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ES2249707T3 - Tratameinto de combinacion para infarto de miocardio agudo. - Google Patents

Tratameinto de combinacion para infarto de miocardio agudo.

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ES2249707T3
ES2249707T3 ES03700828T ES03700828T ES2249707T3 ES 2249707 T3 ES2249707 T3 ES 2249707T3 ES 03700828 T ES03700828 T ES 03700828T ES 03700828 T ES03700828 T ES 03700828T ES 2249707 T3 ES2249707 T3 ES 2249707T3
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ES
Spain
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levosimendan
thrombolytic agent
thrombolytic
pharmaceutically acceptable
treatment
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ES03700828T
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Pentti Poder
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Orion Oyj
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Orion Oyj
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Abstract

Especialidad farmacéutica que comprende, juntos o de manera separada, como principios activos un agente trombolítico y levosimendán o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como una preparación combinada.

Description

Tratamiento de combinación para infarto de miocardio agudo.
Campo técnico
La presente invención se refiere al uso de una combinación sinérgica de un agente trombolítico y levosimendán o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para tratar el infarto de miocardio. La invención también se refiere a una especialidad farmacéutica que comprende un agente trombolítico y levosimendán o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como una preparación combinada.
Antecedentes de la invención
El infarto de miocardio es una complicación importante de la arteriopatía coronaria y normalmente resulta de una reducción crítica en el flujo sanguíneo coronario secundario a la trombosis coronaria. Se ha usado ampliamente el tratamiento con agente trombolítico intravenoso para restaurar el flujo en la arteria coronaria obstruida. Un agente trombolítico es un medicamento que puede lisar los trombos de fibrina-plaqueta, y de este modo permitir a la sangre fluir de nuevo a través del vaso sanguíneo afectado. Tales agentes incluyen estreptocinasa, urocinasa, prourocinasa, reteplasa, alteplasa y activador tisular del plasminógeno (t-PA). La mortalidad de pacientes con infarto de miocardio agudo sigue siendo elevada incluso si se tratan con agentes trombolíticos.
Levosimendán, que es el enantiómero (-) de [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propandinitrilo, y el método para su preparación se describen en el documento EP 565546 B1. Levosimendán es potente en el tratamiento de insuficiencia cardiaca y tiene una unión a troponina significativa dependiente de calcio. Levosimendán se representa mediante la fórmula:
1
Los efectos hemodinámicos de levosimendán en el hombre se describen en Sundberg, S. et al. Am. J. Cardiol., 1995; 75 : 1061-1066 y en Lilleberg, J. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Sup. 1), S63-S69, 1995. La farmacocinética de levosimendán en el hombre después de administrar una dosis i.v. y oral se describen en Sandell, E.-P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Sup. 1), S57-S62, 1995. El uso de levosimendán en el tratamiento de isquemia de miocardio se describe en el documento WO 93/21921. El uso de levosimendán en el tratamiento de hipertensión pulmonar se describe en el documento WO 99/66912. El uso de levosimendán en el tratamiento o prevención de vasoespasmo en injertos coronarios se describe en el documento WO 01/00211. Soluciones de levosimendán adecuadas para su uso intravenoso se han descrito en el documento WO 01/19334. Estudios clínicos han confirmado los efectos beneficiosos de levosimendán en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva.
Sumario de la invención
Ahora se ha encontrado que la administración de un agente trombolítico junto con levosimendán tiene un efecto sinérgico beneficioso sobre la mortalidad de pacientes tratados por infarto de miocardio. Por tanto, la combinación es particularmente útil para el tratamiento de infarto de miocardio agudo.
Por tanto, en un aspecto, la presente invención proporciona el uso de una cantidad eficaz de un agente trombolítico y levosimendán o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para el tratamiento de infarto de miocardio agudo, que comprende la administración simultánea, separada o secuencial.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un agente trombolítico en combinación con levosimendán o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para el tratamiento de infarto de miocardio agudo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de una cantidad eficaz de un agente trombolítico y levosimendán o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para reducir la mortalidad de pacientes con infarto de miocardio agudo, que comprende la administración simultánea, separada o secuencial.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un agente trombolítico en combinación con levosimendán o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para reducir la mortalidad de pacientes con infarto de miocardio agudo.
En otro aspecto, la invención proporciona una especialidad farmacéutica que comprende, juntos o de manera separada, como principios activos un agente trombolítico y levosimendán o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como una preparación combinada.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende como principios activos un agente trombolítico y levosimendán o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la intención proporciona el uso de un agente trombolítico y levosimendán o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como principios activos en la fabricación de una preparación combinada para administración simultánea, separada o secuencial.
Todavía en otro aspecto, la invención proporciona el uso de un agente trombolítico y levosimendán o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como principios activos en la fabricación de un medicamento para reducir la mortalidad de pacientes con infarto de miocardio.
Descripción detallada de la invención
El uso de la invención se refiere a un tratamiento de combinación para un tratamiento más eficaz del infarto de miocardio agudo. El presente método proporciona un tratamiento que mejora los resultados clínicos generales de los pacientes tratados con un agente trombolítico mediante la administración de levosimendán en combinación con un agente trombolítico. En concreto, el tratamiento de combinación de la invención puede reducir sinérgicamente la mortalidad en los pacientes con infarto de miocardio agudo.
Los términos "tratamiento" o "tratar", tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a la reducción en la gravedad o la frecuencia de los síntomas y/o de su causa subyacente, mejorando los resultados clínicos de un paciente, la prevención de la sintomatología y/o de su causa subyacente, la mejora o reparación de la lesión.
El término "infarto de miocardio agudo" se define como un infarto inmediato o repentino (no crónico) del músculo cardiaco, por ejemplo, una insuficiencia del flujo arterial consecuencia de la oclusión de una arteria coronaria debida a un bloqueo al menos parcial de la arteria mediante un émbolo o trombo. Tal como se utiliza en el presente documento, "trombo" o "émbolo" se refieren a un coágulo sanguíneo dentro del vaso sanguíneo. Bloqueo "al menos parcial" de la arteria significa que la arteria contiene un émbolo o trombo que reduce la sección transversal de la arteria.
El término "agente trombolítico" pretende referirse a cualquier agente eficaz a la hora de ayudar a disolver o disgregar un trombo oclusivo. Un agente trombolítico puede seleccionarse de aquellos agentes trombolíticos conocidos en la técnica. Estos incluyen, pero no se limitan a, estreptocinasa, urocinasa, prourocinasa, alteplasa, reteplasa, anistreplasa y activador tisular del plasminógeno (t-PA) y las variantes derivadas biológicamente activas. También puede utilizarse una combinación de dos o varios agentes trombolíticos.
Los principios activos se administran preferiblemente de forma simultánea tan pronto como es posible, preferiblemente en el plazo de seis horas, tras el comienzo de los síntomas del infarto de miocardio agudo. Si se desea evitar otra medicación durante el tratamiento trombolítico que pueda administrarse, por ejemplo, como un bolo intravenoso o infusión, el levosimendán puede administrarse secuencialmente tras la administración del agente trombolítico.
A pesar de que se prefiera administrar el levosimendán durante o inmediatamente después del tratamiento trombolítico, se ha encontrado que el efecto sinérgico de la combinación se sigue obteniendo si la administración de levosimendán no ha empezado más tarde de cinco días, preferiblemente no más tarde de tres días, más preferiblemente no más tarde de 48 horas, desde el tratamiento trombolítico o, preferiblemente, desde el comienzo de los síntomas del infarto de miocardio agudo.
Si se desea, la administración de levosimendán también puede darse antes del tratamiento trombolítico. Sin embargo, en general, el tratamiento trombolítico debería empezarse tan pronto como fuera posible, una vez que se haya diagnosticado el estado de arteria bloqueada.
De ahí que se prefiera que, en el caso de una administración secuencial, el método de tratamiento según la invención comprende una primera etapa de administración de una cantidad eficaz de un agente trombolítico, y de una segunda etapa de administración de una cantidad eficaz de levosimendán, en el que el período de tiempo entre los dos tratamientos no sea de más de cinco días, preferiblemente no más de tres días, más preferiblemente no más de 48 horas.
Las vías de administración de los principios activos incluyen, pero no se limitan a, la vía enteral, por ejemplo oral o rectal, o parenteral, por ejemplo intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o transdérmica. En el tratamiento del infarto de miocardio, los principios activos se administran preferiblemente por vía parenteral, prefiriéndose particularmente la vía intravenosa. Se pueden administrar individuales o múltiples. Preferiblemente, los agentes activos se administran mediante infusión continua.
Preferiblemente, el método comprende la administración a un paciente de una cantidad de la combinación, que es sinérgicamente eficaz en la reducción de la mortalidad en pacientes con infarto de miocardio.
El levosimendán puede administrarse por vía intravenosa utilizando una velocidad de infusión que va desde aproximadamente 0,05 hasta 0,4 \mug/kg/min. Para un bolo intravenoso, la dosis adecuada varía desde aproximadamente 5 hasta 30 \mug/kg. En el tratamiento de pacientes con infarto de miocardio agudo puede que se necesite un bolo intravenoso seguido de una infusión continua.
El levosimendán puede administrarse por vía oral en el hombre en una dosis diaria que varía desde aproximadamente 0,1 hasta 8 mg una vez al día o dividida en varias dosis diarias, dependiendo de la edad, el peso corporal y el estado del paciente. La cantidad eficaz de levosimendán que debe administrarse a un sujeto depende del estado que se va a tratar, la vía de administración, la edad, el peso y el estado del paciente.
Los agentes trombolíticos preferidos incluyen estreptocinasa, urocinasa, prourocinasa, alteplasa, reteplasa, anistreplasa y el activador tisular del plasminógeno (t-PA) y las variantes biológicamente activas derivadas de los mismos, así como cualquier combinación de los mismos. El agente trombolítico puede administrarse utilizando los intervalos de dosis convencionales para dichos agentes, por ejemplo, el uso de una dosis diaria cuando el agente se administra como monoterapia en el tratamiento trombolítico. Por supuesto el intervalo varía dependiendo del agente trombolítico empleado. Ejemplos de intervalos de dosis normales son los siguientes: urocinasa, 500.000 a 6.250.000 unidades/paciente; estreptocinasa, 140.000 a 2.500.000 unidades/paciente; prourocinasa, 5.000 a 100.000 unidades/paciente; anistreplasa, 10-100 unidades/paciente; t-PA, 0,5-2,0 mg/kg de peso corporal.
Normalmente, el tratamiento trombolítico se administra como un bolo intravenoso sólo o seguido de una infusión intravenosa o como una infusión sola. Normalmente, la infusión se administra durante un tiempo que oscila desde menos de una hora hasta aproximadamente 12 horas, normalmente desde aproximadamente 1 hasta 3 horas. El tratamiento trombolítico por ejemplo, puede comprender la administración de hasta un 10% de la dosis total como inyección en bolo durante 1 a 5 minutos y el 90% restante después como infusión constante durante la siguiente hora.
El tratamiento puede interrumpirse cuando los síntomas se hayan aliviado hasta el nivel deseado.
La combinación puede complementarse con uno o más de otros principios activos, por ejemplo, anticoagulantes o métodos quirúrgicos tales como la angioplastia.
Los principios activos pueden formularse en formas farmacéuticas adecuadas para el tratamiento según la presente invención, utilizando los principios conocidos en la técnica. Se administran a un paciente como tal o, preferiblemente, en combinación con excipientes farmacéuticos adecuados en la forma de comprimidos, gránulos, cápsulas, supositorios, emulsiones, suspensiones o soluciones en los que el contenido del principio activo en la formulación es desde aproximadamente 0,5 hasta un 100% por peso. Para los expertos habituales en la técnica, la elección de los componentes adecuados para la composición constituye una rutina. Es evidente que también pueden utilizarse vehículos, disolventes, componentes formadores de geles, componentes formadores de dispersiones, antioxidantes, colorantes, edulcorantes, compuestos humectantes, compuestos controladores de la liberación y otros componentes utilizados normalmente en este campo.
Los principios activos pueden formularse en la misma formulación farmacéutica. Preferiblemente, tal composición farmacéutica de agente trombolítico y levosimendán se adapta a la administración intravenosa. Tales composiciones pueden prepararse para el almacenamiento mezclando estos compuestos con vehículos, excipientes o estabilizantes farmacéuticamente aceptables opcionales, por ejemplo, en la forma de concentrados para infusión o soluciones acuosas, o polvos adaptados para la reconstitución con agua estéril o vehículos acuosos de infusión para la infusión.
Alternativamente, se formulan los principios activos como formas farmacéuticas separadas. La combinación de las dos formas farmacéuticas puede envasarse como un único producto o kit médico para su uso en el método de la invención, opcionalmente juntas con un prospecto en el que se explique el uso correcto de la especialidad farmacéutica.
Las formulaciones adecuadas para la administración intravenosa tales como la formulación para inyección o infusión, comprenden soluciones isotónicas estériles del principio activo y el vehículo, preferiblemente soluciones acuosas. Normalmente una solución para infusión intravenosa de levosimendán comprende desde aproximadamente 0,01 hasta 0,1 mg/ml de levosimendán. Preferiblemente, la composición del levosimendán tal como se almacena antes de su uso es un producto de infusión concentrado, que puede reconstituirse con agua estéril o con un vehículo acuoso de infusión para la infusión. Las soluciones de levosimendán adecuadas para su uso en la presente invención se describen, por ejemplo, en el documento WO 01/19334.
Para la administración oral de levosimendán en forma de comprimido, los vehículos y excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz, estearato magnésico, fosfato cálcico y talco. Para la administración oral en forma de cápsula, los vehículos y excipientes útiles incluyen, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz, estearato magnésico y talco. Para las composiciones orales de liberación sostenida se pueden utilizar componentes controladores de la liberación. Los componentes controladores de la liberación habituales polímeros hidrófilos formadores de gel, tales como hipromelosa, hidroxipropil celulosa, carboximetil celulosas, ácido algínico o una mezcla de los mismos; las grasas y aceites vegetales incluyendo los aceites vegetales sólidos tales como el aceite de soja hidrogenado, el aceite de ricino hidrogenado o aceite de semilla de ricino (vendido con el nombre comercial de Cutina HR), el aceite de semilla de algodón (vendido con el nombre comercial de Sterotex o Lubrita) o las mezclas de los mismos; ésteres de ácidos grasos tales como los triglicéridos de ácidos grasos saturados o sus mezclas, por ejemplo, triestearatos de glicerilo, tripalmitatos de glicerilo, trimiristatos de glicerilo, tribehenatos de glicerilo (vendidos con el nombre comercial de Compritol) y el éster de glicerilo del ácido palmitoesteárico.
Los comprimidos pueden prepararse mezclando el levosimendán con vehículos y excipientes y comprimiendo la mezcla en polvo en comprimidos. Las cápsulas pueden prepararse mezclando el levosimendán con vehículos y excipientes y colocando la mezcla en polvo en cápsulas, por ejemplo, en cápsulas de gelatina dura. Normalmente, un comprimido o una cápsula comprende desde aproximadamente 0,1 hasta 8 mg, más normalmente de 0,2 a 5 mg, de levosimendán.
Las composiciones de los agentes trombolíticos tal como se utilizan en la práctica clínica comprenden generalmente agua como vehículo y adyuvantes farmacéuticos conocidos en la técnica es decir, agentes isotonizantes; sustancias ácidas, básicas o tampón para ajustar el pH de la solución; y agentes estabilizantes para el agente trombolítico. Preferiblemente, dicha composición de agente trombolítico tal como se almacena antes de su uso es un producto estéril liofilizado, que puede reconstituirse con agua estéril para la inyección.
La concentración del agente trombolítico en la composición depende de la naturaleza del agente trombolítico. Por ejemplo, el activador tisular del plasminógeno puede estar presente en una cantidad desde 20 mg hasta 100 mg por forma farmacéutica. La concentración del activador tisular del plasminógeno en un producto liofilizado está normalmente en el intervalo de desde el 1,5 hasta el 2% (p/p). Como agentes para el ajuste del pH pueden utilizarse el ácido fosfórico y opcionalmente el hidróxido de sodio, de forma que tras la reconstitución con agua estéril para la inyección, se alcance un pH de 7,3. Como agente estabilizante del agente trombolítico, puede utilizarse un aminoácido, como por ejemplo, la L-arginina en el caso del activador tisular del plasminógeno. Los agentes estabilizantes constituyen la mayor parte del agente trombolítico liofilizado, normalmente desde aproximadamente un 70% hasta aproximadamente un 80% (p/p).
Ejemplos de los productos preferidos según la presente invención son aquellos en los que la preparación trombolítica y la solución de levosimendán son miscibles y que, al mezclarse, forman una formulación que es estable durante hasta ocho horas a temperatura ambiente. Las dos formulaciones pueden almacenarse conjuntamente, pero en envases separados tales como viales, jeringuillas precargadas y similares, y mezclarse inmediatamente antes de su uso. Un envase preferido comprende la preparación trombolítica (a) y la solución de levosimendán por separado, en un envase con dos cámaras que incluye los medios para mezclar ambos líquidos. Idealmente, el envase de dos cámaras es una jeringuilla de dos cámaras, precargada, con una derivación o un medio similar (por ejemplo, un sello rompible) que permita la mezcla de ambas soluciones separadas antes de la administración, y que después se adapta para su uso con los dispositivos de infusión.
Alternativamente, los envase separados pueden adaptarse para permitir la administración secuencial de la preparación trombolítica y de la solución de levosimendán, por ejemplo, de manera que la solución de levosimendán pueda administrarse inmediatamente después de la administración trombolítica, o por ejemplo, tras una hora desde la administración del agente trombolítico.
Las sales de levosimendán pueden prepararse mediante métodos conocidos. Las sales farmacéuticamente aceptables son útiles como medicamentos activos, sin embargo, las sales preferidas son las sales con metales alcalinos o alcalinotérreos
Ejemplos farmacéuticos Ejemplo 1 Solución concentrada para infusión intravenosa
(a) Levosimendán 2,5 mg/ml
(b) Kollidon PF12 10 mg/ml
(c) Ácido cítrico 2 mg/ml
(d) Etanol deshidratado Hasta 1 ml (785 mg)
Se preparó la solución concentrada mediante la disolución de ácido cítrico, Kollidon PF12 y levosimendán en etanol deshidratado en el vaso de preparación esterilizado con agitación. La solución a granel se filtró a través de un filtro estéril (0,22 \mum). Entonces se llenó asépticamente con la solución a granel filtrada estéril en viales de inyección de 8 ml y 10 ml (con volúmenes de llenado de 5 ml y 10 ml) y se cerraron con cierres de caucho.
Se diluyó la solución concentrada para infusión intravenosa con un vehículo acuoso antes de su uso. Normalmente se diluye la solución concentrada con vehículos isotónicos acuosos, tales como solución de glucosa al 5% o solución de NaCl al 0,9% de manera que se obtenga una solución intravenosa acuosa, en la que la cantidad de levosimendán está generalmente dentro del intervalo de aproximadamente 0,001-1,0 mg/ml, preferiblemente aproximadamente 0,01-0,1 mg/ml.
Ejemplo 2 Composición de t-PA en estado liofilizado
(a) t-PA 2,0% (p/p)
(b) Ácido fosfórico 20% (p/p)
(c) L-arginina 78% (p/p)
Se mezclaron, liofilizaron y esterilizaron los componentes usando métodos convencionales. Se reconstituyó el producto liofilizado que comprendía 20, 50 ó 100 mg de t-PA por forma farmacéutica (vial) con agua estéril para inyección, por ejemplo, hasta una solución que tenía una concentración de 1 mg/ml.
Ejemplo 3 Composición de levosimendán oral
Cápsula de gelatina dura tamaño 3
Levosimendán 2,0 mg
Lactosa 198 mg
La preparación farmacéutica en forma de una cápsula se preparó mediante la mezcla de levosimendán con lactosa y colocando la mezcla en polvo en una cápsula de gelatina dura.
Experimentos Efecto de la combinación sobre la mortalidad de pacientes con infarto de miocardio agudo
Pacientes que habían sufrido infarto de miocardio agudo recibieron en un plazo de cinco días placebo o una infusión de 6 horas de levosimendán usando un bolo de 6, 12 o 24 \mug/kg e infusión posterior de 0,1, 0,2 ó 0,4 \mug/kg/min. Se dividieron los pacientes según si habían recibido tratamiento trombolítico o no. Se midió la mortalidad a los 180 días. Los resultados se muestran en la tabla 1. Puede observarse que la combinación proporcionó una reducción sinérgica en la mortalidad de pacientes con infarto de miocardio agudo.
TABLA 1 La mortalidad de pacientes con infarto de miocardio agudo que recibieron levosimendán, un agente trombolítico o una combinación de los mismos
Recibieron agente trombolítico No recibieron agente trombolítico
Acontecimiento Placebo (N=16) Levosimendán (N=70) Placebo (N=86) Levosimendán (N=331)
n (%)
Mortalidad a
los 180 días 4 (25,0%) 9 (12,8%) 28 (32,6%) 82 (24,8%)

Claims (10)

1. Especialidad farmacéutica que comprende, juntos o de manera separada, como principios activos un agente trombolítico y levosimendán o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como una preparación combinada.
2. Especialidad farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el agente trombolítico es estreptocinasa, urocinasa, prourocinasa, alteplasa, reteplasa, anistreplasa o activador tisular del plasminógeno (t-PA).
3. Especialidad farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el agente trombolítico es t-PA.
4. Composición farmacéutica que comprende como principios activos un agente trombolítico y levosimendán o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. Uso de un agente trombolítico y levosimendán o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como principios activos en la fabricación de una preparación combinada para administración simultánea, separada o secuencial.
6. Uso de un agente trombolítico y levosimendán o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como principios activos en la fabricación de un medicamento para reducir la mortalidad de pacientes con infarto de miocardio agudo.
7. Uso según la reivindicación 5 ó 6, en el que el agente trombolítico es estreptocinasa, urocinasa, prourocinasa, alteplasa, reteplasa, anistreplasa o activador tisular del plasminógeno (t-PA).
8. Uso según la reivindicación 7, en el que el agente trombolítico es t-PA.
9. Uso según la reivindicación 8, en el que el t-PA está presente en una cantidad de desde 20 mg hasta 100 mg por forma farmacéutica.
10. Uso según la reivindicación 8, en el que los principios activos en el medicamento o preparación combinada están en una forma adecuada para su administración intravenosa.
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