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KR20130097775A - 테오필린과 페북소스타트의 병용 치료 방법 - Google Patents

테오필린과 페북소스타트의 병용 치료 방법 Download PDF

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KR20130097775A
KR20130097775A KR1020137009027A KR20137009027A KR20130097775A KR 20130097775 A KR20130097775 A KR 20130097775A KR 1020137009027 A KR1020137009027 A KR 1020137009027A KR 20137009027 A KR20137009027 A KR 20137009027A KR 20130097775 A KR20130097775 A KR 20130097775A
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히만슈 나이크
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다케다 파마슈티칼스 유에스에이, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 테오필린을 사용한 치료를 필요로 하는, 이차 질환 상태도 겪는 환자의 고요산혈증을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기에서 환자는, 환자에게 테오필린 독성을 초래하지 않고 제조업체의 테오필린 권장 투여량의 상당한 조정 없이, 크산틴 산화환원효소 억제제와 테오필린의 병용 치료를 받는다.

Description

테오필린과 페북소스타트의 병용 치료 방법{METHODS FOR CONCOMITANT TREATMENT OF THEOPHYLLINE AND FEBUXOSTAT}
관련 출원 정보
본 출원은 2010년 9월 10일자로 출원된 미국 가출원 제61/381,482호에 대한 우선권을 주장하며, 그 전문의 내용이 본 명세서에 참조문헌으로 인용되어 있다.
분야
본 발명은 테오필린을 사용한 치료도 필요로 하는 환자에서 고요산혈증을 치료하는 신규한 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 테오필린을 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제와 병용하여 투여하는 방법에 관한 것이며, 여기에서 크산틴 산화환원효소 억제제는 테오필린의 혈장 농도를 변화시키지 않는다.
상당수의 환자는 호흡기 계통 질환에 걸리며, 이 질환은 천식, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 폐기종, 신생아 무호흡증 및 신생아 서맥을 포함한다. 호흡기 질환의 일차 치료법 중의 하나는 테오필린의 사용이다.
테오필린은 기관지 천식의 증상을 치료하는 약제로 빈번히 사용되는 유용한 약물이다. 유효 혈중 농도는 약 10 내지 20μg/ml의 범위임이 당업계에 공지되어 있다. 그러나, 테오필린의 혈중 농도가 20μg/ml를 초과하면, 때때로 심장혈관계와 중추신경계에 관련된 심각한 부작용이 발생한다. 또한, 개인간 혈중 농도 차이가 크다. 다양한 조건(예를 들면, 심부전증, 간 및 신장 질환 등), 연령 차이, 흡연 등도 큰 영향을 미친다. 추가적으로, 테오필린은 성인에게서 약 6시간의 짧은 생물학적 반감기를 갖는다. 유효 혈중 농도를 유지하기 위해서, 하루에 4번의 투여가 필요한 것으로 생각되어 왔다. 그러나, 이러한 빈번한 투여는 환자에게 성가시며, 환자의 순응도를 감소시키고, 질병의 상태를 악화시킨다. 특히, 기관지 천식의 발작은 종종 새벽에 일어난다. 이러한 발작은 취침 직전 테오필린을 섭취하는 것으로는 충분히 예방할 수 없으며, 따라서, 새벽 가까이에 반복 섭취가 필요하다. 따라서, 과거에는, 지속 방출 형태의 테오필린 제형을 개발하려는 계속적인 노력이 있었다. 시중에서 이미 여러 제형이 이용가능하다.
상당수의 환자에게 발생하는 다른 질환은 통풍이다. 통풍은 미합중국에서 3백만 내지 5백만 인구에 발생하며 발병률 및 유병률이 증가하고 있다. 통풍은 급성 관절염, 만성 통풍 관절병증, 통풍결절 및 요산 요석증의 발열로 특징지워지는 심각한 건강 상태이며, 광범위의 동반상병이 연관되고, 이는 심장혈관 질환, 만성 신장 질환 및 대사 증후군을 포함한다. 관절 수준에서, 통풍 발열은 어느 관절에나 발생할 수 있고, 후에 만성 다발성 관절염으로 발전할 수 있는 증식성 골 반응을 동반하는 급성 단일관절염 관절병의 과정으로 가장 잘 특징지워진다. 통풍 발작은 대부분 다리에서 일어나는 경향이 있으며 시간이 지남에 따라 추가적인 관절이 관여될 수 있다.
통풍에서의 근본적인 대사 이상은 고요산혈증이며, 이는 혈청 요산염(sUA) 수준에 있어 6.8 m/dL 이상의 상승으로 정의되는 상태이다. 고요산혈증은 요산염 결정이 과포화 체액으로부터 형성되고 요산염 대사의 장애로 인하여 관절, 통풍결절 및 실질 장기에 침착될 때 통풍으로 발전한다. 요산은 퓨린 대사의 최종 산물이며 하이포크산틴→크산틴→요산의 연쇄 반응으로 생성된다.
요산염-저하 요법(ULT)은 통풍을 동반한 대상체에서 고요산혈증을 치료하기 위해 사용된다. ULT의 목적은 sUA를, 6.0 mg/dL 이하, 요산 일나트륨이 세포외액을 포화시키는 농도 아래로 감소시키는 것이다. sUA 수준을 6.0 mg/dL 미만으로 감소시키고 유지하기 위한 ULT의 사용은 궁극적으로 통풍 발열의 빈도를 감소시키고, 통풍결절의 크기와 수를 감소시키며, 삶의 질을 향상시킴으로써 통풍의 임상 증상을 개선한다. 통풍 치료에 사용될 수 있는 한 가지 대안은 크산틴 산화효소 억제제, 예를 들어 알로퓨리놀의 투여이다. 일반적으로, 알로퓨리놀은 통풍의 일차 치료의 하나로 생각되며 통풍 치료법으로써 광범위하게 사용되어 왔다.
그러나, 임상의는 호흡기 질환, 예를 들어 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 폐기종, 신생아 무호흡증 및 신생아 서맥도 겪는 고요산혈증 환자를 위해 선택할 수 있는 치료법이 거의 없다. 이러한 호흡기 질환을 위한 일차 치료법 중의 하나는 기관지확장제인 테오필린의 투여이다. 테오필린이 본 명세서에 기재된 호흡기 질환의 치료를 제공함에도 불구하고, 테오필린의 치료학적 혈중 농도 범위는 매우 좁은 것으로 생각되며, 약 10 내지 20 μg/ml의 범위이다. 이와 같이, 테오필린 투여가 10μg/ml의 최소 혈중 농도를 제공하지 않으면, 환자에게 호흡기 상태의 상당한 안정이 제공되지 않으며, 20μg/ml을 초과하는 혈중 농도에서는, 환자는 부작용, 예를 들어 복통, 두통, 근육 경련, 떨림, 빈맥 및 발작을 겪기 쉽다. 따라서, 임상의는 테오필린 치료를 필요로 하는 환자의 치료법을 결정함에 있어서 주의해야 하며, 테오필린의 혈중 농도를 증가시키거나 감소시킬 수 있는 약물의 상호작용에 대한 가능성을 면밀히 주시해야 한다.
알로퓨리놀의 투여가 테오필린의 대사와 상호 작용하여, 테오필린을 천천히 대사시키고, 혈중 농도를 증가시킨다는 것이 당업계에 추가로 공지되어 있다. 당업계에서 논의되는 바와 같이, 알로퓨리놀과 테오필린이 병용 투여되는 환자의 테오필린의 곡선 하 면적(AUC)은 27%까지 증가한다고 보고되고 있으며, 반감기는 대략적으로 25% 증가되었고, 테오필린의 청소율(clearance)은 21% 감소될 수 있다[참조: Manfredy BA, et al., Clin. Pharmacol. Ther., 1981; 29(2), pp. 224-229]. 따라서, 임상의는 증가된 테오필린 농도로부터 초래될 수 있는 원하지 않는 부작용을 피하면서도, 두 질환 상태 모두를 위한 치료학적 투여량을 결정하기 위해 테오필린 투여 및/또는 알로퓨리놀 투여를 변경해야 한다.
따라서, 이러한 고려사항들을 참작하여, 약물 유해반응으로 인한 조정 없이 테오필린의 통상적 투여량을 투여할 수 있는, 호흡기 장애도 겪는 고요산혈증 환자를 위한 치료법을 개발하려는 요구가 당업계에 존재한다.
본 발명은 테오필린을 사용한 치료를 필요로 하는 환자의 고요산혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 테오필린 투여 및 크산틴 산화효소 억제제와의 병용 치료에 통상적으로 연관되는 약물 간 상호작용을 피한다.
하나의 양태로, 고요산혈증 및 하나 이상의 이차 질환 상태를 겪는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 고요산혈증의 치료를 필요로 하는 환자에서 고요산혈증을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 대상체는 하나 이상의 이차 질환 상태를 치료하기 위해 테오필린의 병용 투여도 받고 있으며, 또한 (ⅰ) 상기 환자에 대한 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 상기 환자에게 테오필린 독성을 초래하지 않고, (ⅱ) 테오필린의 투여량은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 90% 내지 약 110% 범위이다.
상기 이차 질환 상태는 천식, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 폐기종, 신생아 무호흡증, 신생아 서맥 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 양태의 방법에 기재된 바와 같이, 크산틴 산화환원효소 억제제는 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산, 2-[3-시아노-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[3-시아노-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-(3-시아노-4-하이드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[4-(2-카복시프로폭시)-3-시아노페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 1-(3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐)-1H-피라졸-4-카복실산, 1-3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-카복실산, 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-(1H)-온, 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨 염(±), 3-(2-메틸-4-피리딜)-5-시아노-4-이소부톡시페닐)-1,2,4-트리아졸 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함할 수 있다.
더욱이, 본 양태의 방법은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 95% 내지 약 105% 범위 및 약 99% 내지 약 101% 범위의 테오필린 투여량을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법은 삼차 질환 상태를 겪는 환자도 포함할 수 있으며, 상기 삼차 질환 상태는 통풍, 고혈압, 신부전, 신결석증, 급성 통풍 관절염, 만성 통풍 관절 질환, 결절 통풍, 요산 요석증, 요산 신장병, 진행성 신장 질환 및 이들의 조합을 포함한다. 또한, 본 양태의 방법은 크산틴 산화환원효소 억제제를 사용한 치료에 앞서 이전에 테오필린 치료를 받고 있었던 환자에서의 고요산혈증의 치료를 포함한다.
다른 양태로, 고요산혈증 및 하나 이상의 이차 질환 상태를 겪는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 고요산혈증의 치료를 필요로 하는 환자에서 고요산혈증을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 대상체는 하나 이상의 이차 질환 상태를 치료하기 위해 테오필린의 병용 투여도 받을 것이며, 또한 (ⅰ) 상기 환자에 대한 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 상기 환자에게 테오필린 독성을 초래하지 않을 것이고, (ⅱ) 테오필린의 투여량은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 90% 내지 약 110% 범위일 것이다.
상기 이차 질환 상태는 천식, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 폐기종, 신생아 무호흡증, 신생아 서맥 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 양태의 방법에 기재된 바와 같이, 크산틴 산화환원효소 억제제는 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산, 2-[3-시아노-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[3-시아노-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-(3-시아노-4-하이드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[4-(2-카복시프로폭시)-3-시아노페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 1-(3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐)-1H-피라졸-4-카복실산, 1-3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-카복실산, 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-(1H)-온, 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨 염(±), 3-(2-메틸-4-피리딜)-5-시아노-4-이소부톡시페닐)-1,2,4-트리아졸 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함할 수 있다.
더욱이, 본 양태의 방법은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 95% 내지 약 105% 범위 및 약 99% 내지 약 101% 범위의 테오필린 투여량을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법은 삼차 질환 상태를 겪는 환자도 포함할 수 있으며, 상기 삼차 질환 상태는 통풍, 고혈압, 신부전, 신결석증, 급성 통풍 관절염, 만성 통풍 관절 질환, 결절 통풍, 요산 요석증, 요산 신장병, 진행성 신장 질환 및 이들의 조합을 포함한다. 또한, 본 양태의 방법은 크산틴 산화환원효소 억제제를 사용한 치료에 앞서 이전에 테오필린 치료를 받은 적이 없고, 두 약물을 병용하는 치료를 시작할 환자에서의 고요산혈증의 치료를 포함한다.
또 다른 양태로, 본 발명은 통풍과 고요산혈증 및 하나 이상의 삼차 질환 상태를 겪는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 통풍을 겪고 있으며 통풍의 치료를 필요로 하는 환자에서 고요산혈증을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 대상체는 하나 이상의 삼차 질환 상태를 치료하기 위해 테오필린의 병용 투여도 받고 있으며, 또한 (ⅰ) 상기 환자에 대한 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 상기 환자에게 테오필린 독성을 초래하지 않고, (ⅱ) 테오필린의 투여량은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 90% 내지 약 110% 범위이다.
상기 삼차 질환 상태는 천식, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 폐기종, 신생아 무호흡증, 신생아 서맥 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 양태의 방법에 기재된 바와 같이, 크산틴 산화환원효소 억제제는 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산, 2-[3-시아노-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[3-시아노-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-(3-시아노-4-하이드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[4-(2-카복시프로폭시)-3-시아노페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 1-(3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐)-1H-피라졸-4-카복실산, 1-3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-카복실산, 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-(1H)-온, 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨 염(±), 3-(2-메틸-4-피리딜)-5-시아노-4-이소부톡시페닐)-1,2,4-트리아졸 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함할 수 있다.
더욱이, 본 양태의 방법은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 95% 내지 약 105% 범위 및 약 99% 내지 약 101% 범위의 테오필린 투여량을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법은 사차 질환 상태를 겪는 환자도 포함할 수 있으며, 상기 사차 질환 상태는 고혈압, 신부전, 신결석증, 급성 통풍 관절염, 만성 통풍 관절 질환, 결절 통풍, 요산 요석증, 요산 신장병, 진행성 신장 질환 및 이들의 조합을 포함한다. 또한, 본 양태의 방법은 통풍을 겪고 있으며, 크산틴 산화환원효소 억제제를 사용한 치료에 앞서 이전에 테오필린 치료를 받고 있었던 환자에서의 고요산혈증의 치료를 포함한다.
다른 양태로, 본 발명은 통풍 및 고요산혈증 및 하나 이상의 삼차 질환 상태를 겪는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 통풍을 겪고 있으며 통풍의 치료를 필요로 하는 환자에서 고요산혈증을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 대상체는 하나 이상의 삼차 질환 상태를 치료하기 위해 테오필린의 병용 투여를 받을 것이며, 또한 (ⅰ) 상기 환자에 대한 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 상기 환자에게 테오필린 독성을 초래하지 않을 것이고, (ⅱ) 테오필린의 투여량은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 90% 내지 약 110% 범위일 것이다.
상기 삼차 질환 상태는 천식, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 폐기종, 신생아 무호흡증, 신생아 서맥 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 양태의 방법에 기재된 바와 같이, 크산틴 산화환원효소 억제제는 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산, 2-[3-시아노-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[3-시아노-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-(3-시아노-4-하이드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[4-(2-카복시프로폭시)-3-시아노페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 1-(3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐)-1H-피라졸-4-카복실산, 1-3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-카복실산, 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-(1H)-온, 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨 염(±), 3-(2-메틸-4-피리딜)-5-시아노-4-이소부톡시페닐)-1,2,4-트리아졸 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함할 수 있다.
더욱이, 본 양태의 방법은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 95% 내지 약 105% 범위 및 약 99% 내지 약 101% 범위의 테오필린 투여량을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법은 사차 질환 상태를 겪는 환자도 포함할 수 있으며, 상기 사차 질환 상태는 고혈압, 신부전, 신결석증, 급성 통풍 관절염, 만성 통풍 관절 질환, 결절 통풍, 요산 요석증, 요산 신장병, 진행성 신장 질환 및 이들의 조합을 포함한다. 또한, 본 양태의 방법은 크산틴 산화환원효소 억제제를 사용한 치료에 앞서 이전에 테오필린 치료를 받은 적이 없고, 두 약물을 병용하는 치료를 시작할 환자에서의 고요산혈증의 치료를 포함한다.
또 다른 양태로, 본 발명은 하나 이상의 일차 질환 상태 및 하나 이상의 이차 질환 상태를 겪는 환자에게 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제를 치료학적 유효량 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환의 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 대상체는 하나 이상의 이차 질환 상태를 치료하기 위해 테오필린의 병용 투여도 받고 있으며, 또한 (ⅰ) 상기 환자에 대한 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 상기 환자에게 테오필린 독성을 초래하지 않으며, (ⅱ) 테오필린의 투여량은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 90% 내지 약 110% 범위이다.
상기 일차 질환 상태는 통풍, 전립선염, 염증성 창자질환, QT 간격 연장, 심근경색증, 심장비대, 고혈압, 신결석증, 신장 장애, 만성 신장 질환, 대사 증후군, 당뇨병, 당뇨신장병, 울혈성 심부전 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 이차 질환 상태는 천식, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 폐기종, 신생아 무호흡증, 신생아 서맥 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 양태의 방법에 기재된 바와 같이, 크산틴 산화환원효소 억제제는 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산, 2-[3-시아노-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[3-시아노-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-(3-시아노-4-하이드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[4-(2-카복시프로폭시)-3-시아노페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 1-(3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐)-1H-피라졸-4-카복실산, 1-3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-카복실산, 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-(1H)-온, 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨 염(±), 3-(2-메틸-4-피리딜)-5-시아노-4-이소부톡시페닐)-1,2,4-트리아졸 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함할 수 있다.
더욱이, 본 양태의 방법은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 95% 내지 약 105% 범위 및 약 99% 내지 약 101% 범위의 테오필린 투여량을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법은 삼차 질환 상태를 겪는 환자도 포함할 수 있으며, 상기 삼차 질환 상태는 통풍, 고혈압, 신부전, 신결석증, 급성 통풍 관절염, 만성 통풍 관절 질환, 결절 통풍, 요산 요석증, 요산 신장병, 진행성 신장 질환 및 이들의 조합을 포함한다. 또한, 본 양태의 방법은 크산틴 산화환원효소 억제제를 사용한 치료에 앞서 이전에 테오필린 치료를 받고 있었던 환자에서의 일차 질환 상태의 치료를 포함한다.
도 1은 실시예 1에 기재된 바와 같이 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산("페북소스타트"로도 알려짐) 80mg 또는 상응하는 위약과 병용 투여된 테오필린 400mg의 경구 투여 후의 평균 테오필린 혈장 농도-시간 프로파일을 나타낸다.
Ⅰ. 정의
본 명세서 전체에 사용된 부분 제목들은 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 단수형은 문맥에서 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 대상물을 포함한다. 본 명세서의 숫자 범위의 설명을 위해서, 각 숫자 사이에 있는 동등한 정밀도를 갖는 숫자는 명백히 고려된다. 예를 들면 6-9의 범위에 대하여는, 6과 9뿐만 아니라 숫자 7과 8이 고려되고, 6.0-7.0의 범위에 대하여는, 숫자 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9 및 7.0이 명백히 고려된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 용어 "대략적으로"와 동의어로 사용된다. 실례로, 용어 "약"의 사용은 인용된 값의 약간 밖의 값, 즉, 플러스 또는 마이너스 10%(±10%)를 가리킨다. 따라서 이러한 투여량은 용어 "약" 및 "대략적으로"를 기재한 청구항의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "AUC"는 활성 물질의 혈장 농도 시간 곡선 하 면적을 나타내며 사다리꼴 법칙을 사용하여 계산된다. 용어 "AUCt"는 사다리꼴 법칙을 사용하여 결정되는 ngㆍh/mL 단위로, 투여 후 0 내지 120 시간에서의 혈장 농도 시간 곡선 하 면적을 의미한다. 용어 "AUC∞"는 0 내지 무한대 시간에서의 혈장 농도 시간 곡선 하 면적을 의미한다. AUC∞는 AUCt+LMT/(-β)로 계산되고, "LMT"는 마지막으로 측정가능한 혈장 농도이며 β는 말기 상(phase) 제거 속도 상수이다. 본 명세서에서 달리 기재되지 않는 한, AUC로 기록된 값은 AUC의 중앙값이다. AUC의 "중앙값"은 평균 AUC±표준편차이다.
용어 "투여하다", "투여하는", "투여되는" 또는 "투여"는 대상체 또는 환자에게 약물(예를 들어, 크산틴 산화환원효소 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염)을 제공하는 임의의 방법을 나타낸다. 투여의 경로는 당업자에게 공지된 임의의 수단을 통해 수행될 수 있다. 이러한 수단은 경구, 구강, 정맥 내, 피하, 근육 내, 경피, 흡입 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "활성 물질"은 (1) 크산틴 산화환원효소 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 (2) 크산틴 산화효소 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 나타낸다. 용어 "활성 물질"과 "약물"은 본 명세서에서 상호교환하여 사용된다. 본 발명의 투여형을 제조하는 데 사용되는 활성 물질의 고체 형태는 중요하지 않다. 예를 들면, 본 발명의 변형된 방출 투여형을 제조하는 데 사용되는 활성 물질은 비결정질 또는 결정질일 수 있다. 최종 투여형은 적어도, 검출가능한 양의 결정질 활성 물질을 포함한다. 활성 물질의 결정성은 분말 X선 회절 분석법, 시차주사 열량법 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 기술을 사용하여 검출할 수 있다.
용어 "Cmax"는 본 발명의 투여형의 섭취로 생성되는 크산틴 산화환원효소 억제제 또는 이의 염의, 관측된 혈장 농도 최대값을 나타낸다. 본 명세서에서 달리 기재되지 않는 한, Cmax로 기록된 값은 Cmax의 중앙값이다. Cmax의 "중앙값"은 평균 Cmax±표준편차이다.
용어 "투여형"은 미리 결정된 특정 양(예를 들면, 투여량)의 특정 활성 물질을 함유하도록 설계된 임의의 고체 물질, 반-고체 또는 액체 조성물을 나타낸다. 적합한 투여형은 약제학적 약물 전달 체계일 수 있고, 경구 투여, 구강 투여, 직장 내 투여, 국소 또는 점막 전달, 또는 피하 삽입, 또는 다른 삽입 약물 전달 체계 등을 포함한다. 한 측면에서, 본 발명의 투여형은 고체로 생각되나, 액체 또는 반-고체 조성물을 함유할 수 있다. 다른 측면에서, 투여형은 활성물질을 대상체의 위장관으로 전달하는, 구강으로 투여되는 체계이다. 본 발명의 투여형은 활성 물질의 변형된 방출을 나타낸다.
활성 물질의 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 비독성이나 목적하는 효과를 제공하기에 충분한 양의 활성 물질을 의미한다. "유효한" 활성 물질의 양은 개개인의 연령 및 전체적 상태, 특정 활성 물질 등에 따라 대상체마다 다를 것이다. 따라서, 정확한 "유효량"을 특정하는 것이 항상 가능한 것은 아니다. 그러나, 개별 사례에 있어서의 적절한 "유효량"은 통상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들면, 1회 또는 분할 투여로 환자에게 투여되는 크산틴 산화환원효소 억제 화합물의 일일 치료학적 또는 예방적 유효량은 하루에 체중 1kg 당 약 0.01 내지 약 750mg(mg/kg/day)의 범위이다. 보다 구체적으로, 환자는 일일 1회 약 5.0 mg 내지 약 300 mg, 일일 1회 약 20mg 내지 약 240mg 및 일일 1회 약 40mg 내지 약 120mg의 크산틴 산화환원효소 억제 화합물이 투여될 수 있다. 물론, 목적하는 결과를 달성하기 위해, 일일 1회 이상의 투여나 확장, 제어 또는 변형된 방출 투여형의 이용 등과 같은, 다른 투여 용법이 이용될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.
"약제학적으로 허용되는 부형제" 또는 "약제학적으로 허용되는 첨가제"와 같은 설명에서의 "약제학적으로 허용되는"은, 생물학적으로 또는 다른 관점에서 바람직하지 않은 물질이 아님을 의미하며, 즉, 이 물질은 어떠한 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으킴 없이, 환자에게 투여되는 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
용어 "대상체"는 동물을 의미한다. 한 측면에서, 동물은 사람 또는 사람이 아닌 것을 포함하는, 포유동물이다. 용어 환자와 대상체는 본 명세서에서 상호교환하여 사용될 수 있다.
용어 "치료하는"과 "치료"는 증상의 중증도 및/또는 빈도의 감소, 증상 및/또는 근본 원인의 제거, 증상 및/또는 이들의 근본 원인의 발생 방지 및 손상의 개선 또는 교정을 나타낸다. 따라서, 예를 들어 환자를 "치료하는" 것은, 장애 또는 질환의 퇴행을 억제하거나 일으킴으로써 임상적 증상이 있는 개인의 치료뿐만 아니라 병에 걸리기 쉬운 개인의 특정한 장애 또는 유해한 생리학적 사건의 방지를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "크산틴 산화환원효소"는 크산틴 산화환원효소의 하나 이상의 형태, 즉 크산틴 산화효소 및/또는 크산틴 탈수소화효소를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 문구 "크산틴 산화환원효소 억제제"는 (1) 크산틴 산화환원효소(예를 들어, 크산틴 산화효소이나 이에 제한되지 않는다)의 억제제인 임의의 화합물 및 (2) 화학적으로, 이의 구조에 퓨린 고리를 함유하지 않는 임의의 화합물을 나타낸다(즉, 비-퓨린 유사체이다). 본 명세서에서 정의되는 바와 같이 문구 "크산틴 산화환원효소 억제제"는 이러한 화합물의 대사물질, 다형체, 용매화물 및 전구약물도 포함하며, 여기에는 하기의 화학식 Ⅰ과 화학식 Ⅱ로 기재된 예시 화합물의 대사산물, 다형체, 용매화물 및 전구약물이 포함된다. 크산틴 산화환원효소 억제제의 예에는, 2-[4-(2-카복시프로폭시)-3-시아노페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산 및 아래의 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
화학식 Ⅰ의 화합물:
Figure pct00001
상기 화학식 Ⅰ에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시기, COOH기, 비치환된 또는 치환된 C1-C10 알킬기, 비치환된 또는 치환된 C1-C10 알콕시, 비치환된 또는 치환된 하이드록시알콕시, 페닐설피닐기 또는 시아노(-CN)기이며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 또는 하기에 나타낸 A, B, C 또는 D이고,
Figure pct00002
A B C D
여기에서 T는 A, B, C 또는 D를 상기에 나타낸 방향족 고리의 R1, R2, R3 또는 R4에 연결하거나 결합시키고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시기, COOH기, 비치환된 또는 치환된 C1-C10 알킬기, 비치환된 또는 치환된 C1-C10 알콕시, 비치환된 또는 치환된 하이드록시알콕시, COO-글루코로니드 또는 COO-설페이트이며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시기, COOH기, 비치환된 또는 치환된 C1-C10 알킬기, 비치환된 또는 치환된 C1-C10 알콕시, 비치환된 또는 치환된 하이드록시알콕시, COO-글루코로니드 또는 COO-설페이트이며;
R9는 비치환된 피리딜기 또는 치환된 피리딜기이며;
R10은 수소 또는 저급 알킬기, 피발로일옥시기로 치환된 저급 알킬기이고, 각 경우에, R10은 상기 화학식 Ⅰ로 나타낸 1,2,4-트리아졸 고리에 있는 질소 중의 하나에 결합된다.
화학식 Ⅱ의 화합물:
Figure pct00003
상기 화학식 Ⅱ에서,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬기, 치환된 또는 비치환된 페닐(화학식 Ⅱ에서 치환된 페닐은 할로겐 또는 저급 알킬 등으로 치환된 페닐을 나타낸다. 예로는 p-톨릴 및 p-클로로페닐이 포함되나, 이에 제한되지 않는다)이거나, R11 및 R12는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 4- 내지 8-원 탄소 고리를 형성할 수 있고;
R13은 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 저급 알킬기이며;
R14는 수소, 할로겐, 나이트로기, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬기, 치환된 또는 비치환된 페닐(화학식 Ⅱ에서 치환된 페닐은 할로겐 또는 저급 알킬기 등으로 치환된 페닐을 나타낸다. 예로는 p-톨릴 및 p-클로로페닐기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다), -OR16 및 -SO2NR17R17'로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 라디칼이며, 여기에서 R16은 수소, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬, 페닐-치환된 저급 알킬, 카복시메틸 또는 이의 에스테르, 하이드록시에틸 또는 이의 에테르, 또는 알릴이고; R17 및 R17'는 각각 독립적으로 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 저급 알킬기이며;
R15는 수소 또는 약제학적으로 활성인 에스테르-형성기이며;
A는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼이며;
B는 할로겐, 산소 또는 에틸렌디티오이며;
Y는 산소, 황, 질소 또는 치환된 질소이며;
Z는 산소, 질소 또는 치환된 질소이며;
점선은 단일 결합, 이중 결합, 및 두 개의 단일 결합 중 어느 하나를 나타낸다(예를 들면, B가 에틸렌디티오일 때, 고리 구조 내의 점선은 두 개의 단일 결합일 수 있다).
본 명세서에서 사용되는 용어 "저급 알킬기(들)"은 C1-C7 알킬기를 나타내며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵탈 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "저급 알콕시"는 저급 알킬기가 산소 원자에 결합되어 형성된 그룹을 나타내며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "저급 알킬티오기"는 저급 알킬이 황 원자에 결합되어 형성된 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치환된 피리딜"은 할로겐, 시아노기, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오기로 치환될 수 있는 피리딜기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "4- 내지 8-원 탄소 고리"는 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 문구 "약제학적으로 활성인 에스테르-형성기"는 에스테르 결합으로 카복시기에 결합되는 그룹을 나타낸다. 이러한 에스테르-형성기는 약제학적으로 활성인 물질, 특히 전구약물(prodrug)의 제조에 일반적으로 사용되는 카복시-보호기로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 상기 그룹은, R15가 수소인 화학식Ⅱ의 화합물에 에스테르 결합으로 결합될 수 있는 것들로부터 선택되어야 한다. 그 결과로 수득되는 에스테르는, 화학식 Ⅱ의 상기 화합물에 대응되는 비-에스테르화 형태의 안정성, 용해성 및 위장관에서의 흡수를 증가시키는 데 효과적이며, 또한 이의 유효 혈중 농도를 연장하는 데에도 효과적이다. 추가적으로, 에스테르 결합은 체액의 pH에서 또는 생체 내 효소 작용에 의해 쉽게 분해되어 생물학적으로 활성인 형태의 화학식 Ⅱ의 화합물을 제공할 수 있다. 바람직한 약제학적으로 활성인 에스테르-형성기는, 1-(산소 치환된)-C2 내지 C15 알킬기, 예를 들면, 직쇄형, 분지형, 고리형, 또는 부분 고리형의 알카노일옥시알킬기, 예를 들어, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 피발로일옥시에틸, 사이클로헥산아세톡시에틸, 사이클로헥산카보닐옥시사이클로헥실메틸 등; C3 내지 C15 알콕시카보닐옥시알킬기, 예를 들어, 에톡시카보닐옥시에틸, 이소프로폭시카보닐옥시에틸, 이소프로폭시카보닐옥시프로필, t-부톡시카보닐옥시에틸, 이소펜틸옥시카보닐옥시프로필, 사이클로헥실옥시카보닐옥시에틸, 사이클로헥실 메톡시카보닐옥시에틸, 보르닐옥시카보닐옥시이소프로필 등; C2 내지 C8 알콕시알킬, 예를 들어, 메톡시 메틸, 메톡시 에틸 등; C4 내지 C8 2-옥사사이클로알킬, 예를 들어, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐 등; 치환된 C8 내지 C12 아르알킬, 예를 들면, 페나실, 프탈리딜 등; C6 내지 C12 아릴, 예를 들면, 페닐 자일릴, 인다닐 등; C2 내지 C12 알케닐, 예를 들면, 알릴, (2-옥소-1,3-디옥솔릴)메틸 등; 및 [4,5-디하이드로-4-옥소-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
화학식 Ⅱ의 R16에서, 문구 "카복시메틸의 에스테르"에서 사용된 용어 "에스테르"는, 저급 알킬 에스테르, 예를 들어 메틸 또는 에틸 에스테르를 나타내며; 문구 "하이드록시에틸의 에테르"에서 사용된 용어 "에테르"는 하이드록시에틸기에서 하이드록시기의 수소 원자를 지방족 또는 방향족 알킬기, 예를 들어 벤질로 치환하여 형성된 에테르를 의미한다.
카복시-보호기는 다양한 방법으로 치환될 수 있다. 치환체의 예는 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기 및 카복시기를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 상기 화학식 Ⅱ의 A에 대한 정의에서 용어 "직쇄형 또는 분지형 탄화수소 라디칼"은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌 또는 이소프로필렌을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 상기 화학식 Ⅱ의 Y와 Z에 대한 정의에서 용어 "치환된 질소"의 치환체는 수소, 저급 알킬 또는 아실이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "페닐-치환된 저급 알킬"은, 페닐로 치환된 저급 알킬기, 예를 들어, 벤질, 페네틸, 또는 페닐프로필을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "전구약물"은 화학적으로 또는 대사적으로 분해가능한 그룹을 가지며, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서 생체 내에서 약제학적으로 활성인 화합물이 되는, 상기 기재된 화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ의 화합물의 유도체를 나타낸다. 카복실산의 에스테르는 본 발명의 투여형에 사용될 수 있는 전구약물의 예이다. 메틸 에스테르 전구약물은 산 또는 염기 에스테르화 촉매(예를 들면, NaOH, H2SO4)를 사용하여 메탄올과 같은 매질에서 상기 기재된 화학식을 갖는 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 에틸 에스테르 전구약물은 메탄올 대신 에탄올을 사용하여 유사한 방식으로 제조된다.
상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 예는 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산("페북소스타트"로도 알려짐), 2-[3-시아노-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[3-시아노-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-(3-시아노-4-하이드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[4-(2-카복시프로폭시)-3-시아노페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 1-(3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐)-1H-피라졸-4-카복실산, 1-3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-카복실산, 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-(1H)-온, 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨 염(±) 또는 3-(2-메틸-4-피리딜)-5-시아노-4-이소부톡시페닐)-1,2,4-트리아졸이다.
상기 화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물은 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산, 2-[3-시아노-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[3-시아노-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-(3-시아노-4-하이드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[4-(2-카복시프로폭시)-3-시아노페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산이다. 또한, 이들 바람직한 화합물은, 대상체에서의 치료학적 유효량에서, 퓨린 및 피리미딘 대사에 관여하는 임의의 하기 효소의 활성에 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌다: 구아닌 탈아미노효소, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실전달효소, 퓨린 누클레오티드 포스포릴라아제, 오로테이트 포스포리보실전달효소 또는 오로티딘-5-모노포스페이트 탈카복실화효소(즉, 이는 퓨린 및 피리미딘 대사에 관여하는 이들 효소 중 어떠한 것에 대해서도 "선택적"이지 않음을 의미한다). 상기 기재된 효소 각각의 활성을 결정하는 측정법은 문헌[참조: Yasuhiro Takano, et al., Life Sciences, 76:1835-1847 (2005)]에 기재되어 있다. 또한 이들 바람직한 화합물은 이 문헌에서 크산틴 산화효소의 비퓨린, 선택적 억제제(NP/SIXO)로서 언급되어 있다.
상기 화학식 Ⅱ의 화합물의 예는 미국 특허 제 5,268,386호 및 유럽 공개 특허 공보 제0 415 566 A1호에 기재되어 있는데, 전문이 본 명세서에 참조로 인용되어 있다.
피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-(1H)-온, 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨 염(±)을 제외하고, 본 발명의 방법에서 사용하기 위한, 화학식 Ⅰ및 Ⅱ의 크산틴 산화환원효소 억제 화합물을 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면, 미국 특허 제5,268,386호, 제5,614,520호, 제6,225,474호, 제7,074,816호 및 유럽 공개 특허 공보 제0 415 566 A1호 및 문헌[참조: Ishibuchi, S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11:879-882 (2001)]에 기재되어 있고, 이들은 각각 본 명세서에 참조문헌으로 인용되어 있다. 다른 크산틴 산화환원효소 억제 화합물은 이러한 후보 화합물이 크산틴을 요산으로 전환하는 것을 억제하는지 측정하는 분석법에서 크산틴 산화환원효소 및 크산틴을 사용하여 발견될 수 있다. 이러한 분석법은 당업계에 널리 알려져 있다.
피라졸로 [1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-(1H)-온, 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨 염(±)은 오츠카 파마슈티칼 컴퍼니, 리미티드(Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. 일본 도쿄 소재)로부터 입수 가능하며 문헌[참조: Uematsu T., et al., "Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of a Novel Xanthine Oxidase Inhibitor, BOF-4272, in Healthy Volunteers, J.Pharmacology and Experimental Therapeutics, 270:453-459 (August 1994), Sato, S., A Novel Xanthine Dehydrogenase Inhibitor (BOF-4272). In Purine and Pyrimidine Metabolism in Man, Vol.Ⅶ, Part A, ed. By P.A. Harkness, pp.135-138, Plenum Press, New York]에 기재되어 있다. 피라졸로 [1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-(1H)-온, 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨 염(±)은 당업계에 공지된 통상적인 기술을 사용하여 만들어질 수 있다.
Ⅱ. 치료 방법
본 발명은 테오필린을 사용한 치료도 필요로 하는 환자에서 고요산혈증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 고요산혈증 치료를 위해 테오필린 투여량을 조정할 필요가 없다. 구체적으로, 본 발명은, 한 측면에서, 고요산혈증 및 하나 이상의 이차 질환 상태를 겪는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 고요산혈증의 치료를 필요로 하는 환자에서 고요산혈증을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 대상체는 이차 질환 상태를 치료하기 위해 테오필린의 병용 투여를 받고 있으며, 또한 (ⅰ) 상기 환자에 대한 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 상기 환자에게 테오필린 독성을 초래하지 않고, (ⅱ) 테오필린의 투여량은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 90% 내지 약 110% 범위이다. 보다 구체적으로, 테오필린의 투여량은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 91% 내지 약 109%, 약 91% 내지 약 108%, 약 91% 내지 약 107%, 약 91% 내지 약 106%, 약 91% 내지 약 105%, 약 91% 내지 약 104%, 약 91% 내지 약 103%, 약 91% 내지 약 102%, 약 91% 내지 약 101%, 약 92% 내지 약 109%, 약 92% 내지 약 108%, 약 92% 내지 약 107%, 약 92% 내지 약 106%, 약 92% 내지 약 105%, 약 92% 내지 약 104%, 약 92% 내지 약 103%, 약 92% 내지 약 102%, 약 92% 내지 약 101%, 약 93% 내지 약 109%, 약 93% 내지 약 108%, 약 93% 내지 약 107%, 약 93% 내지 약 106%, 약 93% 내지 약 105%, 약 93% 내지 약 104%, 약 93% 내지 약 103%, 약 93% 내지 약 102%, 약 93% 내지 약 101%, 약 94% 내지 약 109%, 약 94% 내지 약 108%, 약 94% 내지 약 107%, 약 94% 내지 약 106%, 약 94% 내지 약 105%, 약 94% 내지 약 104%, 약 94% 내지 약 103%, 약 94% 내지 약 102%, 약 94% 내지 약 101%, 약 95% 내지 약 109%, 약 95% 내지 약 108%, 약 95% 내지 약 107%, 약 95% 내지 약 106%, 약 95% 내지 약 105%, 약 95% 내지 약 104%, 약 95% 내지 약 103%, 약 95% 내지 약 102%, 약 95% 내지 약 101%, 약 96% 내지 약 109%, 약 96% 내지 약 108%, 약 96% 내지 약 107%, 약 96% 내지 약 106%, 약 96% 내지 약 105%, 약 96% 내지 약 104%, 약 96% 내지 약 103%, 약 96% 내지 약 102%, 약 96% 내지 약 101%, 약 97% 내지 약 109%, 약 97% 내지 약 108%, 약 97% 내지 약 107%, 약 97% 내지 약 106%, 약 97% 내지 약 105%, 약 97% 내지 약 104%, 약 97% 내지 약 103%, 약 97% 내지 약 102%, 약 97% 내지 약 101%, 약 98% 내지 약 109%, 약 98% 내지 약 108%, 약 98% 내지 약 107%, 약 98% 내지 약 106%, 약 98% 내지 약 105%, 약 98% 내지 약 104%, 약 98% 내지 약 103%, 약 98% 내지 약 102%, 약 98% 내지 약 101%, 약 99% 내지 약 109%, 약 99% 내지 약 108%, 약 99% 내지 약 107%, 약 99% 내지 약 106%, 약 99% 내지 약 105%, 약 99% 내지 약 104%, 약 99% 내지 약 103%, 약 99% 내지 약 102%, 또는 약 99% 내지 약 101%의 범위일 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 고요산혈증 및 하나 이상의 이차 질환 상태를 겪는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 고요산혈증의 치료를 필요로 하는 환자에서 고요산혈증을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 대상체는 이차 질환 상태를 치료하기 위해 테오필린의 투여도 병용하여 받을 것이며("~도 받을 것"은 크산틴 산화환원효소 억제제와 병용하거나, 크산틴 산화환원효소 억제제를 사용한 치료의 개시 이후에와 같은 의미이다), 또한 (ⅰ) 상기 환자에 대한 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 상기 환자에게 테오필린 독성을 초래하지 않으며, (ⅱ) 테오필린의 투여량은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 90% 내지 약 110%의 범위이다. 보다 구체적으로, 테오필린의 투여량은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 91% 내지 약 109%, 약 91% 내지 약 108%, 약 91% 내지 약 107%, 약 91% 내지 약 106%, 약 91% 내지 약 105%, 약 91% 내지 약 104%, 약 91% 내지 약 103%, 약 91% 내지 약 102%, 약 91% 내지 약 101%, 약 92% 내지 약 109%, 약 92% 내지 약 108%, 약 92% 내지 약 107%, 약 92% 내지 약 106%, 약 92% 내지 약 105%, 약 92% 내지 약 104%, 약 92% 내지 약 103%, 약 92% 내지 약 102%, 약 92% 내지 약 101%, 약 93% 내지 약 109%, 약 93% 내지 약 108%, 약 93% 내지 약 107%, 약 93% 내지 약 106%, 약 93% 내지 약 105%, 약 93% 내지 약 104%, 약 93% 내지 약 103%, 약 93% 내지 약 102%, 약 93% 내지 약 101%, 약 94% 내지 약 109%, 약 94% 내지 약 108%, 약 94% 내지 약 107%, 약 94% 내지 약 106%, 약 94% 내지 약 105%, 약 94% 내지 약 104%, 약 94% 내지 약 103%, 약 94% 내지 약 102%, 약 94% 내지 약 101%, 약 95% 내지 약 109%, 약 95% 내지 약 108%, 약 95% 내지 약 107%, 약 95% 내지 약 106%, 약 95% 내지 약 105%, 약 95% 내지 약 104%, 약 95% 내지 약 103%, 약 95% 내지 약 102%, 약 95% 내지 약 101%, 약 96% 내지 약 109%, 약 96% 내지 약 108%, 약 96% 내지 약 107%, 약 96% 내지 약 106%, 약 96% 내지 약 105%, 약 96% 내지 약 104%, 약 96% 내지 약 103%, 약 96% 내지 약 102%, 약 96% 내지 약 101%, 약 97% 내지 약 109%, 약 97% 내지 약 108%, 약 97% 내지 약 107%, 약 97% 내지 약 106%, 약 97% 내지 약 105%, 약 97% 내지 약 104%, 약 97% 내지 약 103%, 약 97% 내지 약 102%, 약 97% 내지 약 101%, 약 98% 내지 약 109%, 약 98% 내지 약 108%, 약 98% 내지 약 107%, 약 98% 내지 약 106%, 약 98% 내지 약 105%, 약 98% 내지 약 104%, 약 98% 내지 약 103%, 약 98% 내지 약 102%, 약 98% 내지 약 101%, 약 99% 내지 약 109%, 약 99% 내지 약 108%, 약 99% 내지 약 107%, 약 99% 내지 약 106%, 약 99% 내지 약 105%, 약 99% 내지 약 104%, 약 99% 내지 약 103%, 약 99% 내지 약 102%, 또는 약 99% 내지 약 101%의 범위일 수 있다.
본 발명의 방법은 크산틴 산화환원효소 억제제와 테오필린의 병용-투여를 포함한다. 용어 크산틴 산화환원효소는 복수의 치료학적 화합물을 포함하며, 이들은 상기 기재되었고, 전체가 본 명세서에 인용되어 있다. 일반적으로, 크산틴 산화환원효소 억제제는 퓨린 대사에 관여하는 효소인 크산틴 산화효소의 활성을 억제하는 화합물이다. 사람에서 크산틴 산화효소의 억제는 요산의 생산을 감소시키고, 이는 이차 질환 상태, 예를 들어, 통풍 및 기타 관련된 질환에 이르게 한다. 크산틴 산화환원효소 억제제는 통상적으로 퓨린 유사체 및 비-퓨린 유사체의 2가지 유형 중 하나로 분류된다. 본 발명의 크산틴 산화환원효소 억제제는 비-퓨린 유사체를 포함하고, 상기 기재한 바와 같이, 이의 화학 구조에서 퓨린 고리가 결여되었다. 하나의 양태에서, 크산틴 산화환원효소 억제제는 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산("페북소스타트"로도 알려짐), 2-[3-시아노-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[3-시아노-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-(3-시아노-4-하이드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[4-(2-카복시프로폭시)-3-시아노페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 1-(3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐)-1H-피라졸-4-카복실산, 1-3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-카복실산, 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-(1H)-온, 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨 염(±), 또는 3-(2-메틸-4-피리딜)-5-시아노-4-이소부톡시페닐)-1,2,4-트리아졸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다른 양태에서, 크산틴 산화환원효소 억제제는 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산, 2-[3-시아노-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[3-시아노-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 추가의 양태에서, 크산틴 산화환원효소 억제제는 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 명세서에서 사용되는 문구 "약제학적으로 허용되는 염(들)은, 환자에 대한 투여가 안전하고 효율적이며 화합물의 치료학적 품질에 부정적으로 영향을 미치지 않는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 본 발명의 화합물에 존재하는 산성 또는 염기성 그룹의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산부가염은 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 이황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 아세트산염, 락트산염, 살리실산염, 시트르산염, 타르타르산염, 판토텐산염, 중주석산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레인산염, 겐티신산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루카론산염, 사카린산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 및 파모산염(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토산염))을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 특정 화합물은 다양한 아미노산과 함께 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기성 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 및 디에탄올아민 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 염에 대한 검토는 문헌[참조: Berge et al., J. Pharm. Set, 1977; 66:1-19]을 참조하는데, 이의 전문이 본 명세서에 참조 문헌으로 인용되어 있다.
당업자는 본 발명의 방법에 포함된 크산틴 산화환원효소 억제제가 약제학적으로 허용되는 부형제도 포함할 수 있다는 것도 이해할 것이다. 본 발명의 투여형은 통상적으로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 것이다. 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 약제학적 부형제는 투여형의 물리적 및 화학적 특성을 변화시키기 위해 고체 투여형에 통상적으로 포함된다. 이는 투여형의 성능을 향상시키기 위함일 뿐만 아니라 제조 과정을 용이하게 하기 위하여도 수행된다. 흔한 부형제는 희석제, 충전제, 윤활제, 결합제, 보존제, 항산화제 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "고요산혈증"은 여성 및 남성에서 혈청 요산 농도가 6.0 mg/dL 이상 상승되는 환자의 질병 상태를 나타낸다. 많은 요인이 고요산혈증에 기여하며, 이는 유전학, 인슐린 저항, 고혈압, 신부전, 비만, 식단, 이뇨제의 사용 및 알코올음료의 소비를 포함한다. 고요산혈증의 원인은 다음의 세 가지 기능 유형으로 분류될 수 있다: 요산 생산의 증가, 요산 분비의 감소 및 상기 두 병인을 모두 포함하는, 혼합 유형. 생산 증가 병인은 식단에서 고농도의 퓨린 및 증가된 퓨린 대사의 결과이다. 분비 감소 병인은 신장 질환, 특정 약물 및 요산과 다른 분자들 사이의 분비 경쟁의 결과이다. 혼합 원인은 식단에서 알코올 및/또는 과당의 고농도와 단식을 포함한다. 고요산혈증은 통상적으로 요산염 결정이 요산염 대사의 장애로 인해 과포화된 체액으로부터 형성되고 관절, 통풍결절 및 실질 장기에 축적되는 경우에 통풍으로 발전한다. 요산은 퓨린 대사의 최종 산물이며 하이포크산틴→크산틴→요산의 연쇄 반응으로 생성된다.
고요산혈증 및 하나 이상의 이차 질환 상태를 겪는 것과 더불어, 본 발명의 방법에 따라 치료받고 있는 환자는 하나 이상의 삼차 (또는 그 이상의) 추가 질환 상태를 겪고 있을 수도 있다. 이러한 삼차 또는 그 이상의 추가 질환 상태는, 통풍, 고혈압, 만성 안정협심증, 신부전, 신결석증, 급성 통풍 관절염, 만성 통풍 관절 질환, 결절통풍, 요산 요석증, 요산 신장병, 진행성 신장 질환 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 또는, 본 발명의 방법에 따라 치료받고 있는 환자는 통풍과 고혈압 모두를 겪고 있을 수 있다. 이러한 경우에, 환자는 하나 이상의 삼차 질환 상태를 겪을 수도 있다. 환자는 적어도 삼차 질환 상태를 치료하기 위해 테오필린을 병용하여 투여받거나 투여받을 것이다. 하나 이상의 삼차 질환 상태는, 천식, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 폐기종, 신생아 무호흡증, 신생아 서맥 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 환자는 하나 이상의 사차 (또는 그 이상의) 추가 질환 상태를 겪고 있을 수도 있다. 이러한 사차 또는 그 이상의 추가 질환 상태는, 고혈압, 만성 안정협심증, 신부전, 신결석증, 급성 통풍 관절염, 만성 통풍 관절 질환, 결절 통풍, 요산 요석증, 요산 신장병, 진행성 신장 질환 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법은 테오필린 치료가 지시되거나 테오필린 치료를 필요로 하는 이차 질환 상태의 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 테오필린은 기도 협착의 결과로 나타나는 호흡기 질환의 치료에 사용되는 메틸크산틴 화합물이다. 테오필린은 두 가지 기본적인 메커니즘에 의해 생리학적 반응을 유도하며, 이는 경쟁적 비선택적 포스포디에스테라아제 억제제(이는 세포내 cAMP를 증가시키고, PKA를 활성화시키며, TNF-알파를 억제하고 류코트리엔 합성을 억제하며, 염증 및 선천면역을 감소시킨다) 및 비선택적 아데노신 수용체 길항작용, 즉, A1, A2 및 A3 수용체를 거의 동일하게 길항작용하는 것(이는 많은 심장 효과 및 항-천식 효과의 일부를 설명한다)을 포함한다. 당업자는, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 테오필린 화합물이 화학명 1,3-디메틸-7H-퓨린-2,6-디온, CAS 번호 58-55-9 및 다수의 테오필린 약제학 제품(테오필린을 하나 이상의 활성 약제학 성분으로 포함하는 것)의 상표명으로도 알려져 있다는 것을 이해할 것이다. 본 방법의 테오필린 성분은, 연장 방출, 제어 방출 및 지연 방출 테오필린 투여형을 포함하는 변형된 방출 제형뿐만 아니라, 즉시 방출 제형도 포함한다. 테오필린의 투여형은 정제, 캡슐제, 스프링클캡슐제, 용액 및 현탁액과 같은 액상 제형, 및 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 뇌 내, 피부 내, 경막 내 및 뇌 내 투여형을 포함하는 비경구적 투여형, 및 피하 투여형을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법은 제조업체가 권장한 화합물 투여에 따라 테오필린이 투여되는 것을 계속하도록 허용한다. 본 명세서에서 사용되는 문구 "제조업체가 권장한 투여"는 테오필린 투여형의 사용설명서에 공개된 투여 및 다양한 약제학적 치료 참고문헌에 의해 이용가능한 투여를 의미한다. 본 발명의 방법은 모든 투여형에 권장되는 투여를 포함하며, 모든 환자의 치료 및 테오필린 치료가 효과적일 수 있는 모든 질환 상태를 위한 치료를 포함한다. 예를 들면, 경구 테오필린에 대한 제조업체가 권장한 투여는 4 내지 6 mg/kg일 것이다. 따라서, 본 명세서에서 상기 기재된 바와 같이, 본 발명에서, 테오필린의 투여는 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 90% 내지 약 110%의 범위의 양이다. 제조업체가 권장한 투여가 4 내지 6 mg/kg이라면, 약 90% 내지 약 110%는 약 3.6 내지 약 6.6 mg/kg이다.
본 발명의 방법은 테오필린을 지시받거나 테오필린으로 치료받고 있는 이차 질환 상태를 갖는 환자의 고요산혈증을 치료하는 것에 관한 것이다. 이차 질환 상태는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 폐쇄성 폐질환(COLD), 만성 폐쇄성 기도질환(COAD), 만성 기류제한(CAL), 및 만성 폐쇄성 호흡기질환(CORD), 천식, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 폐기종, 신생아 무호흡증, 신생아 서맥 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 고요산혈증의 치료를 필요로 하는 환자는 하나 이상의 추가 질환 상태를 겪고 있을 수도 있다고 생각되고 있다. 일반적으로, 하나 이상의 추가 질환 상태는 환자의 고요산혈증에 대한 이차일 수 있고, 또는 고요산혈증과 관련없는 병인으로부터 비롯될 수 있다. 하나 이상의 추가 질환 상태의 예는 통풍, 고혈압, 신부전, 신장결석, 급성 통풍 관절염, 만성 통풍 관절염, 결절통풍, 요산 요석증, 요산 신장병, 진행성 신장 질환 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법은 특정 크산틴 산화환원효소 억제제가 혈청 농도 및 테오필린에 부정적인 영향을 미치지 않고 테오필린과 병용하여 투여될 수 있으며, 결과적으로, 고요산혈증 치료로 인해 투여에 있어서의 통상적 조정을 피한다는 놀라운 결과에 기반하고 있다. 테오필린은 시토크롬 P-450(이하 "CYP 450")에 의해 1-메틸크산틴, 3-메틸크산틴 및 1,3-메틸요산으로 대사된다. 또한, 1-메틸크산틴의 1-메틸요산으로의 대사는 크산틴 산화효소에 의해 매개된다. 본 명세서에서 기재되는 크산틴 산화환원효소 억제제는 테오필린의 대사에 관여하는 CYP 450에 대해 어떠한 억제 효과도 갖지 않는 것으로 기대된다; 그러나, 크산틴 산화환원효소 억제제가 크산틴 산화효소의 비-퓨린 선택적 억제제이기 때문에, 일반적으로 그 화합물은 크산틴 산화효소 매개 테오필린 대사에 영향을 주고 테오필린의 청소율을 감소시켜, 테오필린 혈청 농도를 증가시킬 것으로 기대된다. 전술한 바와 같이, 테오필린은 좁은 적정약물농도를 가지고 있어, 화합물의 혈청 농도의 경미한 증가만으로도 환자에게 심각한 부작용을 초래할 수 있다. 그러나, 발명자들은 놀랍게도 본 명세서에 기재된 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 테오필린 혈청 농도에 부정적인 영향을 주지 않아, 테오필린 치료 용량의 조정이 필요하지 않다는 것을 발견하였다. 크산틴 산화환원효소 억제제와 테오필린의 병용 투여의 약물동태 매개 변수에 대한 추가 자세한 내용은 실시예에 기재되어 있다.
본 발명의 발견에 앞서, 크산틴 산화환원효소 억제제 페북소스타트를 사용한 이전 연구들에서, 테오필린을 포함한 특정 약물과의 병용 치료를 받고 있는 대상체는, 특정 배제 약물이 일정 시간 동안 중단된 경우에만 연구에 참여할 수 있었다. 예를 들면, 하기 표1에 나타난 바와 같이, 페북소스타트 연구 F-GT06-153은, 구체적으로, 테오필린을 복용하는 대상체가 1 무작위 방문일의 적어도 30일 이전에 테오필린이 중단되지 않는 한, 연구에 참여될 수 없었다는 것을 규정하였다.
[표 1] 페북소스타트 연구 F-GT06-153의 선정 기준
Figure pct00004
상기 표 1로부터 명백한 바와 같이, 테오필린과 요산염-저하제의 병용 투여는 중요한 임상적 문제이며, 요산염-저하제의 개시 이전에 반드시 고려되어야 하는 문제이다.
고요산혈증이, 본 명세서에서 논의된 크산틴 산화환원효소 억제제에 의해 치료되는 일차 질환 상태의 하나인 반면에, 당업자는 본 발명의 방법이 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여에 의해 통상적으로 치료되는 다른 질환 상태에도 동등하게 적용가능하다는 것을 이해할 것이다. 이러한 다른 질환 상태는 통풍, 전립선염, 염증성 장질환, QT 간격 연장, 심근경색증, 심장비대, 고혈압, 신결석증, 신장 장애, 만성 신장 질환, 대사 증후군(X 증후군으로도 일컬으며, 하나 이상의 복부 비만, 죽종형성 이상지질혈증, 인슐린 저항, 포도당 불내성, 전혈전단계 또는 전염증단계를 포함한다), 당뇨, 당뇨 신장병, 울혈성 심부전 및 이들의 조합(이러한 조건은 때때로 본 명세서에서 "하나 이상의 일차 질환 상태"로 총괄하여 언급된다)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 따라서, 본 방법은 상기 언급된 하나 이상의 일차 질환 상태의 하나를 가지며 테오필린 치료를 필요로 하는 이차 질환 상태도 갖는 환자를, 제조업체가 권장한 투여의 상당한 조정 없이, 또 테오필린 독성의 유발 없이, 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여를 통하여 치료하는 것을 포함한다. 더욱이, 본 방법은 상기 언급된 하나 이상의 일차 질환 상태의 하나, 테오필린 치료를 필요로 하는 하나 이상의 이차 질환 상태 및 하나 이상의 삼차 질환 상태를 갖는 환자를 치료하는 것을 추가로 포함한다. 고요산혈증 및 하나 이상의 이차 질환 상태를 겪는 것 이외에, 본 발명의 방법에 따라 치료받고 있는 환자는 하나 이상의 삼차 (또는 그 이상의) 추가 질환 상태를 겪고 있을 수도 있다. 이러한 삼차 이상의 추가 질환 상태는 통풍, 고혈압, 만성 안정협심증, 신부전, 신결석증, 급성 통풍관절염, 만성 통풍 관절 질환, 결절통풍, 요산 요석증, 요산 신장병, 진행성 신장 질환 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
예로서, 본 발명의 실시예가 하기에 주어지나, 이에 제한되지 않는다.
실시예 1: 테오필린 투여의 약물동태에 대한 페북소스타트의 복수 투여의 효과
테오필린 투여에 대한, "페북소스타트"로도 알려진, 크산틴 산화환원효소 억제제, 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산의 복수 투여의 효과를 측정하기 위한 실험이 수행되었다. 실험은 단계Ⅰ, 이중-맹검, 무작위, 2-기간 교차 연구였으며, 24명의 환자(남성 12명 및 여성 12명)가 연구에 참여되었다. 구체적으로, 연구의 총 기간은 대략적으로 8주(60일)였고, 선별 기간(28 내지 2일), 1기의 체크-인(1일), 7일의 치료, 휴약 기간 (최소 7일), 2기의 체크-인, 7일의 치료, 연구 종료 또는 조기 종료 및 연구 약물의 마지막 투여 이후 후속 전화 10±2일로 구성되었다. 대상체는 무작위로 배정된 순서에 따라 두 처방 A 및 B를 받았다. 이러한 처방은 페북소스타트 80mg(A: 두 개의 캡슐화된 페북소스타트 40mg 정제, B: 상응하는 위약)의 이중-맹검에 의한 7일 투여 및 오픈-라벨 테오필린 400mg 정제의 1 투여(각 기간의 5일째)로 구성되었다.
각 기간의 1 내지 7일에, 대상체는 최소 10시간 금식 후 약 0900시간에 페북소스타트 80mg 또는 상응하는 위약을 받았고, 1시간 후에 표준화된 아침식사가 뒤따랐다. 각 기간의 5일째에, 대상체는 일일 투여량의 페북소스타트 또는 상응하는 위약과 함께 1회 경구 투여량의 유니필(Uniphyl®)(테오필린, 무수) 400mg 정제를 받았다. 음식은 투여 4시간 후에 처음 허용되었다. 물은, 연구 약물의 투여 전 1시간부터 투여 후 1시간을 제외하고는, 원하는 만큼 이용가능하였다. 투여하는 동안에는 단 240mL의 물만 허용되었다. 대상체는 혈장 및 소변의 약물동태 샘플 수집 후, 각 기간(1 및 2)의 8일째 아침에 퇴원하였고 모든 연구 과정은 완료되었다. 2기의 1일째에, 대상체는 최소 7일의 휴약기간 후에 병원으로 돌아왔다. 두 기간 1 및 2를 모두 완료한(또는 조기 종료 방문에서 중간에 연구를 중단한, 즉, 연구로부터 철수한) 모든 대상체에게, 연구 약물의 마지막 투여 또는 조기 종료(ET) 후 10±2일의 후속 전화를 하였다. 테오필린 1회 경구 투여의 약물 동태에 대한 페북소스타트의 복수 경구 투여의 효과는 지정된 시점에서 테오필린의 혈장 및 소변 농도의 측정을 통해 평가되었다. 안정성, 내성 및 테오필린 독성은 연구 내내 부작용, 임상 실험 검사, 활력 징후, ECG(심전도) 및 신체 검사 소견을 모니터링하여 평가되었다.
테오필린 혈장 농도는 하기 표 1의 일정에 따라 얻은 7mL 혈액 샘플로부터 측정되었다. 최저 페북소스타트 혈장 농도는 표 2의 일정에 따라 얻은 6mL 혈액 샘플로부터 측정되었다.
[표 2] 기간 1 및 2: 테오필린 및 페북소스타트의 혈장 농도 측정을 위한 혈액 수집 일정
Figure pct00005
추가적으로, 약물 혈장 농도가 이차 조건 및 약물에 의해 변하지 않았다는 것을 확실히 하기 위해서, 이 실험은 실험기간 이전 또는 실험기간 동안 대상체가 특정 약물 및 다른 약제의 사용을 자제하는 것이 필요했다. 배제 약물 및 약제는 표 3에 요약되어 있으며(처방약 및 처방전 없이 살 수 있는 약), 모든 연구 활동의 완료 내내 적용가능한 시점에서의 지정을 포함한다.
[표 3] 배제 약물 및 약제
Figure pct00006
주의: 배제 약물은 모든 연구 활동의 완료 내내 적용가능한 시점에서 배제된다.
대상체들은 임의의 약물 또는 처방전 없이 살 수 있는 약물, 비타민, 약초 보충제 또는 식이 보충제를 체크-인(1일) 전 28일 내에 섭취하지 않도록 지시받았다.
본 실험의 대상체들은 적절한 투여 처방에 의해 투여받았고 약물동태 데이터가 평가되었다. 두 치료 처방에 대한 평균 혈장 테오필린 농도 대 시간 프로파일(선형 및 로그-선형 배열)이 도 1에 도시되어 있다. 추가적으로, 페북소스타트 또는 위약과의 병용 투여 후 테오필린의 비구획적 약물동태 파라미터 측정값의 개별 및 요약 통계는 하기 표 4에 나타나 있다.
[표 4] 페북소스타트 80mg 또는 상응하는 위약과 병용 투여된 테오필린 400mg의 경구 투여 후 테오필린 약물동태 파라미터 측정값의 요약
Figure pct00007
처방 A: 일일 1회 연속 7일 페북소스타트 80mg (두 개의 캡슐화된 40mg 정제) 및 5일째의 무수 테오필린 400mg 정제의 1회 경구 투여
처방 B: 일일 1회 연속 7일 상응하는 위약 80mg (두 개의 캡슐화된 40mg 정제) 및 5일째의 무수 테오필린 400mg 정제의 1회 경구 투여
(a) 테오필린 약물동태 프로파일의 말기는 잔존 대상체들 사이에서 적절히 특징지워질 수 없었다.
(b) 처방 A와 B의 Tmax 중간값은 각각 6.02시간 및 6.00시간이었다.
(c) 처방 A와 B의 T1/2값의 조화 평균은 각각 9.13 및 9.28시간이었다.
상기 표 4에서 설명된 바와 같이, 테오필린은 7 내지 9시간(중간값=6시간)의 평균 Tmax값으로 흡수되었고, 위약 또는 페북소스타트와 함께 테오필린 400mg의 경구 투여 후 9.69시간의 평균 말단 반감기로 제거되었다. 위약 및 페북소스타트와 함께 병용 투여된 대상체의 평균 테오필린 Cmax값은 각각 4.14와 4.39μg/mL이었다. 위약 및 페북소스타트와 함께 병용 투여된 대상체의 평균 테오필린 AUC(O-tlqc)값은 각각 115μg·hr/mL와 122μg·hr/mL이었다. 이처럼, 평균 AUC(O-inf)값도 처방 간 비슷하였다. 테오필린의 Cmax와 AUC(O-tlqc)값의 대상체 간 다양성(%CV)은 각각 29% 내지 40% 및 44% 내지 45% 범위였다. 테오필린의 평균 T1 /2, CL/F 및 Vz/F 측정값은 일반적으로 두 치료 처방 간 서로 비슷하였다.
[표 5] 페북소스타트 80mg 또는 상응하는 위약과 병용 투여된 테오필린 400mg의 경구 투여 후 72시간 동안 소변에 배출된 테오필린 및 이의 대사 산물의 총량의 요약
Figure pct00008
처방 A: 일일 1회 연속 7일 페북소스타트 80mg (두 개의 캡슐화된 40mg 정제) 및 5일째의 무수 테오필린 400mg 정제의 1회 경구 투여
처방 B: 일일 1회 연속 7일 상응하는 위약 80mg (두 개의 캡슐화된 40mg 정제) 및 5일째의 무수 테오필린 400mg 정제의 1회 경구 투여
상기 표 5에서 설명된 바와 같이, 72시간 간격 동안 소변에 배출된 모 약물(즉, 테오필린)의 평균량은 처방 부류 간 비슷하였고 문헌[참조: Melethil S et al., Res Commun Chem Pathol Pharmacol., 1982;35(2):341-4]과 일치하였다. 1,3-디메틸요산과 3-메틸크산틴의 평균량도 두 처방 간 비슷하였다. 이와 대조적으로, 위약과 함께 테오필린이 투여된 대상체와 비교하여, 페북소스타트와 함께 테오필린이 투여된 대상체에서 1-메틸요산은 감소되었고 1-메틸크산틴은 증가되었다.
데이터 통계 분석도 수행되었다. 페북소스타트 또는 위약의 병용 투여 후, 테오필린 Tmax, ln(Cmax), ln(AUC[0-tlqc]) 및 ln(AUC[0-inf])에 대한, 순서, 기간 및 처방의 효과가 평가되었다. 상기 언급된 효과 중 어느 것도 실험에서 관찰된 약물동태 파라미터(P>0.05)에 대해 통계적으로 유의하지 않았다. 또한, 위약과 병용 투여된 테오필린(처방 B)의 생물학적 이용가능성에 대한 페북소스타트와 병용 투여된 테오필린(처방 A)의 생물학적 이용가능성은 점 추정값 및 90% 신뢰구간을 통하여 Cmax, AUC(O-tlqc) 및 AUC(O-inf)의 중앙값의 비율로 측정되었고, 표 6에 요약되어 있다.
[표 6] 페북소스타트 80mg의 1회 경구 투여 후 페북소스타트의 상대적 생물학적 이용가능성
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처방 A: 일일 1회 연속 7일 페북소스타트 80mg (두 개의 캡슐화된 40mg 정제) 및 5일째의 무수 테오필린 400mg 정제의 1회 경구 투여
처방 B: 일일 1회 연속 7일 상응하는 위약 80mg (두 개의 캡슐화된 40mg 정제) 및 5일째의 무수 테오필린 400mg 정제의 1회 경구 투여
주의: 점 추정값과 신뢰구간은 자연 로그 변환된 데이터 분석의 지수적 결과로부터 얻었다.
약물동태 데이터의 통계 분석으로부터, 테오필린 Cmax, AUC(O-tlqc) 및 AUC(O-inf)의 점 추정값이 100%에 근접하였고, 상기 비율의 90% 신뢰구간이 0.80 내지 1.25의 생물학적 동등성 한계 내였다.
이 실험의 결과는 테오필린 농도의 최대값(Cmax)과 테오필린에 대한 노출(AUC)이 페북소스타트를 사용한 치료 및 위약을 사용한 치료 간에 비슷하다는 것을 나타내었다. 따라서, 페북소스타트와 병용 투여된 경우에 테오필린 투여의 조정이 필요하지 않았다.

Claims (45)

  1. 고요산혈증의 치료를 필요로 하는 환자에서 고요산혈증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 고요산혈증 및 하나 이상의 이차 질환 상태를 겪는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체는 하나 이상의 이차 질환 상태를 치료하기 위해 테오필린의 병용 투여도 받고 있으며,
    또한 (ⅰ) 상기 환자에 대한 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 상기 환자에게 테오필린 독성을 초래하지 않고, (ⅱ) 테오필린의 투여량은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 90% 내지 약 110% 범위인, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 이차 질환 상태는 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 만성 기관지염, 폐기종, 신생아 무호흡증, 신생아 서맥 및 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 환자는 추가로 하나 이상의 삼차 질환 상태를 겪고 있으며, 상기 삼차 질환은 통풍, 고혈압, 만성 안정협심증, 신부전, 신장결석, 급성 통풍 관절염, 만성 통풍 관절 질환, 결절통풍, 요산 요석증, 요산 신장병, 진행성 신장 질환 및 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 테오필린 투여량은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 95% 내지 약 105%의 범위인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 테오필린 투여량은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 99% 내지 약 101%의 범위인, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 크산틴 산화환원효소 억제제는 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산, 2-[3-시아노-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[3-시아노-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-(3-시아노-4-하이드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[4-(2-카복시프로폭시)-3-시아노페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 1-(3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐)-1H-피라졸-4-카복실산, 1-3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-카복실산, 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-(1H)-온, 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨 염(±), 3-(2-메틸-4-피리딜)-5-시아노-4-이소부톡시페닐)-1,2,4-트리아졸 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 크산틴 산화환원효소 억제제는 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 크산틴 산화환원효소 억제제는 2-[3-시아노-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 크산틴 산화환원효소 억제제는 2-[3-시아노-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 방법.
  10. 고요산혈증의 치료를 필요로 하는 환자에서 고요산혈증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 고요산혈증 및 하나 이상의 이차 질환 상태를 겪는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체는 하나 이상의 이차 질환 상태를 치료하기 위해 테오필린의 병용 투여도 받을 것이며,
    또한 (ⅰ) 상기 환자에 대한 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 상기 환자에게 테오필린 독성을 초래하지 않을 것이고, (ⅱ) 테오필린의 투여량은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 90% 내지 약 110% 범위인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 이차 질환 상태는 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 만성 기관지염, 폐기종, 신생아 무호흡증, 신생아 서맥 및 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  12. 제10항에 있어서, 환자는 추가로 하나 이상의 삼차 질환 상태를 겪고 있으며, 상기 삼차 질환 상태는 통풍, 고혈압, 만성 안정협심증, 신부전, 신결석증, 급성 통풍 관절염, 만성 통풍 관절 질환, 결절통풍, 요산 요석증, 요산 신장병, 진행성 신장 질환 및 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  13. 제10항에 있어서, 테오필린 투여량은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 95% 내지 약 105%의 범위인, 방법.
  14. 제10항에 있어서, 테오필린 투여량은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 99% 내지 약 101%의 범위인, 방법.
  15. 제10항에 있어서, 상기 이차 질환 상태는 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 만성 기관지염, 폐기종, 신생아 무호흡증, 신생아 서맥 및 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  16. 제10항에 있어서, 환자는 추가로 하나 이상의 삼차 질환 상태를 겪고 있으며, 상기 삼차 질환 상태는 통풍, 고혈압, 만성 안정협심증, 신부전, 신결석증, 급성 통풍 관절염, 만성 통풍 관절 질환, 결절통풍, 요산 요석증, 요산 신장병, 진행성 신장 질환 및 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  17. 제10항에 있어서, 테오필린 투여량은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 95% 내지 약 105%의 범위인, 방법.
  18. 제10항에 있어서, 테오필린 투여량은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 99% 내지 약 101%의 범위인, 방법.
  19. 제10항에 있어서, 상기 크산틴 산화환원효소 억제제는 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산, 2-[3-시아노-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[3-시아노-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-(3-시아노-4-하이드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[4-(2-카복시프로폭시)-3-시아노페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 1-(3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐)-1H-피라졸-4-카복실산, 1-3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-카복실산, 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-(1H)-온, 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨 염(±), 3-(2-메틸-4-피리딜)-5-시아노-4-이소부톡시페닐)-1,2,4-트리아졸 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  20. 제10항에 있어서, 상기 크산틴 산화환원효소 억제제는 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 방법.
  21. 제10항에 있어서, 상기 크산틴 산화환원효소 억제제는 2-[3-시아노-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 방법.
  22. 제10항에 있어서, 상기 크산틴 산화환원효소 억제제는 2-[3-시아노-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 방법.
  23. 제10항에 있어서, 고요산혈증 및 하나 이상의 이차 질환 상태를 겪는 환자에 대해 테오필린을 사용한 치료를 크산틴 산화환원효소 억제제와 병용하거나, 크산틴 산화환원효소 억제제를 사용한 치료 개시 이후에 개시하는, 방법.
  24. 제1항에 있어서, 고요산혈증 및 하나 이상의 이차 질환 상태를 겪는 환자가 크산틴 산화환원효소 억제제를 사용한 치료 개시 이전에 테오필린을 미리 투여받는, 방법.
  25. 하나 이상의 일차 질환 상태를 겪고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 하나 이상의 일차 질환 상태 및 하나 이상의 이차 질환 상태를 겪는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체는 하나 이상의 이차 질환 상태를 치료하기 위해 테오필린의 병용 투여도 받고 있으며,
    또한 (ⅰ) 상기 환자에 대한 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 환자에게 테오필린 독성을 초래하지 않으며, (ⅱ) 테오필린의 투여량은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 90% 내지 약 110% 범위인, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 일차 질환 상태는 통풍, 전립선염, 염증성 장질환, QT 간격 연장, 심근경색, 심장비대, 고혈압, 신결석증, 신장 장애, 만성 신장 질환, 대사 증후군, 당뇨, 당뇨 신장병, 울혈성 심부전 및 이들의 조합인, 방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 이차 질환 상태는 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 만성 기관지염, 폐기종, 신생아 무호흡증, 신생아 서맥 및 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  28. 제25항에 있어서, 환자는 추가로 하나 이상의 삼차 질환 상태를 겪고 있으며, 상기 삼차 질환 상태는 통풍, 고혈압, 만성 안정협심증, 신부전, 신결석증, 급성 통풍 관절염, 만성 통풍 관절 질환, 결절통풍, 요산 요석증, 요산 신장병, 진행성 신장 질환 및 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  29. 제25항에 있어서, 테오필린 투여량은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 95% 내지 약 105%의 범위인, 방법.
  30. 제25항에 있어서, 테오필린 투여량은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 99% 내지 약 101%의 범위인, 방법.
  31. 제25항에 있어서, 상기 크산틴 산화환원효소 억제제는 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산, 2-[3-시아노-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[3-시아노-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-(3-시아노-4-하이드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[4-(2-카복시프로폭시)-3-시아노페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 1-(3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐)-1H-피라졸-4-카복실산, 1-3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-카복실산, 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-(1H)-온, 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨 염(±), 3-(2-메틸-4-피리딜)-5-시아노-4-이소부톡시페닐)-1,2,4-트리아졸 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  32. 제25항에 있어서, 상기 크산틴 산화환원효소 억제제는 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 방법.
  33. 제25항에 있어서, 상기 크산틴 산화환원효소 억제제는 2-[3-시아노-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 방법.
  34. 제25항에 있어서, 상기 크산틴 산화환원효소 억제제는 2-[3-시아노-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 방법.
  35. 통풍을 겪고 있으며 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 고요산혈증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 통풍과 고요산혈증 및 하나 이상의 삼차 질환 상태를 겪는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체는 하나 이상의 삼차 질환 상태를 치료하기 위해 테오필린의 병용 투여도 받고 있으며,
    또한 (ⅰ) 상기 환자에 대한 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 환자에게 테오필린 독성을 초래하지 않으며, (ⅱ) 테오필린의 투여량은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 90% 내지 약 110% 범위인, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 삼차 질환 상태는 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 만성 기관지염, 폐기종, 신생아 무호흡증, 신생아 서맥 및 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  37. 제35항에 있어서, 환자는 추가로 하나 이상의 사차 질환 상태를 겪고 있으며, 상기 사차 질환 상태는 고혈압, 만성 안정협심증, 신부전, 신결석증, 급성 통풍 관절염, 만성 통풍 관절 질환, 결절통풍, 요산 요석증, 요산 신장병, 진행성 신장 질환 및 이들의 조합인, 방법.
  38. 제35항에 있어서, 테오필린 투여량은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 95% 내지 약 105%의 범위인, 방법.
  39. 제35항에 있어서, 테오필린 투여량은 하나 이상의 크산틴 산화환원효소 억제제의 투여가 없는 경우에 제조업체가 권장한 테오필린 투여량의 약 99% 내지 약 101%의 범위인, 방법.
  40. 제35항에 있어서, 상기 크산틴 산화환원효소 억제제는 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산, 2-[3-시아노-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[3-시아노-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-(3-시아노-4-하이드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[4-(2-카복시프로폭시)-3-시아노페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 1-(3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐)-1H-피라졸-4-카복실산, 1-3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-카복실산, 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-(1H)-온, 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨 염(±), 3-(2-메틸-4-피리딜)-5-시아노-4-이소부톡시페닐)-1,2,4-트리아졸 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  41. 제35항에 있어서, 상기 크산틴 산화환원효소 억제제는 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 방법.
  42. 제35항에 있어서, 상기 크산틴 산화환원효소 억제제는 2-[3-시아노-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 방법.
  43. 제35항에 있어서, 상기 크산틴 산화환원효소 억제제는 2-[3-시아노-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 방법.
  44. 제35항에 있어서, 통풍과 고요산혈증 및 하나 이상의 삼차 질환 상태를 겪는 환자에 대해 테오필린을 사용한 치료를 크산틴 산화환원효소 억제제와 병용하거나, 크산틴 산화환원효소 억제제를 사용한 치료 개시 이후에 개시하는, 방법.
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