ITMI20010206A1 - Uso della metansolfonammide di (r)-ibuprofene e dei suoi sali non tossici per la preparazione di medicamenti per il trattamento e la prevenz - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"USO DELLA METANSOLFONAMMIDE DI (R)-IBUPROFENE E DEI SUOI SALI NON TOSSICI PER LA PREPARAZIONE DI MEDICAMENTI PER IL TRATTAMENTO E LA PREVENZIONE DEI DANNI FUNZIONALI CONSEGUENTI A REAZIONI DI RIGETTO DI ORGANI TRAPIANTATI"
La presente invenzione ha per oggetto l’uso della metansolfonammide di (R)-ibuprofene e dei suoi sali non tossici per la preparazione di medicamenti per il trattamento e la prevenzione dei danni funzionali conseguenti a reazioni di rigetto di organi trapiantati.
Sfondo deU’invenzione
Il trapianto di organi, in particolare quello renale, ha fatto sostanziali progressi negli ultimi decenni, con l'introduzione dei regimi immunosoppressori, la conservazione degli organi, e i trattamenti pre- e post-operatori. Tuttavia, c’è ancora un notevole spazio per miglioramenti, in particolare per quanto riguarda i risultati a lungo termine. Il danno iniziale da ischemia/riperfusione che si verifica in seguito al recupero, alla conservazione e al trapianto dell'organo, è stato associato con il successivo deterioramento e insuccesso del trapianto. Inoltre, apparentemente esiste una sinergia tra i danni iniziali da ischemia/riperfusione e il rigetto acuto di trapianto che è stata riportata in numerosi studi clinici. I risultati a lungo termine relativi alla sopravvivenza nei trapianti diminuiscono in modo significativo qualora entrambi gli eventi si siano verificati, rispetto a quando si sia verificato solamente uno di tali eventi. E' attualmente noto che la patogenesi del danno da ischemia/riperfusione implica le citochine e in particolare le molecole di adesione superficiale, la cui espressione inizia l'attacco delle cellule infiammatorie. Prove su animali con ischemia renale acuta hanno dimostrato che la molecola di adesione intercellulare- 1 (ICAM-1) è rapidamente sovra-espressa dopo il danno e che in seguito si verificano infiltrazioni di neutrofili, cellule T e macrofagi. L'interleukina-8 (IL-8), una citochina con un potente effetto chemiotattico verso le cellule polimorfonucleate (PMN), può essere generata dall'attivazione delle cellule endoteliali che segue la riperfusione e può contribuire agli eventi complessi che portano in ultima analisi a una funzione ritardata del trapianto dovuta al danno da ischemia/riperfusione. Recentemente sono stati sintetizzati nuovi composti che inibiscono selettivamente l'attività biologica di IL-8. Tra di essi, la metansolfonammide di (R)-ibuprofene e il suo sale di L-lisina (di seguito indicato con la sigla DF 1681B) sono stati descritti in WO 00/24710, come inibitori selettivi della chemiotassi dei neutro fili indotta da IL-8 e per il trattamento di patologie neutrofilo-dipendenti, incluso il danno da ischemia/riperfusione.
DF 1681B ha dimostrato di inibire in vivo la chemiotassi in un modello di topo, e di inibire l'infiltrazione di PMN in diversi modelli di danno da ischemia/riperfusione nei topi e nei ratti.
Dallo stato delle conoscenze attualmente disponibili, l’inibizione selettiva della chemiotassi indotta da IL-8 non è una condizione sufficiente per la protezione dal danno funzionale di un organo trapiantato. Infatti, la letteratura scientifica identifica numerosi fattori coinvolti nella eziologia del ritardo della ripresa funzionale del rene trapiantato, tra i quali fattori l’IL-8 non appare certamente come uno dei più importanti: ad esempio, Kutukculer N. et al. (Transplantation, 1995, 59(3), 333-40) riportano che IL-8, assieme alFIL-3 e al CD 23 solubile, non erano di utilità diagnostica per il rigetto d’organo, dato che livelli comunque elevati di questi marcatori erano presenti anche in pazienti trapiantati del tutto esenti da fenomeni di rigetto. Oltre a IL-3, IL-8 e CD 23, la letteratura identifica diversi altri possibili molecole pro-infiammatorie come possibili fattori patogenetici del ritardo della ripresa funzionale dell’organo trapiantato, quali ad esempio IL-lbeta, IL-2, IL- 10, IL- 17, ΜΙΡ-lbeta, MCP-1, etc. Ne consegue che, dai dati di letteratura, sembrerebbe necessario, ai fini dell’inibizione del danno da riperfusione nel trapianto di organi, in particolare di reni, un inibitore aspecifico della risposta infiammatoria o, quantomeno, del reclutamento leucocitario.
Descrizione dell’invenzione
Si è ora sorprendentemente trovato, contrariamente alle premesse teoriche sopra discusse, che la metansolfonammide di (R)-ibuprofene e il suo sale di lisina (L-lisina o DL-lisina) sono efficaci nella protezione del danno funzionale nei trapianti di organi, in particolare di rene. Gli stessi composti sono inoltre risultati attivi nella prevenzione dei danni da ischemia/riperfusione.
Tale attività è stata dimostrata in un modello sperimentale di trapianto di rene nel ratto, dettagliato di seguito, in cui DF 1681B è risultato attivo sulla conservazione della funzione renale subito dopo danno da ischemia/riperfusione che segue il trapianto di rene singenico, impedendo inoltre l'infiltrazione dei leucociti nel trapianto che si verifica a seguito di una riperfusione post-ischemica.
Furono utilizzati ratti Lewis maschi adulti (RT11) (Charles River, Calco Italia S.p.A., Italy). Tutti gli animali avevano libero accesso a cibo e acqua. Lo studio fu effettuato in un modello di trapianto di rene singenico utilizzando tali ratti sia come donatori sia come riceventi del trapianto. Gli animali donatori furono anestetizzati con leptofen, il rene sinistro fu preparato liberando l'uretere dalle sue connessioni. L'arteria renale fu separata dalla vena renale mediante dissezione. Il rene e l'uretere del donatore furono rimossi in blocco e lavati con Belzer (UW) contenente 1000 U/ml di eparina. Poi il rene fu posto in una soluzione Belzer (UW) ghiacciata per 4 - 6 ore (ischemia da freddo) fino al trapianto. I riceventi furono preparati per asportazione del rene sinistro. Il trattamento degli animali con DF 1681B è qui riassunto. I reni da trapiantare furono lavati con soluzione salina prima del trapianto. Fu creata una anastomosi tra l'arteria renale del ricevente e del donatore come pure tra la vena renale di entrambi con una anastomosi end-to-end. Le pinze vascolari furono rilasciate dopo 30 minuti (ischemia da caldo). Gli ureteri di donatore e ricevente furono fissati end-to-end. Poi venne rimosso il rene destro nativo. Gli animali furono posti in gabbie metaboliche individuali per le misurazioni dell'emissione giornaliera di urina come indice del recupero della funzione renale. Dopo 16 e 24 ore la funzione renale fu valutata mediante misurazione della concentrazione di creatinina nel plasma.
24 ore dopo il trapianto di rene gli animali furono sacrificati. Il rene trapiantato fu rimosso, tagliato in sezioni e posto in soluzione Dubosq-Brazil per l'analisi dell'istologia convenzionale al microscopio ottico. Inoltre, frammenti di rene furono congelati in azoto liquido e usati per l'analisi immunoistochimica dell'infiltrato di cellule infiammatorie (cellule polimorfonucleate, cellule positive MHC di classe II).
Furono considerati i seguenti gruppi sperimentali di animali:
Gruppo 1 (n = 3): ratti riceventi un trapianto di rene esposti a ischemia da freddo per 4 ore e trattati con l'IL-8 inibitore DF 1681B.
Gruppo 2 (n = 3): ratti riceventi un trapianto di rene esposti a ischemia da freddo per 4 ore e trattati col veicolo.
Gruppo 3 (n = 3): ratti riceventi un trapianto di rene esposti a ischemia da freddo per 6 ore e trattati con l'IL-8 inibitore DF 1681B.
Gruppo 4 (n = 3): ratti riceventi un trapianto di rene esposti a ischemia da caldo per 6 ore e trattati col veicolo.
I riceventi furono pretrattati il giorno prima deH'esperimento (15 mg/kg s.c.). Gli animali ricevevano un'iniezione endovenosa di DF 1681B (15 mg/kg) immediatamente prima della riperfusione del rene trapiantato. Due ore dopo il trapianto venne effettuata una somministrazione addizionale del composto (15 mg/kg s.c.). Agli animali del controllo fu somministrato il veicolo negli stessi tempi e con le stesse modalità di somministrazione usati per gli animali trattati con DF 168 1B.
I dati furono analizzati usando il test non parametrico di Kruskal-Wallis per paragoni multipli oppure il test di Tukey-Cicchetti.
Risultati
La Figura e la tabella 1 mostrano le concentrazioni di creatinina nel plasma nei ratti Lewis alle ore 16 e 24 successive al trapianto di rene singenico, pre-esposti a ischemia da caldo per 4 e 6 ore. Negli animali riceventi reni ischemici di 4 ore la creatinina piasmatica aumentava dopo l'operazione fino a raggiungere valori che alle 16 e 24 ore erano significativamente superiori ai valori osservati in un gruppo di animali controllo che riceveva un trapianto di rene singenico non-ischemico. Il trattamento con DF 1681B proteggeva gli animali dal deterioramento della funzione renale, i valori di creatinina piasmatica alle 24 ore essendo sostanzialmente paragonabili a quelli di animali che avevano ricevuto un trapianto di rene singenico non-ischemico (tabella 2). Come atteso, l'ischemia per 6 ore induceva un danno più grave della funzione renale, come ^documentato da livelli di creatinina piasmatica significativamente superiori a quelli di animali che ricevevano un trapianto di rene singenico dopo ischemia di 4 ore (figura e tabella 1). DF 168 1B riduceva significativamente le concentrazioni di creatinina piasmatica fino a livelli che, tuttavia, erano ancora significativamente superiori a quelli misurati negli animali che ricevevano un trapianto di rene singenico non-ischemico.
La valutazione immunoistologica dettagliata dell'infiltrazione leucocitaria nel rene trapiantato, studiato 24 ore dopo il trapianto, è riassunta in tabella 2. In reni che avevano subito ischemia da freddo per 4 ore si trovò un gran numero di granulociti nell'interstizio e, in misura minore, nelle aree intra e peri-glomerulari. Il composto riduce l'infiltrato di PMN e attenua le variazioni tubolari indotte dall'ischemia/riperfusione. La conta di granulociti nell'area intraglomerulare diminuiva numericamente ma non significativamente per opera dell'IL-8 inibitore. Gli infiltrati cellulari non aumentavano in modo analogo dopo 6 ore di ischemia rispetto ai valori dopo 4 ore di ischemia. Ancora, le cellule infiammatorie interstiziali erano diminuite significativamente (p<0,01) da DF 1681B. Per quanto riguarda i neutrofili, il numero di cellule MHC di classe II era inferiore nei reni trapiantati dopo 4 e 6 ore di ischemia. Le cellule furono individuate principalmente nell'interstizio (tabella 3) e il loro numero non veniva influenzato dall'IL-8 inibitore.
Le valutazioni istologiche del danno glomerulare, interstiziale e tubulare osservato in sezioni da reni trapiantati dopo ischemia da freddo per 4 e 6 ore e studiati 24 ore dopo il trapianto sono mostrate in tabella 4. I reni trapiantati osservati al microscopio ottico erano caratterizzati da variazioni degenerative delle cellule dell'epitelio tubulare soprattutto nei tubuli prossimali, manifestate con rigonfiamento delle cellule, vacuolizzazione e necrosi (tabella 4). DF 1681B attenuava ma non normalizzata le variazioni tubulari dopo ischemia per 4 ore. Inoltre, “casts” tubulari furono trovati in tutti i reni. Variazioni ischemiche focali furono individuate nei glomeruli soltanto nei reni esposti a ischemia per 6 ore e non si verificavano dopo trattamento con DF 1681B.
DF 1681B risulta pertanto in grado di prevenire il danno della funzione renale secondario a ischemia da freddo. Il composto riduce il numero di infiltrati cellulari e attenua le variazioni tubulari indotte dall'ischemia. I dati sono stati confermati in altri animali. L'ischemia per 6 ore induce un grave danno della funzione renale.
Dai dati sopra riportati, risulta evidente come la metansolfonammide di (R)-ibuprofene o il suo sale di lisina (L- o DL-lisina) possano essere vantaggiosamente impiegati nella pratica medica.
Allo scopo, la metansolfonammide di (R)-ibuprofene o il suo sale di lisina saranno opportunamente formulati in composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale, parenterale, rettale o topica, prima e dopo l’intervento di trapianto.
Esempi di formulazioni adatte comprendono capsule, compresse, supposte, sciroppi, gocce, sospensioni, emulsioni, soluzioni sterili iniettabili, flaconcini di polvere liofilizzata sterile per iniezione, formulazioni a rilascio controllato, formulazioni transdermiche, pomate e simili. Le tecniche e gli eccipienti usati per la preparazione di tali formulazioni sono del tutto convenzionali, come descritto ad esempio in Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., New York, USA, XVII Ed.
I metodi di preparazione di metansolfonammide di (R)-ibuprofene sono descritti in WO 00/24710, sopra menzionato.
Preferibilmente, le formulazioni farmaceutiche saranno somministrate in dosi unitarie contenenti da 1 a 500 mg, più preferibilmente da 10 a 100 mg, di metansolfonammide di (R)-ibuprofene o l’equivalente del suo sale di lisina. Dosi anche maggiori possono essere considerate, a seconda delle circostanze. La somministrazione può essere singola oppure essere suddivisa in più somministrazioni distribuite nell’arco di un opportuno intervallo di tempo, normalmente da alcuni giorni prima dell’intervento fino ad alcune settimane successive. La metansolfonammide di (R)-ibuprofene o un suo sale accettabile quale il sale di lisina possono essere eventualmente somministrati in associazione con altri farmaci ad attività complementare o comunque utile, quali ad esempio agenti anti-infiammatori, immunosoppressori, analgesici, agenti antitrombotici.
Tabella 1
Dati espressi come media ± SD
Bianchetti Giuseppe ed altri Tabella 2
Effetto di DF1681B sul numero di granulociti contati in almeno 10 campi selezionati a caso ad alto potere microscopico (X400) per ciascun animale.
Ratto Granulociti
Intraglom. Periglom. In travasc . Perivasc. Interstiziale
Tabella 3
Effetto di DF1681B sul numero di cellule interstiziali MGC II positive contate in almeno 10 campi selezionati a caso ad alto potere microscopico (X400) per ciascun animale.
Ratt MHC II
Dati espressi come media ± SD
*p<0,05, vs veicolo 4h
°p<0,05, vs veicolo 6h
Tabella 4
Punteggi semi-quantitativi per danno renale
Ratto Danno istologico Glomerulare Interstiziale Tubulare (punteggio) (punteggio) (punteggio)
Dati espressi come media SD
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso della metansolfonammide di (R)-ibuprofene e dei suoi sali non tossici per la preparazione di medicamenti per la prevenzione e il trattamento dei danni da ischemia/riperfusione.
- 2. Uso della metansolfonammide di (R)-ibuprofene e dei suoi sali non tossici per la preparazione di medicamenti per il trattamento e la prevenzione dei danni funzionali conseguenti a reazioni di rigetto di organi trapiantati.
- 3. Uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui il sale non tossico è il sale di L-lisina o DL-lisina.
- 4. Uso secondo la rivendicazione 3, in cui il sale non tossico è il sale di L-lisina.
- 5. Uso secondo la rivendicazione 2 per il trattamento e la prevenzione dei danni funzionali conseguenti a reazioni di rigetto di reni trapiantati.
- 6. Composizioni farmaceutiche per il trattamento e la prevenzione dei danni funzionali conseguenti a reazioni di rigetto di organi trapiantati e per la prevenzione dei danni da ischemia/riperfusione contenenti come principio attivo la metansolfonammide di (R)-ibuprofene o un suo sale non tossico in miscela con un veicolo accettabile.
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