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ES2552706B1 - La teobromina y sus derivados para el tratamiento o prevenciónde la litiasis renal - Google Patents

La teobromina y sus derivados para el tratamiento o prevenciónde la litiasis renal Download PDF

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Rafael Maria Prieto Almirall
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Abstract

La teobromina y sus derivados para el tratamiento o prevención de la litiasis renal.#La presente invención se refiere al uso de la teobromina o sus derivados como inhibidor de la cristalización del ácido úrico para evitar la formación de cristales de ácido úrico en orina y como consecuencia la litiasis renal o en particular la litiasis renal úrica.

Description

La presente invención se refiere al uso de la teobromina o sus derivados como
inhibidor de la cristalización del ácido úrico para evitar la formación de cristales de
ácido úrico en orina y como consecuencia la litiasis renal úrica.
10 ESTADO DE LA TÉCNICA
En la actualidad se sabe que el problema fundamental de la litiasis renal úrica radica en la existencia más o menos persistente de valores de pH urinario inferiores a 5,5. La sobresaturación urinaria de ácido úrico ligada a la excreción de esta sustancia es 15 importante, pero en prácticamente ningún caso se ha demostrado que es un factor decisivo en el desarrollo de la litiasis. Se intuye que la presencia de inhibidores de la cristalización del ácido úrico puede ser relevante, ya que individuos con los mismos valores de pH urinario y concentración de ácido úrico, unos forman cálculos renales úricos y otros no. Ahora bien, aunque se ha realizado algún estudio "in vitro~ de
20 potenciales inhibidores de la cristalización del ácido úrico, donde se ha demostrado que las saponinas, glicosaminoglicanos y glicoproteínas exhiben una notable capacidad para inhibir la cristalización del ácido úrico, no se conoce ningún estudio clínico sobre esta materia.
25 En la actualidad el tratamiento profiláctico de la litiasis renal úrica se basa en la implementación de medidas dietéticas para disminuir los niveles de ácido úrico en la orina y a su vez incrementar los niveles de pH urinario. Por este motivo se recomienda disminuir el consumo excesivo de proteína de origen animal (carnes rojas, mariscos, pescado azul, vísceras, etc.) y bebidas alcohólicas e incrementar el consumo de frutas
30 (fundamentalmente cítricos) y verduras, así como de bebidas carbónicas. Los únicos fármacos que en la actualidad se utilizan para el tratamiento de la litiasis renal úrica son el citrato como agente basificante urinario y, en aquellos casos en los que se detecta hiperuricemia, se disminuye la síntesis de úrico plasmático a través de la inhibición de la enzima xantina oxidasa, responsable de la síntesis de ácido úrico,
mediante administración oral de alopurinol o febuxostat (Grases F et al., Uro!. Int. 1999; 62(4):201-4; Ngo Te, el al., Rev. Urol. 2007; 9(1 ):17-27).
Por tanto el arsenal terapéutico disponible para el tratamiento de la litiasis úrica es 5 todavía muy limitado, siendo de interés la aportación de nuevas estrategias terapéuticas que aporten nuevas soluciones a esta patología.
DESCRIPCiÓN DE LA INVENCiÓN
10 La presente invención tiene por objeto presentar un nuevo producto para el tratamiento de la litiasis renal de ácido úrico basada en el descubrimiento de un nuevo y potente inhibidor de la cristalización del ácido úrico. Dicho producto será un derivado de la xantina, modificando las posiciones 3 y 7 mediante una cadena lineal o ramificada de grupos alquilo de uno a seis átomos de carbono y que pueden ser iguales o distintos
15 entre sí. Por ejemplo, con los grupos Rl y R2 como grupos metilo, una dimetilxantina llamada teobromina.
La teobromina (C7 HsN40 2, de nombre químico 3,7-dimetilxantina o 3,7-dihidro-3,7dimetil-1H-purina-2,6-diona) es un alcaloide de la familia de las metilxantinas, familia
20 que incluye también a la teofilina y la cafeína. A diferencia de la cafeína, la teobromina tiene dos grupos metilo en lugar de tres.
Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (1)
o
(1) donde: R1 Y R2 son iguales o diferentes y representan un grupo alquilo (Cl -e6) o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de una
composición para el tratamiento y/o la prevención de la litiasis renal, preferiblemente la litiasis renal úrica.
El término "alquilo" se refiere, en la presente invención, a cadenas hidrocarbonadas saturadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, tere-bulilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc, más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono y más preferiblemente es un metilo.
En una realización preferida, R1 es un grupo alquilo (el -e3), más preferiblemente R, es un metilo.
En otra realización preferida R2 es un grupo alquilo (C1-C3), más preferiblemente R2 es un metilo.
En una realización más preferidad, R1 y R2 son un grupo metilo.
Teniendo en cuenta que se ha demostrado en la presente invención que los compuestos de fórmula general (1) son inhibidores de la cristalización del ácido úrico, en otra realización particular, el compuesto de fórmula (1 ) según se ha descrito anterioremente se utiliza para la elaboración de una composición destinada a reducir riesgos y mejorar el estado de salud de pacientes con enfermedades relacionadas con la cristalización del ácido úrico, como por ejemplo la litiasis renal úrica.
La teobromina se encuentra en concentraciones bastante altas en el chocolate. Una pieza de 50 g de chocolate negro o amargo, que contiene un mínimo de 34% hasta un máximo del 98% de cacao, podría contener en promedio 378 mg de teobromina. Esta cantidad de chocolate es obviamente segura y se puede consumir sin efectos secundarios de ningún tipo. Las dosis de más de 1000 mg se han utilizado con seguridad en los ensayos clínicos sin efectos secundarios ni tóxicos, pero puede causar leves molestias estomacales. Debe ingerirse una gran cantidad de cacao para que la teobromina pueda tener efectos nocivos en los seres humanos. Aunque la teobromina no causa efectos nocivos a los seres humanos, es altamente tóxica para algunos animales domésticos, incluyendo perros y gatos. Una dosis baja de
teobromina en los animales, puede causar arritmias cardíacas y convulsiones, e incluso la muerte.
Por tanto, en una realización preferida la presente invención se refiere al uso de una
5 preparación de un compuesto de fórmula (1), más preferiblemente de teobromina, para su uso en una composición (composición farmacéutica, nutracéutico, alimento funcional o complemento dietético) para el tratamiento o prevención de la litiasis renal, preferiblemente úrica. Las dosis utilizadas van desde 100 mg/dia hasta 380 mg/dia.
10 El término "litiasis renal", "urolitiasis" o "nefrolitiasis" se refiere al trastorno causado por la presencia de cálculos o piedras en el interior de los riñones o de las vías urinarias (uréteres, vejiga). Los cálculos renales se componen de sustancias normales de la orina (sales cálcicas, ácido úrico, cistina etc.) que por diferentes razones se han concentrado y precipitado formando fragmentos de mayor o menor tamaño.
El término "cristales de ácido úrico" o "cálculos de ácido úrico" incluye todo aquel
proceso o condiciones que implica/induce la formación de precipitados sólidos en la
orina en los que está implicada esta sustancia
20 En una realización preferida, la composición es una composición farmacéutica o un nutracéutico o alimento funcional.
En la presente invención se entiende como "nutracéutico" o "alimento funcional", un alimento que posee un efecto beneficioso sobre la salud. Del mismo modo, el término 25 nutracéutico puede aplicarse a extractos o compuestos químicos obtenidos de alimentos comunes. Ejemplos de alimentos a los que se les atribuyen propiedades nutracéuticas son el aceite de oliva, el vino tinto, el brócoli, la soja, etc. Los nutracéuticos son normalmente empleados en mezclas nutricionales y en la industria farmacéutica. Del mismo modo que algunos alimentos pueden ser clasificados como
30 nutracéuticos, también se clasifican así a algunos suplementos nutricionales, como por ejemplo ácidos grasos como los omega-3 derivados del aceite de pescado y de algunos vegetales o los antioxidantes y vitaminas.
El compuesto de fórmula (1), y en particular la teobromina, puede administrarse en forma sólida (incluyendo gránulos, polvo o supositorios) o en forma líquida (como son las disoluciones, suspensiones o emulsiones). A su vez, pueden administrarse como tales o bien, después de ser sujetas a operaciones tales como esterilización, adición de conservantes, adición de estabilizantes o adición de emulsificantes.
La administración del compuesto de fórmula (1 ), en particular de la teobromina, podrá combinarse con uno o más compuestos que faciliten su absorción a través de la ruta de administración seleccionada. Así, pueden administrarse con lactosa, sacarosa, talco, estearato de magnesio, celulosa, sales cálcicas, gelatina, ácidos grasos, así como con otras sustancias parecidas.
Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en la materia y utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones terapéuticas.
Para su aplicación en terapia, el compuesto de fórmula (1), en particular la teobromina, se encontrará, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, y todavía más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% de compuesto de fórmula (1), o de sus sales o solvatos.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figura se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
BREVE DESCRIPCiÓN DE LAS FIGURAS
FIG.1. Curvas cinéticas para la cristalización del ácido úrico (400 mg/L) en orina sintética a pH=4,67, a diferentes concentraciones de teobromina. Se representa la 5 absorbancia (a 550 nm) frente al tiempo (en minutos).
FIG.2. Representación gráfica de los períodos de inducción (en minutos), para una
disolución de 400 mg/L de ácido úrico en orina sintética, a diferentes valores de pH y
concentración de teobromina.
10 FIG.3. Cristales de ácido úrico, observados mediante microscopía electrónica de barrido, obtenidos en orina sintética a pH=4,67 en ausencia de teobromina (A) y en presencia de 20 mg/L (B) y 40 mg/L (C) de teobromina.
15 FIG.4. Esquema del sistema en flujo utilizado, que consta de una disolución de orina sintética, una disolución de ácido úrico ambas impulsadas por dos bombas peristálticas a diferente caudal, una conexión en forma de T y una cámara que contiene el cálculo de ácido úrico
20 FIG.5. Porcentaje de incremento de masa (con barra de error estándar) in Vitre de fragmentos de cálculos renales de ácido úrico de un mismo paciente, obtenidos después de litotricia extracorpórea por ondas de choque, al ser sometidos a un flujo constante de orina sintética durante 48 horas en presencia de diferentes concentraciones de teobromina.
25 FIG.6. Fragmentos de cálculos renales de ácido úrico observados mediante microscopía electrónica de barrido, que han crecido en contacto con orina sintética, sin teobromina (A) y con 20 mg/L de teobromina (B).
30 EJEMPLOS
A partir de una disolución de 400 mg/L de ácido úrico en orina sintética (de composición media similar a la orina), y a diferentes pH y concentraciones de teobromina, se registraron las correspondientes curvas cinéticas de cristalización del ácido úrico con un turbidímetro. La FIG. 1 muestra las curvas cinéticas para el ácido úrico (sin teobromina), y para esa misma concentración de ácido úrico añadiendo 10, 20, Y 40 mg/L de teobromina, a pH=4,67. Como puede verse, el tiempo de inducción (tiempo en el que empiezan a aparecer cristales) aumenta notablemente a medida que
5 incrementamos la concentración de teobromina, lo cual indica que esta sustancia actúa como un inhibidor de la nucleación del ácido úrico.
Así, se calcularon los tiempos de inducción para 400 mg/L de ácido úrico en orina sintética, a diferentes pH y diferentes concentraciones de teobromina (tabla 2). Tal y
10 como puede verse de forma gráfica en la FIG. 2, los tiempos de inducción aumentan al aumentar la concentración de teobromina. Además, ese efecto inhibitorio es mucho más acusado cuando se aumenta el pH urinario.
Tabla 1. Tiempos de inducción (y desviación estándar (DE)) para una disolución de
15 400 mg/L de ácido urico en orina sintética a diferentes pH y concentraciones de teobromina.
Conc. teobrom ina (mg/L)
Tiem po d e inducción (min) DE
pH=4,39
O 2,3 0,07
10
4 ,3 0,4
20
6,8 O
40
15 2,8
pH=4,50
O 3 O
10
3,9 0,5
20
6,9 0,14
40
14,8 1
pH=4,67
O 6 0,6
10
13 3
20
23 3
40
38 4
El precipitado generado durante el experimento turbidimétrico se filtró al vacío, se dejaron secar los cristales, y se miraron a través de un microscopio electrónico de barrido para comprobar si había diferencia en la morfología de los cristales en función de la concentración de teobromina. La FIG. 3 muestra dichos cristales generados a partir de una disolución de 400 mg/L en orina sintética a pH=4,67, sin teobromina, y con 20 y 40 mg/L de teobromina. Como puede verse, a medida que se incrementa la concentración de teobromina, la morfología de los cristales de ácido úrico cambia, volviéndose mucho más estrechos y alargados. Esto se traduce en que el inhibidor actúa sobre las caras laterales del cristal, impidiéndole crecer por esa zona. Así, además de ser un inhibidor de la nucleación del ácido úrico, actúa también como un inhibidor del crecimiento cristalino.
El último experimento que se realizó fue un estudio del efecto de la teobromina como inhibidor del crecimiento cristalino del ácido úrico. Para ello, se utilizaron fragmentos de cálculos de ácido úrico de un mismo paciente (obtenidos mediante litotricia extracorpórea por ondas de choque), a los cuales se les hizo pasar orina sintética con 400 mg/L de ácido úrico y diferentes concentraciones de teobromina, mediante un sistema en flujo como el que aparece representado en la FIG. 4. Dicho sistema consta de dos bombas peristálticas. Una de ellas impulsa la orina sintética sin ácido úrico a pH=3,00 (4-A). La otra de ellas impulsa una disolución de ácido úrico de 2 gIL a pH=10,70 (4-8). Ambas disoluciones estaban termostatizadas a 37°C (5). Cuando se quiso estudiar el efecto de la teobromina, ésta se disolvió en la orina sintética. Dichas disoluciones (orina sintética y ácido úrico) se mezclan en la conexión en forma de T (3), Y se origina orina sintética a 400 mg/L de ácido úrico, a un pH de entorno 5,40. Las bombas peristálticas tienen diferentes caudales, teniendo en cuenta que la orina sintética final debe tener 400 mg/L de ácido úrico, y que el volumen total a lo largo de un día debe ser 750 mL, que es el volumen medio de orina que pasa por un riñón.
Una vez que se mezclan las disoluciones de ácido úrico y de orina sintética, ésta pasa por una cámara dentro de la estufa a 3rC (1) que contiene un cálculo de ácido úrico previamente pesado (2). El sistema en flujo se mantiene durante 48 horas. Al acabar, se secan los cálculos en una estufa, y se vuelven a pesar. Así, se calcula el % de incremento de masa.
La FIG. 5 muestra el porcentaje de incremento de masa en función de la concentración de teobromina. Fueron utilizados 5 cálculos para cada concentración de teobromina. Como puede verse, a medida que aumenta la concentración de teobromina, el % en masa de los fragmentos de cálculos disminuye, siendo el incremento prácticamente
5 nulo a 20 mg/L de teobromina.
Para ver si había diferencia en la morfología del cálculo en función de la concentración
de teobromina tras ser sometidos los cálculos al proceso en flujo, se llevaron dos
fragmentos al microscopio electrónico de barrido (F1G. 6). Puede verse que, cuando no
10 hay inhibidor, los fragmentos que han crecido sobre la superficie del cálculo son más grandes que cuando había teobromina.
Todos los experimentos anteriores ponen de manifiesto una elevada capacidad de la teobromina para inhibir tanto la nucleación como el crecimiento cristalino del ácido
15 úrico, con una potencial aplicación en el tratamiento y prevención de la litiasis renal.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Uso de un compuesto de fórmula general (1)
    O
    5 (1 )
    donde: R, Y R2 son iguales o diferentes y representan un grupo alquilo (e,-e6) o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de una composición para el tratamiento y/o la prevención de la litiasis renal.
    10 2. Uso según la reivindicación 1, donde R, es un grupo alquilo (e,-e) .
  2. 3.
    Uso según la reivindicación 2, donde R, es un metilo.
  3. 4.
    Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R2 es un grupo alquilo
    15 (C,-C,).
  4. 5. Uso según la reivindicación 4, donde R2 es un metilo.
  5. 6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R, y R2 son un grupo 20 metilo.
  6. 7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la litiasis renal es litiasis renal úrica.
    25 8. Uso del compuesto de formula general (1) descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la elaboración de una composición destinada a reducir riesgos y mejorar el estado de salud de pacientes con enfermedades relacionadas con la cristalización del ácido úrico.
  7. 9.
    Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde la composición es una composición farmacéutica, alimento funcional, un producto nutracéutico o un suplemento alimenticio.
  8. 10.
    Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el compuesto de fórmula general (1 ) se encuentra en una dosis adecuada para su administración de entre 100 mg/dia y 380 mg/dia.
    10 11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la composición además de un compuesto de fórmula (1) comprende lactosa, sacarosa, talco, estearato de magnesio, celulosa, sales cálcicas, gelatina o ácidos grasos.
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