KR20110069115A - Ｃｄｋ 억제제로서의 술폭시민-치환된 아닐리노피리미딘 유도체, 그의 제조, 및 의약으로서의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I)의 술폭시민-치환된 아닐리노피리미딘 유도체, 그의 제조 방법, 및 다양한 질병의 치료를 위한 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
<화학식 I>
Description
본 발명은 선발된 술폭시민-치환된 아닐리노-피리미딘 유도체, 그의 제조 방법, 및 다양한 질환의 치료를 위한 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
시클린-의존성 키나제 (CDK)는 세포 주기의 조절에 중요한 역할을 하며, 그에 따라 소형 억제 분자의 개발을 위한 특히 중요한 표적이 되는 효소 군이다. CDK의 선택적 억제제는 세포 증식의 교란에 의해 야기되는 암 또는 기타 질환의 치료에 사용될 수 있다.
피리미딘 및 유사체들이 활성 물질로서 이미 기술된 바 있는데, 예를 들면 살진균제로서의 2-아닐리노-피리미딘 (DE 4029650호), 또는 신경 질환 또는 신경변성 질환 치료용의 치환된 피리미딘 유도체 (WO 99/19305호)이다. 매우 다양한 피리미딘 유도체들이 CDK 억제제로서 기술되어 있는데, 예를 들면 2-아미노-4-치환된 피리미딘 (WO 01/14375호), 퓨린 (WO 99/02162호), 5-시아노-피리미딘 (WO 02/04429호), 아닐리노피리미딘 (WO 00/12486호), 및 2-히드록시-3-N,N-디메틸아미노프로폭시-피리미딘 (WO 00/39101호)이다.
구체적으로, WO 02/096888호 및 WO 03/076437호에 CDK와 관련하여 억제 효과를 가지는 피리미딘 유도체들이 개시되어 있다. 페닐술폰아미드 기를 함유하는 화합물은 공지의 인간 카르보안히드라제 (특히 카르보안히드라제-2) 억제제로써, 특히 녹내장 치료용의 이뇨제로서 사용되고 있다. 술폰아미드의 질소 원자 및 산소 원자는 수소 가교를 통하여 카르보안히드라제-2의 활성 중심의 아연2 + 이온 및 아미노산 Thr 199에 결합되며, 그에 따라 그의 효소 기능을 차단한다 (문헌 [A. Casini, F. Abbate, A. Scozzafava, C.T. Supuran, Bioorganic. Med. Chem. Lett. 2003, 1, 2759]). 페닐술폰아미드 기를 함유하는 CDK 억제제의 임상적 사용은 카르보안히드라제의 억제 능력 및 생성되는 부작용 범위에 의해 제한될 수 있다.
술폭시민 활성 물질의 예는 살진균제로서의 술폰이미도일-개질 트리아졸 (문헌 [H. Kawanishi, H. Morimoto, T. Nakano, T. Watanabe, K. Oda, K. Tsujihara, Heterocycles 1998, 49, 181]), 또는 제초제 및 살충제로서의 아랄킬술폭시민 (쉘 인터내셔날 리서치(Shell International Research) 사의 독일 특허 2 129 678호)이다.
WO 2005/037800호는 시클린-의존성 키나제의 억제제로서의 개방 술폭시민-치환된 아닐리노-피리미딘 유도체에 대해 개시하고 있다. 제시되어 있는 예는 비치환이거나, 또는 피리미딘의 5-위치에서 할로겐, 특히 브롬에 의해 치환되는 구조이다. 구체적으로 개시되어 있는 구조들 중 어느 것도 5-트리플루오로메틸 치환기를 갖지는 않는다.
이와 같은 선행 기술로 볼 때, 본 발명이 직면한 과제는 강력한 CDK 억제제일 뿐만 아니라, 종양 성장을 효과적으로 억제할 수도 있는 화합물을 제공하는 것이다. 사실, 강력한 CDK 억제는 효과적인 종양 억제에 있어서 필요하기는 하나 충분하지는 않은 요건이다. 구조상으로는 또한 다른 특성, 예를 들면 종양 세포로의 침투 특성을 필요로 한다.
드디어, 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체가 CDK를 강력하게 억제할 뿐만 아니라, 종양 성장을 특히 효과적으로 억제한다는 것이 발견되었다:
<화학식 I>
상기 식에서,
X는 -O- 또는 -NH-를 나타내며,
R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 기를 나타내고,
R2 및 R3는 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸 기를 나타내며,
R4는 C1-C6-알킬 기 또는 C3-C7-시클로알킬 고리를 나타낸다.
X가 -O-를 나타내는 화합물은 하기 화학식 (Ia)로 일원화된다:
<화학식 Ia>
X가 -NH-를 나타내는 화합물은 하기 화학식 (Ib)로 일원화된다:
<화학식 Ib>
본 출원은 하기의 정의를 기초로 한다:
C
1
-
C
6
-
알킬
C1-C6-알킬 기는 매 경우 선형 또는 분지형의 알킬 잔기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec. 부틸, tert. 부틸, 펜틸, 이소펜틸 또는 헥실 잔기로 이해되어야 한다.
C
3
-
C
7
-
시클로알킬
C3-C7-시클로알킬 고리는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 고리로 이해되어야 한다.
일반적으로, 화학식 (I)에서, X는 -O- 또는 -NH-를 나타낼 수 있다. 바람직하게는 X는 -O-를 나타낸다.
일반적으로, 화학식 (I)에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 기를 나타낼 수 있다. 바람직하게는 R1은 메틸 기를 나타낸다.
일반적으로, 화학식 (I)에서, R2 및 R3는 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸 기를 나타낼 수 있다. 바람직하게는 R2 및 R3는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸 기를 나타낸다. 특히 바람직하게는 R2는 메틸 기를 나타내고, R3는 수소 또는 메틸 기를 나타낸다.
일반적으로, 화학식 (I)에서, R4는 C1-C6-알킬 잔기 또는 C3-C7-시클로알킬 고리를 나타낼 수 있다. 바람직하게는 R4는 메틸 또는 에틸 기, 또는 시클로프로필 고리를 나타낸다.
화학식 (I)에 따른 화합물의 바람직한 하위군에는
X가 -O- 또는 -NH-를 나타내고,
R1은 메틸 기를 나타내며,
R2는 메틸 기를 나타내고,
R3는 수소 또는 메틸 기를 나타내며,
R4는 메틸 또는 에틸 기, 또는 시클로프로필 고리를 나타내는
화학식 (I)에 따른 화합물, 및 그의 염, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체가 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 하기의 치료에 적합하다:
· 암, 예컨대 고형 종양, 종양 전이, 및 혈액 종양, 구체적으로 하기: 두부 및 경부 종양; 폐 및 기관지 종양; 위장관 종양 예컨대 위 암종, 결장직장 암종, 췌장 암종, 간세포 암종; 엔도킨(endokin) 활성 종양; 유방암 및 부인과 종양; 비뇨생식기 종양; 예컨대 신장의 암종, 방광 암종, 전립선암; 피부 종양; 육종; 백혈병 및 림프종.
· 바이러스 질환, 및
· 심혈관계 질환 예컨대 협착, 동맥경화 및 재협착, 스텐트-유도 재협착.
본 발명에 따른 화합물의 제약 제제로의 제제화는 활성 물질 또는 물질들을 생약에 사용되는 보통의 부형제들과 함께 원하는 투약 형태로 변형시키는 것에 의해, 원래 알려져 있는 방식으로 수행된다.
담체, 충전제, 붕해제, 바인더, 습윤제, 활택제, 흡수제 및 흡착제, 희석제, 용매, 공용매, 에멀션화제, 가용화제, 교정제, 착색제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 또는 완충제가 예컨대 부형제로서 사용될 수 있다. 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)]을 참조할 수 있다.
제약 제제는 예컨대 정제, 당-코팅 정제, 환약, 좌약, 캡슐, 경피 시스템으로서의 고체 형태, 또는 예컨대 연고, 크림, 젤, 좌약, 에멀션으로서의 반-고체 형태, 또는 예컨대 용액, 팅크제, 현탁액 또는 에멀션으로서의 액체 형태일 수 있다.
본 발명 맥락에서의 부형제는 예를 들면 염, 사카라이드 (모노-, 디-, 트리-, 올리고- 및/또는 폴리사카라이드), 단백질, 아미노산, 펩티드, 지방, 왁스, 오일, 탄화수소 및 이들의 유도체일 수 있는데, 상기 부형제는 천연 유래의 것일 수 있거나, 또는 합성에 의해 또는 부분적 합성에 의해 수득될 수 있다.
정제, 당-코팅 정제, 캡슐, 환약, 분말, 과립, 향정제, 현탁액, 에멀션 또는 용액은 특히 구강 또는 경구 적용을 위한 것으로 고려될 수 있다. 현탁액, 에멀션, 및 특히 용액은 특히 비경구 적용을 위한 것으로 고려될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조
술폭시민은 일반적으로 구조 및 배위와 관련하여 고도의 안정성을 가지고 있다 (문헌 [C. Bolm, J.P. Hildebrand, J. Org. Chem. 2000, 65, 169]). 관능기의 이러한 특성은 종종 더욱 격렬한 반응 조건을 가능케 함으로써, 이민 질소 및 α-탄소 상에서의 간단한 술폭시민의 유도체화를 가능케 한다. 거울상이성질적으로 순수한 술폭시민은 또한 부분입체이성질체 합성에 보조제로서 사용된다 (문헌 (a) [S.G. Pyne, Sulfur Reports 1992, 12, 57]; (b) [C.R. Johnson, Aldrichimica Acta 1985, 18, 3]).
예컨대 거울상이성질적으로 순수한 캄포르-10-술폰산을 사용한 라세미체의 분할을 통한 거울상이성질적으로 순수한 술폭시민의 제조가 기술된 바 있다 (문헌 (a) [C.R. Johnson, C.W. Schroeck, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7418]; (b) [C.S. Shiner, A.H. Berks, J. Org. Chem. 1988, 53, 5542]). 광학적으로 활성인 술폭시민의 또 다른 제조 방법은 광학적으로 활성인 술폭시드의 입체선택적 이민화이다 (문헌 (a) [C. Bolm, P. Muller, K. Harms, Acta Chem. Scand. 1996, 50, 305]; (b) [Y. Tamura, J. Minamikawa, K. Sumoto, S. Fujii, M. Ikeda, J. Org. Chem. 1973, 38, 1239]; (c) [H. Okamura, C. Bolm, Org. Lett. 2004, 6, 1305]). 술폭시민에 대한 논문들을 살펴보기 위해서는, 예를 들면 문헌 a) [M. Regglin, C. Zur, Synthesis 2000, 1]; b) [C.R. Johnson, Aldrichimica Acta 1985, 18, 3]을 참조하라.
[실시예]
하기의 실시예들로써 본 발명에 따른 화합물의 제조를 설명하나, 청구되는 화합물의 영역을 해당 실시예로 한정하는 것은 아니다.
화학식 (
Ia)의 화합물
(4-O 유도체)의 제조
본 발명에 따른 화합물은 하기의 단계들을 특징으로 하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
a) 하기 화학식 (IVd)의 화합물의 하기 화학식 (IVc)의 술폭시드로의 산화 단계:
b1) 화학식 (IVc)의 술폭시드의 하기 화학식 (IVa)의 보호된 술폭시민으로의 직접 이민화 단계:
b2) 화학식 (IVc)의 술폭시드의 하기 화학식 (IVb)의 비보호된 술폭시민으로의 이민화, 및 이후의 화학식 (IVa)의 화합물로의 보호기 도입 단계:
c) 화학식 (IVa)의 화합물의 하기 화학식 (IV)의 화합물로의 환원 단계:
d) 하기 화학식 (VI)의 모노-보호된 디올과의 반응에 의한 2,4-디클로로-5-요오도-피리미딘 (VII)의 4-위치 관능화에 따른 하기 화학식 (Va)의 중간체의 형성 단계:
e) 5-CF3 중간체 (V)의 제조 단계:
f) 화학식 (IV) 및 (V)의 화합물의 하기 화학식 (III)의 중간체로의 결합 단계:
g) 보호기 PG의 절단에 의한 화합물 (II)의 형성 단계:
h) 술폭시민 상 보호기의 절단에 의한 화합물 (Ia)의 형성 단계:
(여기서, 치환기 R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (I)에서 설명된 의미를 가짐).
단계 a)
화학식 (IVd)의 화합물이 화학식 (IVc)의 술폭시드로 산화된다. 티오에테르를 술폭시드로 변환시키는 데에는, 입체선택적 방법을 포함하여 많은 방법들이 이용가능하다 (예컨대 문헌 a) [M.H. Ali et al., Synthesis 1997, 764]; b) [M.C. Carreno, Chem. Rev. 1995, 95, 1717]; c) [I. Patel et al, Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 225]; d) [N. Khiar et al, Chem. Rev. 2003, 103, 3651] 참조). 기술되어 있는 과요오드산/염화 철(III)의 사용은 화학식 (IVc)의 화합물의 제조에 특히 적합하다.
단계
b
1
)
요오도벤젠 디아세테이트, 산화 마그네슘 및 촉매량의 로듐(II) 아세테이트 이량체와 조합된 트리플루오로아세트아미드와 화학식 (IVc)의 술폭시드의 반응은 화학식 (IVa)의 보호된 술폭시민의 제조를 가능케 한다. 이와 같은 반응은 입체특이적으로써, 입체중심에서의 배위가 유지되면서 이루어진다 (문헌 (a) [H. Okamura, C. Bolm, Org. Lett. 2004, 6, 1305] 참조).
단계
b
2
)
먼저, 화학식 (IVc)의 술폭시드의 화학식 (IVb)의 비보호된 술폭시민으로의 반응이 존재한다. 적합한 방법은 예를 들면 하기이다:
a) 술폭시드의 나트륨 아지드/농축 황산과의 반응 (예컨대 문헌 (a) [C.R. Johnson, P.E. Rogers, J. Org. Chem. 1973, 38, 1793] 참조);
b) 술폭시드의 나트륨 아지드/발연황산(oleum)과의 반응 (예컨대 문헌 (a) [N.V. Kondratenko, O.A. Radchenko, L.M. Yagupol'ski, J. Org. Chem. USSR 1984, 20, 2051] 참조);
c) 술폭시드의 o-메시틸렌 술포닐히드록실아민 (MSH)와의 반응 (예컨대 문헌 (a) [C.R. Johnson, R.A. Kirchhoff, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1974, 39, 2458] 참조).
이후의 보호기 도입에 의한 화합물 (IVa)의 화합물의 형성은 예를 들면 염기성 조건에서의 트리플루오로아세트산 무수물과의 반응에 의해 기술되어 있는 바와 같이 이루어질 수 있다.
단계 c)
이후의 방향족 니트로 기의 화학식 (IV)의 화합물로의 환원을 위해서는, 원칙적으로 수많은 반응 조건들이 이용가능하다 (예컨대 문헌 [R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, 411] 참조). 예를 들면, 기술되어 있는 염화 티타늄(III)의 사용, 또는 목탄상 팔라듐을 사용한 수소화가 특히 적합하다.
단계 d)
2,4-디클로로-5-요오도-피리미딘 (VII)의 화학식 (VI)의 알콜과의 반응은 화학식 (Va)의 중간체의 제조를 가능케 한다 (예컨대 U. 루킹(Luecking) 등의 WO 2007/071455호 참조).
단계 e)
원칙적으로, 질소-함유 헤테로방향족물질에서의 트리플루오로메틸 기에 의한 할로겐의 치환에는, 다양한 방법들이 이용가능하다 (예컨대 문헌 a) [G.E. Carr, R.D. Chambers, T.F. Holmes, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1988, 921]; b) [F. Cottet, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2002, 327]; c) [F.G. Njoroge et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 4290] 참조). 특히, 기술되어 있는 N-메틸-2-피롤리딘온 및 THF 중 요오드화 구리(I), 플루오르화 칼륨 및 (트리플루오로메틸)-트리메틸실란의 사용은 피리미딘 (Va)의 5-위치에서의 도입에 의한 중간체 (V)의 형성에 적합하다.
단계 f)
화학식 (V)의 2-클로로-피리미딘은 화학식 (IV)의 아닐린과 반응되어 화학식 (III)의 중간체가 될 수 있다 (예컨대 (a) J. 브라이언트(Bryant) 등의 WO 2004/048343호 참조).
단계 g)
중간체 (III)으로부터의 보호기 PG의 절단은 중간체 (II)를 산출한다 (예컨대 문헌 [P.J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994] 참조). 기술되어 있는 수소화는 기술되어 있는 벤질 기의 절단에 특히 적합하다. 필요할 경우, THP 기의 절단이 미리 단계 f)의 조건에서 이루어질 수 있다.
단계 h)
술폭시민 (II) 상 트리플루오로아세토 기의 절단은 화학식 (Ia)의 화합물을 산출한다. 여기에는, 실온에서 메탄올 중 칼륨 카르보네이트를 사용하는 기술되어 있는 기술이 특히 적합하다 (예컨대 문헌 (a) [H. Okamura, C. Bolm, Org. Lett. 2004, 6, 1305] 참조).
일반적 정보
산화-민감성 또는 가수분해-민감성 화합물을 사용한 모든 반응들은 무수 용매를 사용하여 아르곤하에서 수행하였다.
술폭시민 유도체를 제외하고, 물질들은 MDL ISIS Draw에서 실행되는 Autonom 2000 Name 프로그램을 사용하여 명명하였다. Autonom 2000 Name은 어떠한 술폭시민도 수용하지 않았으며, 그에 따라 술폭시민은 IUPAC 규칙 (문헌 [IUPAC, Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition, C-6.3. Sulfoxides and Sulfones, Rule C-633, 633.1 Sulfimide and Sulfoximide])에 따라 명명하였다.
실시예
1
(
RS
)-S-
시클로프로필
-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-
메틸프로필
]
옥시
}-5-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-2-일]아미노}
페닐
)
술폭스이미드
1a) 중간체
의
제조
화합물 1.1
1-
시클로프로필술파닐
-4-니트로벤젠
1.78 g (44.6 mmol)의 수소화 나트륨 (60 %)을 100 ml THF/100 ml 디에틸 에테르 중 시클로프로판 티올 (문헌 [E. Block et al., J. Am . Chem . Soc . 1992, 114, 3492]에 따라 제조) 3.00 g (40.5 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 다음에, 6.00 g (38.7 mmol)의 1-플루오로-4-니트로벤젠을 조금씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 40 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그것을 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 넣고, 벤젠 (3×)을 사용하여 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 95:5)에 의해 정제하였다. 4.6 g (23.6 mmol; 수율: 61 %)의 생성물을 수득하였다.
화합물 1.2
(
RS
)-1-
시클로프로판
술피닐
-4-니트로벤젠
179 mg (1.11 mmol)의 염화 철(III)을 140 ml의 아세토니트릴 중 1-시클로프로필술파닐-4-니트로벤젠 7.2 g (36.88 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 그것을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 다음에, 9.25 g (40.57 mmol)의 과요오드산을 25 ℃에서 조금씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 교반하면서 냉각된 포화 나트륨 티오술페이트 용액에 첨가하였다. 다음에, 그것을 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 수득된 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다. 5.93 g (28.07 mmol; 수율: 76 %)의 생성물을 수득하였다.
화합물 1.3
(
RS
)-S-
시클로프로필
-S-(4-
니트로페닐
)-N-(
트리플루오로아세틸
)
술폭스이미드
아르곤하에서, 1.58 g (3.58 mmol)의 로듐(II) 아세테이트 이량체를 801 ml의 DCM 중 (RS)-1-시클로프로판 술피닐-4-니트로벤젠 15.1 g (71.53 mmol), 트리플루오로아세트아미드 17.8 g (157.37 mmol), 요오도벤젠 디아세테이트 38.0 g (118.02 mmol) 및 산화 마그네슘 12.7 g (314.73 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 흡입에 의해 셀라이트(Celite)를 통하여 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 남아있는 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 18.0 g (55.97 mmol; 수율: 78 %)의 생성물을 수득하였다.
화합물 1.4
(
RS
)-S-(4-
아미노페닐
)-S-
시클로프로필
-N-(
트리플루오로아세틸
)
술폭스이미드
1.4 g의 목탄 상 팔라듐(10 %/50 % 수분)을 214 ml의 에탄올 및 39 ml의 THF 중 (RS)-S-시클로프로필-S-(4-니트로페닐)-N-(트리플루오로아세틸)술폭스이미드 6.9 g (21.44 mmol)의 용액에 첨가하고, 25 ℃에서 표준 압력하에 1시간 동안 수소화하였다. 추가 1.4 g의 목탄 상 팔라듐을 첨가하고, 그것을 표준 압력에서 추가 4.5시간 동안 수소화하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 1.4 g의 목탄 상 팔라듐을 다시 여과액에 첨가한 후, 최종적으로 45분 동안 수소화하였다. 상기 혼합물을 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 5.8 g (19.91 mmol; 수율: 93 %)의 생성물을 수득하였다.
화합물 1.5
(2R,3R)-3-
벤질옥시
-부탄-2-올
5.00 g (44.6 mmol)의 칼륨 tert-부틸레이트를 실온에서 300 ml의 THF 중 (2R,3R)-부탄-2,3-디올 4.00 g (44.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 대략 50 ℃로 냉각하고, 5.3 ml (44.6 mmol)의 브롬화 벤질을 첨가하였다. 그것을 3시간 동안 환류한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염화 나트륨 용액으로 희석한 다음, 1 N 염화 수소 용액 (1×) 및 염화 나트륨 용액 (2×)으로 세척하였다. 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 수득된 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다. 3.41 g (18.9 mmol; 수율: 43 %)의 생성물을 수득하였다.
화합물 1.6
4-((1R,2R)-2-
벤질옥시
-1-
메틸
-
프로폭시
)-2-
클로로
-5-
요오도
-피리미딘
2.07 g의 수소화 나트륨 (55 %)을 0 ℃에서 교반하면서 56 ml의 디에틸 에테르 중 (2R,3R)-3-벤질옥시-부탄-2-올 8.55 g (47.4 mmol)에 조금씩 첨가하였다. 10분 후, 얼음 배스를 제거하고, 그것을 실온에서 추가 3분 동안 교반하였다. 형성되는 현탁액을 0 ℃에서 6.52 g (23.7 mmol)의 2,4-디클로로-5-요오도-피리미딘의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 40 ℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 묽은 염화나트륨 용액을 첨가하였다. 다음에, 그것을 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 수득된 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하였다. 4.12 g (9.8 mmol; 수율: 41 %)의 생성물을 수득하였다.
화합물 1.7
4-((1R,2R)-2-
벤질옥시
-1-
메틸
-
프로폭시
)-2-
클로로
-5-
트리플루오로메틸
-피리미딘
3.82 g (20.0 mmol)의 요오드화 구리(I), 0.97 g (16.7 mmol)의 플루오르화 칼륨 및 2.47 ml (16.7 mmol)의 (트리플루오로메틸)-트리메틸실란을 실온에서 교반하면서 15.8 ml의 NMP 및 15.8 ml의 THF 중 4-((1R,2R)-2-벤질옥시-1-메틸-프로폭시)-2-클로로-5-요오도-피리미딘 4.66 g (11.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 묽은 염화 나트륨 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 수득된 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하였다. 2.17 g (6.0 mmol; 수율: 54 %)의 생성물을 수득하였다.
화합물 1.8
(
RS
)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-(
벤질옥시
)-1-
메틸프로필
]
옥시
}-5-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-2-일]아미노}
페닐
)-S-
시클로프로필
-N-(
트리플루오로아세틸
)
술폭스이미드
0.96 ml의 디옥산 중 4 N 염화 수소 용액을 18.8 ml의 아세토니트릴 중 4-((1R,2R)-2-벤질옥시-1-메틸-프로폭시)-2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘 1.39 g (3.85 mmol) 및 (RS)-S-(4-아미노페닐)-S-시클로프로필-N-(트리플루오로아세틸)술폭스이미드 1.35 g (4.62 mmol)에 첨가하고, 80 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소 나트륨 용액 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척한 후, 건조하여 (Na2SO4), 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 수득된 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하였다. 1.32 g (2.14 mmol, 수율: 56 %)의 생성물을 수득하였다.
화합물 1.9
(
RS
)-S-
시클로프로필
-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-
메틸프로필
]
옥시
}-5-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-2-일]아미노}
페닐
)-N-(
트리플루오로아세틸
)
술폭스이미드
1.64 g의 목탄 상 팔라듐(10 %)을 66 ml의 에탄올 중 (RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-(벤질옥시)-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-S-시클로프로필-N-(트리플루오로아세틸)술폭스이미드 1.31 g (2.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 표준 압력으로 수소화하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 0.88 g (1.67 mmol; 수율: 79 %)의 생성물을 수득하였다.
1b) 최종 생성물의 제조
1130 mg (8.20 mmol)의 칼륨 카르보네이트를 35 ml의 메탄올 중 (RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-N-(트리플루오로아세틸)술폭스이미드 863 mg (1.64 mmol)에 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그것을 포화 염화 나트륨 용액으로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 709 mg (1.64 mmol)의 조 생성물을 수득하였다.
부분입체이성질체의 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 순수한 입체이성질체로 분리하였다:
컬럼: 키랄팩(Chiralpak) IA 5μ 250×30 mm
용리액: 헥산/에탄올 8:2
유량: 40.0 mL/분
검출기: UV 254 nm
온도: 실온
체류 시간: 10.8-13.4분; 입체이성질체 1 (= 실시예 1-SI-1)
13.6-18.5분; 입체이성질체 2 (= 실시예 1-SI-2)
실시예
2
(
RS
)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-
메틸프로필
]
옥시
}-5-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-2-일]아미노}
페닐
)-S-
메틸술폭스이미드
2a) 중간체
의
제조
화합물 2.1
(
RS
)-S-(4-
니트로페닐
)-S-
메틸술폭스이미드
0.70 g (10.76 mmol)의 나트륨 아지드를 20 ml의 DCM 중 1-(메틸술피닐)-4-니트로벤젠 1.56 g (8.42 mmol)에 첨가하였다. 2.3 ml의 농축 황산을 0 ℃에서 상기 혼합물에 천천히 첨가한 다음, 그것을 45 ℃로 가열하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가한 후, 그것을 DCM으로 추출하였다. 15 % 수산화 나트륨 용액을 사용하여 수성 상을 pH 11로 조정한 후, DCM (2×)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 1.08 g (5.39 mmol; 수율: 63 %)의 생성물을 수득하였다.
화합물 2.2
(
RS
)-S-
메틸
-S-(4-
니트로페닐
)-N-(
트리플루오로아세틸
)
술폭스이미드
얼음으로 냉각하면서, 1.00 ml (7.08 mmol)의 트리플루오로아세트산 무수물을 32 ml의 DCM 중 (RS)-S-(4-니트로페닐)-S-메틸술폭스이미드 1000 mg (4.99 mmol), DMAP 55 mg (0.45 mmol) 및 트리에틸아민 0.76 ml (5.49 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 얼음 배스에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 그것을 DCM으로 희석한 후, 반농축 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 수득된 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 60:40)에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 최종적으로 디이소프로필 에테르와 함께 교반하였다. 고체를 흡입하면서 여과 분리하여, 건조하였다. 1444 mg (4.87 mmol; 수율: 98 %)의 생성물을 수득하였다.
화합물 2.3
(
RS
)-S-(4-
아미노페닐
)-S-
메틸
-N-(
트리플루오로아세틸
)
술폭스이미드
292 mg의 목탄 상 팔라듐(10 %/50 % 수분)을 45 ml의 에탄올 및 8 ml의 THF 중 (RS)-S-메틸-S-(4-니트로페닐)-N-(트리플루오로아세틸)술폭스이미드 1.34 g (4.52 mmol)의 용액에 첨가하고, 24 ℃에서 표준 압력하에 45분 동안 수소화하였다. 상기 혼합물을 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 수득된 잔류물을 디이소프로필 에테르와 함께 교반하였다. 고체를 흡입하면서 여과 분리하여, 건조하였다. 1.07 g (4.03 mmol; 수율: 89 %)의 생성물을 수득하였다.
화합물 2.4
(
RS
)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-(
벤질옥시
)-1-
메틸프로필
]
옥시
}-5-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-2-일]아미노}
페닐
)-S-
메틸
-N-(
트리플루오로아세틸
)
술폭스이미드
0.97 ml의 디옥산 중 4 N 염화 수소 용액을 19.0 ml의 아세토니트릴 중 4-((1R,2R)-2-벤질옥시-1-메틸-프로폭시)-2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘 1.40 g (3.88 mmol) 및 (RS)-S-(4-아미노페닐)-S-메틸-N-(트리플루오로아세틸)술폭스이미드 1.20 g (4.51 mmol)에 첨가한 다음, 80 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소 나트륨 용액 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척한 후, 건조하여 (Na2SO4), 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 수득된 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다. 1.76 g (2.98 mmol, 수율: 77 %)의 생성물을 수득하였다.
화합물 2.5
(
RS
)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-
메틸프로필
]
옥시
}-5-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-2-일]아미노}
페닐
)-S-
메틸
-N-(
트리플루오로아세틸
)
술폭스이미드
0.18 g의 목탄 상 팔라듐(10 %)을 35 ml의 에탄올 중 (RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-(벤질옥시)-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-S-메틸-N-(트리플루오로아세틸)술폭스이미드 1.75 g (2.96 mmol)의 용액에 첨가하고, 그것을 실온에서 표준 압력으로 수소화하였다. 상기 혼합물을 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 1.40 g의 조 생성물을 수득하였다.
2b) 최종 생성물의 제조
1.92 g (13.89 mmol)의 칼륨 카르보네이트를 60 ml의 메탄올 중 (RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-S-메틸-N-(트리플루오로아세틸)술폭스이미드 1.39 g (2.78 mmol)에 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그것을 포화 염화나트륨 용액으로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (DCM/EtOH 9:1)에 의해 정제하였다. 862 mg (2.13 mmol; 수율: 77 %)의 생성물을 수득하였다.
부분입체이성질체의 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 순수한 입체이성질체로 분리하였다:
컬럼: 키랄팩 IC 5μ 250×20 mm
용리액: 헥산/에탄올 8:2
완충제: 헥산/0.1 % DEA
유량: 25.0 mL/분
검출기: UV 280 nm
온도: 실온
체류 시간: 9.5-12.1분; 입체이성질체 1 (= 실시예 2-SI-1)
13.1-16.0분; 입체이성질체 2 (= 실시예 2-SI-2)
실시예
3
(
RS
)-S-(4-{[4-{[(R)-2-히드록시-1,2-디메틸프로필]
옥시
}-5-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-2-일]아미노}
페닐
)-S-
메틸술폭스이미드
3a) 중간체
의
제조
화합물 3.1
(R)-2-
메틸
-부탄-2,3-
디올
20 ml의 THF 중 (R)-(+)-메틸 락테이트 10.0 g (96.1 mmol)의 용액을 THF 중 염화 메틸마그네슘의 빙-냉 3 N 용액 160 ml (480.0 mmol)에 천천히 적가하였다. 상기 혼합물을 먼저 천천히 실온으로 가열한 다음, 30분 동안 환류하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 와트만(Whatman) 필터에서 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 4.5 g (43.1 mmol)의 조 생성물을 수득하여, 추가 정제 없이 사용하였다.
화합물 3.2
(R)-3-(2-
클로로
-5-
요오도
-피리미딘-4-
일옥시
)-2-
메틸
-부탄-2-올
1.84 g (42.3 mmol)의 수소화 나트륨 (55 %)을 0 ℃에서 교반하면서 83 ml의 디에틸 에테르 중 (R)-2-메틸-부탄-2,3-디올 4.40 g (42.3 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 그것을 실온에서 추가 3분 동안 교반한 다음, 상기 혼합물을 97 ml의 아세토니트릴 중 2,4-디클로로-5-요오도-피리미딘 9.68 g (35.2 mmol)의 빙-냉 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 40 ℃에서 4시간 동안 교반하고, 냉각한 후, 얼음 및 포화 NaCl 용액을 첨가하였다. 다음에, 그것을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 수득된 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하였다. 4.96 g (14.5 mmol; 수율: 41 %)의 생성물을 수득하였다.
화합물 3.3
2-
클로로
-4-[(R)-1,2-디메틸-2-(
테트라히드로
-피란-2-
일옥시
)-
프로폭시
]-5-
요오도
-피리미딘
2.64 ml (29.0 mmol)의 디히드로피란 및 0.36 g (1.5 mmol)의 피리디늄 토실레이트를 30 ml의 DCM 중 (R)-3-(2-클로로-5-요오도-피리미딘-4-일옥시)-2-메틸-부탄-2-올 4.96 g (14.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석한 후, 포화 탄산수소 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 수득된 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하였다. 5.50 g (12.9 mmol; 수율: 89 %)의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다.
화합물 3.4
2-
클로로
-4-[(R)-1,2-디메틸-2-(
테트라히드로
-피란-2-
일옥시
)-
프로폭시
]-5-
트리플루오로메틸
-피리미딘
1.61 g (8.44 mmol)의 요오드화 구리(I), 0.41 g (7.03 mmol)의 플루오르화 칼륨 및 1.04 ml (7.03 mmol)의 (트리플루오로메틸)-트리메틸실란을 실온에서 3.3 ml의 NMP 및 3.3 ml의 THF 중 2-클로로-4-[(R)-1,2-디메틸-2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로폭시]-5-요오도-피리미딘 1.00 g (2.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 묽은 염화 나트륨 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 수득된 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하였다. 0.53 g (1.43 mmol; 수율: 61 %)의 생성물을 수득하였다.
3b) 최종 생성물의 제조
5 ml의 에탄올 중 2-클로로-4-[(R)-1,2-디메틸-2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로폭시]-5-트리플루오로메틸-피리미딘 200 mg (0.54 mmol) 및 (RS)-S-(4-아미노페닐)-S-메틸-N-(트리플루오로아세틸)술폭스이미드 87 mg (0.33 mmol)을 70 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 회전 증발기에서 증발시켜 건조하고, 잔류물을 11.6 ml에 용해시켰다. 373 mg (2.70 mmol)의 칼륨 카르보네이트를 용액에 첨가한 후, 그것을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그것을 포화 염화 나트륨 용액으로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 31 mg (0.07 mmol; 수율: 14 %)의 생성물을 수득하였다.
컬럼: X브릿지(XBridge) C18 5μ 100×30 mm
용리액 A: H2O/0.1 % HCOOH
용리액 B: 아세토니트릴
구배: 0분 70 % A 30 % B
1.00분 70 % A 30 % B
7.50분 40 % A 60 % B
7.52분 1 % A 99 % B
10.00분 1 % A 99 % B
유량: 50.0 mL/분
검출: DAD 스캔 범위 210-400 nm;
MS ESI+, ESI-, 스캔 범위 160-1000 m/z
온도: 실온
화학식 (
Ib
)의 화합물 (4-N 유도체)의 제조
본 발명에 따른 화합물은 하기의 단계들을 특징으로 하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
a) 하기 화학식 (IVd)의 화합물의 하기 화학식 (IVc)의 술폭시드로의 산화 단계:
b1) 화학식 (IVc)의 술폭시드의 하기 화학식 (IVa)의 보호된 술폭시민으로의 직접 이민화 단계:
b2) 화학식 (IVc)의 술폭시드의 하기 화학식 (IVb)의 비보호된 술폭시민으로의 이민화, 및 이후의 화학식 (IVa)의 화합물로의 보호기 도입 단계:
c) 화학식 (IVa)의 화합물의 하기 화학식 (IV)의 화합물로의 환원 단계:
d) 하기 화학식 (VIa)의 아민과의 반응에 의한 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘 (VIIb)의 4-위치 관능화에 따른 하기 화학식 (Vb)의 중간체의 형성 단계:
e) 화학식 (Vb) 및 (IV)의 화합물의 하기 화학식 (IIb)의 중간체로의 결합 단계:
f) 술폭시민 상 보호기의 절단에 의한 화합물 (Ib)의 형성 단계:
(여기서, 치환기 R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (I)에서 제시된 의미를 가짐).
단계 a)-c)
이들 단계는 화학식 (Ia)에 따른 화합물의 제조를 위한 단계 a)-d)와 동일하다.
단계 d)
2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘 (VIIb)의 화학식 (VIa)의 아민과의 반응은 생성물 (Vb) 및 (Vc)의 혼합물을 제공한다. 원하는 생성물 (Vb)는 예를 들면 크로마토크래피에 의해 분리될 수 있다 (예컨대 (a) J. 브라이언트 등의 WO 2004/048343호 참조).
단계 e)
화학식 (Vb)의 2-클로로-피리미딘은 화학식 (IV)의 아닐린과 반응되어 화학식 (IIb)의 중간체가 될 수 있다 (예컨대 (a) J. 브라이언트 등의 WO 2004/048343호 참조).
단계 f)
술폭시민 (IIb) 상 트리플루오로아세토 기의 절단은 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다. 여기에는, 실온에서 메탄올 중 칼륨 카르보네이트를 사용하는 기술되어 있는 기술이 특히 적합하다.
실시예
4
(
RS
)-S-
시클로프로필
-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-
메틸프로필
]아미노}-5-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-2-일]아미노}
페닐
)
술폭스이미드
4a) 중간체
의
제조
화합물 4.1
(2R,3R)-3-(2-
클로로
-5-
트리플루오로메틸
-피리미딘-4-
일아미노
)-부탄-2-올
72.2 ml (520.71 mmol)의 트리에틸아민을 0 ℃에서 1035 ml의 아세토니트릴 중 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘 56.5 g (260.35 mmol) 및 (2R,3R)-3-아미노-부탄-2-올 히드로클로리드 32.7 g (260.35 mmol)에 적가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온으로 천천히 가열하였다. 상기 혼합물을 반농축 염화 나트륨 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 남아있는 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0-100 %)에 의해 정제하였다. 18.6 g (68.97 mmol; 수율: 27 %)의 생성물을 수득하였다.
(RS)-S-(4-아미노페닐)-S-시클로프로필-N-(트리플루오로아세틸)술폭스이미드의 제조에 대해서는 화합물 1.4로 기술되어 있다.
4b) 최종 생성물의 제조
0.21 ml의 디옥산 중 4 N 염화 수소 용액을 3.75 ml의 아세토니트릴 중 (RS)-S-(4-아미노페닐)-S-시클로프로필-N-(트리플루오로아세틸)술폭스이미드 250 mg (0.86 mmol) 및 (2R,3R)-3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올 231 mg (0.86 mmol)에 첨가한 다음, 60 ℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시켜 건조하였다. 18.4 ml의 메탄올 및 590 mg (4.28 mmol)의 칼륨 카르보네이트를 첨가하고, 그것을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그것을 포화 염화 나트륨 용액으로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 남아있는 잔류물을 크로마토그래피 (DCM/MeOH 4:1)에 의해 정제하였다. 242 mg (0.56 mmol; 수율: 65 %)의 생성물을 수득하였다.
부분입체이성질체의 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 순수한 입체이성질체로 분리하였다:
컬럼: 키랄팩 IA 5μ 250×20 mm
용리액: 헥산/2-프로판올 50:50
완충제: 헥산/0.1 % DEA
유량: 15.0 mL/분
검출기: UV 254 nm
온도: 실온
체류 시간: 5.9-6.6분; 입체이성질체 1 (= 실시예 4-SI-1)
7.1-8.8분; 입체이성질체 2 (= 실시예 4-SI-2)
실시예
5
(
RS
)-S-
시클로프로필
-S-(4-{[4-{[(R)-2-히드록시-1,2-디메틸프로필]아미노}-5-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-2-일]아미노}
페닐
)
술폭스이미드
5a) 중간체
의
제조
화합물 5.1
(R)-3-(2-
클로로
-5-
트리플루오로메틸
-피리미딘-4-
일아미노
)-2-
메틸
-부탄-2-올
3.6 g (35.03 mmol)의 (R)-3-아미노-2-메틸-부탄-2-올을 139 ml의 아세토니트릴 중 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘 7.6 g (35.03 mmol)의 용액에 적가하였다. 다음에, 9.7 ml (70.1 mmol)의 트리에틸아민을 0 ℃에서 적가하고, 상기 혼합물을 밤새 실온으로 천천히 가열하였다. 그것을 실온에서 추가 2일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 반농축 염화 나트륨 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 남아있는 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 3.0 g (10.65 mmol; 수율: 30 %)의 생성물을 수득하였다.
컬럼: X브릿지 C18 5μ 150×20 mm
용리액 A: H2O/0.2 % NH3
용리액 B: 아세토니트릴
구배: 70 % A + 30 % B (2'), 30→60 % B (10'), 60→99 % B (0.1')
유량: 50.0 mL/분
검출기: DAD (200-400 nm) TAC; MS-ESI+ (160-1000 m/z) TIC
온도: 실온
체류 시간: 5.6-6.4분
(RS)-S-(4-아미노페닐)-S-시클로프로필-N-(트리플루오로아세틸)술폭스이미드의 제조에 대해서는 화합물 1.4로 기술되어 있다.
5b) 최종 생성물의 제조
0.34 ml의 디옥산 중 4 N 염화 수소 용액을 6.0 ml의 아세토니트릴 중 (RS)-S-(4-아미노페닐)-S-시클로프로필-N-(트리플루오로아세틸)술폭스이미드 400 mg (1.37 mmol) 및 (R)-3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-부탄-2-올 388 mg (1.37 mmol)에 첨가하고, 60 ℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시켜 건조하였다. 29.4 ml의 메탄올 및 950 mg (6.84 mmol)의 칼륨 카르보네이트를 첨가한 후, 그것을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그것을 포화 염화 나트륨 용액으로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 600 mg (1.35 mmol)의 조 생성물을 수득하였다.
부분입체이성질체의 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 순수한 입체이성질체로 분리하였다:
컬럼: 키랄팩 AD-H 5μ 250×20 mm
용리액: 헥산/2-프로판올 60:40
완충제: 헥산/0.1 % DEA
유량: 20.0 mL/분
검출기: UV 280 nm
온도: 실온
체류 시간: 5.1-6.3분; 입체이성질체 1 (= 실시예 5-SI-1)
8.0-10.8분; 입체이성질체 2 (= 실시예 5-SI-2)
실시예
6
(
RS
)-S-에틸-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-
메틸프로필
]아미노}-5-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-2-일]아미노}
페닐
)
술폭스이미드
6a) 중간체
의
제조
화합물 6.1
1-
에틸술파닐
-4-니트로벤젠
물을 사용하여 냉각하면서, 16.56 g (106.72 mmol)의 4-니트로티오페놀을 320 ml의 에탄올 중 수산화 나트륨 4.27 g (106.76 mmol)의 용액에 첨가하고, 그것을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 다음에, 물을 사용하여 냉각하면서, 8.63 ml (106.79 mmol)의 요오드화 에틸을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 염화 나트륨 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 다음에, 그것을 DCM에 용해시키고, 다시 여과한 후, 증발시켜 건조하였다. 16.86 g (92.02 mmol)의 조 생성물을 수득하였다.
화합물 6.2
(
RS
)-1-
에틸술피닐
-4-니트로벤젠
428 mg (2.64 mmol)의 염화 철(III)을 75 ml의 아세토니트릴 중 1-에틸술파닐-4-니트로벤젠 16.86 g (92.02 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 그것을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 다음에, 22.44 g (98.44 mmol)의 과요오드산을 온도가 30 ℃를 초과하지 않도록 조금씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 50분 동안 교반한 다음, DCM 170 ml, 빙수 500 ml 및 나트륨 티오술페이트 5수화물 100 g의 혼합물에 교반하면서 첨가하였다. 그것을 DCM (2×)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하였다. 12.49 g (62.69 mmol; 수율: 68 %)의 생성물을 수득하였다.
화합물 6.3
(
RS
)-S-에틸-S-(4-
니트로페닐
)
술폭스이미드
얼음 배스에서, 30.5 ml의 발연황산 (20 % SO3)을 6.00 g (30.12 mmol)의 (RS)-1-에틸술피닐-4-니트로벤젠에 조심스럽게 첨가하였다. 다음에, 아르곤하에서, 2.35 g (36.14 mmol)의 나트륨 아지드를 교반하면서 조금씩 조심스럽게 첨가한 다음, 상기 혼합물을 45 ℃로 가열하였다. 6시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 조심스럽게 얼음 위로 부었다. 탄산수소 나트륨을 사용하여 상기 혼합물을 알칼리화한 후, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 5.74 g (26.79 mmol; 수율: 89 %)의 생성물을 수득하였다.
화합물 6.4
(
RS
)-S-에틸-S-(4-
니트로페닐
)-N-(
트리플루오로아세틸
)
술폭스이미드
4.53 ml (32.04 mmol)의 트리플루오로아세트산 무수물을 빙냉하에 175 ml의 DCM 중 (RS)-S-에틸-S-(4-니트로페닐)술폭스이미드 5.72 g (26.70 mmol) 및 트리에틸아민 4.07 ml (29.37 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 얼음 배스에서 추가 3시간 동안 교반하였는데, 온도는 대략 10 ℃로 상승하였다. 그것을 DCM으로 희석하고, 반농축 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 8.17 g (26.33 mmol)의 생성물을 수득하였다.
화합물 6.5
(
RS
)-S-(4-
아미노페닐
)-S-에틸-N-(
트리플루오로아세틸
)
술폭스이미드
빙냉하에, 대략 10 % 염산 중 염화 티타늄(III) 15 % 용액 88.5 ml를 191 ml의 THF 중 (RS)-S-에틸-S-(4-니트로페닐)-N-(트리플루오로아세틸)술폭스이미드 4.05 g (13.05 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 반농축 염화 나트륨 용액 (3×)으로 세척하였다. 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 3.17 g (11.31 mmol)의 생성물을 수득하였다.
(2R,3R)-3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올의 제조에 대해서는 화합물 4.1로 기술되어 있다.
6b) 최종 생성물의 제조
0.36 ml의 디옥산 중 4 N 염화 수소 용액을 7.0 ml의 아세토니트릴 중 (RS)-S-(4-아미노페닐)-S-에틸-N-(트리플루오로아세틸)술폭스이미드 400 mg (1.43 mmol) 및 (2R,3R)-3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올 385 mg (1.43 mmol)에 첨가하고, 60 ℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시켜 건조하였다. 19.0 ml의 메탄올 및 608 mg (4.40 mmol)의 칼륨 카르보네이트를 첨가하고, 그것을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그것을 포화 염화 나트륨 용액으로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 590 mg (1.41 mmol)의 조 생성물을 수득하였다.
부분입체이성질체의 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 순수한 입체이성질체로 분리하였다:
컬럼: 키랄팩 AD-H 5μ 250×20 mm
용리액: 헥산/2-프로판올 60:40
완충제: 헥산/0.1 % DEA
유량: 20.0 mL/분
검출기: UV 280 nm
온도: 실온
체류 시간: 6.2-6.8분; 입체이성질체 1 (= 실시예 6-SI-1)
7.2-8.9분; 입체이성질체 2 (= 실시예 6-SI-2)
실시예
7
(
RS
)-S-에틸-S-(4-{[4-{[(R)-2-히드록시-1,2-디메틸프로필]아미노}-5-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-2-일]아미노}
페닐
)
술폭스이미드
7a) 중간체
의
제조
(RS)-S-(4-아미노페닐)-S-에틸-N-(트리플루오로아세틸)술폭스이미드의 제조에 대해서는 화합물 6.5로 기술되어 있다.
(R)-3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-부탄-2-올의 제조에 대해서는 화합물 5.1로 기술되어 있다.
7b) 최종 생성물의 제조
0.36 ml의 디옥산 중 4 N 염화 수소 용액을 7.0 ml의 아세토니트릴 중 (RS)-S-(4-아미노페닐)-S-에틸-N-(트리플루오로아세틸)술폭스이미드 400 mg (1.43 mmol) 및 (R)-3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-부탄-2-올 405 mg (1.43 mmol)에 첨가하고, 60 ℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시켜 건조하였다. 25.0 ml의 메탄올 및 788 mg (5.70 mmol)의 칼륨 카르보네이트를 첨가하고, 그것을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그것을 포화 염화 나트륨 용액으로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 620 mg (1.43 mmol)의 조 생성물을 수득하였다.
부분입체이성질체의 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 순수한 입체이성질체로 분리하였다:
컬럼: 키랄팩 AD-H 5μ 250×20 mm
용리액: A: 헥산, B: 2-프로판올
완충제: 헥산/0.1 % DEA
구배: 20→40 % B (20') + 40 % B (5')
유량: 10.0 mL/분
검출기: UV 280 nm
온도: 실온
체류 시간: 17.5-19.8분; 입체이성질체 1 (= 실시예 7-SI-1)
20.1-22.0분; 입체이성질체 2 (= 실시예 7-SI-2)
실시예
8
(
RS
)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-
메틸프로필
]아미노}-5-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-2-일]아미노}
페닐
]-S-
메틸술폭스이미드
8a) 중간체
의
제조
(RS)-S-(4-아미노페닐)-S-메틸-N-(트리플루오로아세틸)술폭스이미드의 제조에 대해서는 화합물 2.3으로 기술되어 있다.
(2R,3R)-3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올의 제조에 대해서는 화합물 4.1로 기술되어 있다.
8b) 최종 생성물의 제조
0.38 ml의 디옥산 중 4 N 염화 수소 용액을 7.3 ml의 아세토니트릴 중 (RS)-S-(4-아미노페닐)-S-메틸-N-(트리플루오로아세틸)술폭스이미드 399 mg (1.50 mmol) 및 (2R,3R)-3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노)-부탄-2-올 404 mg (1.50 mmol)에 첨가하고, 60 ℃에서 9시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시켜 건조하였다. 32.2 ml의 메탄올 및 1040 mg (7.50 mmol)의 칼륨 카르보네이트를 첨가하고, 그것을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그것을 포화 염화 나트륨 용액으로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (3×)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 565 mg (1.40 mmol)의 조 생성물을 수득하였다.
부분입체이성질체의 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 순수한 입체이성질체로 분리하였다:
컬럼: 키랄팩 IC 5μ 250×20 mm
용리액: 헥산/에탄올 50:50
완충제: 헥산/0.1 % DEA
유량: 20.0 mL/분
검출기: UV 254 nm
온도: 실온
체류 시간: 5.1-5.8분; 입체이성질체 1 (= 실시예 8-SI-1)
6.1-6.7분; 입체이성질체 2 (= 실시예 8-SI-2)
실시예
9
9a) 중간체
의
제조
(RS)-S-(4-아미노페닐)-S-메틸-N-(트리플루오로아세틸)술폭스이미드의 제조에 대해서는 화합물 2.3으로 기술되어 있다.
(R)-3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-부탄-2-올의 제조에 대해서는 화합물 5.1로 기술되어 있다.
9b) 최종 생성물의 제조
0.38 ml의 디옥산 중 4 N 염화 수소 용액을 7.3 ml의 아세토니트릴 중 (RS)-S-(4-아미노페닐)-S-메틸-N-(트리플루오로아세틸)술폭스이미드 399 mg (1.50 mmol) 및 (R)-3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-부탄-2-올 425 mg (1.50 mmol)에 첨가하고, 그것을 60 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시켜 건조하였다. 32.2 ml의 메탄올 및 1040 mg (7.50 mmol)의 칼륨 카르보네이트를 첨가하고, 그것을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그것을 포화 염화 나트륨 용액으로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (2×)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 600 mg (1.44 mmol)의 조 생성물을 수득하였다.
부분입체이성질체의 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 순수한 입체이성질체로 분리하였다:
컬럼: 키랄팩 IC 5μ 250×20 mm
용리액: 헥산/에탄올 80:20
유량: 30.0 mL/분
검출기: UV 254 nm
온도: 실온
체류 시간: 6.0-6.7분; 입체이성질체 1 (= 실시예 9-SI-1)
7.1-8.9분; 입체이성질체 2 (= 실시예 9-SI-2)
비교용 물질의 제조
특히 피리미딘 위치 5의 5-CF3 치환기를 특징으로 하는 본 발명에 따른 화합물을, 생체외 및 생체내 효능과 관련하여, WO 2005/037800호에 명시적으로 개시되어 있거나 또는 다르게는 그의 일반적 개시에 의해 포괄되는 그의 5-Br 유사체와 비교하였다.
V11
=
실시예
11에서의 5-
Br
비교용 물질
실시예 11에서의 비교용 물질은 출원 WO 2005/037800호 (p. 35)에서 실시예 1.6으로 개시되어 있는 (RS)-S-[4-({5-브로모-4-[(R)-(2-히드록시-1,2-디메틸프로필)아미노]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-S-시클로프로필-술폭스이미드 부분입체이성질체 혼합물 중 더 활성인 입체이성질체이다. 생체내 비교를 위하여, (S)-S-[4-({5-브로모-4-[(R)-(2-히드록시-1,2-디메틸프로필)아미노]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-S-시클로프로필-술폭스이미드에 비해 더 높은 생체외 효능을 가지는 부분입체이성질체 (R)-S-[4-({5-브로모-4-[(R)-(2-히드록시-1,2-디메틸프로필)아미노]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-S-시클로프로필-술폭스이미드가 실시예 11에 사용되었다.
이와 같은 목적으로, 하기의 방법에 의해 V11을 제조하였다:
V11a) 중간체의
제조
0.07 ml의 디옥산 중 4 N 염화 수소 용액을 16.50 ml의 부탄올 및 1.65 ml의 메탄올 중 (R)-3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-부탄-2-올 988 mg (3.35 mmol) 및 (R)-S-(4-아미노페닐)-N-(에톡시카르보닐)-S-시클로프로필술폭스이미드 (U. 루킹 등의 WO 2007/071455호, p. 112, 실시예 4에 따라 제조) 750 mg (2.79 mmol)에 첨가하고, 60 ℃에서 3일 동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 증발시켜 건조하고, 크로마토그래피 (DCM/EtOH 9:1)에 의해 정제하였다. 319 mg (0.61 mmol, 수율: 22 %)의 생성물을 수득하였다.
V11b
) 최종 생성물의 제조
2.0 ml의 새로 제조한 1.5 M 나트륨 에탄올레이트 용액을 4.3 ml의 에탄올 중 상기 중간체 319 mg (0.61 mmol)에 첨가하고, 60 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 포화 염화 나트륨 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 최종 재결정화 (DCM/에틸 아세테이트) 후, 215 mg (0.47 mmol; 수율: 78 %)의 생성물을 수득하였다.
컬럼: 키랄팩 AD-H 5μ 150×4.6 mm
용리액: 헥산/에탄올 80:20
유량: 1.0 mL/분
검출: PDA 280 nm
온도: 25 ℃
체류 시간: 11.64분
V12
=
실시예
12에서의 5-
Br
비교용 물질
실시예 12에서의 비교용 물질은 WO 2005/037800호의 실시예 1.52에 따라 제조하였다. 실시예 1.52는 실시예 1.53에 비해 더 큰 생체외 효능을 가진다.
V13
=
실시예
13에서의 5-
Br
비교용 물질
실시예 13에서의 비교용 물질은 WO 2005/037800호의 실시예 3.13에 따라 제조하였다. 실시예 3.13은 실시예 3.12에 비해 더 큰 생체외 효능을 가진다.
V14
=
실시예
14에서의 5-
Br
비교용 물질
V14a) 중간체의
제조
1.5 ml의 디옥산 중 4 N 염화 수소 용액을 13.1 ml의 아세토니트릴 중 (2R,3R)-3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-부탄-2-올 (WO 2005/037800호, p. 93에 따라 제조) 845 mg (3.00 mmol) 및 (RS)-S-(4-아미노페닐)-S-시클로프로필-N-(트리플루오로아세틸)술폭스이미드 877 mg (3.00 mmol)에 첨가하고, 80 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 추가 422 mg (1.50 mmol)의 (2R,3R)-3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-부탄-2-올을 상기 혼합물에 첨가하고, 그것을 80 ℃에서 추가적으로 교반하였다. 3시간 후, 0.75 ml의 디옥산 중 4 N 염화 수소 용액을 다시 첨가하고, 80 ℃에서 추가적으로 교반하였다. 33시간 후, 175 mg (0.60 mmol)의 (RS)-S-(4-아미노페닐)-S-시클로프로필-N-(트리플루오로아세틸)술폭스이미드를 다시 첨가하고, 그것을 80 ℃에서 18시간 동안 최종적으로 교반하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 증발에 의해 농축하고, 남아있는 잔류물을 크로마토그래피 (DCM/EtOH 9:1)에 의해 정제하였다. 740 mg (1.38 mmol, 수율: 46 %)의 생성물을 수득하였다.
V14b
) 최종 생성물의 제조
950 mg (6.84 mmol)의 칼륨 카르보네이트를 29 ml의 메탄올 중 상기 중간체 735 mg (1.37 mmol)에 첨가하고, 그것을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그것을 포화 염화 나트륨 용액으로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 여과한 후, 증발에 의해 농축하였다. 607 mg (1.37 mmol)의 조 생성물을 수득하였다.
부분입체이성질체의 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 순수한 입체이성질체로 분리하였다:
컬럼: 키랄팩 IC 5μ 250×20 mm
용리액: 헥산/에탄올 7:3
유량: 20.0 mL/분
검출기: UV 280 nm
온도: 실온
체류 시간: 9.6-11.2분; 입체이성질체 1
11.3-14.9분; 입체이성질체 2
입체이성질체 2가 입체이성질체 1에 비해 더 큰 생체외 효능을 나타내었으며, 그에 따라 실시예 14에서의 비교용 물질로서 사용되었다.
실시예
10
10.1 분석 1:
CDK1
/
CycB
키나제
분석
바큘로바이러스-감염 곤충 세포 (Sf9)로부터 정제된 재조합 CDK1 및 CycB-GST 융합 단백질을 프라이부르크 소재 프로키나제(ProQinase) GmbH 사로부터 구입하였다. 키나제 기질로 사용되는 히스톤 IIIS는 시그마(Sigma) 사로부터 시중에서 구입가능하다.
CDK1/CycB (200 ng/측정시점)을 분석 완충제 [50 mM 트리스/HCl pH 8.0, 10 mM MgCl2, 0.1 mM Na 오르소-바나데이트, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.5 μM 아데노신 트리포스페이트 (ATP), 10 ㎍/측정시점의 히스톤 IIIS, 0.2 μCi/측정시점의 33P-감마 ATP, 0.05 % NP40, 1.25 % 디메틸술폭시드] 중 다양한 농도의 시험 물질 (0 μM, 및 0.01-100 μM 범위 이내)의 존재하에 22 ℃에서 10분 동안 배양하였다. EDTA 용액 (250 mM, pH 8.0, 15 ㎕/측정시점)을 첨가함으로써 반응을 중지하였다.
각 반응 혼합물로부터, 15 ㎕를 P30 필터 스트립(strip) (월라크(Wallac) 사)에 적용하고, 0.5 % 인산 중에서 회당 10분 동안 3회 필터 스트립을 세척함으로써, 비도입 33P-ATP를 제거하였다. 필터 스트립을 70 ℃에서 1시간 동안 건조한 후, 씬틸레이터 스트립 (월라크 사의 멜티렉스(MeltiLex)™ A)으로 필터 스트립을 덮고, 90 ℃에서 1시간 동안 가온하였다. 감마-방사선 측정 기기 (월라크 사)에서의 씬틸레이션 측정에 의해 도입된 33P (기질 인산화)의 양을 측정하였다. 측정된 데이터를 0 % 억제 (억제제 없는 효소 반응) 및 100 % 억제 (효소를 제외한 모든 분석 성분)에 대하여 표준화하였다. 회사 자체 소프트웨어를 사용하여 4-파라미터 적합도(fit)에 의해 IC50 값을 측정하였다.
10.2 분석 2:
CDK2
/
CycE
키나제
분석
바큘로바이러스-감염 곤충 세포 (Sf9)로부터 정제된 재조합 CDK2 및 CycE-GST 융합 단백질을 프라이부르크 소재 프로키나제 GmbH 사로부터 구입하였다. 키나제 기질로 사용된 히스톤 IIIS는 시그마(Sigma) 사로부터 구입하였다.
CDK2/CycE (50 ng/측정시점)을 분석 완충제 [50 mM 트리스/HCl pH 8.0, 10 mM MgCl2, 0.1 mM Na 오르소-바나데이트, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.5 μM 아데노신 트리포스페이트 (ATP), 10 ㎍/측정시점의 히스톤 IIIS, 0.2 μCi/측정시점의 33P-감마 ATP, 0.05 % NP40, 1.25 % 디메틸술폭시드] 중 다양한 농도의 시험 물질 (0 μM, 및 0.01-100 μM 범위 이내)의 존재하에 22 ℃에서 10분 동안 배양하였다. EDTA 용액 (250 mM, pH 8.0, 15 ㎕/측정시점)을 첨가함으로써 반응을 중지하였다.
각 반응 혼합물로부터, 15 ㎕를 P30 필터 스트립 (월라크 사)에 적용하고, 0.5 % 인산 중에서 회당 10분 동안 3회 필터 스트립을 세척함으로써, 비도입 33P-ATP를 제거하였다. 필터 스트립을 70 ℃에서 1시간 동안 건조한 후, 씬틸레이터 스트립 (월라크 사의 멜티렉스™ A)으로 필터 스트립을 덮고, 90 ℃에서 1시간 동안 가온하였다. 감마-방사선 측정 기기 (월라크 사)에서의 씬틸레이션 측정에 의해 도입된 33P (기질 인산화)의 양을 측정하였다. 측정된 데이터를 0 % 억제 (억제제 없는 효소 반응) 및 100 % 억제 (효소를 제외한 모든 분석 성분)에 대하여 표준화하였다. 회사 자체 소프트웨어를 사용하여 4-파라미터 적합도에 의해 IC50 값을 측정하였다.
10.3 분석 3:
VEGF
수용체-2
키나제
분석
바큘로바이러스-감염 곤충 세포 (Sf9)로부터 GST 융합 단백질로서 재조합 VEGF 수용체 티로신 키나제-2를 정제하였다. 키나제 기질로 사용되는 폴리-(Glu4Tyr)는 시그마 사로부터 구입하였다.
VEGF 수용체 티로신 키나제 (90 ng/측정시점)을 30 ㎕의 분석 완충제 [40 mM 트리스/HCl pH 5.5, 10 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 3 μM Na 오르소-바나데이트, 1.0 mM 디티오트레이톨, 8 μM 아데노신 트리포스페이트 (ATP), 0.96 ㎍/측정시점의 폴리-(Glu4Tyr), 0.2 μCi/측정시점의 33P-감마 ATP, 1.4 % 디메틸술폭시드] 중 다양한 농도의 시험 물질 (0 μM, 및 0.001-30 μM 범위 이내)의 존재하에 22 ℃에서 10분 동안 배양하였다. EDTA 용액 (250 mM, pH 8.0, 15 ㎕/측정시점)을 첨가함으로써 반응을 중지하였다.
각 반응 혼합물로부터, 15 ㎕를 P30 필터 스트립 (월라크 사)에 적용하고, 0.5 % 인산 중에서 회당 10분 동안 3회 필터 스트립을 세척함으로써, 비도입 33P-ATP를 제거하였다. 필터 스트립을 70 ℃에서 1시간 동안 건조한 후, 씬틸레이터 스트립 (월라크 사의 멜티렉스™ A)으로 필터 스트립을 덮고, 90 ℃에서 1시간 동안 가온하였다. 감마-방사선 측정 기기 (월라크 사)에서의 씬틸레이션 측정에 의해 도입된 33P (기질 인산화)의 양을 측정하였다. 측정된 데이터를 0 % 억제 (억제제 없는 효소 반응) 및 100 % 억제 (효소를 제외한 모든 분석 성분)에 대하여 표준화하였다. 회사 자체 소프트웨어를 사용하여 4-파라미터 적합도에 의해 IC50 값을 측정하였다.
10.4 분석 4: 증식 분석
배양된 인간 HeLa-MaTu 경부 암종 세포 (베를린 소재 EPO-GmbH 사로부터 입수)를 96-웰 다역가 플레이트 내 200 ㎕의 생장 배지 (DMEM/HAMS F12, 2 mM L-글루타민, 10 % 소 태아 혈청)에 3000 세포/측정시점의 밀도로 도말하였다. 24시간 후, 일 플레이트 (영점 플레이트)의 세포를 크리스탈 바이올렛으로 염색하는 (하기 참조) 한편, 다른 플레이트들의 배지는 다양한 농도 (0 μM, 및 0.01-30 μM 범위; 용매 디메틸술폭시드의 최종 농도는 0.5 %이었음)로 시험 물질이 첨가되어 있는 새로운 배양 배지 (200 ㎕)로 교체하였다. 시험 물질의 존재하에 세포를 4일 동안 배양하였다. 크리스탈 바이올렛으로 세포를 염색함으로써 세포 증식을 측정하였는데: 세포는 실온에서 15분 동안 20 ㎕/측정시점의 11 % 글루타르알데히드 용액을 첨가함으로써 고정하였다. 물을 사용하여 3회 고정된 세포를 세척한 후, 플레이트를 실온에서 건조하였다. 100 ㎕/측정시점의 0.1 % 크리스탈 바이올렛 용액 (pH는 아세트산을 첨가함으로써 pH 3으로 조정)을 첨가함으로써 상기 세포를 염색하였다. 물을 사용하여 3회 염색된 세포를 세척한 후, 플레이트를 실온에서 건조하였다. 100 ㎕/측정시점의 10 % 아세트산 용액을 첨가함으로써, 염료를 용해시켰다. 595 nm 파장에서의 광도측정에 의해 흡광도를 측정하였다. 영점 플레이트의 흡광도 값 (= 0 %) 및 비처리 (0 μM) 세포의 흡광도 (= 100 %)에 대한 측정 값의 표준화에 의해 세포 생장의 백분율 변화를 계산하였다. 측정된 데이터를 0 % 억제 (억제제 없는 세포 증식) 및 100 % 억제 (영점 플레이트)에 대하여 표준화하였다. 회사 자체 소프트웨어를 사용하여 4-파라미터 적합도에 의해 IC50 값을 측정하였다.
10.5 효소 및 증식 분석으로부터의 결과
효소 및 증식 분석으로부터의 결과는 본 발명에 따른 화합물의 선행 기술 화합물과 비교한 어떠한 체계적인 우수성도 나타내지 않는다.
생체내
비교
실시예 5-SI-2의 생체내 효능을 비교용의 V11과 함께 실시예 11에서 조사하였다.
실시예 6-SI-2의 생체내 효능을 비교용으로 WO 2005/037800호 실시예 1.52 (= 비교용 물질 V12)와 함께 실시예 12에서 조사하였다.
실시예 2-SI-2의 생체내 효능을 비교용으로 WO 2005/037800호 실시예 3.13 (= 비교용 물질 V13)과 함께 실시예 13에서 조사하였다.
실시에 1-SI-2의 생체내 효능을 비교용의 V14와 함께 실시예 14에서 조사하였다.
실시예
11
세포 배양으로 생장된 HeLa-MaTu (베를린 소재 EPO-GmbH 사) 인간 경부 암종 세포를 암컷 NMRI 누드 마우스의 옆구리에 피하 이식하였다. 종양이 대략 20 mm2의 크기로 성장하면 바로 치료를 개시하였다. 군들 중 하나의 종양이 대략 150 mm2의 크기에 도달하면 바로 연구를 종결하였다.
하기의 시험 군들을 사용하였다:
군 1: 대조, 가용화제 (40 % PEG400/60 % 물)을 사용한 치료
군 2: 실시예 5에 따라 제조된 입체이성질체 2 (= 실시예 5-SI-2)
(5 mg/kg, 경구, 4, 5, 11, 12일차에 하루 2×)
실시예 5-SI-2를 사용한 치료에 대한 인간 경부 암종 이종이식 모델의 초기 반응을 측정하기 위하여 연구를 설계하였다. NMRI 누드 마우스에의 이종이식으로서의 HeLa-MaTu 경부 종양 모델에서 화합물의 성장-억제 효과를 시험하였다. 실시예 5-SI-2를 가용화제인 40 % 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 400/60 % 물에 0.5 mg/ml의 최종 농도로 완전히 용해시켰다. 종양의 접종 후 4일차에, 확립된 종양의 치료를 개시하였다. 17일차에 군 1 (대조) 동물에서의 종양 크기가 대략 150 mm2의 크기를 초과한 후, 연구를 종결하였다.
상기 연구로부터의 결과 (도 1)는 주기적 치료 처방계획 (2 연속일에 하루 2× 치료 후, 5 무-치료일)에서의 경구 5 mg/kg 선택 투약량의 실시예 5-SI-2가 종양 성장을 크게 억제하였음 (군 3, 연구 종료시 종양 중량의 대조군의 7 %로의 감소, p < 0.05)을 보여준다.
5-
Br
비교용 물질 (=
V11
)
세포 배양으로 생장된 HeLa-MaTu (베를린 소재 EPO-GmbH 사) 인간 경부 암종 세포를 암컷 NMRI 누드 마우스의 옆구리에 피하 이식하였다. 종양이 대략 20 mm2의 크기로 성장하면 바로 치료를 개시하였다. 군들 중 하나의 종양이 대략 150 mm2의 크기에 도달하면 바로 연구를 종결하였다.
하기의 시험 군들을 사용하였다:
군 1: 대조, 가용화제 (30 % HPβCD/70 % 물)을 사용한 치료
군 2: 상기 개시된 제조 V11에 따라 제조된 WO 2005/037800호의 화합물
(8 mg/kg, 경구, 4, 5, 11, 12일차에 하루 2×)
5-Br 비교용 물질 V11을 사용한 치료에 대한 인간 경부 암종 이종이식 모델의 초기 반응을 측정하기 위하여 연구를 설계하였다. NMRI 누드 마우스에의 이종이식으로서의 HeLa-MaTu 경부 종양 모델에서 화합물의 성장-억제 효과를 시험하였다. V11을 가용화제인 30 % β-히드록시프로필-시클로덱스트린 (HPβCD)/70 % 물에 0.8 mg/ml의 최종 농도로 완전히 용해시켰다. 종양의 접종 후 4일차에, 확립된 종양의 치료를 개시하였다. 17일차에 군 1 (대조) 동물에서의 종양 크기가 대략 150 mm2의 크기를 초과한 후, 연구를 종결하였다.
상기 연구로부터의 결과 (도 2)는, 2 연속일에 하루 2× 경구 8 mg/kg의 선택 투약량 후 5 무-치료일에서, V11이 HeLa-MaTu 이종이식 모델에서의 종양 성장을 억제하였음 (군 2, 연구 종료시 종양 중량의 대조군의 39 %로의 감소, p < 0.05)을 보여준다.
결론
실시예 5의 입체이성질체 2 (실시예 5-SI-2 (5-CF3))는, 2 연속일에서의 5 mg/kr의 투여량을 사용한 하루 2회 경구 적용 후 5 무-치료일로 구성되는 주기적 치료 처방계획에서, HeLa-MaTu 이종이식 모델에서의 종양 성장의 완전한 억제 (치료/대조 비 T/C = 0.07)를 달성한다. 투여량 8 mg/kg에서의 상응하는 충분히 내성이며 주기적인 치료 처방계획에서, 5-Br 비교용 물질 (= V11)은 HeLa-MaTu 이종이식 모델에서의 종양 성장의 지연 (치료/대조 비 T/C = 0.39) 만을 달성한다. 놀랍게도, V11 (5-Br)과의 비교시, 실시예 5-SI-2 (5-CF3)는 더 고도의 효능 (V 11의 8 mg/kg에 비해, 실시예 5-SI-2의 경우 5 mg/kg의 투여량) 및 훨씬 더 우수한 항종양 효능 (V11의 T/C=0.39인 종양 성장의 지연에 비해, 실시예 5-SI-2의 경우 T/C=0.07인 종양 성장의 완전한 억제)을 나타낸다.
실시예
12
세포 배양으로 생장된 HeLa-MaTu (베를린 소재 EPO-GmbH 사) 인간 경부 암종 세포를 암컷 NMRI 누드 마우스의 옆구리에 피하 이식하였다. 종양이 대략 20 mm2의 크기로 성장하면 바로 치료를 개시하였다. 군들 중 하나의 종양이 대략 150 mm2의 크기에 도달하면 바로 연구를 종결하였다.
하기의 시험 군들을 사용하였다:
군 1: 대조, 가용화제 (40 % PEG400/60 % 물)을 사용한 치료
군 2: 실시예 6에 따라 제조된 입체이성질체 2 (= 실시예 6-SI-2)
(3 mg/kg, 경구, 4, 5, 11, 12, 17, 18일차에 하루 2×)
군 3: 실시예 6에 따라 제조된 입체이성질체 2 (= 실시예 6-SI-2)
(4 mg/kg, 경구, 4, 5, 11, 12, 17, 18일차에 하루 2×)
군 4: 실시예 6에 따라 제조된 입체이성질체 2 (= 실시예 6-SI-2)
(5 mg/kg, 경구, 4, 5, 11, 12, 17, 18일차에 하루 2×)
실시예 6-SI-2를 사용한 치료에 대한 인간 경부 암종 이종이식 모델의 초기 반응을 측정하기 위하여 연구를 설계하였다. NMRI 누드 마우스에의 이종이식으로서의 HeLa-MaTu 경부 종양 모델에서 화합물의 성장-억제 효과를 시험하였다. 실시예 6-SI-2를 가용화제인 40 % 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG400)/60 % 물에 0.3 mg/ml (군 2), 0.4 mg/ml (군 3), 또는 0.5 mg/ml (군 4)의 최종 농도로 완전히 용해시켰다. 종양의 접종 후 4일차에, 확립된 종양의 치료를 개시하였다. 20일차에 군 1 (대조) 동물에서의 종양 크기가 대략 150 mm2의 크기를 초과한 후, 연구를 종결하였다.
상기 연구로부터의 결과 (도 3)는 2 연속일에 하루 2회 경구 적용 후 5 무-치료일로 구성되는 치료 처방계획에서, 실시예 6-SI-2가 HeLa-MaTu 이종이식 모델에서의 투여량-의존성 종양 성장 억제를 제공한다는 것을 보여준다. 최고 투여량 군 (군 4)에서는, 종양 성장이 거의 완전히 억제되어, 연구 종료시 종양 중량의 대조군의 8 %로의 감소가 달성된다 (T/C=0.08, p < 0.05).
5-
Br
비교용 물질 (=
V12
)
세포 배양으로 생장된 HeLa-MaTu (베를린 소재 EPO-GmbH 사) 인간 경부 암종 세포를 암컷 NMRI 누드 마우스의 옆구리에 피하 이식하였다. 종양이 대략 20 mm2의 크기로 성장하면 바로 치료를 개시하였다. 군들 중 하나의 종양이 대략 150 mm2의 크기에 도달하면 바로 연구를 종결하였다.
하기의 시험 군들을 사용하였다:
군 1: 대조, 가용화제 (40 % PEG400/60 % 물)을 사용한 치료
군 2: WO 2005/037800호의 실시예 1.52에 따른 화합물 (= V12)
(7 mg/kg, 경구, 4, 5, 11, 12, 17, 18, 23, 24일차에 하루 2×)
군 3: WO 2005/037800호의 실시예 1.52에 따른 화합물 (= V12)
(8.5 mg/kg, 경구, 4, 5, 11, 12, 17, 18, 23, 24일차에 하루 2×)
군 4: WO 2005/037800호의 실시예 1.52에 따른 화합물 (= V12)
(10 mg/kg, 경구, 4, 5, 11, 12, 17, 18, 23, 24일차에 하루 2×)
5-Br 비교용 물질 V12를 사용한 치료에 대한 인간 경부 암종 이종이식 모델의 초기 반응을 측정하기 위하여 연구를 설계하였다. NMRI 누드 마우스에의 이종이식으로서의 HeLa-MaTu 경부 종양 모델에서 화합물의 성장-억제 효과를 시험하였다. V12를 가용화제인 40 % 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG400)/60 % 물에 0.7 mg/ml (군 2), 0.85 mg/ml (군 3), 또는 1.0 mg/ml(군 4)의 최종 농도로 완전히 용해시켰다. 종양의 접종 후 4일차에, 확립된 종양의 치료를 개시하였다. 28일차에 군 1 (대조) 동물에서의 종양 크기가 대략 150 mm2의 크기를 초과한 후, 연구를 종결하였다.
상기 연구로부터의 결과 (도 4)는 2 연속일에 하루 2회 경구 적용 후 5 무-치료일로 구성되는 치료 처방계획에서, V12가 HeLa-MaTu 이종이식 모델에서의 약한 투여량-의존성 종양 성장 억제를 산출한다는 것을 보여준다. 최고 투여량 군 (군 4)에서, 대조군에 비해 대략 절반까지 종양 성장이 억제되었다 (T/C=0.51).
결론
2 연속일에서의 5 mg/kr의 투여량을 사용한 하루 2회 경구 적용 후 5 무-치료일로 구성되는 주기적 치료 처방계획에서, 실시예 6의 입체이성질체 2 (실시예 6-SI-2 (5-CF3))는 HeLa-MaTu 이종이식 모델에서의 종양 성장의 거의 완전한 억제 (치료/대조 비 T/C = 0.08)를 달성한다. 투여량 10 mg/kg에서의 상응하는 충분히 내성이며 주기적인 치료 처방계획에서, WO 2005/037800호 실시예 1.52에 따른 화합물 (= V12 (5-Br))은 HeLa-MaTu 이종이식 모델에서의 종양 성장의 지연 (치료/대조 비 T/C = 0.51) 만을 달성한다. 놀랍게도, V12 (5-Br)과의 비교시, 실시예 6-SI-2 (5-CF3)는 더 고도의 효능 (V 12의 10 mg/kg에 비해, 실시예 6-SI-2의 경우 5 mg/kg의 투여량) 및 훨씬 더 우수한 항종양 효능 (V12의 T/C=0.51인 종양 성장의 지연에 비해, 실시예 6-SI-2의 경우 T/C=0.08인 종양 성장의 완전한 억제)을 나타내었다.
실시예
13
세포 배양으로 생장된 HeLa-MaTu (베를린 소재 EPO-GmbH 사) 인간 경부 암종 세포를 암컷 NMRI 누드 마우스의 옆구리에 피하 이식하였다. 종양이 대략 20 mm2의 크기로 성장하면 바로 치료를 개시하였다. 군들 중 하나의 종양이 대략 160 mm2의 크기에 도달하면 바로 연구를 종결하였다.
하기의 시험 군들을 사용하였다:
군 1: 대조, 가용화제 (40 % PEG400/60 % 물)을 사용한 치료
군 2: 실시예 2에 따라 제조된 입체이성질체 2 (= 실시예 2-SI-2)
(1.5 mg/kg, 경구, 5, 6, 12, 13, 19, 20일차에 하루 2×)
군 3: 실시예 2에 따라 제조된 입체이성질체 2 (= 실시예 2-SI-2)
(2.0 mg/kg, 경구, 5, 6, 12, 13, 19, 20일차에 하루 2×)
군 4: 실시예 2에 따라 제조된 입체이성질체 2 (= 실시예 2-SI-2)
(2.5 mg/kg, 경구, 5, 6, 12, 13, 19, 20일차에 하루 2×)
실시예 2-SI-2를 사용한 치료에 대한 인간 경부 암종 이종이식 모델의 초기 반응을 측정하기 위하여 연구를 설계하였다. NMRI 누드 마우스에의 이종이식으로서의 HeLa-MaTu 경부 종양 모델에서 화합물의 성장-억제 효과를 시험하였다. 실시예 2-SI-2를 가용화제인 40 % 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG400)/60 % 물에 0.15 mg/ml (군 2), 0.2 mg/ml (군 3), 또는 0.25 mg/ml (군 4)의 최종 농도로 완전히 용해시켰다. 종양의 접종 후 5일차에, 확립된 종양의 치료를 개시하였다. 20일차에 군 1 (대조) 동물에서의 종양 크기가 대략 160 mm2의 크기를 초과한 후, 연구를 종결하였다.
상기 연구로부터의 결과 (도 5)는 2 연속일에 하루 2회 경구 적용 후 5 무-치료일로 구성되는 치료 처방계획에서, 실시예 2-SI-2가 HeLa-MaTu 이종이식 모델에서의 투여량-의존성 종양 성장 억제를 산출한다는 것을 보여준다. 최고 투여량 군 (2.5 mg/kg, 군 4)에서는, 종양 성장이 거의 완전히 억제되어, 연구 종료시 종양 중량의 대조군의 18 %로의 감소가 이루어진다 (T/C=0.18, p < 0.05).
5-
Br
비교용 물질 (=
V13
)
세포 배양으로 생장된 HeLa-MaTu (베를린 소재 EPO-GmbH 사) 인간 경부 암종 세포를 암컷 NMRI 누드 마우스의 옆구리에 피하 이식하였다. 종양이 대략 20 mm2의 크기로 성장하면 바로 치료를 개시하였다. 군들 중 하나의 종양이 대략 160 mm2의 크기에 도달하면 바로 연구를 종결하였다.
하기의 시험 군들을 사용하였다:
군 1: 대조, 가용화제 (40 % PEG400/60 % 물)을 사용한 치료
군 2: WO 2005/037800호의 실시예 3.13에 따른 화합물 (= V13)
(6 mg/kg, 경구, 5, 6, 12, 13, 19, 20일차에 하루 2×)
군 3: WO 2005/037800호의 실시예 3.13에 따른 화합물 (= V13)
(8 mg/kg, 경구, 5, 6, 12, 13, 19, 20일차에 하루 2×)
군 4: WO 2005/037800호의 실시예 3.13에 따른 화합물 (= V13)
(10 mg/kg, 경구, 5, 6, 12, 13, 19, 20일차에 하루 2×)
5-Br 비교용 물질 V13을 사용한 치료에 대한 인간 경부 암종 이종이식 모델의 초기 반응을 측정하기 위하여 연구를 설계하였다. NMRI 누드 마우스에의 이종이식으로서의 HeLa-MaTu 경부 종양 모델에서 화합물의 성장-억제 효과를 시험하였다. V13을 가용화제인 40 % 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG400)/60 % 물에 0.6 mg/ml (군 2), 0.8 mg/ml (군 3), 또는 1.0 mg/ml(군 4)의 최종 농도로 완전히 용해시켰다. 종양의 접종 후 5일차에, 확립된 종양의 치료를 개시하였다. 20일차에 군 1 (대조) 동물에서의 종양 크기가 대략 160 mm2의 크기를 초과한 후, 연구를 종결하였다.
상기 연구로부터의 결과 (도 6)는 2 연속일에 하루 2회 경구 적용 후 5 무-치료일로 구성되는 치료 처방계획에서, V13이 HeLa-MaTu 이종이식 모델에서의 투여량-의존성 종양 성장 억제를 산출한다는 것을 보여준다. 최고 투여량 군 (10 mg/kg, 군 4)에서는, 종양 성장이 매우 현저하게 억제되어, 연구 종료시 종양 중량의 대조군의 23 %로의 감소가 달성된다 (T/C=0.23, p < 0.05).
결론
2 연속일에서의 2.5 mg/kr의 투여량을 사용한 하루 2회 경구 적용 후 5 무-치료일로 구성되는 주기적 치료 처방계획에서, 실시예 2의 입체이성질체 2 (실시예 2-SI-2 (5-CF3))는 HeLa-MaTu 이종이식 모델에서의 종양 성장의 거의 완전한 억제 (치료/대조 비 T/C = 0.18)를 달성한다. 투여량 10 mg/kg에서의 상응하는 충분히 내성이며 주기적인 치료 처방계획에서, WO 2005/037800호 실시예 3.13에 따른 화합물 (= V13 (5-Br))은 HeLa-MaTu 이종이식 모델에서의 종양 성장의 약간 덜한 지연 (치료/대조 비 T/C = 0.23)을 달성한다. 놀랍게도, V13 (5-Br)과의 비교시, 실시예 2-SI-2 (5-CF3)는 훨씬 더 고도의 효능 (V13의 10 mg/kg에 비해, 실시예 2-SI-2의 경우 2.5 mg/kg의 투여량) 및 약간 더 우수한 항종양 효능 (V13의 T/C=0.23인 종양 성장 억제에 비해, 실시예 2-SI-2의 경우 T/C=0.18인 종양 성장 억제)을 나타내었다.
실시예
14
세포 배양으로 생장된 HeLa-MaTu (베를린 소재 EPO-GmbH 사) 인간 경부 암종 세포를 암컷 NMRI 누드 마우스의 옆구리에 피하 이식하였다. 종양이 대략 20 mm2의 크기로 성장하면 바로 치료를 개시하였다. 군들 중 하나의 종양이 대략 160 mm2의 크기에 도달하면 바로 연구를 종결하였다.
하기의 시험 군들을 사용하였다:
군 1: 대조, 가용화제 (40 % PEG400/60 % 물)을 사용한 치료
군 2: 실시예 1에 따라 제조된 입체이성질체 2 (= 실시예 1-SI-2)
(1.5 mg/kg, 경구, 5, 6, 12, 13, 19, 20일차에 하루 2×)
군 3: 실시예 1에 따라 제조된 입체이성질체 2 (= 실시예 1-SI-2)
(2.0 mg/kg, 경구, 5, 6, 12, 13, 19, 20일차에 하루 2×)
군 4: 실시예 1에 따라 제조된 입체이성질체 2 (= 실시예 1-SI-2)
(2.5 mg/kg, 경구, 5, 6, 12, 13, 19, 20일차에 하루 2×)
실시예 1-SI-2를 사용한 치료에 대한 인간 경부 암종 이종이식 모델의 초기 반응을 측정하기 위하여 연구를 설계하였다. NMRI 누드 마우스에의 이종이식으로서의 HeLa-MaTu 경부 종양 모델에서 화합물의 성장-억제 효과를 시험하였다. 실시예 1-SI-2를 가용화제인 40 % 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG400)/60 % 물에 0.15 mg/ml (군 2), 0.2 mg/ml (군 3), 또는 0.25 mg/ml (군 4)의 최종 농도로 완전히 용해시켰다. 종양의 접종 후 5일차에, 확립된 종양의 치료를 개시하였다. 20일차에 군 1 (대조) 동물에서의 종양 크기가 대략 160 mm2의 크기를 초과한 후, 연구를 종결하였다.
상기 연구로부터의 결과 (도 7)는 2 연속일에 하루 2회 경구 적용 후 5 무-치료일로 구성되는 치료 처방계획에서, 실시예 1-SI-2가 HeLa-MaTu 이종이식 모델에서의 투여량-의존성 종양 성장 억제를 산출한다는 것을 보여준다. 최고 투여량 군 (2.5 mg/kg, 군 4)에서는, 종양 성장이 거의 완전히 억제되어, 연구 종료시 종양 중량의 대조군의 19 %로의 감소가 달성된다 (T/C=0.19, p < 0.05).
5-
Br
비교용 물질 (=
V14
)
세포 배양으로 생장된 HeLa-MaTu (베를린 소재 EPO-GmbH 사) 인간 경부 암종 세포를 암컷 NMRI 누드 마우스의 옆구리에 피하 이식하였다. 종양이 대략 20 mm2의 크기로 성장하면 바로 치료를 개시하였다. 군들 중 하나의 종양이 대략 160 mm2의 크기에 도달하면 바로 연구를 종결하였다.
하기의 시험 군들을 사용하였다:
군 1: 대조, 가용화제 (40 % PEG400/60 % 물)을 사용한 치료
군 2: 상기 개시된 제조 V14에 따라 제조된 WO 2005/037800호의 화합물
(6 mg/kg, 경구, 5, 6, 12, 13, 19, 20일차에 하루 2×)
군 3: 상기 개시된 제조 V14에 따라 제조된 WO 2005/037800호의 화합물
(8 mg/kg, 경구, 5, 6, 12, 13, 19, 20일차에 하루 2×)
군 4: 상기 개시된 제조 V14에 따라 제조된 WO 2005/037800호의 화합물
(10 mg/kg, 경구, 5, 6, 12, 13, 19, 20일차에 하루 2×)
5-Br 비교용 물질 V14를 사용한 치료에 대한 인간 경부 암종 이종이식 모델의 초기 반응을 측정하기 위하여 연구를 설계하였다. NMRI 누드 마우스에의 이종이식으로서의 HeLa-MaTu 경부 종양 모델에서 화합물의 성장-억제 효과를 시험하였다. V14를 가용화제인 40 % 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG400)/60 % 물에 0.6 mg/ml (군 2), 0.8 mg/ml (군 3), 또는 1.0 mg/ml(군 4)의 최종 농도로 완전히 용해시켰다. 종양의 접종 후 5일차에, 확립된 종양의 치료를 개시하였다. 20일차에 군 1 (대조) 동물에서의 종양 크기가 대략 160 mm2의 크기를 초과한 후, 연구를 종결하였다.
상기 연구로부터의 결과 (도 8)는 2 연속일에 하루 2회 경구 적용 후 5 무-치료일로 구성되는 치료 처방계획에서, V14가 HeLa-MaTu 이종이식 모델에서의 투여량-의존성 종양 성장 억제를 산출한다는 것을 보여준다. 최고 투여량 군 (10 mg/kg, 군 4)에서, 종양 성장이 약하게 억제되어, 연구 종료시 종양 중량의 대조군의 44 %로의 감소가 달성된다 (T/C=0.44, 통계적 유의성은 달성되지 않았음).
결론
2 연속일에서의 2.5 mg/kr의 투여량을 사용한 하루 2회 경구 적용 후 5 무-치료일로 구성되는 주기적 치료 처방계획에서, 실시예 1의 입체이성질체 2 (실시예 1-SI-2 (5-CF3))는 HeLa-MaTu 이종이식 모델에서의 종양 성장의 거의 완전한 억제 (치료/대조 비 T/C = 0.19)를 달성한다. 투여량 10 mg/kg에서의 상응하는 충분히 내성이며 주기적인 치료 처방계획에서, WO 2005/037800호에 따른 5-Br 화합물 (= V14 (5-Br))은 HeLa-MaTu 이종이식 모델에서의 약한 종양 성장 억제 (치료/대조 비 T/C = 0.44)를 달성한다. 놀랍게도, V14 (5-Br)와의 비교시, 실시예 1-SI-2 (5-CF3)는 훨씬 더 고도의 효능 (V14의 10 mg/kg에 비해, 실시예 1-SI-2의 경우 2.5 mg/kg의 투여량) 및 훨씬 뛰어난 항종양 효능 (V14의 T/C=0.44인 종양 성장 억제에 비해, 실시예 1-SI-2의 경우 T/C=0.19인 종양 성장 억제)을 나타내었다.
[도면의 설명]
도 1은 실시예 5-SI-2를 사용한 치료시 인간 HeLa-MaTu 경부 종양 이종이식 모델에서의 종양 성장의 억제를 나타낸다. HeLa-MaTu 세포는 0일차에 NMRI 누드 마우스에 피하 이식하였다. 치료는 4일차에 종양이 대략 20 mm2의 크기에 도달한 후 개시하였다. 하기의 투약량 및 적용 처방계획을 사용하여 치료를 수행하였다:
군 1: (대조군) - 가용화제 (40 % PEG400/60 % 물)
군 2: 실시예 5-SI-2, 주기적 치료 처방계획,
4, 5, 11, 12일차에 하루 2×, 경구, 투약량 5 mg/kg.
A) 시간의 함수로서의 HeLa-MaTu 이종이식 종양의 성장;
B) 17일차의 HeLa-MaTu 종양의 중량, 및 대조군에서의 평균 종양 중량에 대한 치료 군에서의 평균 종양 중량의 비 (T/C).
도 2는 V11을 사용한 치료시 인간 HeLa-MaTu 경부 종양 이종이식 모델에서의 종양 성장의 억제를 나타낸다. HeLa-MaTu 세포는 0일차에 NMRI 누드 마우스에 피하 이식하였다. 치료는 4일차에 종양이 대략 20 mm2의 크기에 도달한 후 개시하였다. 하기의 투약량 및 적용 처방계획을 사용하여 치료를 수행하였다:
군 1: (대조군) - 가용화제 (30 % HPβCD/70 % 물,
4-17일차에 경구로 하루 1×);
군 2: V11, 주기적 치료 처방계획,
4, 5, 11, 12일차에 경구로 하루 2×, 투약량 8 mg/kg.
A) 시간의 함수로서의 HeLa-MaTu 이종이식 종양의 성장;
B) 17일차의 HeLa-MaTu 종양의 중량, 및 대조군에서의 평균 종양 중량에 대한 각 치료 군에서의 평균 종양 중량의 비 (T/C).
도 3은 실시예 6-SI-2를 사용한 치료시 인간 HeLa-MaTu 경부 종양 이종이식 모델에서의 종양 성장의 억제를 나타낸다. HeLa-MaTu 세포는 0일차에 NMRI 누드 마우스에 피하 이식하였다. 치료는 4일차에 종양이 대략 20 mm2의 크기에 도달한 후 개시하였다. 하기의 투약량, 및 4, 5, 11, 12, 17 및 18일차의 하루 2회 경구 적용으로 구성되는 주기적 치료 처방계획으로 치료를 수행하였다:
군 1: (대조군) - 가용화제 (40 % PEG400/60 % 물);
군 2: 실시예 6-SI-2, 투약량 3 mg/kg;
군 3: 실시예 6-SI-2, 투약량 4 mg/kg;
군 4: 실시예 6-SI-2, 투약량 5 mg/kg.
A) 시간의 함수로서의 HeLa-MaTu 이종이식 종양의 성장;
B) 20일차의 HeLa-MaTu 종양의 중량, 및 대조군에서의 평균 종양 중량에 대한 각 치료 군에서의 평균 종양 중량의 비 (T/C).
도 4는 V12를 사용한 치료시 인간 HeLa-MaTu 경부 종양 이종이식 모델에서의 종양 성장의 억제를 나타낸다. HeLa-MaTu 세포는 0일차에 NMRI 누드 마우스에 피하 이식하였다. 치료는 4일차에 종양이 대략 20 mm2의 크기에 도달한 후 개시하였다. 하기의 투약량, 및 4, 5, 11, 12, 17, 18, 23 및 24일차의 하루 2회 경구 적용으로 구성되는 주기적 치료 처방계획으로 치료를 수행하였다:
군 1: (대조군) - 가용화제 (40 % PEG400/60 % 물);
군 2: V12, 투약량 7 mg/kg;
군 3: V12, 투약량 8.5 mg/kg;
군 4: V12, 투약량 10 mg/kg.
A) 시간의 함수로서의 HeLa-MaTu 이종이식 종양의 성장;
B) 28일차의 HeLa-MaTu 종양의 중량, 및 대조군에서의 평균 종양 중량에 대한 각 치료 군에서의 평균 종양 중량의 비 (T/C).
도 5는 실시예 2-SI-2를 사용한 치료시 인간 HeLa-MaTu 경부 종양 이종이식 모델에서의 종양 성장의 억제를 나타낸다. HeLa-MaTu 세포는 0일차에 NMRI 누드 마우스에 피하 이식하였다. 치료는 5일차에 종양이 대략 20 mm2의 크기에 도달한 후 개시하였다. 하기의 투약량, 및 5, 6, 12, 13, 19 및 20일차의 하루 2회 경구 적용으로 구성되는 주기적 치료 처방계획으로 치료를 수행하였다:
군 1: (대조군) - 가용화제 (40 % PEG400/60 % 물);
군 2: 실시예 2-SI-2, 투약량 1.5 mg/kg;
군 3: 실시예 2-SI-2, 투약량 2 mg/kg;
군 4: 실시예 2-SI-2, 투약량 2.5 mg/kg.
A) 시간의 함수로서의 HeLa-MaTu 이종이식 종양의 성장;
B) 20일차의 HeLa-MaTu 종양의 중량, 및 대조군에서의 평균 종양 중량에 대한 각 치료 군에서의 평균 종양 중량의 비 (T/C).
도 6은 V13을 사용한 치료시 인간 HeLa-MaTu 경부 종양 이종이식 모델에서의 종양 성장의 억제를 나타낸다. HeLa-MaTu 세포는 0일차에 NMRI 누드 마우스에 피하 이식하였다. 치료는 5일차에 종양이 대략 20 mm2의 크기에 도달한 후 개시하였다. 하기의 투약량, 및 5, 6, 12, 13, 19 및 20일차의 하루 2회 경구 적용으로 구성되는 주기적 치료 처방계획으로 치료를 수행하였다:
군 1: (대조군) - 가용화제 (40 % PEG400/60 % 물);
군 2: V13, 투약량 6 mg/kg;
군 3: V13, 투약량 8 mg/kg;
군 4: V13, 투약량 10 mg/kg.
A) 시간의 함수로서의 HeLa-MaTu 이종이식 종양의 성장;
B) 20일차의 HeLa-MaTu 종양의 중량, 및 대조군에서의 평균 종양 중량에 대한 각 치료 군에서의 평균 종양 중량의 비 (T/C).
도 7은 실시예 1-SI-2를 사용한 치료시 인간 HeLa-MaTu 경부 종양 이종이식 모델에서의 종양 성장의 억제를 나타낸다. HeLa-MaTu 세포는 0일차에 NMRI 누드 마우스에 피하 이식하였다. 치료는 5일차에 종양이 대략 20 mm2의 크기에 도달한 후 개시하였다. 하기의 투약량, 및 5, 6, 12, 13, 19 및 20일차의 하루 2회 경구 적용으로 구성되는 주기적 치료 처방계획으로 치료를 수행하였다:
군 1: (대조군) - 가용화제 (40 % PEG400/60 % 물);
군 2: 실시예 1-SI-2, 투약량 1.5 mg/kg;
군 3: 실시예 1-SI-2, 투약량 2 mg/kg;
군 4: 실시예 1-SI-2, 투약량 2.5 mg/kg.
A) 시간의 함수로서의 HeLa-MaTu 이종이식 종양의 성장;
B) 20일차의 HeLa-MaTu 종양의 중량, 및 대조군에서의 평균 종양 중량에 대한 각 치료 군에서의 평균 종양 중량의 비 (T/C).
도 8은 V14를 사용한 치료시 인간 HeLa-MaTu 경부 종양 이종이식 모델에서의 종양 성장의 억제를 나타낸다. HeLa-MaTu 세포는 0일차에 NMRI 누드 마우스에 피하 이식하였다. 치료는 5일차에 종양이 대략 20 mm2의 크기에 도달한 후 개시하였다. 하기의 투약량, 및 5, 6, 12, 13, 19 및 20일차의 하루 2회 경구 적용으로 구성되는 주기적 치료 처방계획으로 치료를 수행하였다:
군 1: (대조군) - 가용화제 (40 % PEG400/60 % 물);
군 2: V14, 투약량 6 mg/kg;
군 3: V14, 투약량 8 mg/kg;
군 4: V14, 투약량 10 mg/kg.
A) 시간의 함수로서의 HeLa-MaTu 이종이식 종양의 성장;
B) 20일차의 HeLa-MaTu 종양의 중량, 및 대조군에서의 평균 종양 중량에 대한 각 치료 군에서의 평균 종양 중량의 비 (T/C).
Claims (13)
- 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체:
<화학식 I>
상기 식에서,
X는 -O- 또는 -NH-를 나타내며,
R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 기를 나타내고,
R2 및 R3는 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸 기를 나타내며,
R4는 C1-C6-알킬 기 또는 C3-C7-시클로알킬 고리를 나타낸다. - 제1항에 있어서, X가 -O-를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화합물, 및 그의 염, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 메틸 기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화합물, 및 그의 염, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸 기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화합물, 및 그의 염, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소 또는 메틸 기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화합물, 및 그의 염, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메틸 또는 에틸 기, 또는 시클로프로필 고리를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화합물, 및 그의 염, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체.
- 제1항에 있어서,
X가 -O- 또는 -NH-를 나타내고,
R1이 메틸 기를 나타내며,
R2가 메틸 기를 나타내고,
R3이 수소 또는 메틸 기를 나타내며,
R4가 메틸 또는 에틸 기, 또는 시클로프로필 고리를 나타내는
화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체. - a) 하기 화학식 (IVd)의 화합물의 하기 화학식 (IVc)의 술폭시드로의 산화 단계:
b1) 화학식 (IVc)의 술폭시드의 하기 화학식 (IVa)의 보호된 술폭시민으로의 직접 이민화 단계:
또는
b2) 화학식 (IVc)의 술폭시드의 하기 화학식 (IVb)의 비보호된 술폭시민으로의 이민화, 및 이후의 화학식 (IVa)의 화합물로의 보호기 도입 단계:
c) 화학식 (IVa)의 화합물의 하기 화학식 (IV)의 화합물로의 환원 단계:
d) 하기 화학식 (VI)의 모노-보호된 디올과의 반응에 의한 2,4-디클로로-5-요오도-피리미딘 (VII)의 4-위치 관능화에 따른 하기 화학식 (Va)의 중간체의 형성 단계:
e) 5-CF3 중간체 (V)의 제조 단계:
f) 하기 화학식 (III)의 중간체를 형성시키기 위한 화학식 (IV) 및 (V)의 화합물의 결합 단계:
g) 보호기 PG의 절단에 의한 화합물 (II)의 형성 단계:
h) 술폭시민 상 보호기의 절단에 의한 화합물 (Ia)의 형성 단계:
의 단계 a)-h) 중 하나 이상을 포함하며, 치환기 R1, R2, R3 및 R4가 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)에서 제시된 의미를 가지는 것을 특징으로 하는, 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법. - a) 하기 화학식 (IVd)의 화합물의 하기 화학식 (IVc)의 술폭시드로의 산화 단계:
b1) 하기 화학식 (IVa)의 보호된 술폭시민을 형성하기 위한 화학식 (IVc)의 술폭시드의 직접 이민화 단계:
또는
b2) 하기 화학식 (IVb)의 비보호된 술폭시민을 형성하기 위한 화학식 (IVc)의 술폭시드의 이민화, 및 이후의 화학식 (IVa)의 화합물로의 보호기 도입 단계:
c) 화학식 (IVa)의 화합물의 하기 화학식 (IV)의 화합물로의 환원 단계:
d) 하기 화학식 (VIa)의 아민과의 반응에 의한 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘 (VIIb)의 4-위치 관능화에 따른 하기 화학식 (Vb)의 중간체의 형성 단계:
e) 하기 화학식 (IIb)의 중간체를 형성하기 위한 화학식 (Vb) 및 (IV)의 화합물의 결합 단계:
f) 술폭시민 상 보호기의 절단에 의한 화합물 (Ib)의 형성 단계:
의 단계 a)-f) 중 하나 이상을 포함하며, 치환기 R1, R2, R3 및 R4가 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)에서 제시된 의미를 가지는 것을 특징으로 하는, 화학식 (Ib)의 화합물의 제조 방법. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품으로서 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 암 치료용 의약품의 제조를 위한 용도.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 암에 대한 의약품으로서 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 제약 제제.
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- 2014-09-05 CY CY20141100717T patent/CY1115590T1/el unknown
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PA0105 | International application |
Patent event date: 20110420 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
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Patent event date: 20130617 Comment text: Notification of Change of Applicant Patent event code: PN23011R01D |
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| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20141008 Comment text: Request for Examination of Application |
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Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20151214 Patent event code: PE09021S01D |
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| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 20160621 |
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| PC1904 | Unpaid initial registration fee |