbonato sódico y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y se eliminó el disolvente en un

30 evaporador rotatorio. El residuo (189 mg, 74 % del teórico) correspondía al compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,48 min; m/z = 206 (M+H)+

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RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,60-1,99 (s ancho, 2H), 2,45-2,52 (dd, 1H), 2,77 (dd, 1H), 4,83 (dd, 1H), 5,62 (s ancho, 1H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,53 (d, 2H).

Ejemplo 43A

[2-(2,3-Diclorofenil)-2-hidroxietil]carbamato de terc-butilo Cl OH Cl

5

A TA, se añadieron 281 µl (1,22 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo a una solución de 126 mg (0,61 mmol) del compuesto del Ejemplo 42A en 5 ml de acetonitrilo y 5 ml de diclorometano, y la mezcla se agitó durante la noche. Los componentes volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio y el residuo se purificó por HPLC preparativa [Procedimiento 9]. Esto dio 117 mg (62 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

10 CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,05 min; m/z = 306 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,33 (s, 9H), 3,03-3,21 (m, 2H), 4,97-5,05 (m, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,80 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,52 (d, 2H).

Ejemplo 44A

Carbamato de 2-amino-1-(2,3-diclorofenil)etilo O

imagen63

imagen64

Cl O

NH2 Cl

15 De forma análoga al Ejemplo 37A, 117 mg (0,38 mmol) del compuesto del Ejemplo 43A dieron 62 mg (63 % del teórico) del compuesto del epígrafe. CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,52 min; m/z = 263 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,57 (s ancho, 2H), 2,72 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 5,69 (dd, 1H), 6,44-6,97 20 (2 s ancho, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,58 (dd, 1H).

Ejemplo 45A

Clorhidrato de (2R)-2-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propan-1-ol F

imagen65

imagen66

A 0 ºC, se añadieron 4,29 ml de solución de hidruro de litio y aluminio (1 M en éter dietílico, 4,29 mmol) lentamente a

25 una suspensión de 500 mg (2,14 mmol) de ácido (2R)-2-amino-3-[(3-trifluorometil)fenil]propanocarboxílico en 20 ml de éter dietílico. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 15 min y luego se calentó bajo reflujo durante la noche. Después de enfriar hasta 0 ºC, se añadieron gota a gota 5 ml de una solución acuosa concentrada al 5 % de tartrato de sodio y aluminio. La mezcla se diluyó con 40 ml de éter dietílico y 40 ml de solución concentrada al 5 % de tartrato de sodio y aluminio y luego se extrajo. La fase acuosa se extrajo dos veces más con éter dietílico. Las

30 fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se añadieron 3 ml de una solución 4 N de cloruro de

5

10

15

20

25

30

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hidrógeno en dioxano y los componentes volátiles se eliminaron de la mezcla en un evaporador rotatorio. El residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio 410 mg (67 % del teórico, aproximadamente 90 % de pureza de acuerdo con la CL/EM) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 1]: Tr = 0,59 min; m/z = 220 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,91-3,08 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,48-3,58 (m, 1H), 5,40 (s ancho, 1H), 7,51-7,65 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 8,16 (m ancho, 3H).

Ejemplo 46A

Clorhidrato de (2S)-2-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propan-1-ol F

imagen67

De forma análoga al Ejemplo 45A, se hicieron reaccionar 500 mg de ácido (2S)-2-amino-3-[(3trifluorometil)fenil]propanocarboxílico. Esto dio 517 mg (89 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 1]: Tr = 0,59 min; m/z = 220 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 2,91-3,06 (m, 2H), 3,34-3,43 (m, 2H), 3,49-3,58 (m, 1H), 5,37 (s ancho, 1H), 7,51-7,65 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 8,07-8,24 (m ancho, 3H).

Ejemplo 47A

Clorhidrato de carbamato de (2R)-2-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propilo

F

A -15 ºC, se añadieron 38 µl (0,44 mmol) de isocianato de clorosulfonilo lentamente a una solución de 100 mg (0,31 mmol) de {1-hidroxi-3-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-il}carbamato de (2R)-terc-butilo (para la preparación, véase la solicitud de patente estadounidense 2008/0242694, Ejemplo [0440]) en 2 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h, a continuación, se añadieron 3 ml de agua y la mezcla se calentó bajo reflujo durante la noche. Después de enfriar hasta TA, la mezcla se purificó directamente por HPLC preparativa [Procedimiento 9]. Esto dio una primera fracción (21 mg) del compuesto del epígrafe (en parte como sal formiato) y una fracción (17 mg) del compuesto correspondiente que todavía estaba protegido con Boc. La última fracción se agitó durante 30 min con 3 ml de una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano y luego se eliminaron los componentes volátiles en un evaporador rotatorio y luego bajo alto vacío. El residuo (16 mg) correspondía al compuesto del epígrafe puro. Se reunieron ambas fracciones del compuesto del epígrafe y se usaron para preparar los siguientes compuestos.

CL/EM [Procedimiento 1]: Tr = 0,76 min; m/z = 263 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,91-3,11 (m, 2H), 3,63-3,75 (m, 1H), 3,90 (dd, 1H), 4,05 (dd, 1H), 6,64 (s ancho, 2H), 7,55-7,70 (m, 4H), 8,19 (s ancho, 3H).

Ejemplo 48A

Clorhidrato de carbamato de (2S)-2-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propilo

imagen68

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F

imagen69

A -15 ºC, se añadieron 51 µl (0,70 mmol) de isocianato de clorosulfonilo lentamente a una solución de 160 mg (0,50 mmol) de {1-hidroxi-3-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-il}carbamato de (2S)-terc-butilo (para la preparación, véase la solicitud de patente estadounidense 2008/0242694, Ejemplo [0464]) en 7,6 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción

5 se agitó a TA durante 1 h, se añadió entonces 1 ml de agua y la mezcla se calentó a 60 ºC durante la noche. Una muestra analítica mostró la conversión completa en el producto deseado de acuerdo con la CL/EM. Después de enfriar hasta TA, los componentes volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio y finalmente bajo alto vacío. El residuo (80 mg, 53 % del teórico) correspondía al compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 0,67 min; m/z = 263 (M+H)+.

10 Ejemplo 49A

2-[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]-N-(2-metoxietil)hidrazinacarboxamida

O

imagen70

O

A 50 ºC, se suspendieron sustancialmente 3,1 g (17,55 mmol) de 5-clorotiofeno-2-carbohidrazida en 30 ml de THF seco. A continuación, se añadieron gota a gota 1,81 g (17,90 mmol) de 1-isocianato-2-metoxietano disuelto en 30 ml

15 de THF. La mezcla se agitó a 50 ºC durante 2,5 h. Después de enfriar hasta TA, el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio y el residuo se trituró con éter dietílico. Los cristales se separaron por filtración con succión, se lavaron con éter dietílico y se secó bajo alto vacío. Esto dio 4,87 g (100 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 3,14-3,21 (m, 2H), 3,28-3,36 (m, 5H), 6,52 (s ancho, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 10,24 (s, 1H).

20 Ejemplo 50A

5-(5-Cloro-2-tienil)-4-(2-metoxietil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

imagen71

Se disolvieron 4,85 g (17,46 mmol) del compuesto del Ejemplo 49A en 17 ml (52,39 mmol) de solución acuosa 3 M de hidróxido sódico y se calentó bajo reflujo durante 168 h. Después de 16, 40, 64 y 88 h, en cada caso, se 25 añadieron otros 1,05 g (26,19 mmol, 104,76 mmol en total) de hidróxido sódico sólido. Usando ácido clorhídrico 1M, la reacción se ajustó hasta pH 10, y la mezcla se extrajo dos veces, en cada caso, con 30 ml de acetato de etilo. Las

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fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtró y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio 2,44 g (54 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 3,20 (s, 3H), 3,53 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 12,04 (s, 1H).

Ejemplo 51A

[3-(5-Cloro-2-tienil)-4-(2-metoxietil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acetato de etilo

imagen72

Se suspendieron 2,4 g (9,24 mmol) del compuesto del Ejemplo 50A y 2,55 g (18,48 mmol) de carbonato potásico en 48 ml de acetonitrilo. A continuación, se añadieron 1,08 ml (10,17 mmol) de cloroacetato de etilo, y la mezcla se calentó bajo reflujo a 80 ºC durante 4,5 h. A continuación, se añadieron otros 113 mg (0,92 mmol) de cloroacetato de

10 etilo, y la mezcla se agitó a 80 ºC durante otras 2 h. La suspensión se filtró entonces a través de una capa de gel de sílice y se lavó con acetato de etilo, el filtrado se evaporó en un evaporador rotatorio y el residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio 3,24 g (100 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 22]: Tr = 2,42 min; m/z = 346 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,21 (t, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,65 (s, 2H), 15 7,27 (d, 1H), 7,58 (d, 1H).

Ejemplo 52A

Ácido [3-(5-cloro-2-tienil)-4-(2-metoxietil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético

imagen73

Se disolvieron 3,2 g (9,25 mmol) del compuesto del Ejemplo 51A en 28 ml de metanol. A continuación, se añadieron

20 2,82 ml de una solución acuosa concentrada al 20 % de hidróxido potásico. La mezcla se agitó a TA durante 2 h. En un evaporador rotatorio, se redujo a la mitad la proporción de metanol. La mezcla se diluyó entonces con agua y se extrajo una vez con 15 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con 920 µl de ácido clorhídrico concentrado y se extrajo dos veces, en cada caso, con 15 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtró y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. El secado del residuo

25 bajo alto vacío dio 2,34 g (80 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 22]: Tr = 2,05 min; m/z = 318 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 3,20 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,53 (s, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 13,14 (s ancho, 1H).

Ejemplo 53A

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Hidroformiato de N-{2-amino-2-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-2-{3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetamida (mezcla de diastereómeros)

HO

imagen74F H3CNH2 imagen75O imagen76F F

F N F

H

imagen77N NF

imagen78

imagen79

ON

x HCOOH

imagen80

Cl

5 Una mezcla de 166 mg (0,45 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A, 131 mg (0,68 mmol) de EDC y 92 mg (0,68 mmol) de HOBt en 4 ml de DMF se agitó inicialmente a TA durante 10 min, y luego se añadió gota a gota a una solución de 152 mg del compuesto del Ejemplo 35A (pureza aproximada de 35 %) y 158 µl (0,91 mmol) de N,Ndiisopropiletilamina en 2 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 min, a continuación se añadieron 2 ml de ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla se separó directamente por HPLC preparativa [Procedimiento 9].

10 Esto dio 84 mg (30 % del teórico) del compuesto del epígrafe puro.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,88 min; m/z = 566 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,39 (s, 3H), 3,35-3,50 (m, 2H), 3,82 (dd, 1H), 3,92-4,00 (m, 1H), 4,28 (s ancho, 1H), 4,35-4,49 (m, 2H), 7,51-7,67 (m, 4H), 7,74 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,08 (t, 1H), 8,18 (s, 1H).

Ejemplo 54A

15 Clorhidrato de N-[2-amino-2-(2,3-diclorofenil)etil]-2-{3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetamida (diastereómero 1)

HO imagen81ClNH2 imagen82O imagen83F H

F Cl

N N

imagen84NF

imagen85

imagen86

ON

x HCl

imagen87

Cl

Se añadieron 5 ml de una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano a una solución de 147 mg (0,23 mmol) del compuesto del Ejemplo 19 en 5 ml de diclorometano, y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Los componentes

20 volátiles se eliminaron entonces en un evaporador rotatorio. Se añadieron al residuo otros 5 ml de diclorometano, y se eliminó una vez más el disolvente de la mezcla en un evaporador rotatorio y luego se purificó por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico 1 M a la fracción que contenía producto y se eliminaron todos los componentes volátiles de la mezcla en un evaporador rotatorio. El residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio 127 mg (96 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

25 CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,85 min; m/z = 552 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,47-3,59 (m, 1H), 3,60-3,71 (m, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,224,35 (m, 1H), 4,37-4,50 (m [AB], 2H), 4,80-4,91 (m, 1H), 6,92 (d ancho, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,67-7,80 (m, 4H), 8,45 (t, 1H), 8,67 (s ancho, 3H).

Ejemplo 55A

30 Clorhidrato de N-[2-amino-2-(2,3-diclorofenil)etil]-2-{3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5

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dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetamida (diastereómero 2)

HO imagen88ClNH2 imagen89O imagen90F H

F Cl

N N

imagen91NF

imagen92

imagen93

imagen94

imagen95

ON

x HCl

imagen96

Cl

De forma análoga al Ejemplo 54A, 147 mg (0,23 mmol) del compuesto del Ejemplo 20 dieron 115 mg (87 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,51 (dt, 1H), 3,68 (dt, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,22-4,34 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,81-4,91 (m, 1H), 6,93 (d ancho, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,70-7,76 (m, 4H), 8,44 (t, 1H), 8,69 (s ancho, 3H).

Ejemplo 56A

Clorhidrato de N-{2-amino-2-[2-(trifluorometil)fenil]etil}-2-{3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]10 4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetamida (diastereómero 1)

F F

F HO

F

imagen97NH2 imagen98O H

F N N

imagen99Nimagen100F

imagen101

imagen102

ON

x HCl

imagen103

Cl

Se añadieron 5 ml de una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano a una solución de 145 mg (0,22 mmol) del compuesto del Ejemplo 14 en 5 ml de diclorometano, y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Los componentes volátiles se eliminaron entonces en un evaporador rotatorio. Se añadieron al residuo otros 5 ml de diclorometano, y

15 una vez más, se eliminó el disolvente de la mezcla en un evaporador rotatorio y luego se secó bajo alto vacío. Esto dio 130 mg (91 % del teórico) del compuesto del epígrafe (que todavía contenía aproximadamente 7 % de dioxano de acuerdo con la RMN de 1H).

CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 0,97 min; m/z = 552 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,44-3,55 (m, 1H), 3,64-3,75 (m, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,21

20 4,35 (m, 1H), 4,39-4,52 (m [AB], 2H), 4,54-4,67 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,61-7,68 (m, 3H), 7,72-7,78 (m, 2H), 7,79-7,88 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 8,50 (t, 1H), 8,76 (s ancho, 3H).

Ejemplo 57A

Clorhidrato de N-{2-amino-2-[2-(trifluorometil)fenil]etil}-2-{3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetamida (diastereómero 2)

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F F

F HO

F

imagen104NH2 imagen105O H

F N N

imagen106Nimagen107F

imagen108

imagen109

ON

x HCl

imagen110

Cl

De forma análoga al Ejemplo 56A, 117 mg (0,18 mmol) del compuesto del Ejemplo 15 dieron 104 mg (93 % del teórico) del compuesto del epígrafe (que todavía contenía aproximadamente 5 % de dioxano de acuerdo con la RMN de 1H).

5 CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 0,97 min; m/z = 552 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,44-3,54 (m, 1H), 3,64-3,74 (m, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,224,34 (m, 1H), 4,39-4,50 (m [AB], 2H), 4,54-4,67 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,61-7,69 (m, 3H), 7,74 (d, 2H), 7,78-7,90 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,50 (t, 1H), 8,79 (s ancho, 3H).

Ejemplo 58A

10 Clorhidrato de N-{2-amino-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-2-{3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetamida (mezcla de diastereómeros)

HO imagen111FNH2 imagen112Oimagen113F F

F N F

H

imagen114N NF

imagen115

imagen116

ON

x HCl

imagen117

Cl

De forma análoga al Ejemplo 56A, 235 mg (0,36 mmol) del compuesto del Ejemplo 34 dieron 220 mg (99 % del teórico) del compuesto del epígrafe (que todavía contenía aproximadamente 5 % de dioxano de acuerdo con la RMN

15 de 1H).

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,87 min; m/z = 552 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,50-3,61 (m, 1H), 3,62-3,73 (m, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,97 (d ancho, 1H), 4,22-4,35 (m, 1H), 4,36-4,49 (m, 2H), 4,54 (t ancho, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,61-7,71 (m, 3H), 7,72-7,82 (m, 4H), 7,93 (s, 1H), 8,42 (t ancho, 1H), 8,60 (s ancho, 3H).

20 Ejemplo 59A

Clorhidrato de N-{2-amino-2-[2-(trifluorometil)fenil]etil}-2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4triazol-1-il]acetamida (racemato)

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F F

F imagen118NH2 imagen119O H

N

imagen120N N

imagen121

imagen122

imagen123

ON

x HCl

Cl

De forma análoga al Ejemplo 56A, 44 mg (62 µmol) del compuesto del Ejemplo 65 dieron 40 mg (99 % del teórico) del compuesto del epígrafe (que todavía contenía aproximadamente 22 % de dioxano de acuerdo con la RMN de 1H).

5 CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,72 min; m/z = 480 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,51-0,62 (m, 2H), 0,86-0,95 (m, 2H), 3,18 (tt, 1H), 3,42-3,53 (m, 1H), 3,62-3,74 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,55-4,62 (m, 1H), 7,57-7,69 (m, 3H), 7,75-7,89 (m, 4H), 7,98 (d, 1H), 8,44 (t, 1H), 8,72 (s ancho, 3H).

Ejemplo 60A

10 Clorhidrato de N-{2-amino-2-[2-(trifluorometil)fenil]etil}-2-[3-(5-cloro-2-tienil)-4-(2-metoxietil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H1,2,4-triazol-1-il]acetamida (racemato)

imagen124F imagen125 imagen126CH3F

F NH2 O

imagen127O H

N N

imagen128N

ON S x HCl Cl

imagen129

De forma análoga al Ejemplo 56A, 44 mg (60 µmol) del compuesto del Ejemplo 66 dieron 40 mg (99 % del teórico) del compuesto del epígrafe (que todavía contenía aproximadamente 20 % de dioxano de acuerdo con la RMN de 15 1H).

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,72 min; m/z = 504 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,21 (s, 3H), 3,44-3,52 (m, 1H), 3,52-3,59 (m, 2H), 3,64-3,74 (m, 1H), 3,98 (t, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,56-4,62 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,62-7,69 (m, 1H), 7,81-7,88 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 8,50 (t, 1H), 8,76 (s ancho, 3H).

20 Ejemplo 61A

Clorhidrato de N-{2-amino-2-[2-(trifluorometil)fenil]etil}-2-[3-(5-cloro-2-tienil)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H1,2,4-triazol-1-il]acetamida (racemato)

imagen130

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F F

F imagen131NH2 imagen132O H

imagen133F

N

imagen134N

N

imagen135ON S

x HCl Cl

imagen136

De forma análoga al Ejemplo 56A, 49 mg (60 µmol) del compuesto del Ejemplo 67 dieron 47 mg (99 % del teórico) del compuesto del epígrafe (que todavía contenía aproximadamente 30 % de dioxano de acuerdo con la RMN de 1H).

5 CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,83 min; m/z = 554 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,44-3,54 (m, 1H), 3,64-3,76 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,55-4,64 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,07 (t, 1H), 7,12-7,28 (m, 4H), 7,37 (q, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,80-7,89 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 8,55 (t, 1H), 8,75 (s ancho, 3H).

Ejemplos de trabajo: 10 Ejemplo 1 Carbamato de 3-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il}acetil)amino]-2-[2-(trifluorometil)fenil]propilo (mezcla de diastereómeros) O

imagen137FH2N

imagen138HO imagen139F

O O H

N

imagen140N

imagen141N

imagen142

N

O

F

F F Cl

imagen143

Se agitó a TA durante la noche una mezcla de 366 mg (1,00 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A, 299 mg (1,00

15 mmol) del compuesto del Ejemplo 13A, 288 mg (1,50 mmol) de EDC, 203 mg (1,50 mmol) de HOBt y 348 µl (2,0 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 25 ml de DMF. Se añadió entonces 1 ml de ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se separó directamente en sus componentes por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Se eliminó el disolvente de la fracción de producto en un evaporador rotatorio y el residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio 340 mg (56 % del teórico) del compuesto del epígrafe como una mezcla de diastereómeros.

20 CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,04 min; EM [IEPpos]: m/z = 610 (M+H)+.

Por HPLC preparativa en una fase quiral [Procedimiento 10a], fue posible separar los dos diastereómeros, véase el Ejemplo 2 y Ejemplo 3.

Ejemplo 2

Carbamato de 3-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-125 il}acetil)amino]-2-[2-(trifluorometil)fenil]propilo (diastereómero 1)

imagen144

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imagen145O

F

H2N

imagen146HO imagen147F

O

H

N

imagen148N

imagen149N

N

O

F F F Cl

imagen150

Diastereómero que eluye en primer lugar a partir de la separación cromatográfica de 340 mg del compuesto del Ejemplo 1 de acuerdo con el Procedimiento 10a. El material obtenido de este modo (170 mg) se sometió una vez más a una purificación de calidad por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Esto dio 160 mg del compuesto del

5 epígrafe puro. HPLC analítica quiral [Procedimiento 11]: Tr = 2,30 min. CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,04 min; EM [IEPpos]: m/z = 610 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = aproximadamente 3,26-3,35 (m, 1H, parcialmente oscurecido por la

señal de agua), 3,43-3,54 (m, 1H), 3,54-3,64 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,21-4,33 (m, 2H), 10 4,35 (s, 2H), 6,32-6,53 (s ancho, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,57-7,80 (m, 7H), 8,17 (t, 2H).

Ejemplo 3

Carbamato de 3-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il}acetil)amino]-2-[2-(trifluorometil)fenil]propilo (diastereómero 2)

imagen151O FH2N

imagen152HO imagen153F

O O H

N

imagen154N

imagen155N

imagen156

N

O

F F F Cl 15 Diastereómero que eluye último a partir de la separación cromatográfica de 340 mg del compuesto del Ejemplo 1 de

imagen157

acuerdo con el Procedimiento 10a. El material obtenido de este modo (185 mg) se sometió una vez más a una purificación de calidad por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Esto dio 160 mg del compuesto del epígrafe puro. HPLC analítica quiral [Procedimiento 11]: Tr = 2,98 min.

CL/EM [Procedimiento 2]: Tr = 2,16 min; EM [IEPpos]: m/z = 610 (M+H)+ 20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = aproximadamente 3,29-3,35 (m, 1H, parcialmente oscurecido por la señal de agua), 3,44-3,62 (m, 2H), 3,82 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,23-4,36 (m, 1H), 4,294,42 (m [AB], 2H), 6,33-6,53 (s ancho, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,60-7,78 (m, 7H), 8,19 (t, 1H).

Ejemplo 4

Carbamato de 2-(2-clorofenil)-3-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,425 triazol-1-il}acetil)amino]propilo (mezcla de diastereómeros)

imagen158

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imagen159O

F

H2N

imagen160 imagen161HO imagen162F

O

H

N

imagen163N

imagen164

imagen165

N

O

imagen166

imagen167

Cl

Se agitaron a TA durante 20 min 185 mg (0,51 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A, 146 mg (0,76 mmol) de EDC y 108 mg (0,76 mmol) de HOBt en 5 ml de DMF. La solución resultante se añadió entonces gota a gota a una solución de 116 mg (0,51 mmol) del compuesto del Ejemplo 15A en 15 ml de acetonitrilo. Después de 30 min a TA, el se

5 eliminó el acetonitrilo en un evaporador rotatorio. Se añadió a la solución que quedó 1 ml de ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se separó directamente en sus componentes por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Se eliminó el disolvente de la fracción de producto en un evaporador rotatorio y el residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio 150 mg (49 % del teórico) del compuesto del epígrafe como una mezcla de diastereómeros.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,99 min; EM [IEPpos]: m/z = 576 (M+H)+.

10 Por HPLC preparativa en una fase quiral [Procedimiento 5b], fue posible separar los dos diastereómeros, véase el Ejemplo 5 y el Ejemplo 6.

Ejemplo 5

Carbamato de 2-(2-clorofenil)-3-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4triazol-1-il}acetil)amino]propilo (diastereómero 1)

imagen168O FH2N

imagen169HO imagen170F

O O H

N

imagen171N

imagen172N

imagen173

N

O Cl

imagen174

imagen175

15 Diastereómero que eluye en primer lugar a partir de la separación cromatográfica de 150 mg del compuesto del Ejemplo 4 de acuerdo con el Procedimiento 5b. El material obtenido de este modo (58 mg) se sometió una vez más a una purificación de calidad por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Esto dio 46 mg del compuesto del epígrafe puro.

20 HPLC analítica quiral [Procedimiento 6b]: Tr = 2,51 min.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,99 min; EM [IEPpos]: m/z = 576 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,33-3,39 (m, 1H), 3,49 (dt, 1H), 3,66 (quin, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,12-4,22 (m, 2H), 4,25-4,34 (m, 1H), 4,32-4,42 (m, 2H), 6,30-6,62 (s ancho, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,26 (td, 1H), 7,31 (td, 1H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,18 (t, 1H).

25 Ejemplo 6

Carbamato de 2-(2-clorofenil)-3-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4triazol-1-il}acetil)amino]propilo (diastereómero 2)

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imagen176O

F

H2N

imagen177 imagen178HO imagen179F

O

H

N

imagen180N

imagen181

imagen182

N

O

imagen183

Cl Diastereómero que eluye último a partir de la separación cromatográfica de 150 mg del compuesto del Ejemplo 4 de acuerdo con el Procedimiento 5b. El material obtenido de este modo (63 mg) se sometió una vez más a una purificación de calidad por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Esto dio 59 mg del compuesto del epígrafe puro. 5 HPLC analítica quiral [Procedimiento 6b]: Tr = 2,92 min. CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,00 min; EM [IEPpos]: m/z = 576 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,32-3,40 (m, 1H), 3,47 (dt, 1H), 3,65 (quin, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,12-4,22 (m, 2H), 4,24-4,35 (m, 1H), 4,31-4,43 (m [AB], 2H), 6,25-6,65 (s ancho, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,26 (dt, 1H), 7,31 (dt, 1H), 7,39-7,46 (m, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,20 (t, 1H). 10 Ejemplo 7 Carbamato de 3-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il}acetil)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]propilo (mezcla de diastereómeros) O

imagen184F

H2N

imagen185 imagen186HO imagen187F

O O H

F

N

imagen188N F

imagen189

N

O

F

imagen190

imagen191

Cl

Se agitó a TA durante la noche una mezcla de 236 mg (0,64 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A, 385 mg (0,77

15 mmol) del compuesto del Ejemplo 18A, 148 mg (0,77 mmol) de EDC, 110 mg (0,77 mmol) de HOBt y 225 µl (1,29 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 10 ml de DMF. A continuación, se añadieron a la mezcla 2 ml de ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se separó directamente en sus componentes por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. El producto obtenido se volvió a purificar entonces por otra HPLC preparativa [Procedimiento 9]. Se eliminó el disolvente de la fracción de producto en un evaporador rotatorio y el residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio

20 140 mg (35 % del teórico) del compuesto del epígrafe como una mezcla de diastereómeros.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,04 min; EM [IEPpos]: m/z = 610 (M+H)+.

Por HPLC preparativa en una fase quiral [Procedimiento 5a], fue posible separar los dos diastereómeros, véase el Ejemplo 8 y Ejemplo 9.

Ejemplo 8

25 Carbamato de 3-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il}acetil)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]propilo (diastereómero 1)

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imagen192O

F

H2N

imagen193 imagen194HO imagen195F

O

imagen196

H

F

N

imagen197N

F

imagen198

imagen199

N

O

F Cl

imagen200

Diastereómero que eluye en primer lugar a partir de la separación cromatográfica de 140 mg del compuesto del Ejemplo 7 de acuerdo con el Procedimiento 5a. El material obtenido de este modo (82 mg) se sometió una vez más a una purificación de calidad por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Esto dio 69 mg del compuesto del epígrafe

5 puro.

HPLC analítica quiral [Procedimiento 6a]: Tr = 3,54 min.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,04 min; EM [IEPpos]: m/z = 610 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,20-3,29 (m, 1H), 3,33-3,42 (m, 1H), 3,42-3,52 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H), 4,17 (d, 2H), 4,23-4,41 (m, 3H), 6,25-6,70 (s ancho, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,50-7,66 (m, 6H), 7,71-7,77 (m, 10 2H), 8,16 (t, 1H).

Ejemplo 9

Carbamato de 3-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il}acetil)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]propilo (diastereómero 2)

imagen201O FH2N

imagen202 imagen203HO imagen204F

O O H

F

N

imagen205N F

imagen206

NOF Cl

imagen207

imagen208

15 Diastereómero que eluye último a partir de la separación cromatográfica de 140 mg del compuesto del Ejemplo 7 de acuerdo con el Procedimiento 5a. El producto obtenido de este modo (83 mg) se sometió una vez más a una purificación de calidad por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Esto dio 67 mg del compuesto del epígrafe puro.

HPLC analítica quiral [Procedimiento 6a]: Tr = 4,29 min.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,04 min; EM [IEPpos]: m/z = 610 (M+H)+

20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,19-3,29 (m, 1H), 3,35-3,50 (m, 2H), 3,82 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H), 4,18 (d ancho, 2H), 4,23-4,42 (m, 3H), 6,30-6,65 (s ancho, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,50-7,67 (m, 6H), 7,71-7,78 (m, 2H), 8,17 (t, 1H).

Ejemplo 10

Etilcarbamato de 3-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-125 il}acetil)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]propilo (mezcla de diastereómeros)

E11757802

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H

imagen209 imagen210O F

N

H3C

imagen211 imagen212HO imagen213F

O

imagen214 imagen215F

H

F

N

F

imagen216

imagen217

N

O

F Cl

imagen218

Se agitaron a TA durante 5 min 95 mg (0,26 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A, 75 mg (0,39 mmol) de EDC y 56 mg (0,39 mmol) de HOBt en 2,5 ml de DMF. La solución resultante se añadió entonces gota a gota a una solución de 102 mg (0,26 mmol) del compuesto del Ejemplo 20A en 7,5 ml de acetonitrilo. Después de 30 min a TA, el se

5 eliminó el acetonitrilo en un evaporador rotatorio. Se añadió a la solución que quedó 1 ml de ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se separó directamente en sus componentes por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Se eliminó el disolvente de la fracción de producto en un evaporador rotatorio y el residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio 123 mg (73 % del teórico) del compuesto del epígrafe como una mezcla de diastereómeros.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,13 min; EM [IEPpos]: m/z = 638 (M+H)+.

10 Por HPLC preparativa en una fase quiral [Procedimiento 10b], fue posible separar los dos diastereómeros, véase el Ejemplo 11 y Ejemplo 12.

Ejemplo 11

Etilcarbamato de 3-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il}acetil)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]propilo (diastereómero 1)

H

imagen219 imagen220O FNH3C

imagen221 imagen222HO imagen223F

O O H

F

N

imagen224N F

imagen225

NOF Cl

imagen226

imagen227

15 Diastereómero que eluye en primer lugar a partir de la separación cromatográfica de 120 mg del compuesto del Ejemplo 10 de acuerdo con el Procedimiento 10b. El material obtenido de este modo (62 mg) se sometió una vez más a una purificación de calidad por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Esto dio 50 mg del compuesto del epígrafe puro.

20 HPLC analítica quiral [Procedimiento 11]: Tr = 1,77 min.

CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 1,31 min; EM [IEPpos]: m/z = 638 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,95 (t, 3H), 2,94 (quin, 2H), 3,19-3,29 (m, 1H), 3,34-3,52 (m, 2H), 3,82 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H), 4,14-4,42 (m, 5H), 6,92 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,50-7,67 (m, 6H), 7,74 (d, 2H), 8,17 (t, 1H).

Ejemplo 12

25 Etilcarbamato de 3-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il}acetil)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]propilo (diastereómero 2)

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H

imagen228 imagen229O F

N

H3C

imagen230 imagen231HO imagen232F

O

imagen233

H

F

N

imagen234N

F

imagen235

imagen236

N

O

F Cl

imagen237

Diastereómero que eluye último a partir de la separación cromatográfica de 120 mg del compuesto del Ejemplo 10 de acuerdo con el Procedimiento 10b. El material obtenido de este modo (aproximadamente 60 mg) se sometió una vez más a una purificación de calidad por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Esto dio 52 mg del compuesto del

5 epígrafe puro.

HPLC analítica quiral [Procedimiento 11]: Tr = 2,28 min.

CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 1,31 min; EM [IEPpos]: m/z = 638 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6; señales del rotámero principal):  [ppm] = 0,95 (t, 3H), 2,89-2,99 (m, 2H), 3,19-3,29 (m, 1H), 3,35-3,53 (m, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H), 4,15-4,42 (m, 5H), 6,92 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,49-7,67 (m,

10 6H), 7,75 (d, 2H), 8,18 (t, 1H).

Ejemplo 13

{2-[({3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino]-1-[2(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo (mezcla de diastereómeros)

F imagen238CH3 imagen239O

imagen240HO imagen241FH3C

O H3C

NH O

H

N

imagen242N

imagen243N

NO

F

F F Cl

imagen244

15 Se agitó a TA durante 1 h una mezcla de 295 mg (0,81 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A, 270 mg (0,89 mmol) de {2-amino-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo, 216 mg (1,13 mmol) de EDC y 153 mg (1,13 mmol) de HOBt en 7 ml de DMF. Se añadió a la mezcla 1 ml de ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se separó directamente en sus componentes por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Se eliminó el disolvente de la fracción de producto en un evaporador rotatorio y el residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio 494 mg (94 % del teórico) del compuesto del

20 epígrafe como una mezcla de diastereómeros.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,22 min; EM [IEPpos]: m/z = 652 (M+H)+.

Por HPLC preparativa en una fase quiral [Procedimiento 13a], fue posible separar los dos diastereómeros, véase el Ejemplo 14 y Ejemplo 15.

Ejemplo 14

25 {2-[({3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino]-1-[2(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo (diastereómero 1)

imagen245

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F

imagen246CH3 imagen247O

imagen248HO imagen249F

H3C

O

NH

O

H3C

H

N

imagen250N

imagen251N

N

O

F F F Cl

imagen252

Diastereómero que eluye en primer lugar (145 mg) a partir de la separación cromatográfica de 490 mg del compuesto del Ejemplo 13 de acuerdo con el Procedimiento 13a. HPLC analítica quiral [Procedimiento 14]: Tr = 5,25 min.

5 CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,22 min; EM [IEPpos]: m/z = 652 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6; señales del rotámero principal):  [ppm] = 1,33 (s, 9H), 3,21-3,41 (m, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,22-4,33 (m, 1H), 4,35-4,48 (m, 2H), 4,96-5,08 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,42-7,53 (m, 2H), 7,607,70 (m, 4H), 7,71-7,80 (m, 3H), 8,26 (t ancho, 1H).

Ejemplo 15

10 {2-[({3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino]-1-[2(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo (diastereómero 2)

F imagen253CH3 imagen254O

imagen255HO imagen256FH3C

O H3C

NH O

H

N

imagen257N

imagen258N

imagen259

N

O

F F F Cl Diastereómero que eluye último (117 mg) a partir de la separación cromatográfica de 490 mg del compuesto del Ejemplo 13 de acuerdo con el Procedimiento 13a.

imagen260

15 HPLC analítica quiral [Procedimiento 14]: Tr = 5,94 min. CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,22 min; EM [IEPpos]: m/z = 652 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6; señales del rotámero principal):  [ppm] = 1,33 (s ancho, 9H), 3,20-3,41 (m, 2H),

3,84 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,23-4,34 (m, 1H), 4,41 (s ancho, 2H), 4,97-5,07 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,43-7,52 (m, 2H), 7,61-7,70 (m, 4H), 7,71-7,79 (m, 3H), 8,21-8,30 (m, 1H).

20 Ejemplo 16 2-{3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}-N-{2[(metilsulfonil)amino]-2-[2-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida (diastereómero 1)

imagen261

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F imagen262O HO imagen263FH3C

imagen264O

imagen265S

imagen266NH

imagen267HO N

imagen268N

imagen269N

N

O

F

F F Cl A TA, se añadieron 13 µl de cloruro de metanosulfonilo a una solución de 90 mg (0,15 mmol) del compuesto del Ejemplo 56A en 1,5 ml de piridina. La mezcla se agitó a TA durante 1 h, y se añadieron otros 12 µl de cloruro de metanosulfonilo (0,32 mmol, 2,1 eq. en total). Después de 1 h, se eliminaron los componentes volátiles en un

imagen270

5 evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en un poco de DMSO y se purificó por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Esto dio 59 mg (61 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,06 min; EM [IEPpos]: m/z = 630 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,70 (s, 3H), 3,31-3,46 (m, 2H), 3,84 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 4,22-4,35 (m, 1H), 4,37-4,50 (m [AB], 2H), 4,75-4,84 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,68-7,79 (m, 4H), 10 7,87 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,29 (t, 1H).

Ejemplo 17

2-{3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}-N-{2[(metilsulfonil)amino]-2-[2-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida (diastereómero 2)

F imagen271O HO imagen272FH3C

imagen273O

imagen274S

imagen275NH

imagen276HO N

imagen277N

imagen278N

imagen279

N

O

F F F Cl

imagen280

15 De forma análoga al Ejemplo 16, el tratamiento de 67 mg (0,114 mmol) del compuesto del Ejemplo 57A con cloruro de metanosulfonilo dio 40 mg (56 % del teórico) del compuesto del epígrafe. CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,06 min; EM [IEPpos]: m/z = 630 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,70 (s, 3H), 3,27-3,37 (m, 1H), 3,37-3,47 (m, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,97

(dd, 1H), 4,23-4,35 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,76-4,85 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,68-7,78 (m, 20 4H), 7,86 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,28 (t, 1H).

Ejemplo 18

{2-[({3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino]-1-(2,3diclorofenil)etil}carbamato de terc-butilo (mezcla de diastereómeros)

imagen281

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F

imagen282CH3 imagen283O

imagen284HO imagen285F

H3C

O

NH

O

H3C

H

N

imagen286N

imagen287N

N

O Cl

imagen288

Cl Cl Se hicieron reaccionar de forma análoga al Ejemplo 13 185 mg (0,51 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A y 170 mg (0,56 mmol) del compuesto del Ejemplo 24A. Esto dio 300 mg (88 % del teórico) del compuesto del epígrafe como una mezcla de diastereómeros.

imagen289

5 CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,24 min; EM [IEPpos]: m/z = 652 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,34 (s, 9H), 3,27-3,42 (m, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,97 (2 dd, juntos, 1H), 4,23-4,48 (m, 3H), 5,03-5,14 (m, 1H), 6,92 (2 d, juntos, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,41-7,47 (m, 1H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,22 (2 t, juntos, 1H).

Por HPLC preparativa en una fase quiral [Procedimiento 15a], fue posible separar los dos diastereómeros, véase el 10 Ejemplo 19 y el Ejemplo 20.

Ejemplo 19

{2-[({3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino]-1-(2,3

diclorofenil)etil}carbamato de terc-butilo (diastereómero 1)

F imagen290CH3 imagen291O

imagen292HO imagen293FH3C

O H3C

NH O

H

N

imagen294N

imagen295N

imagen296

N

O

Cl Cl 15 Diastereómero que eluye en primer lugar (150 mg) a partir de la separación cromatográfica de 300 mg del compuesto del Ejemplo 18 de acuerdo con el Procedimiento 15a. HPLC analítica quiral [Procedimiento 16]: Tr = 2,15 min. CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 1,43 min; EM [IEPneg]: m/z = 650 (M-H).

imagen297

Ejemplo 20

20 {2-[({3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino]-1-(2,3diclorofenil)etil}carbamato de terc-butilo (diastereómero 2)

imagen298

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F

imagen299CH3 imagen300O

imagen301HO imagen302F

H3C

O

NH

O

H3C

H

N

imagen303N

imagen304N

N

O

Cl Cl Diastereómero que eluye último (150 mg) a partir de la separación cromatográfica de 300 mg del compuesto del Ejemplo 18 de acuerdo con el Procedimiento 15a. HPLC analítica quiral [Procedimiento 16]: Tr = 5,33 min. CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 1,43 min; EM [IEPneg]: m/z = 650 (M-H).

imagen305

Ejemplo 21

2-{3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}-N-{2-(2,3-diclorofenil)2-[(metilsulfonil)amino]etil}acetamida (diastereómero 1)

F

imagen306

imagen307

Cl

10 De forma análoga al Ejemplo 16, el tratamiento de 77 mg (0,131 mmol) del compuesto del Ejemplo 54A con cloruro de metanosulfonilo dio 55 mg (67 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,08 min; EM [IEPpos]: m/z = 630 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,83 (s, 3H), 3,31-3,43 (m, 2H), 3,84 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 4,23-4,35 (m, 1H), 4,36-4,49 (m [AB], 2H), 4,94-5,02 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,56-7,67 (m, 4H), 7,73-7,80 (m, 2H), 15 7,98 (d, 1H), 8,30 (t, 1H).

Ejemplo 22

2-{3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}-N-{2-(2,3-diclorofenil)2-[(metilsulfonil)amino]etil}acetamida (diastereómero 2)

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F imagen308O HO imagen309FH3C

imagen310O

imagen311S

imagen312NH

imagen313HO N

imagen314N

imagen315N

N

O Cl

imagen316

Cl Cl De forma análoga al Ejemplo 16, el tratamiento de 76 mg (0,13 mmol) del compuesto del Ejemplo 55A con cloruro de metanosulfonilo dio 59 mg (73 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

imagen317

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,08 min; EM [IEPpos]: m/z = 630 (M+H)+

5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,83 (s, 3H), 3,34-3,44 (m, 2H), 3,84 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,94-5,02 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,57-7,62 (m, 2H), 7,62-7,67 (m, 2H), 7,72-7,78 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 8,28 (t, 1H).

Ejemplo 23

N-[2-(Carbamoilamino)-2-(2,3-diclorofenil)etil]-2-{3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,510 dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetamida (diastereómero 1)

FO

imagen318HO imagen319F

imagen320O H2N

NH H

N

imagen321N

imagen322N

Cl N

imagen323

O

imagen324

Cl Cl Se añadieron 12 mg de cianato potásico (153 µmol) a una mezcla de 30 mg (51 µmol) del compuesto del Ejemplo 54A, 1 ml de agua y 1 ml de metanol, y la mezcla se agitó a 40 ºC durante 1,5 h. Se añadieron 6 mg (75 µmol) adicionales de cianato potásico, y continuó la agitación de la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se

imagen325

15 añadieron unos pocos ml de DMSO, y se separó el conjunto de la solución por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Se eliminó el disolvente de la fracción de producto en un evaporador rotatorio y el residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio 17 mg (56 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,98 min; EM [IEPpos]: m/z = 595 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,28-3,38 (m, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,24-4,35 (m, 1H), 4,34

20 4,46 (m [AB], 2H), 5,14 (q, 1H), 5,64 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,50-7,57 (m, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,29 (t, 1H).

Ejemplo 24

N-[2-(Carbamoilamino)-2-(2,3-diclorofenil)etil]-2-{3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5

dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetamida (diastereómero 2)

imagen326

F

O

imagen327HO imagen328F

imagen329O

NH

H2N

H

N

imagen330N

imagen331N

Cl

N

O

imagen332

Cl Cl De forma análoga al Ejemplo 23, 30 mg (51 µmol) del compuesto del Ejemplo 55A y cianato potásico dieron 19 mg (63 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

imagen333

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,99 min; EM [IEPpos]: m/z = 595 (M+H)+

5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,27-3,42 (m, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,24-4,35 (m, 1H), 4,344,46 (m [AB], 2H), 5,10-5,18 (m, 1H), 5,63 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,28 (t, 1H).

Ejemplo 25

N-{2-(2-Clorofenil)-2-[(metilsulfonil)amino]etil}-2-{3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,510 dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetamida (mezcla de diastereómeros)

F imagen334O HO imagen335FH3C

imagen336O

imagen337S

imagen338NH HO N

imagen339N

imagen340N

imagen341

imagen342

imagen343

N

O

Cl

imagen344

imagen345

Cl

Se agitó a TA durante 2 h una mezcla de 249 mg (0,68 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A, 186 mg (0,75 mmol) del compuesto del Ejemplo 27A, 195 mg (1,02 mmol) de EDC y 138 mg (1,02 mmol) de HOBt en 6,5 ml de DMF. La mezcla se separó entonces directamente en sus componentes por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Se eliminó

15 el disolvente de la fracción de producto en un evaporador rotatorio y el residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio 356 mg (83 % del teórico) del compuesto del epígrafe como una mezcla de diastereómeros.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,01 min; EM [IEPpos]: m/z = 596 (M+H)+.

Por HPLC preparativa en una fase quiral [Procedimiento 17a], fue posible separar los dos diastereómeros, véase el Ejemplo 26 y el Ejemplo 27.

20 Ejemplo 26

N-{2-(2-Clorofenil)-2-[(metilsulfonil)amino]etil}-2-{3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5

dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetamida (diastereómero 1)

F imagen346O HO imagen347FH3C

imagen348O

imagen349S

imagen350NH

imagen351HO N

imagen352N

imagen353N

imagen354

imagen355

NO

Cl Cl

imagen356

Diastereómero que eluye en primer lugar a partir de la separación cromatográfica de 356 mg del compuesto del Ejemplo 25 de acuerdo con el Procedimiento 17a. El material obtenido de este modo (150 mg) se sometió una vez más a una purificación de calidad por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Esto dio 100 mg del compuesto del

5 epígrafe puro.

HPLC analítica quiral [Procedimiento 18a]: Tr = 4,10 min.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,01 min; EM [IEPpos]: m/z = 596 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,78 (s, 3H), 3,31-3,38 (m, 2H), 3,84 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 4,22-4,36 (m, 1H), 4,37-4,49 (m [AB], 2H), 4,89-4,97 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,31 (dt, 1H), 7,36-7,46 (m, 2H), 7,60-7,67 (m, 3H), 10 7,76 (d, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,29 (t, 1H).

Ejemplo 27

N-{2-(2-Clorofenil)-2-[(metilsulfonil)amino]etil}-2-{3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetamida (diastereómero 2)

F imagen357O HO imagen358FH3C

imagen359O

imagen360S

imagen361NH

imagen362HO N

imagen363N

imagen364N

imagen365

N

O

Cl Cl

imagen366

imagen367

15 Diastereómero que eluye último a partir de la separación cromatográfica de 356 mg del compuesto del Ejemplo 25 de acuerdo con el Procedimiento 17a. El material obtenido de este modo (160 mg) se sometió una vez más a una purificación de calidad por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Esto dio 120 mg del compuesto del epígrafe puro.

HPLC analítica quiral [Procedimiento 18a]: Tr = 4,94 min.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,02 min; EM [IEPpos]: m/z = 596 (M+H)+

20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,78 (s, 3H), 3,29-3,42 (m, 2H), 3,84 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,23-4,35 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,89-4,99 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,32 (dt, 1H), 7,36-7,46 (m, 2H), 7,61-7,67 (m, 3H), 7,76 (d, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,28 (t, 1H).

Ejemplo 28

N-{2-(2-Clorofenil)-2-[(etilsulfonil)amino]etil}-2-{3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro25 1H-1,2,4-triazol-1-il}acetamida (mezcla de diastereómeros)

F imagen368 imagen369 imagen370O HO imagen371FO

imagen372S

imagen373NH H3C OH

N

imagen374N

imagen375N

imagen376

imagen377

N

O

Cl

imagen378

Cl De forma análoga al Ejemplo 25, 216 mg (0,59 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A y 190 mg (90 % de pureza, 0,65 mmol) del compuesto del Ejemplo 29A dieron 274 mg (73 % del teórico) del compuesto del epígrafe. CL/EM [Procedimiento 2]: Tr = 2,24 min; EM [IEPpos]: m/z = 610 (M+H)+. Por HPLC preparativa en una fase quiral [Procedimiento 17b], fue posible separar los dos diastereómeros, véase el Ejemplo 29 y Ejemplo 30.

Ejemplo 29

N-{2-(2-Clorofenil)-2-[(etilsulfonil)amino]etil}-2-{3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro1H-1,2,4-triazol-1-il}acetamida (diastereómero 1)

F imagen379 imagen380 imagen381O HO imagen382F

imagen383O

S

imagen384NH H3C OH

N

imagen385N

imagen386N

imagen387

N

O

Cl Cl

imagen388

10 Diastereómero que eluye en primer lugar a partir de la separación cromatográfica de 274 mg del compuesto del Ejemplo 28 de acuerdo con el Procedimiento 17b. El material obtenido de este modo (123 mg) se sometió una vez más a una purificación de calidad por HPLC preparativa [Procedimiento 19]. Esto dio 92 mg del compuesto del epígrafe puro.

15 HPLC analítica quiral [Procedimiento 18a]: Tr = 4,27 min.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,04 min; EM [IEPpos]: m/z = 610 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,08 (t, 3H), 2,68-2,80 (m, 1H), 2,88 (dq, 1H), 3,30-3,44 (m, 2H), 3,84 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,24-4,35 (m, 1H), 4,35-4,46 (m [AB], 2H), 4,93 (q, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,27-7,34 (m, 1H), 7,367,45 (m, 2H), 7,60-7,68 (m, 3H), 7,76 (d, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,24 (t, 1H).

20 Ejemplo 30

N-{2-(2-Clorofenil)-2-[(etilsulfonil)amino]etil}-2-{3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro1H-1,2,4-triazol-1-il}acetamida (diastereómero 2)

F imagen389 imagen390 imagen391O HO imagen392FO

imagen393S

imagen394NH H3C OH

N

imagen395N

imagen396N

imagen397

imagen398

N

O

Cl

imagen399

Cl Diastereómero que eluye último a partir de la separación cromatográfica de 274 mg del compuesto del Ejemplo 28 de acuerdo con el Procedimiento 17b. El material obtenido de este modo (109 mg) se sometió una vez más a una purificación de calidad por HPLC preparativa [Procedimiento 19]. Esto dio 82 mg del compuesto del epígrafe puro. 5 HPLC analítica quiral [Procedimiento 18a]: Tr = 5,02 min. CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,04 min; EM [IEPpos]: m/z = 610 (M+H)+ RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,08 (t, 3H), 2,74 (dq, 1H), 2,88 (dq, 1H), 3,27-3,35 (m, 1H), 3,35-3,44 (m, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,24-4,34 (m, 1H), 4,35-4,45 (m [AB], 2H), 4,90-4,99 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,27-7,34 (m, 1H), 7,36-7,45 (m, 2H), 7,60-7,68 (m, 3H), 7,75 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 8,20 (t ancho, 1H). 10 Ejemplo 31 N-[2-(Carbamoilamino)-2-(2-clorofenil)etil]-2-{3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro1H-1,2,4-triazol-1-il}acetamida (mezcla de diastereómeros) F

O

imagen400HO imagen401F

imagen402O H2N

NH

H

N

imagen403N

imagen404N

Cl

imagen405

N

O

imagen406

imagen407

Cl De forma análoga al Ejemplo 25, 118 mg (0,32 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A y 94 mg (81 % de pureza, 0,36 15 mmol) del compuesto del Ejemplo 31A dieron 138 mg (73 % del teórico) del compuesto del epígrafe. CL/EM [Procedimiento 2]: Tr = 2,02 min; EM [IEPpos]: m/z = 561 (M+H)+. Por HPLC preparativa en una fase quiral [Procedimiento 17c], fue posible separar los dos diastereómeros, véase el Ejemplo 32 y Ejemplo 33.

Ejemplo 32

20 N-[2-(Carbamoilamino)-2-(2-clorofenil)etil]-2-{3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro1H-1,2,4-triazol-1-il}acetamida (diastereómero 1)

F

O

imagen408 imagen409HO imagen410F

imagen411O

NH

H2N

H

N

imagen412N

imagen413

imagen414

N

O

Cl

imagen415

imagen416

Cl

Diastereómero que eluye en primer lugar a partir de la separación cromatográfica de 138 mg del compuesto del Ejemplo 31 de acuerdo con el Procedimiento 17c. El material obtenido de este modo (31 mg) se sometió una vez más a una purificación de calidad por HPLC preparativa [Procedimiento 19]. Esto dio 21 mg del compuesto del

5 epígrafe puro.

HPLC analítica quiral [Procedimiento 18b]: Tr = 6,80 min.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,94 min; EM [IEPpos]: m/z = 561 (M+H)+

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,31-3,37 (m, 2H), 3,84 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,25-4,35 (m, 1H), 4,354,45 (m [AB], 2H), 5,13 (q, 1H), 5,56 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,38-7,45 (m,

10 2H), 7,63 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,21 (t ancho, 1H).

Ejemplo 33

N-[2-(Carbamoilamino)-2-(2-clorofenil)etil]-2-{3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro1H-1,2,4-triazol-1-il}acetamida (diastereómero 2)

FO

imagen417HO imagen418F

imagen419O H2N

NH H

N

imagen420N

imagen421N

Cl

imagen422

N

O Cl

imagen423

imagen424

15 Diastereómero que eluye último a partir de la separación cromatográfica de 138 mg del compuesto del Ejemplo 31 de acuerdo con el Procedimiento 17c. El material obtenido de este modo (40 mg) se sometió una vez más a una purificación de calidad por HPLC preparativa [Procedimiento 19]. Esto dio 24 mg del compuesto del epígrafe puro.

HPLC analítica quiral [Procedimiento 18b]: Tr = 8,50 min.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,93 min; EM [IEPpos]: m/z = 561 (M+H)+

20 RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,28-3,37 (m, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,25-4,35 (m, 1H), 4,354,45 (m [AB], 2H), 5,12 (q, 1H), 5,57 (s ancho, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,387,44 (m, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,22 (t ancho, 1H).

Ejemplo 34

{2-[({3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino]-1-[325 (trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo (mezcla de diastereómeros)

NO

F

F imagen425Cl

F

De forma análoga al Ejemplo 25, 152 mg (0,42 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A y 150 mg (0,46 mmol) de {2amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo dieron 240 mg (88 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

5 CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,23 min; EM [IEPpos]: m/z = 652 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,35 (s, 9H), 3,27-3,42 (m, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,91-4,01 (m, 1H), 4,224,44 (m, 3H), 4,68-4,78 (m, 1H), 6,92 (2 d, juntos, 1H), 7,49-7,68 (m, 7H), 7,72-7,78 (m, 2H), 8,22 (2 t, juntos, 1H).

Ejemplo 35

N-{2-Acetamido-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-2-{3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro10 1H-1,2,4-triazol-1-il}acetamida (mezcla de diastereómeros)

FO

imagen426HO imagen427F

imagen428O H3C

NH H

N

imagen429N

imagen430N

F

imagen431CH3 imagen432O

imagen433HO imagen434F

H3C

O

NH

O

H3C

H

N

imagen435N

imagen436N

imagen437

N

O

F

F imagen438Cl

F

Se añadieron 20 µl (0,11 mmol) de N,N-diisopropiletilamina a una solución de 60 mg (0,10 mmol) del compuesto del Ejemplo 58A en 1 ml de diclorometano. La mezcla se enfrió hasta 0 ºC, A continuación, se añadieron 10 µl (0,10 mmol) de anhídrido acético y se continuó agitando a 0 ºC durante 1 h. Los componentes volátiles se eliminaron

15 entonces en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en un poco de DMSO y se separó por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Se eliminó el disolvente de la fracción que contenía producto en un evaporador rotatorio y el residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio 50 mg (83 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 2]: Tr = 2,19 min; EM [IEPpos]: m/z = 594 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,86 (s, 3H), 3,30-3,47 (m, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,96 (d ancho, 1H), 4,2620 4,43 (m, 3H), 5,02 (q, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,51-7,69 (m, 6H), 7,75 (d, 2H), 8,19 (t ancho, 1H), 8,39 (d, 1H).

Ejemplo 36

2-{3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}-N-{2-formamido-2-[3

(trifluorometil)fenil]etil}acetamida (mezcla de diastereómeros)

imagen439

N

O

F

F imagen440Cl

F

Se añadieron 20 µl (112 µmol) de N,N-diisopropiletilamina a una solución de 60 mg (102 µmol) del compuesto del Ejemplo 58A en 1 ml de THF. La mezcla se enfrió hasta 0 ºC, A continuación, se añadieron poco a poco 18 mg (107 µmol) de formiato de 4-nitrofenilo y se continuó agitando a 0 ºC durante 1 h. Puesto que el análisis de CL/EM de la 5 mezcla de reacción indicó la formación adicional de un subproducto O-formilado, se añadieron a la mezcla de reacción 408 µl de una solución 1 N de hidróxido de litio en agua. La agitación de la mezcla continuó entonces a TA durante la noche. Los componentes volátiles se eliminaron entonces en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en un poco de DMSO y se separó por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Se eliminó el disolvente de la fracción que contenía producto en un evaporador rotatorio y el residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio 35 mg (59 %

10 del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 2]: Tr = 2,17 min; EM [IEPpos]: m/z = 580 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,32-3,51 (m, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,96 (d ancho, 1H), 4,25-4,46 (m, 3H), 5,11 (q, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,53-7,71 (m, 6H), 7,75 (d, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,23 (t ancho, 1H), 8,65 (d, 1H).

Ejemplo 37

15 2-{3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}-N-{2[(metilsulfonil)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida (mezcla de diastereómeros)

F imagen441 imagen442 imagen443O HO imagen444F

H3C

imagen445O

S

imagen446NH

OH

N

imagen447N

imagen448N

F

O

imagen449HO imagen450F

imagen451O

NH H

H

N

imagen452N

imagen453N

imagen454

N

O

F

F imagen455Cl

F

Se añadieron 4 µl (56 µmol) de cloruro de metanosulfonilo a una solución de 30 mg (51 µmol) del compuesto del Ejemplo 58A en 0,5 ml de piridina, y la mezcla se agitó a TA durante la noche. Puesto que el análisis de HPLC 20 mostró un lote de material de partida restante, se añadieron poco a poco, equivalentes adicionales de cloruro de metanosulfonilo (3,1 eq. en total) hasta que se consiguió la conversión completa. A continuación, se añadieron 100 µl de cada uno de agua y metanol. Después de 5 min de agitación, la mezcla de reacción se diluyó con aproximadamente 3 ml de DMSO y se separó por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Se eliminó el disolvente de la fracción que contenía producto en un evaporador rotatorio y el residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio 22 mg (68 %

25 del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,08 min; EM [IEPpos]: m/z = 630 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,79 (s, 3H), 3,34-3,44 (m, 2H), 3,84 (dd, 1H), 3,97 (2 dd, juntos, 1H), 4,23-4,34 (m, 1H), 4,34-4,47 (m, 2H), 4,57 (q, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,55-7,69 (m, 5H), 7,72-7,78 (m, 3H), 7,92 (d, 1H), 8,28 (2 t, juntos, 1H).

imagen456

Ejemplo 38

N-{2-Acetamido-2-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-2-{3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetamida (diastereómero 1)

F imagen457H3Cimagen458O HO imagen459FO

HN CH3H

N

imagen460N

imagen461N

N

O

F

F imagen462Cl

F

5 A TA, se añadieron 12 µl (68 µmol) de N,N-diisopropiletilamina y luego 6 µl (62 µmol) de anhídrido acético a una solución de 38 mg (62 µmol) del compuesto del Ejemplo 53A en 0,96 ml de diclorometano, y la mezcla se agitó durante 1 h. Los componentes volátiles se eliminaron entonces en un evaporador rotatorio. Puesto que el análisis de CL/EM del producto bruto indicó la formación adicional de un subproducto O-acetilado, el residuo se disolvió en 2 ml de metanol y se añadieron 800 µl de solución acuosa 2 N de hidróxido sódico. Después de 72 h, la mezcla se

10 acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se separó por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. En esta etapa, se obtuvieron en forma separada los dos diastereómeros producto. Esto dio 6 mg (16 % del teórico) del compuesto del epígrafe (diastereómero 1) y 7 mg (19 % del teórico) del segundo diastereómero (véase el Ejemplo 39).

CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 1,26 min; EM [IEPpos]: m/z = 608 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,50 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 3,57-3,72 (m, 2H), 3,82 (dd, 1H), 3,96 (dd,

15 1H), 4,21-4,34 (m, 1H), 4,45 (m [AB], 2H), 6,91 (d, 1H), 7,49-7,66 (m, 6H), 7,69-7,75 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,16 (t, 1H).

Ejemplo 39

N-{2-Acetamido-2-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-2-{3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5

dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetamida (diastereómero 2)

F imagen463H3Cimagen464O HO imagen465FO

HN CH3H

N

imagen466N

imagen467N

imagen468

N

O

F

F imagen469Cl

F

20 El segundo diastereómero (7 mg, 19 % del teórico) se aisló a partir de la reacción del compuesto del Ejemplo 53A con anhídrido acético (véase el Ejemplo 38).

CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 1,27 min; EM [IEPpos]: m/z = 608 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,50 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 3,65 (d ancho, 2H), 3,82 (dd, 1H), 3,96 (dd, 25 1H), 4,22-4,35 (m, 1H), 4,40-4,53 (m [AB], 2H), 6,91 (d, 1H), 7,49-7,66 (m, 6H), 7,69-7,77 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,15 (t, 1H).

imagen470

Ejemplo 40

2-{3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}-N-{2-formamido-2-[3(trifluorometil)fenil]propil}acetamida (mezcla de diastereómeros)

F imagen471Himagen472O HOimagen473F

O HN CH3H

N

imagen474N

imagen475N

N

O

F

F imagen476Cl

F

5 A TA, se añadieron 12 µl (68 µmol) de N,N-diisopropiletilamina y luego 11 mg (65 µmol) de formiato de 4-nitrofenilo a una solución de 38 mg (62 µmol) del compuesto del Ejemplo 53A en 1 ml de THF, y la mezcla se agitó a TA. Después de 1 h, se añadieron otros 10 mg (62 µmol) de formiato de 4-nitrofenilo y continuó la agitación de la mezcla de reacción durante la noche. Puesto que el análisis de CL/EM indicó la formación adicional de un subproducto Oformilado, se añadieron a la mezcla de reacción 248 µl de una solución 1 N de hidróxido de litio en agua. Después

10 de 1 h, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se separó por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Esto dio 30 mg (81 % del teórico) del compuesto del epígrafe como una mezcla de diastereómeros.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,07 min; EM [IEPpos]: m/z = 594 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,56 (s, 3H), 3,58-3,72 (m, 2H), 3,82 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,22-4,36 (m, 1H), 4,38-4,53 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,52-7,67 (m, 6H), 7,68-7,78 (m, 2H), 8,03 (s ancho, 1H), 8,15-8,25 (m, 1H), 15 8,36 (d ancho, 1H).

Ejemplo 41

Carbamato de 2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il}acetil)amino]-1-[2-(trifluorometil)fenil]etilo (mezcla de diastereómeros)

F imagen477O HO imagen478FO

O

imagen479HH2N N

imagen480N

imagen481N

imagen482

N

O

F

F F Cl

imagen483

20 Se agitaron a TA durante 5 min 371 mg (1,02 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A, 292 mg (1,52 mmol) de EDC y 206 mg (1,52 mmol) de HOBt en 10 ml de DMF. La solución resultante se añadió entonces gota a gota a una solución de 280 mg (90 % de pureza, 1,02 mmol) del compuesto del Ejemplo 37A en 40 ml de acetonitrilo. Después de 30 min a TA, se eliminó el acetonitrilo en un evaporador rotatorio. Se añadió a la solución que quedó 1 ml de ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se separó directamente en sus componentes por HPLC preparativa [Procedimiento

25 8]. Se eliminó el disolvente de la fracción de producto en un evaporador rotatorio y el residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio 481 mg (80 % del teórico) del compuesto del epígrafe como una mezcla de diastereómeros.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,03 min; EM [IEPpos]: m/z = 596 (M+H)+.

Por HPLC preparativa en una fase quiral [Procedimiento 15a], fue posible separar los dos diastereómeros, véase el Ejemplo 42 y Ejemplo 43.

imagen484

Ejemplo 42

Carbamato de 2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il}acetil)amino]-1-[2-(trifluorometil)fenil]etilo (diastereómero 1)

F imagen485O HO imagen486F

O O

imagen487HH2N N

imagen488N

imagen489N

N

O

F

F F Cl

imagen490

5 Diastereómero que eluye en primer lugar a partir de la separación cromatográfica de 480 mg del compuesto del Ejemplo 41 de acuerdo con el Procedimiento 15a. El material obtenido de este modo (254 mg) se sometió una vez más a una purificación de calidad por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Esto dio 220 mg del compuesto del epígrafe puro.

10 HPLC analítica quiral [Procedimiento 16]: Tr = 2,26 min.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,03 min; EM [IEPpos]: m/z = 596 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,40-3,52 (m, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,23-4,34 (m, 1H), 4,344,47 (m [AB], 2H), 5,66 (t, 1H), 6,53-6,90 (d ancho, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,55-7,71 (m, 6H), 7,76 (d, 2H), 8,35 (t, 1H).

Ejemplo 43

15 Carbamato de 2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il}acetil)amino]-1-[2-(trifluorometil)fenil]etilo (diastereómero 2)

F imagen491O HO imagen492FO

O

imagen493HH2N N

imagen494N

imagen495N

imagen496

N

O

F F F Cl Diastereómero que eluye último a partir de la separación cromatográfica de 480 mg del compuesto del Ejemplo 41 de acuerdo con el Procedimiento 15a. El material obtenido de este modo (258 mg) se sometió una vez más a una

imagen497

20 purificación de calidad por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Esto dio 220 mg del compuesto del epígrafe puro. HPLC analítica quiral [Procedimiento 16]: Tr = 4,33 min. CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,03 min; EM [IEPpos]: m/z = 596 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,39-3,53 (m, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,23-4,35 (m, 1H), 4,40

(s, 2H), 5,66 (t, 1H), 6,51-6,90 (d ancho, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,58-7,71 (m, 6H), 7,76 (d, 2H), 8,35 (t, 1H). 25 Ejemplo 44

imagen498

Carbamato de 2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il}acetil)amino]-1-[3-(trifluorometil)fenil]etilo (mezcla de diastereómeros)

F imagen499O HO imagen500FO

O

imagen501HH2N N

imagen502N

imagen503N

N

O

F

F imagen504Cl

F

Se agitaron a TA durante 30 min 78 mg (0,21 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A, 73 mg (0,26 mmol) del

5 compuesto del Ejemplo 39A, 43 mg (0,26 mmol) de EDC, 36 mg (0,26 mmol) de HOBt y 56 µl (0,32 mmol) de N,Ndiisopropiletilamina en 2 ml de DMF. Se añadió entonces a la solución 1 ml de ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se separó directamente en sus componentes por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Se eliminó el disolvente de la fracción de producto en un evaporador rotatorio y el residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio 95 mg (75 % del teórico) del compuesto del epígrafe como una mezcla de diastereómeros.

10 CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,05 min; EM [IEPpos]: m/z = 596 (M+H)+.

Por HPLC preparativa en una fase quiral [Procedimiento 15a], fue posible separar los dos diastereómeros, véase el Ejemplo 45 y Ejemplo 46.

Ejemplo 45

Carbamato de 2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-115 il}acetil)amino]-1-[3-(trifluorometil)fenil]etilo (diastereómero 1)

F imagen505O HO imagen506FO

O

imagen507HH2N N

imagen508N

imagen509N

imagen510

N

O

F

F imagen511Cl

F Diastereómero que eluye en primer lugar a partir de la separación cromatográfica de 95 mg del compuesto del Ejemplo 44 de acuerdo con el Procedimiento 15a. El material obtenido de este modo (44 mg) se sometió una vez más a una purificación de calidad por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Esto dio 33 mg del compuesto del 20 epígrafe puro. HPLC analítica quiral [Procedimiento 16]: Tr = 2,27 min. CL/EM [Procedimiento 2]: Tr = 2,27 min; EM [IEPpos]: m/z = 596 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,39-3,53 (m, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,23-4,36 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 5,66 (t, 1H), 6,56-6,89 (d ancho, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,57-7,71 (m, 6H), 7,72-7,79 (m, 2H), 8,34 (t, 1H). 25 Ejemplo 46 Carbamato de 2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1

imagen512

il}acetil)amino]-1-[3-(trifluorometil)fenil]etilo (diastereómero 2)

F imagen513O HO imagen514FO

O

imagen515HH2N N

imagen516N

imagen517N

N

O

F

F imagen518Cl

F

Diastereómero que eluye último a partir de la separación cromatográfica de 95 mg del compuesto del Ejemplo 44 de acuerdo con el Procedimiento 15a. El material obtenido de este modo (44 mg) se sometió una vez más a una 5 purificación de calidad por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Esto dio 35 mg del compuesto del epígrafe puro.

HPLC analítica quiral [Procedimiento 16]: Tr = 4,33 min.

CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 1,21 min; EM [IEPpos]: m/z = 596 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,40-3,52 (m, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,23-4,35 (m, 1H), 4,334,48 (m [AB], 2H), 5,66 (t, 1H), 6,55-6,88 (d ancho, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,57-7,71 (m, 6H), 7,73-7,79 (m, 2H), 8,34 (t, 10 1H).

Ejemplo 47

Carbamato de 1-(2-clorofenil)-2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4triazol-1-il}acetil)amino]etilo (mezcla de diastereómeros)

F imagen519O HO imagen520F

O O

HH2N N

imagen521N

imagen522N

imagen523

imagen524

imagen525

N

O

Cl

imagen526

imagen527

Cl

15 Se agitaron a TA durante 20 min 78 mg (0,21 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A, 61 mg (0,32 mmol) de EDC y 46 mg (0,32 mmol) de HOBt en 2 ml de DMF. La solución resultante se añadió entonces gota a gota a una solución de 46 mg (0,21 mmol) del compuesto del Ejemplo 40A en 8 ml de acetonitrilo. Después de 30 min a TA, el se eliminó el acetonitrilo en un evaporador rotatorio. Se añadió a la solución que quedó 1 ml de ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se separó directamente en sus componentes por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Se eliminó el disolvente de la

20 fracción de producto en un evaporador rotatorio y el residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio 59 mg (49 % del teórico) del compuesto del epígrafe como una mezcla de diastereómeros.

CL/EM [Procedimiento 2]: Tr = 2,10 min; EM [IEPpos]: m/z = 562 (M+H)+.

Por HPLC preparativa en una fase quiral [Procedimiento 15a], fue posible separar los dos diastereómeros, véase el Ejemplo 48 y Ejemplo 49.

25 Ejemplo 48

Carbamato de 1-(2-clorofenil)-2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4triazol-1-il}acetil)amino]etilo (diastereómero 1)

F imagen528O HO imagen529FO

O

imagen530HH2N N

imagen531N

imagen532N

imagen533

imagen534

NO

Cl

imagen535

Cl

Diastereómero que eluye en primer lugar a partir de la separación cromatográfica de 59 mg del compuesto del Ejemplo 47 de acuerdo con el Procedimiento 15a. El material obtenido de este modo (28 mg) se sometió una vez 5 más a una purificación de calidad por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Esto dio 22 mg del compuesto del epígrafe puro.

HPLC analítica quiral [Procedimiento 16]: Tr = 2,75 min.

CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 1,13 min; EM [IEPpos]: m/z = 562 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,35-3,50 (m, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,23-4,36 (m, 1H), 4,42 10 (s, 2H), 5,90 (dd, 1H), 6,53-6,89 (d ancho, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,31-7,42 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,38 (t, 1H).

Ejemplo 49

Carbamato de 1-(2-clorofenil)-2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4triazol-1-il}acetil)amino]etilo (diastereómero 2)

F imagen536O HO imagen537F

O

imagen538H

H2N

N

imagen539N

imagen540N

imagen541

N

O

Cl Cl

imagen542

imagen543

15 Diastereómero que eluye último a partir de la separación cromatográfica de 59 mg del compuesto del Ejemplo 47 de acuerdo con el Procedimiento 15a. El material obtenido de este modo (30 mg) se sometió una vez más a una purificación de calidad por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Esto dio 19 mg del compuesto del epígrafe puro.

HPLC analítica quiral [Procedimiento 16]: Tr = 5,11 min.

20 CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 0,98 min; EM [IEPpos]: m/z = 562 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,33-3,42 (m, 1H), 3,43-3,53 (m, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,234,35 (m, 1H), 4,35-4,49 (m [AB], 2H), 5,90 (dd, 1H), 6,53-6,87 (s ancho, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,30-7,42 (m, 2H), 7,427,48 (m, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,38 (t, 1H).

Ejemplo 50

25 Carbamato de 2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il}acetil)amino]-1-(2,3-diclorofenil)etilo (mezcla de diastereómeros)

F imagen544O HO imagen545FO

O

imagen546HH2N N

imagen547N

imagen548N

N

O

imagen549Cl

Cl Cl Se agitaron a TA durante la noche 73 mg (0,20 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A, 60 mg (0,24 mmol) del compuesto del Ejemplo 44A, 46 mg (0,24 mmol) de EDC y 34 mg (0,24 mmol) de HOBt en 2 ml de DMF. Se añadió entonces a la solución 1 ml de ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se separó directamente en sus componentes por

imagen550

5 HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Se eliminó el disolvente de la fracción de producto en un evaporador rotatorio y el residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio 100 mg (83 % del teórico) del compuesto del epígrafe como una mezcla de diastereómeros.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,03 min; EM [IEPpos]: m/z = 596 (M+H)+.

Por HPLC preparativa en una fase quiral [Procedimiento 15a], fue posible separar los dos diastereómeros, véase el 10 Ejemplo 51 y Ejemplo 52.

Ejemplo 51

Carbamato d2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il}acetil)amino]-1-(2,3-diclorofenil)etilo e (diastereómero 1)

F imagen551O HO imagen552FO

O

imagen553HH2N N

imagen554N

imagen555N

imagen556

N

O Cl

imagen557

Cl Cl

imagen558

15 Diastereómero que eluye en primer lugar a partir de la separación cromatográfica de 100 mg del compuesto del Ejemplo 50 de acuerdo con el Procedimiento 15a. El material obtenido de este modo (47 mg) se sometió una vez más a una purificación de calidad por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Esto dio 32 mg del compuesto del epígrafe puro.

HPLC analítica quiral [Procedimiento 16]: Tr = 3,20 min.

20 CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,03 min; EM [IEPpos]: m/z = 596 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,44 (t, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,22-4,35 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 5,91 (t, 1H), 6,59-6,89 (d ancho, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,38-7,44 (m, 2H), 7,58-7,67 (m, 3H), 7,76 (d, 2H), 8,39 (t, 1H).

Ejemplo 52

25 Carbamato de 2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il}acetil)amino]-1-(2,3-diclorofenil)etilo (diastereómero 2)

imagen559

F imagen560O HO imagen561FO

O

imagen562HH2N N

imagen563N

imagen564N

N

O Cl

imagen565

Cl Cl Diastereómero que eluye último a partir de la separación cromatográfica de 100 mg del compuesto del Ejemplo 50 de acuerdo con el Procedimiento 15a. El material obtenido de este modo (50 mg) se sometió una vez más a una purificación de calidad por HPLC preparativa [Procedimiento 8]. Esto dio 39 mg del compuesto del epígrafe puro.

imagen566

5 HPLC analítica quiral [Procedimiento 16]: Tr = 6,05 min.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,03 min; EM [IEPpos]: m/z = 596 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,37-3,52 (m, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,23-4,34 (m, 1H), 4,354,48 (m [AB], 2H), 5,90 (dd, 1H), 6,59-6,88 (d ancho, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,38-7,45 (m, 2H), 7,57-7,67 (m, 3H), 7,76 (d, 2H), 8,39 (t, 1H).

10 Ejemplo 53

2-{3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}-N-{(2R)-1-hidroxi-3-[3(trifluorometil)fenil]propan-2-il}acetamida

F HO imagen567F

O HF

N

imagen568 imagen569N

imagen570N F

imagen571

N

O

F OH Cl

imagen572

imagen573

imagen574

Se añadieron 48 µl de N,N-diisopropiletilamina a una mezcla de 50 mg (137 µmol) del compuesto del Ejemplo 8A, 42

15 mg (164 µmol) del compuesto del Ejemplo 45A, 39 mg (205 µmol) de EDC y 28 mg (205 µmol) de HOBt en 1,36 ml de DMF. La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche y luego se separó directamente en sus componentes por HPLC preparativa [Procedimiento 9]. Esto dio 61 mg (79 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 1]: Tr = 2,01 min; EM [IEPpos]: m/z = 567 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,75 (dd, 1H), 2,96 (dd, 1H), 3,37 (dq, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,87-4,00 (m,

20 2H), 4,21-4,32 (m, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,90 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,45-7,59 (m, 4H), 7,63 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 8,12 (d, 1H).

Ejemplo 54

2-{3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}-N-{(2S)-1-hidroxi-3-[3

(trifluorometil)fenil]propan-2-il}acetamida

F HO imagen575FO HF N

imagen576 imagen577N

imagen578N F N

imagen579

O

F OH

imagen580

imagen581

Cl

De forma análoga al Ejemplo 53, 50 mg (137 µmol) del compuesto del Ejemplo 8A y 42 mg (164 µmol) del compuesto del Ejemplo 46A dieron 53 mg (68 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 1,26 min; EM [IEPpos]: m/z = 567 (M+H)+

5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,75 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 3,38 (dq, 2H), 3,82 (dd, 1H), 3,87-4,00 (m, 2H), 4,22-4,33 (m, 1H), 4,30-4,43 (m, 2H), 4,91 (t, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,44-7,59 (m, 4H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,74 (d, 2H), 8,11 (d, 1H).

Ejemplo 55

Carbamato de (2R)-2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-110 il}acetil)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]propilo

F

imagen582

Cl

Se añadieron 37 µl (210 µmol) de N,N-diisopropiletilamina a una mezcla de 38 mg (105 µmol) del compuesto del Ejemplo 8A, 42 mg (115 µmol) del compuesto del Ejemplo 47A, 28 mg (147 µmol) de EDC y 21 mg (147 µmol) de HOBt en 1,39 ml de DMF. La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h, se añadió entonces 1 ml de ácido

15 clorhídrico 1 M y la mezcla se separó directamente en sus componentes por HPLC preparativa [Procedimiento 9]. Esto dio 61 mg (79 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 1]: Tr = 2,01 min; EM [IEPpos]: m/z = 610 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,80 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 3,78-3,89 (m, 2H), 3,90-4,00 (m, 2H), 4,064,18 (m, 1H), 4,22-4,43 (m, 3H), 6,44-6,73 (s ancho, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,47-7,60 (m, 4H), 7,63 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 20 8,26 (d, 1H).

Ejemplo 56

Carbamato de (2S)-2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il}acetil)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]propilo

F

imagen583

Cl

Se añadieron 67 µl (383 µmol) de N,N-diisopropiletilamina a una mezcla de 70 mg (191 µmol) del compuesto del Ejemplo 8A, 79 mg (264 µmol) del compuesto del Ejemplo 48A, 44 mg (230 µmol) de EDC y 33 mg (230 µmol) de HOBt en 3 ml de DMF. La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche, se añadió entonces 1 ml de ácido

5 clorhídrico 1 M y la mezcla se separó directamente en sus componentes por HPLC preparativa [Procedimiento 9]. Esto dio 64 mg (55 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 1]: Tr = 2,03 min; EM [IEPpos]: m/z = 610 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,80 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 3,78-3,89 (m, 2H), 3,90-4,00 (m, 2H), 4,064,18 (m, 1H), 4,22-4,32 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 6,42-6,72 (s ancho, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,46-7,59 (m, 4H), 7,60-7,66 (m, 10 2H), 7,72-7,77 (m, 2H), 8,25 (d, 1H).

Ejemplo 57

Carbamato de 1-(2-clorofenil)-2-({[3-(4-clorofenil)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol1-il]acetil}amino)etilo (racemato)

H2N imagen584

O

imagen585 imagen586 imagen587F

O

H

N

imagen588

imagen589

imagen590

N

O

imagen591

Cl

15 Se agitó a TA durante la noche una mezcla de 66 mg (182 µmol) de ácido [3-(4-clorofenil)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético [para la preparación véase el Ejemplo 156A en el documento WO 2007/134862], 47 mg (219 µmol) del compuesto del Ejemplo 40A, 42 mg (219 µmol) de EDC y 35 mg (219 µmol) de HOBt en 4 ml de DMF, se añadió entonces 1 ml de ácido clorhídrico 1 M y la mezcla se separó directamente en sus componentes por HPLC preparativa [Procedimiento 23]. Esto dio 64 mg (63 % del teórico) del compuesto del

20 epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 1]: Tr = 1,25 min; EM [IEPpos]: m/z = 558 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,36-3,51 (m, 2H), 4,40-4,52 (m [AB], 2H), 5,03 (s ancho, 2H), 5,90 (dd, 1H), 6,55-6,91 (2 s ancho, 2H), 7,04-7,19 (m, 3H), 7,27-7,42 (m, 3H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,54 (s, 4H), 8,43 (t, 1H).

Ejemplo 58

25 Carbamato de 1-(2-clorofenil)-2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(1E)-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il]-4,5-dihidro-1H-1,2,4triazol-1-il}acetil)amino]etilo (racemato)

F

H2N imagen592

imagen593 imagen594 imagen595F

O

imagen596F

O

H

N

imagen597

imagen598

N

O

Cl

imagen599

imagen600

imagen601

Cl

Se agitó a TA durante la noche una mezcla de 128 mg (369 µmol) del compuesto del Ejemplo 33A, 95 mg (443 µmol) del compuesto del Ejemplo 40A, 85 mg (443 µmol) de EDC y 71 mg (443 µmol) de HOBt en 4 ml de DMF, se añadió entonces 1 ml de ácido clorhídrico 1 M y la mezcla se separó directamente en sus componentes por HPLC

5 preparativa [Procedimiento 23]. Esto dio 130 mg (65 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 1,30 min; EM [IEPpos]: m/z = 544 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,36-3,51 (m, 2H), 4,40-4,52 (m [AB], 2H), 5,91 (dd, 1H), 6,50-6,95 (2 s ancho, 2H), 6,87 (dq, 1H), 7,18 (dq, 1H), 7,30-7,41 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,62-7,72 (m, 4H), 8,44 (t, 1H).

Ejemplo 59

10 Carbamato de 1-(2-clorofenil)-2-({[3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluoropropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il]acetil}amino)etilo (racemato)

F

H2N imagen602F

OO

imagen603 imagen604 imagen605 imagen606FO H

N N N

Cl

imagen607

N

O Cl

imagen608

imagen609

Se sometió a hidrogenación en un aparato de hidrogenación de flujo continuo provisto con un cartucho de Pt al 5 % /C (H-Cube, de Thales Nano, Budapest, Modelo HC-2-SS) a un caudal de 1 ml/min, a temperatura de 60 ºC y a

15 presión normal una solución de 50 mg (92 µmol) del compuesto del Ejemplo 58 en 20 ml de metanol. Después de que finalizara la reacción, se eliminó el metanol de la solución en un evaporador rotatorio y el residuo se purificó por HPLC preparativa [Procedimiento 23]. Esto dio 22 mg (44 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 1,20 min; EM [IEPpos]: m/z = 546 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,57-2,67 (m, 2H), 3,30-3,50 (m, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,36-4,47 (m [AB], 20 2H), 5,89 (dd, 1H), 6,48-6,89 (2 s ancho, 2H), 7,30-7,41 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,61-7,71 (m, 4H), 8,38 (t, 1H).

Ejemplo 60

Carbamato de 2-({[3-(4-clorofenil)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acetil}amino)-1-[2(trifluorometil)fenil]etilo (racemato)

H2N imagen610

O

imagen611 imagen612 imagen613F

O

H

N

imagen614

N

O

F

F F Cl Se agitó a TA durante la noche una mezcla de 40 mg (111 µmol) de ácido [3-(4-clorofenil)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético [para la preparación véase el Ejemplo 156A en el documento WO 2007/134862], 33 mg (133 µmol) del compuesto del Ejemplo 37A, 25 mg (133 µmol) de EDC y 21 mg (133 µmol) de

imagen615

5 HOBt en 2,4 ml de DMF, se añadió entonces 1 ml de ácido clorhídrico 1 M y la mezcla se separó directamente por HPLC preparativa [Procedimiento 20] en sus componentes. Esto dio 53 mg (81 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,04 min; EM [IEPpos]: m/z = 592 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,37-3,52 (m, 2H), 4,39-4,52 (m [AB], 2H), 5,03 (s, 2H), 5,92 (dd, 1H), 10 6,45-6,88 (2 s ancho, 2H), 7,03-7,20 (m, 3H), 7,27-7,35 (m, 1H), 7,50-7,57 (m, 5H), 7,66-7,77 (m, 3H), 8,46 (t, 1H).

Ejemplo 61

Carbamato de 2-[({3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-[(1E)-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol1-il}acetil)amino]-1-[2-(trifluorometil)fenil]etilo (racemato)

F

H2N imagen616F

OO

imagen617 imagen618 imagen619FO H

N N N

imagen620

imagen621

N

O

F F F

imagen622

Cl

15 Se agitó a TA durante la noche una mezcla de 39 mg (111 µmol) del compuesto del Ejemplo 33A, 33 mg (133 µmol) del compuesto de 37A, 25 mg (133 µmol) de EDC y 21 mg (133 µmol) de HOBt en 1,2 ml de DMF, se añadió entonces 1 ml de ácido clorhídrico 1 M y la mezcla se separó directamente en sus componentes por HPLC preparativa [Procedimiento 20]. Esto dio 52 mg (81 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 1,34 min; EM [IEPpos]: m/z = 578 (M+H)+

20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,36-3,51 (m, 2H), 4,40-4,51 (m [AB], 2H), 5,89-5,96 (m, 1H), 6,47-6,82 (s ancho, 2H), 6,86 (dq, 1H), 7,18 (dq, 1H), 7,54 (t ancho, 1H), 7,62-7,75 (m, 7H), 8,46 (t, 1H).

Ejemplo 62

Carbamato de 2-({[3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluoropropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acetil}amino)-1-[2(trifluorometil)fenil]etilo (racemato)

imagen623

N

O

F

F F Cl Se sometió a hidrogenación en un aparato de hidrogenación de flujo continuo provisto con un cartucho de Pt al 5 %/C (H-Cube, de Thales Nano, Budapest, Modelo HC-2-SS) a un caudal de 1 ml/min, a temperatura de 60 ºC y a presión normal una solución de 30 mg (52 µmol) del compuesto del Ejemplo 61 en 15 ml de metanol. Después de

imagen624

5 que finalizara la reacción, se eliminó el metanol de la solución en un evaporador rotatorio y el residuo se purificó por HPLC preparativa [Procedimiento 23]. Esto dio 15 mg (50 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 1,24 min; EM [IEPpos]: m/z = 580 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,57-2,67 (m, 2H), 3,36-3,50 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,34-4,47 (m [AB], 2H), 5,86-5,94 (m, 1H), 6,45-6,86 (s ancho, 2H), 7,53 (t ancho, 1H), 7,60-7,76 (m, 7H), 8,40 (t, 1H).

10 Ejemplo 63

Carbamato de 2-(2-clorofenil)-3-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(1E)-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il]-4,5-dihidro-1H-1,2,4triazol-1-il}acetil)amino]propilo (racemato)

imagen625NH2O

F FOO

imagen626 imagen627F H

N N N

imagen628

F

H2N imagen629

imagen630 imagen631 imagen632F

O

imagen633F

O

H

N

imagen634

imagen635

imagen636

N

O Cl

imagen637

Se agitó a TA durante 1 h una mezcla de 47 mg (135 µmol) del compuesto del Ejemplo 33A, 34 mg (176 µmol) de

15 EDC y 24 mg (176 µmol) de HOBt en 1 ml de DMF, y a continuación, se añadieron 34 mg (149 µmol) del compuesto del Ejemplo 15A. La mezcla se agitó a TA durante 16 h y luego se separó directamente por HPLC preparativa [Procedimiento 9] en sus componentes. Esto dio 28 mg (37 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 1,31 min; EM [IEPpos]: m/z = 558 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,30-3,40 (m, 1H), 3,48 (dt, 1H), 3,66 (quin, 1H), 4,12-4,22 (m, 2H),

20 4,36-4,46 (m, 2H), 6,48 (s ancho, 2H), 6,86 (dq, 1H), 7,13-7,21 (m, 1H), 7,23-7,34 (m, 2H), 7,39-7,46 (m, 2H), 7,607,71 (m, 4H), 8,24 (t, 1H).

Ejemplo 64

Carbamato de 2-(2-clorofenil)-3-({[3-(4-clorofenil)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol1-il]acetil}amino)propilo (racemato)

imagen638NH2

O

imagen639 imagen640 imagen641F

H

N

imagen642

imagen643

imagen644

N

O

imagen645

imagen646

imagen647

Cl

De forma análoga al procedimiento del Ejemplo 63, se hicieron reaccionar 49 mg (135 µmol) de ácido [3-(4clorofenil)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético [para la preparación véase el Ejemplo 156A en el documento WO 2007/134862] con 34 mg (149 µmol) del compuesto del Ejemplo 15A. Esto dio 27 mg (35

5 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 1,26 min; EM [IEPpos]: m/z = 572/574 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,31-3,41 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,66 (quin, 1H), 4,12-4,22 (m, 2H), 4,35-4,46 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 6,48 (s ancho, 2H), 7,02-7,20 (m, 3H), 7,22-7,35 (m, 3H), 7,39-7,46 (m, 2H), 7,497,56 (m, 4H), 8,23 (t, 1H).

10 Ejemplo 65

{2-({[3-(4-Clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acetil}amino)-1-[2(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo (racemato)

H3imagen648C CH3

CH3O

imagen649O

NH

imagen650H

O

N

imagen651N

imagen652N

imagen653

N

O

F

F F Cl

imagen654

De forma análoga al procedimiento del Ejemplo 63, se hicieron reaccionar 43 mg (146 µmol) de ácido [3-(4

15 clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético [para la preparación véase el Ejemplo 88A en el documento WO 2007/134862] con 49 mg (161 µmol) de {2-amino-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de tercbutilo. Esto dio 59 mg (69 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,14 min; EM [IEPpos]: m/z = 580 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,54-0,61 (m, 2H), 0,87-0,94 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 3,18 (tt, 1H), 3,22

20 3,33 (m, 2H), 4,29-4,39 (m, 2H), 5,01 (s ancho, 1H), 7,47 (q, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,63-7,75 (m, 3H), 7,81 (d, 2H), 8,20 (m, 1H).

Ejemplo 66

{2-({[3-(5-Cloro-2-tienil)-4-(2-metoxietil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acetil}amino)-1-[2

(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo (racemato)

imagen655

H3imagen656C

CH3

CHimagen6573

CH3

O

imagen658 imagen659 imagen660O

imagen661O

NH

H

O

N

imagen662N

N

O

F

S F F

imagen663Cl

De forma análoga al procedimiento del Ejemplo 63, se hicieron reaccionar 47 mg (146 µmol) del compuesto del Ejemplo 52A con 49 mg (161 µmol) de {2-amino-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo. Esto dio 60 mg (68 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

5 CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,13 min; EM [IEPpos]: m/z = 604 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,35 (s, 9H), 3,21 (s, 3H), 3,23-3,28 (m, 1H), 3,35-3,42 (m, 1H), 3,55 (t, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,37 (s, 2H), 5,00 (s ancho, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,43-7,54 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,63-7,76 (m, 3H), 8,26 (m, 1H).

Ejemplo 67

10 {2-({[3-(5-Cloro-2-tienil)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acetil}amino)-1-[2(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo (racemato)

H3imagen664C

CH3 CH3O

imagen665O F

NH

imagen666HO N

imagen667N

imagen668N

imagen669

imagen670

N

O

F

S F F

imagen671Cl

De forma análoga al procedimiento del Ejemplo 63, se hicieron reaccionar 54 mg (146 µmol) de ácido [3-(5-cloro-2tienil)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético [para la preparación véase el Ejemplo 154A en

15 el documento WO 2007/134862] con 49 mg (161 µmol) de {2-amino-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de tercbutilo. Esto dio 64 mg (67 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 1,52 min; EM [IEPpos]: m/z = 654 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,35 (s, 9H), 3,20-3,41 (m, 2H), 4,38-4,49 (m, 2H), 4,96-5,08 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,03-7,10 (m, 1H), 7,12-7,28 (m, 4H), 7,31-7,39 (m, 1H), 7,42-7,49 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,63-7,78 (m,

20 3H), 8,28-8,36 (m, 1H).

Ejemplo 68

2-[3-(4-Clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{2-[(metilsulfonil)amino]-2-[2

(trifluorometil)fenil]etil}acetamida (racemato)

imagen672

imagen673O

H3C

imagen674O

imagen675S

imagen676NH

imagen677H

O

N

imagen678N

imagen679N

imagen680

N

O

F

F F Cl A TA, se añadieron 4,1 µl de cloruro de metanosulfonilo a una solución de 29 mg (48 µmol) del compuesto del Ejemplo 59A en 0,5 ml de piridina. La mezcla se agitó a TA durante 1 h, y se añadieron otros 4,1 µl de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla se agitó a TA durante otras 18 h, y se añadieron otros 12,3 µl de cloruro de

imagen681

5 metanosulfonilo durante un período de 3 h (265 µmol, 5,5 eq., en total). Después de 1 h, los componentes volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en un poco de DMSO y se purificó por HPLC preparativa [Procedimiento 9]. Esto dio 17 mg (65 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 1,19 min; EM [IEPpos]: m/z = 558 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,53-0,64 (m, 2H), 0,87-0,95 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 3,18 (tt, 1H), 3,27

10 3,44 (m, 2H), 4,31-4,42 (m, 2H), 4,74-4,84 (m, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,67-7,76 (m, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,22 (t, 1H).

Ejemplo 69

2-[3-(5-Cloro-2-tienil)-4-(2-metoxietil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{2-[(metilsulfonil)amino]-2-[2

(trifluorometil)fenil]etil}acetamida (racemato)

CHimagen6823imagen683O

H3C

imagen684O

Oimagen685S

imagen686NH

imagen687HO N

imagen688N

imagen689N

imagen690

imagen691

N

O

F S

F ClF

imagen692

15 De forma análoga al procedimiento del Ejemplo 68, se hicieron reaccionar 29 mg (46 µmol) del compuesto del Ejemplo 60A con cloruro de metanosulfonilo. Esto dio 25 mg (92 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 1,18 min; EM [IEPpos]: m/z = 582 (M+H)+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,72 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,25-3,46 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,98 (t, 2H), 20 4,35-4,45 (m, 2H), 4,75-4,84 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,67-7,79 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,938,05 (m, 1H), 8,30 (t, 1H).

Ejemplo 70

2-[3-(5-Cloro-2-tienil)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{2-[(metilsulfonil)amino]-2-[2(trifluorometil)fenil]etil}acetamida (racemato)

imagen693

imagen694O

H3C

imagen695O

imagen696S

imagen697 imagen698 imagen699F

imagen700NH

H

O

N

imagen701

N

O

F

S F F

imagen702Cl

De forma análoga al procedimiento del Ejemplo 68, se hicieron reaccionar 35 mg (52 µmol) del compuesto del Ejemplo 61A con cloruro de metanosulfonilo. Esto dio 14 mg (41 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL/EM [Procedimiento 3]: Tr = 1,33 min; EM [IEPpos]: m/z = 632 (M+H)+

5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,72 (s, 3H), 3,30-3,48 (m, 2H), 4,41-4,53 (m, 2H), 4,76-4,83 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,04-7,11 (m, 1H), 7,13-7,28 (m, 4H), 7,31-7,41 (m, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,87 (d, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,36 (t, 1H).

B. Evaluación de la actividad farmacológica

La acción farmacológica de los compuestos de acuerdo con la invención se puede mostrar en los ensayos 10 siguientes:

Abreviaturas:

EDTA ácido etilendiaminotetraacético

DMEM medio Eagle modificado de Dulbecco

FCS suero bovino fetal

HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico

SmGM medio de crecimiento de células de músculo liso

Tris-HCl clorhidrato de 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol

B-1. Ensayo celular in vitro para determinar la actividad del receptor de vasopresina

La identificación de agonistas y antagonistas de los receptores de vasopresina V1a y V2 de seres humanos y de ratas y también la cuantificación de la actividad de los compuestos de la invención tiene lugar usando líneas 15 celulares recombinantes. Estas células derivan originalmente de una célula epitelial de ovario de hámster (ovario de hámster chino, CHO K1, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, EE. UU.). Las líneas celulares de prueba expresan de forma constitutiva una forma modificada de la fotoproteína sensible a calcio acuorina que, después de su reconstitución con el cofactor coelenterazina, emite luz cuando se producen aumentos en las concentraciones de calcio libre [Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T, Nature 358, 325-327 (1992)]. 20 Además, las células están transfectadas de forma estable con los receptores V1a o V2 humanos o de rata. En el caso de los receptores V2 de acoplamiento a Gs, las células están transfectadas con un gen adicional, que codifica la proteína Gα16 promiscua [Amatruda TT, Steele DA, Slepak VZ, Simon MI, Proceedings in the National Academy of Science USA 88, 5587-5591 (1991)], bien independientemente o como un gen de fusión. Las células de prueba de receptor de vasopresina resultantes reaccionan a la estimulación de los receptores de vasopresina expresados de

25 forma recombinante mediante la liberación intracelular de iones de calcio, que se puede cuantificar por la luminiscencia de acuorina resultante usando un luminómetro adecuado [Milligan G., Marshall F., Rees S., Trends in Pharmacological Sciences 17, 235-237 (1996)].

Procedimiento de prueba:

El día antes del ensayo, se plaquean las células en medio de cultivo (DMEM, FCS al 10 %, glutamina 2 mM, HEPES

30 10 mM) en placas de microvaloración de 384 pocillos y se guardan en una incubadora de células (humedad atmosférica del 96 %, dióxido de carbono al 5 % v/v, 37 ºC). El día del ensayo, se reemplaza el medio de cultivo por una solución de Tyrode (NaCl 140 mM, KCl 5 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 2 mM, glucosa 20 mM, HEPES 20 mM), que contiene adicionalmente el cofactor coelenterazina (50 µM), y después se incuba la placa de microvaloración durante otras 3-4 horas Se disponen las sustancias de prueba a diversas concentraciones durante de 10 a 20 minutos en los pocillos de la placa de microvaloración antes de añadir el agonista [Arg8]-vasopresina, y se mide inmediatamente la señal lumínica resultante en el luminómetro. Se calculan los calores de CI50 usando el programa de ordenador GraphPad PRISM (versión 3.02).

imagen703

La tabla siguiente muestra los valores representativos de CI50 para los compuestos de la invención en la línea de células transfectada con el receptor V1a o V2 humano:

Tabla

Ejemplo nº: CI50 hV1a [µM] CI50 hV2 [µM]

2: 0,001 0,016

6: 0,012 0,001

9: 0,063 0,005

10: 0,024 0,009

13: 0,004 0,070

19: 0,013 0,011

25: 0,008 0,005

33: 0,017 0,008

36: 0,019 0,013

39: 0,025 0,010

42: 0,008 0,003

47: 0,005 0,002

52: 0,007 0,002

53: 0,004 0,015

57: 0,010 0,022

59: 0,014 0,048

66: 0,051 1,2

67: 0,018 0,30

69: 0,13 3,5

10 B-2. Ensayo celular in vitro para detectar la acción de agonistas del receptor de vasopresina V1a sobre laregulación de genes profibróticos

La línea celular H9C2 descrita como un tipo de cardiomiocito (American Type Culture Collection N.º de ATCC CRL1446), aislada a partir de tejido cardíaco de rata, expresa de forma endógena el receptor de vasopresina V1A AVPR1A en un número de copias alto, mientras que la expresión de AVPR2 no se puede detectar. Para ensayos

15 celulares para la inhibición de la regulación dependiente de AVPR1A de la expresión génica por antagonistas del receptor, el procedimiento es como sigue:

Se siembran células H9C2 en placas de microvaloración de 12 pocillos para cultivo celular, a una densidad celular de 100.000 células/pocillo, en 1,0 ml de medio Opti-MEM (Invitrogen Corp., Carlsbad CA, EE. UU., N.º de cat. 11058-021) con solución de FCS al 2 % y penicilina/estreptomicina al 1 % (Invitrogen, N.º de cat. 10378-016), y se 20 mantienen en una incubadora de células (humedad atmosférica del 96 %, dióxido de carbono al 5 %, 37 ºC). Después de 24 horas, se cargan juegos de tres pocillos (triplicado) con solución de vehículo (control negativo), solución de vasopresina (acetato de [Arg8]-vasopresina, Sigma, N.º de cat. V9879) o sustancia de prueba (disueltas

en vehículo: agua con el 20 % en volumen de etanol) y solución de vasopresina. En el cultivo celular, la concentración final de vasopresina es de 0,05 µM. La solución de sustancia de prueba se añade al cultivo celular en volúmenes pequeños, y de este modo no se supera una concentración final del 0,1 % de etanol en el ensayo celular. Después de un tiempo de incubación de 6 horas, se retira el sobrenadante de cultivo con succión, se lisan las células adherentes en 250 µl de tampón RLT (Qiagen, Ratingen, N.º de cat. 79216) y se aísla el ARN a partir de este lisado usando el kit RNeasy (Qiagen, N.º de cat. 74104). Esto va seguido de digestión con ADNasas (Invitrogen, N.º de cat. 18068-015), síntesis de ADNc (sistema de transcripción inversa ImProm-II, Promega, N.º de cat. A3800) y RTPCR (pPCR MasterMix RT-QP2X-03-075 de Eurogentec, Seraing, Bélgica). Todos los procedimientos tienen lugar de acuerdo con los protocolos de trabajo de los fabricantes de los reactivos de prueba. Los primeros juegos para la RTPCR se seleccionan sobre la base de las secuencias de ARNm del gen (NCBI Genbank Entrez Nucleotide Data Base) usando el programa Primer3Plus con sondas TAMRA marcadas con 6-FAM. La RTPCR para determinar la expresión relativa de ARNm en las células de los diversos lotes de ensayo se lleva a cabo usando el detector de secuencias ABI Prism 7700 de Applied Biosystems en formato de placa de microvaloración de 96 pocillos o 384 pocillos de acuerdo con las instrucciones de funcionamiento del instrumento. La expresión génica relativa se representa mediante el valor Ct delta-delta [Applied Biosystems, boletín de usuario N.º 2 ABI Prism 7700 SDS 11 de diciembre de 1997 (actualizado, 10/2001)] con referencia al nivel de expresión del gen de la proteína ribosómica L32 (N.º de acceso de Genbank NM_013226) y el valor umbral de Ct de 35.

B-3. Ensayo in vivo para detectar el efecto cardiovascular: medida de la tensión arterial en ratas anestesiadas (‘modelo de exposición a vasopresina’)

En ratas Sprague-Dawley macho (250--350g de peso corporal) bajo anestesia por inyección de cetamina/xilazina/pentobarbital, se introducen tubos de polietileno (PE-50; Intramedic), que están precargados con solución isotónica de cloruro de sodio que contiene heparina (500 IU/ml) en la vena yugular y la vena femoral y después se ligan. A través de un acceso venoso, con ayuda de una jeringuilla, se inyecta Arg-vasopresina; la sustancia de prueba se administra a través del segundo acceso venoso. Para determinar la tensión arterial sistólica, se liga un catéter de presión (Millar SPR-320 2F) en la arteria carótida. El catéter arterial se conecta a un transductor de presión que suministra señales a un ordenador de registro equipado con un programa informático de registro adecuado. En un experimento típico, se administran al animal de experimentación 34 inyecciones intravenosas rápidas sucesivas a intervalos de 10-15 min con una cantidad definida de Arg-vasopresina (30 ng/kg) en solución isotónica de cloruro de sodio y, cuando la tensión arterial ha alcanzado de nuevo niveles iniciales, se administra la sustancia que se prueba como una inyección intravenosa rápida, con infusión continua posterior, en un disolvente adecuado. Después de esto, a intervalos definidos (10-15 min), se administra de nuevo la misma cantidad de Argvasopresina que al inicio. Sobre la base de los valores de tensión arterial, se realiza una determinación del grado en que la sustancia de prueba contrarresta el efecto hipertensor de la Arg-vasopresina. Los animales de control reciben sólo disolvente, en lugar de la sustancia de prueba.

Tras la administración intravenosa, los compuestos de la invención, en comparación con los controles de disolvente, producen una inhibición del aumento de la tensión arterial provocado por la Arg-vasopresina.

B-4. Ensayo in vivo para detectar el efecto cardiovascular: investigaciones de diuresis en ratas conscientes en jaulas de metabolismo

Se mantienen ratas Wistar (300-450 g de peso corporal) con acceso libre a comida (Altromin) y agua para beber. Durante el experimento, se mantiene a los animales con acceso libre a agua potable durante de 4 a 8 horas individualmente en jaulas de metabolismo adecuadas para ratas de esta clase de peso (Tecniplast Deutschland GmbH, D-82383 Hohenpeißenberg). Al comienzo del experimento, se administra la sustancia que se prueba a los animales en un volumen de 1 a 3 ml/kg de peso corporal de un disolvente adecuado por medio de una sonda nasogástrica al estómago. Los animales de control reciben sólo disolvente. Las pruebas de controles y de sustancias se llevan a cabo en paralelo el mismo día. Los grupos de control y los grupos de dosis de sustancia consisten, cada uno, en de 4 a 8 animales. Durante el experimento, se recoge de forma continua la orina excretada por los animales en un receptor en la base de la jaula. Se determina el volumen de orina por unidad de tiempo por separado para cada animal y se mide la concentración de iones de sodio y potasio excretados en la orina mediante procedimientos estándar de fotometría de llama. Para obtener un volumen de orina suficiente, se da a los animales una cantidad definida de agua por sonda nasogástrica al comienzo del experimento (normalmente, 10 ml por kilogramo de peso corporal). Antes del comienzo del experimento y después del final del experimento, se determina el peso corporal de los animales individuales.

Tras la administración oral, en comparación con aplicaciones de disolvente de control, los compuestos de la invención producen un aumento de la excreción de orina, que se basa esencialmente en un aumento de la excreción de agua (acuaresis).

B-5. Ensayo in vivo para detectar el efecto cardiovascular: investigaciones hemodinámicas en perros anestesiados

20 y 30 kg con pentobarbital (30 mg/kg iv, Narcoren®, Merial, Alemania) para las intervenciones quirúrgicas y los fines de la investigación hemodinámica y funcional. Adicionalmente, el cloruro de alcuronio (3 mg/animal iv, Alloferin®, ICN Pharmaceuticals, Alemania) sirve como relajante muscular. Se intuba a los perros y se conectan a un respirador con una mezcla de oxígeno/aire ambiental (40/60 %, aproximadamente 5-6 l/min). La respiración tiene lugar usando un respirador de Draeger (Sulla 808) y se realiza un seguimiento usando un analizador de dióxido de carbono (Engström). La anestesia se mantiene por infusión continua de pentobarbital (50 µg/kg/min); se usa fentanilo como analgésico (10 µg/kg/h). Una alternativa al pentobarbital es el uso de isoflurano (del 1-2 % en volumen).

En intervenciones preparatorias, se implanta a los perros un marcapasos cardíaco. A un tiempo de 21 días antes de la primera prueba de fármacos (es decir, inicio del experimento), se implanta un marcapasos cardíaco de Biotronik (Logos®) en un pliegue de piel subcutáneo y se pone en contacto con el corazón a través de un electrodo de marcapasos que se hace avanzar a través de la vena yugular externa, con iluminación, en el ventrículo derecho.

Al mismo tiempo que el implante del marcapasos, por medio del avance retrógrado de fórceps de biopsia 7F (Cordis) a través de un introductor de vaina (Avanti+®; Cordis) en la arteria femoral, y después de un paso atraumático a través de la válvula aórtica, se define una lesión de la válvula mitral, con seguimiento por ecocardiografía e iluminación. Después de esto, se retiran todos los accesos y el perro se despierta espontáneamente de la anestesia. Después de otros 7 días (es decir, 14 días antes de la primera prueba de fármacos), se activa el marcapasos descrito anteriormente y se estimula el corazón a una frecuencia de 220 latidos por minuto.

Los experimentos de prueba de fármacos reales tienen lugar 14 y 28 días después del comienzo de la estimulación del marcapasos, usando la siguiente instrumentación:

 Introducción de una sonda vesical para descargar la vejiga y para medir el flujo de orina;

 Unión de derivaciones de ECG a las extremidades (para medida de ECG);

 Introducción de un tubo PE-300 de Fluidmedic® cargado con solución de cloruro de sodio en la arteria femoral; Este tubo se conecta a un sensor de presión (Braun Melsungen, Alemania) para medir la tensión arterial sistémica;

 Introducción de un catéter de punta Millar (tipo 350 PC, Millar Instruments, Houston, EE. UU.) a través de la aurícula izquierda o a través de una entrada fijada en la arteria carótida, para medir la hemodinámica cardíaca;

 Introducción de un catéter Swan-Ganz (CCOmbo 7.5F, Edwards, Irvine, EE. UU.) a través de la vena yugular en la arteria pulmonar, para medir el gasto cardíaco, la saturación de oxígeno, la tensión arterial pulmonar y la tensión venosa central;

 Emplazamiento de un catéter venoso en la vena cefálica, para infundir pentobarbital, para reemplazo de líquidos y para toma de muestras de sangre (para la determinación de las concentraciones plasmáticas de sustancia u otros valores sanguíneos clínicos);

 Emplazamiento de un catéter venoso de la vena safena, para infundir fentanilo y para la administración de sustancia.;

 Infusión de vasopresina (Sigma) en dosificación creciente, hasta una dosis de 4 mU/kg/min. Después, se prueban las sustancias farmacológicas con esta dosificación.

En caso necesario, se amplifican las señales primarias (amplificador Gould, Gould Instrument Systems, Valley View, EE. UU. o monitor de vigilancia Edwards, Edwards, Irvine, EE. UU.) y se introducen posteriormente en el sistema Ponemah (DataSciences Inc, Minneapolis, EE. UU.) para su evaluación. Las señales se registran continuamente a lo largo del periodo experimental, y después se procesan digitalmente mediante dicho programa informático, y se realiza el promedio durante 30 segundos.

C. Realizaciones ejemplares de composiciones farmacéuticas

Los compuestos de la invención se pueden convertir en preparaciones farmacéuticas de las siguientes maneras:

Comprimido:

Composición:

100 mg del compuesto de acuerdo con la invención, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (de BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.

Peso del comprimido 212 mg, diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm. Producción: Se granula la mezcla de compuesto de acuerdo con la invención, lactosa y almidón con una solución al 5 % de

concentración (m/m) de PVP en agua. Se seca el granulado y después se mezcla con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Se comprime esta mezcla en una prensa de comprimidos convencional (véase anteriormente para el formato del comprimido). Una fuerza de compresión orientativa para la compresión son 15 kN.

Suspensión que se puede administrar por vía oral: Composición:

1000 mg del compuesto de acuerdo con la invención, 1000 mg de etanol (al 96 %), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana de FMC, Pensilvania, EE. UU.) y 99 g de agua.

10 ml de suspensión oral corresponden a una única dosis de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención.

Producción:

Se suspende el Rhodigel en etanol y se añade el compuesto de acuerdo con la invención a la suspensión. Se añade el agua mientras se agita. Se agita la mezcla durante aproximadamente 6 horas hasta que se completa el hinchamiento del Rhodigel.

Solución que se puede administrar por vía oral:

Composición:

500 mg del compuesto de acuerdo con la invención, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilen glicol 400. 20 g de solución oral corresponden a una dosis única de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención.

Producción:

Se suspende el compuesto de acuerdo con la invención en la mezcla de polietilen glicol y polisorbato con agitación. Se continúa con el procedimiento de agitación hasta que el compuesto de acuerdo con la invención se ha disuelto completamente.

Solución i.v.:

Se disuelve el compuesto de acuerdo con la invención a una concentración por debajo de la solubilidad de saturación en un disolvente fisiológicamente tolerado (p. ej., solución salina isotónica, solución de glucosa al 5 % y/o solución de PEG 400 al 30 %). Se esteriliza la solución por filtración y se usa para cargar recipientes de inyección estériles y sin pirógenos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de fórmula (I)

R3C

O H

imagen1 imagen2R1

LN N

imagen3N (I),

Rimagen43B R3A imagen5O N R2

imagen6

en la que

5 R1 representa alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6), cada uno de los cuales puede estar mono o disustituido con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y fenilo,

donde cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido hasta dos veces con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), oxo, hidroxi, trifluorometoxi y alcoxi (C110 C4)

y

donde fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), hidroxi, hidroximetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), alcoximetilo (C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C4),

15 aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo (C1-C4) y dialquilaminocarbonilo (C1-C4),

o

representa cicloalquilo (C3-C6) que puede estar mono o disustituido con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), oxo, hidroxi, trifluorometoxi y alcoxi (C1-C4),

20 R2 representa fenilo o tienilo que pueden estar mono o disustituidos con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), hidroxi, trifluorometoxi y alcoxi (C1-C4),

R3AR3B

, y R3C independientemente unos de otros representan hidrógeno, flúor, cloro, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), difluorometoxi, trifluorometoxi o alcoxi (C1-C4),

25 pero donde al menos uno de los radicales R3A, R3B, R3C es diferente de hidrógeno,

y

L representa un grupo de fórmula

imagen7

*

designa el punto de unión al átomo de N adyacente

y

90

** designa el punto de unión al anillo de fenilo, n significa el número 0, 1 o 2, R4 significa hidrógeno o metilo, R5 significa un grupo de fórmula -O-C(=O)-NR7AR7B, -NR8-C(=O)-NR7AR7B, -NR8-SO2-NR7AR7B, -NR8

5 C(=O)-R9, -NR8-SO2-R10 o -NR8-C(=O)-OR10 en las que R7A y R7B independientemente uno de otro representan hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6) o, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener otro heteroátomo de anillo del grupo que consiste en N, O y S y que puede estar mono o disustituido con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), hidroxi

10 y oxo, R8 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R9 representa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6), y

R10

representa alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6),

15 y R6 tiene el significado de R5 dado anteriormente o significa hidroxi, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
2. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en la que R1 representa alquilo (C1-C4) o alquenilo (C2-C4), cada uno de los cuales puede estar mono o 20 disustituido con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxi,

metoxi y etoxi, o representa bencilo que puede estar sustituido en el anillo de fenilo con un radical seleccionado del grupo

que consiste en flúor, cloro, metilo, trifluorometilo y metoxi,

25 o representa ciclopropilo, R2 representa fenilo o tienilo que están sustituidos con un radical seleccionado del grupo que consiste

en flúor y cloro, R3A y R3B independientemente uno de otro representan hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi 30 o trifluorometoxi, pero donde al menos uno de los radicales R3A y R3B es diferente de hidrógeno, R3C

representa hidrógeno, y L representa un grupo de fórmula

imagen8

en la que

* designa el punto de unión al átomo de N adyacente y ** designa el punto de unión al anillo de fenilo, n significa el número 0 o 1,

5 y R5 significa un grupo de fórmula -O-C(=O)-NHR7B, -NH-C(=O)-NHR7B, -NH-C(=O)-R9, -NH-SO2-R10 o -NH-C(=O)-OR10 en las que R7B

representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R9 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), 10 y R10

representa alquilo (C1-C4), y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
3. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 en la que R1 representa 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, 3,3,3-trifluoropropilo o 3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-ilo,

15 R2 representa p-clorofenilo, R3A y R3B independientemente uno de otro representan hidrógeno, cloro o trifluorometilo, pero donde al menos uno de los radicales R3A y R3B es diferente de hidrógeno,

R3C

representa hidrógeno, y 20 L representa un grupo de fórmula

imagen9

*

designa el punto de unión al átomo de N adyacente

y

**

designa el punto de unión al anillo de fenilo,

n

significa el número 0 o 1,

25

y

R5

significa un grupo de fórmula -O-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH2 o -NH-SO2-R10 en la que

R10

representa metilo o etilo,

y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
4. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I)

como se define en las reivindicaciones 1 a 3,

30

caracterizado porque un compuesto de fórmula (II)

92

O

imagen10

en la que R1 y R2 tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 a 3, se acopla en un disolvente inerte con activación de la función de ácido carboxílico con un compuesto de fórmula (III) R3C

L NH2

Rimagen113B R3A

(III),5

en la que L, R3A, R3B y R3C tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 a 3,

y los compuestos de fórmula (I) así obtenidos se separan dado el caso en sus enantiómeros y/o diastereómeros y/o se convierten con los (i) disolventes y/o los (ii) ácidos o kas bases apropiados en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

10 5. Compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.
6. Compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardíaca aguda y crónica, hiponatremia hipervolémica y euvolémica, cirrosis hepática, ascitis, edemas y del síndrome de secreción inadecuada de HAD

15 (SIADH).
7. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardíaca aguda y crónica, hiponatremia hipervolémica y euvolémica, cirrosis hepática, ascitis, edemas y del síndrome de secreción inadecuada de HAD (SIADH).

20 8. Medicamento que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con uno o más auxiliares inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados.
9. Medicamento que contiene un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con uno o más principios activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en diuréticos, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, bloqueantes de beta-receptores, antagonistas de receptores

25 mineralocorticoides, nitratos orgánicos, donadores de NO y principios activos ionotrópicos positivos.
10. Medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9 para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardíaca aguda y crónica, hiponatremia hipervolémica y euvolémica, cirrosis hepática, ascitis, edemas y del síndrome de secreción inadecuada de HAD (SIADH).

93